專利名稱：：苯駢異惡唑哌啶衍生物及在制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應用的制作方法
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：本發(fā)明涉及所述苯駢異惡唑哌啶衍生物還可能用于制備其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病的藥物。例如用于治療神經(jīng)性疼痛、躁狂癥、焦慮癥、各種抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、記憶障礙、執(zhí)行功能喪失、血管性癡呆和其它癡呆，以及與智力、學習或記憶相關的功能障礙性疾病等藥物。本發(fā)明的衍生物可以組合物的形式通過口服、注射等方式施用于需要這種治療的患者，給藥日劑量一般為0.1lmg/kg(口服)或0.020.5mg/kg(注射)，可根據(jù)臨床實驗結果及患者的病情、年齡等由醫(yī)師決定。所述組合物包括治療有效量的所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物和醫(yī)學上可接受的載體；所述及的載體是指藥學領域常規(guī)的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸f丐、碳酸氫鈉；潤滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學領域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為O.1%99.5%(重量比)。本發(fā)明涉及的新型的苯駢異惡唑哌啶衍生物及其生理上可接受的鹽具有非常有用的藥學性質(zhì)及良好的耐受性，它們顯示出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制和選擇性5_HT2A受體的作用。這類化合物對各種類型的疼痛都具有鎮(zhèn)痛作用，包括各種傷害感受性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、精神性疼痛和混合性疼痛等。它特別包括但不限于手術后疼痛、神經(jīng)原性疼痛、中樞性痛、軀體痛、內(nèi)臟痛、慢性后背痛、頸和腰痛、癌癥痛、炎癥疼痛、糖尿病性神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、每日慢性頭痛、皰疹神經(jīng)痛、面部和口腔神經(jīng)痛以及肌筋膜痛綜合征、假性肢痛、殘肢痛和截癱痛、牙痛、耐阿片樣物質(zhì)疼痛、包括心臟手術和乳房切除術在內(nèi)的術后疼痛、心絞痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及陰道前庭炎和睪丸痛在內(nèi)的泌尿生殖道疼痛、月經(jīng)前期疼痛綜合癥。中風后疼痛、過敏性腸綜合征、勞累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因燒傷和化學損傷或日曬導致的疼痛和骨損傷性疼痛。此外，本發(fā)明涉及的新型的苯駢異惡唑哌啶衍生物及其生理上可接受的鹽顯示出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別是對5-羥色胺再攝取和5_HT2A受體的雙重作用，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸間隙的5-羥色胺水平而發(fā)揮多種生理和藥理作用，可以用作藥物活性物質(zhì)，特別是抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗高血壓藥，并且還可以用作制備其它藥物活性化合物的中間體。本發(fā)明涉及的新型的苯駢異惡唑哌啶衍生物及其生理上可接受的鹽具有非常有用的藥學性質(zhì)及良好的耐受性，尤其是作為新型鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的應用。該類化合物為具有非成癮性的中樞鎮(zhèn)痛劑，且具有較小的毒副作用和較高的安全指數(shù)。1具體實施例方式通法一苯駢異惡唑哌啶類化合物(II)鹽酸鹽的制備取代的噴哚(苯駢咪唑或苯駢吡唑)(0.Olmol)溶解于10mlNMP中，分批加入重量百分含量為50%鈉氫(O.Olmol)的固體石蠟混合物，攪拌反應0.5小時。氯代烷基溴(0.015mol)溶解于5mlNMP中，加入到上述的溶液中，室溫下反應12小時。將反應液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有機相，用20ml水洗，加入無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，蒸干溶劑，剩余物經(jīng)A1203柱層析分離純化，石油醚/二氯甲烷洗脫，濃縮得相應的氯化物，收率8085%。上述氯化物(0.0055mol)，化合物(I)(0.005mol)、KI(0.005mol)和DIPEA(O.02mol)加入到30ml的乙腈溶液中，升溫至回流，反應816小時，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)A1^3柱層析分離純化，二氯甲烷/甲醇洗脫，洗脫液濃縮至干，溶解于30ml乙酸乙酯中，用HC1/CA0H(5N)調(diào)KK3，固體析出，過濾固體，經(jīng)乙酸乙酯/乙醇溶劑重結晶，得目標化合物(II)的鹽酸鹽，收率6070%。通法二苯駢異惡唑哌啶類化合物(III)鹽酸鹽的制備取代的鄰鹵代硝基苯(25.2mmo1)，相應的氨基烷醇(30.2mmo1)和DIPEA(60.35mmo1)溶解于50ml乙腈中，室溫下攪拌反應72小時。減壓蒸除溶解，殘余物溶解于50ml二氯甲烷中，用20mlx2水洗，飽和食鹽水洗。蒸除溶劑，得到相應的鄰硝基苯氨基烷醇。將上述鄰硝基苯氨基烷醇(0.02mmo1)溶解于120ml的重量百分含量為95%乙醇中，攪拌下加入重量百分比為5%的鈀碳(0.4g)，置于搖瓶中，通入氫氣反應1小時至無氫氣消耗。過濾，蒸除母液，得油狀物。將所得油狀物和15ml96%的甲酸混合，升溫回流反應2.5小時。冷卻至室溫，加入15ml水，冰水冷卻下，緩慢加入30ml氫氧化鈉水溶液(重量百分比為40%)，攪拌反應2小時。用二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有機相，用20ml水洗滌，20ml飽和食鹽水洗滌，干燥有機相，蒸干溶劑得油狀物粗品，用硅膠柱層析分離純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得到相應的苯駢咪唑基烷醇，收率6570%。將三苯基磷(4.16mmo1)，咪唑(4.16mmo1)溶解于15ml的二氯甲烷，加入碘(4.16mmo1)，室溫下攪拌反應20分鐘。將所得苯駢咪唑基烷醇(3.2mmo1)溶解于5ml二氯甲烷中，滴加到上述反應液中，攪拌反應20小時。加入20ml水，攪拌10分鐘，分液。用20ml二氯甲烷萃取水層，合并有機相，用重量百分含量為5%硫酸氫鈉水溶液洗滌(2xl0ml)，再用20ml飽和食鹽水洗。有機相經(jīng)干燥，硅膠柱層析分離純化，得苯駢咪唑烷基碘化物，收率8590%。上述所得的碘化物(0.0055mol)，化合物(I)(0.005mol)和DIPEA(O.02mol)加入到30ml的乙腈溶液中，升溫至回流，反應8-16小時，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)A1203柱層析分離純化，二氯甲烷/甲醇洗脫，洗脫液濃縮至干，溶解于30ml乙酸乙酯中，用HC1/C2H50H(5N)調(diào)KK3，固體析出，過濾固體，經(jīng)乙酸乙酯/乙醇溶劑重結晶，得目標化合物(III)的鹽酸鹽，收率6070%。通法三苯駢異惡唑哌啶類化合物(IV)鹽酸鹽的制備取代N-羥基苯駢五元氮雜化合物(O.Olmol)溶解于10mlNMP中，分批加入重量百分含量為50%鈉氫(O.Olmol)的固體石蠟混合物，攪拌反應0.5小時。氯代烷基溴(0.015mol)溶解于5mlNMP中，加入到上述的溶液中，室溫下反應12小時。將反應液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有機相，用20ml水洗，加入無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，蒸干溶劑，剩余物經(jīng)A1203柱層析分離純化，石油醚/二氯甲烷洗脫，濃縮得相應的氯化物，收率8085%。上述所得的氯化物(0.0055mol)，化合物(I)(0.005mol)、KI(0.005mol)和DIPEA(O.02mol)加入到30ml的乙腈溶液中，升溫至回流，反應816小時，減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)A1^3柱層析分離純化，二氯甲烷/甲醇洗脫，洗脫液濃縮至干，溶解于30ml乙酸乙酯中，用HC1/CA0H(5N)調(diào)KK3，固體析出，過濾固體，經(jīng)乙酸乙酯/乙醇溶劑重結晶，得目標化合物(IV)的鹽酸鹽，收率6070%。實施例1N-(2-(l-吲哚基)乙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(II-1)鹽酸鹽的制備以吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(2-氯乙基)吲哚。取N-(2-氯乙基)口引哚(1.0g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.31g，收率65.5%。熔點216218°C。元素分析:C22H22FN30HC1H20(理論值％:C63.23，H6.03，N10.05，CI8.48;實驗值％C63.15，H6.021，N10.08，CI8.51);MS:m/z363.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.212.25(m，2H)，2.342.44(m，2H)3.133.22(m，2H，)，3.433.52(m，3H)，3.633.67(m，2H)，4.764.81(m，2H)，6.506.52(d，1H，J=3.2Hz，)，7.057.09(t，1H，J=7.6Hz)，7.177.22(t，1H，J=7.6Hz)，7.327.38(td，1H，J=9.2Hz，J=2.0Hz)，7.497.51(d，1H，J=3.2Hz)，7.547.60(d，1H，J=7.6Hz)，7.707.75(m，2H)，8.208.24(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.2Hz)，11.46(br，1H，HC1)。實施例2N-(3-(l-吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(II_2)鹽酸鹽的制備以吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(3-氯丙基)吲哚。取N-(3-氯丙基)吲哚(1.07g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.28g，收率61.8X。熔點209211°C。元素分析:C23H24FN30HC12H20(理論值％:C66.74，H6.02，N10.15，CI8.57;實驗值％C66.70，H6.01，N10.12，CI8.55);MS:m/z377.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.122.20(m，2H)，2.212.25(m，2H)，2.342.45(m，2H)，3.143.22(m，2H)，3.423.50(m，3H)3.643.67(m，2H)，4.774.80(m，2H2)，6.528.22(m，9H，Ar_H)，11.20(br，1H，HC1)。實施例3N-(4-(l-吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(II_3)鹽酸鹽的制備以吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(4-氯丁基)吲哚。取N-(4-氯丁基)吲哚(1.14g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml的乙腈溶液中，回流反應16小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.33g，收率62.1%。熔點201203°C。MS:m/z391.2(M+)^NMR(DMS0-d6):1.681.74(m，2H)，1.791.85(m，2H)，2.162.21(m，2H)，2.272.37(m，2H)，3.003.13(m，4H)，3.413.48(m，1H)，3.533.57(m，2H)，4.204.25(t，2H，J=6.8Hz)，6.43(d，1H，J=6.4Hz)，7.01(t，1H，J=7.6Hz)，7.13(t，1H，J=7.6Hz)，7.33(td，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.42(d，1H，J=3.2Hz)，7.52(d，1H，J=7.6Hz)，7.54(d，1H，J=7.6Hz)，7.71(dd，1H，J=8.8Hz，J=2.OHz)，8.20(dd，1H，J=8.8Hz，J=3.2Hz)，10.60(br，1H，HC1)。實施例4N-(5-(l-吲哚基)戊基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(II-4)鹽酸鹽的制備以吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(5-氯戊基)吲哚。取N-(5-氯戊基)吲哚(1.22g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應15小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.41g，收率63.8%。熔點181183°C。MS:m/z405.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.451.54(m，2H)，1.811.93(m，4H)，2.202.25(m，2H)，2.342.46(m，2H)，3.153.22(m，2H)，3.443.50(m，3H)，3.653.67(m，2H)，4.774.82(m，2H)，6.508.21(m，9H，Ar_H)，11.14(br，1H，HC1)。實施例5N-(3-(6-氟吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(II_5)鹽酸鹽的制備以6-氟吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(3-氯丙基)-6-氟吲哚。取N-(3-氯丙基)-6-氟吲哚(1.16g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.37g，收率63.4%。熔點211213°C。MS:m/z395.2(M+)^NMR(DMS0-d6):52.102.18(m，2H)，2.212.25(m，2H)，2.342.45(m，2H，)，3.143.22(m，2H)，3.423.50(m，3H)，3.643.67(m，2H)，4.774.80(m，2H)，6.538.20(m，8H，Ar-H)，10.90(br，1H，HC1)。實施例6N-(3-(6-氰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11_6)鹽酸鹽的制備以6-氰基吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(3-氯丙基)-6-氰基吲哚。取N-(3-氯丙基)-6-氰基吲哚(1.20g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.32g，收率60.3%。熔點203205°C。MS:m/z402.2(M+)^NMR(DMS0-d6):52.152.20(m，2H)，2.272.38(m，4H)，3.043.11(m，4H)，3.40-3.44(m，1H)，3.583.62(m，2H)，4.394.43(m，2H)，6.63(d，1H，J=6.8Hz)，7.31(dd，2H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.37(d，1H，J=8.4Hz)，7.707.75(m，2H)，7.76(d，1H，J=6.8Hz)，8.20(dd，1H，J=8.8Hz，J=3.6Hz)，8.23(s，1H)，10.91(br，1H，HC1)。實施例7N-(3_(6-甲氧羰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11_7)鹽酸鹽的制備以6-甲氧羰基吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(3-氯丙基)-6-甲氧羰基噴哚。取N-(3-氯丙基)-6-甲氧羰基n引哚(1.38g，0.0055mo1)，4_(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.44g，收率61.0%。熔點208210°C。MS:m/z435.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.162.21(m，2H)，2.262.38(m，4H)，3.053.15(m，4H)，3.40-3.43(m，1H)，3.593.64(m，2H)，3.89(s，3H)，4.404.43(m，2H)，6.658.22(m，8H)，11.02(br，1H，HC1)。實施例8N-(4-(6-氟吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11_8)鹽酸鹽的制備以6-氟吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N_(4-氯丁基)_6-氟吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氟吲哚(1.24g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.38g，收率61.9%。熔點198200°C。MS:m/z概2(M+)'H畫R(DMS0-d6):1.691.75(m，4H)，2.182.36(m，4H)，3.013.15(m，4H)，3.413.47(m，1H)，3.553.58(m，2H)，4.33(t，2H)，6.608.22(m，8H，Ar—H)，10.76(br，1H，HC1)。實施例9N-(4-(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11_9)鹽酸鹽的制備以6-氰基吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(4-氯丁基)-6-氰基吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氰基吲哚(1.28g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.45g，收率64.2%，熔點:216218°C。MS:m/z416.2(M+)^NMR(DMS0-d6):1.681.76(m，4H)，2.172.36(m，4H)，3.013.14(m，4H)，3.423.49(m，1H)，3.543.58(m，2H)，4.32(t，2H，J=8.4Hz)，6.61(d，1H，J=2.8Hz)，7.31-7.36(m，2H)，7.72(d，1H，J=8.4Hz)，7.75(d，2H，J=2.8Hz)，8.158.22(m，2H)，10.53(br，1H，HC1)。實施例10N-(4-(6-氯吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11_10)鹽酸鹽的制備以6-氯吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N_(4-氯丁基)_6-氯吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氯吲哚(1.33g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.54g，收率66.7%。熔點203204°C。MS:m/z425.2(M+)^NMR(DMS0-d6):1.681.76(m，4H)，2.172.36(m，4H)，3.013.14(m，4H)，3.423.49(m，1H)，3.543.58(m，2H)，4.32(t，2H，J=8.4Hz)，6.61(d，1H，J=2.8Hz)，7.29-7.40(m，2H，)，7.72(d，1H，J=8.4Hz)，7.76(d，2H，J=2.8Hz)，8.168.24(m，2H)，10.80(br，1H，HC1)。實施例11N-(3-(l-苯駢咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11-11)鹽酸鹽的制備以苯駢咪唑為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N_(3-氯丙基)苯駢咪唑。取N-(3-氯丙基)苯駢咪唑(1.07g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.32g，收率63.8%。熔點252254°C。MS:m/z378.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.152.19(m，2H)，2.442.49(m，2H)，3.073.22(m，4H)，3.433.49(m，1H)，3.613.65(m，2H)，4.70(t，2H，J=6.8Hz)，7.32(tt，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.62(t，2H，J=6.8Hz)，7.72(dd，lH，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.89(d，1H，J=6.8Hz)，8.13(d，1H，J=6.8Hz)，8.26(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.2Hz)，9.74(s，1H)，11.51(br，lH，HCl)。實施例12N-(4-(l-苯駢咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(II-12)鹽酸鹽的制備以苯駢咪唑為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N_(4-氯丁基)苯駢咪唑。取N-(4-氯丁基)苯駢咪唑(1.15g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.37g，收率63.9%。熔點205207°C。MS:m/z392.2(M+)力畫R(DMS0-d6):S1.83-1.86(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.15-2.19(m，2H，)，2.392.48(m，2H)，3.043.16(m，4H)，3.463.50(m，1H)，3.57-3.61(m，2H)，4.56(t，2H，J=6.8Hz)，7.32(td，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.62(m，2H)，7.72(dd，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.88(dd，1H，J=6.8Hz，J=2.OHz)，8.07(d，1H，J=6.8Hz)，8.26(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.6Hz)，9.71(s，lH)，11.20(br，lH，HC1)。實施例13N-(3-(l-苯駢吡唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11-13)鹽酸鹽的制備以苯駢吡唑為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備l-(3-氯丙基)苯駢吡唑。取l-(3-氯丙基)苯駢吡唑(1.07g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.30g，收率62.7%。熔點201203°C。MS:m/z378.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S2.102.21(m，2H)，2.412.52(m，2H)，3.053.29(m，4H)，3.413.65(m，3H)，4.68(t，2H，J=6.8Hz)，7.209.86(m，8H，Ar_H)，11.32(br，1H，HC1)。實施例14N-(4-(6-氰基苯駢吡唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(11-14)鹽酸鹽的制備以6-氰基苯駢吡唑為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備l-(4-氯丁基)-6-氰基苯駢吡唑。取l-(4-氯丁基)-6-氰基苯駢吡唑(1.29g，0.0055mo1)，4_(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.43g，收率63.0%。熔點189191°C。MS:m/z417.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.092.22(m，2H)，2.402.53(m，2H)，3.043.29(m，4H)，3.433.67(m，3H)，4.71(t，2H，J=6.8Hz)，7.158.29(m，7H，Ar_H)，11.07(br，1H，HC1)。實施例15N-(4-(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-駢異惡唑)哌啶(11-15)鹽酸鹽的制備以6-氰基吲哚為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備N-(4-氯丁基)_6-氰基吲哚。取N-(4-氯丁基)-6-氰基吲哚(1.28g，0.0055mol)，4-(3-苯駢異惡唑基)哌啶(1.Olg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法一中的后處理操作，得到白色晶體1.41g，收率64.8%。熔點:215217°C。MS:m/z398.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):1.661.75(m，4H)，2.182.40(m，4H)，3.003.14(m，4H)，3.423.51(m，1H)，3.543.59(m，2H)，4.31(t，2H，J=8.4Hz)，6.827.79(m，9H)，10.92(br，1H，HC1)。實施例16N-(3-(6-氟苯駢咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(II1-1)鹽酸鹽的制備以2，4-二氟硝基苯為原料，按通法二中的合成及后處理方法制備6-氟-1-(3-碘丙基)苯駢咪唑。取6-氟-l-(3-碘丙基)苯駢咪唑(1.67g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(1.lOg，O.005mol)和DIPEA(2.58g，0.02mo1)在30ml乙腈溶液中，回流反應15小時，按通法二中的后處理操作，得到白色晶體1.51g，收率69.6%。熔點206208。C。MS:m/z397.2(M+)'HNMR(DMS0-d6):S2.042.27(m，2H)，2.402.54(m，2H)，3.033.30(m，4H)，3.413.66(m，3H)，4.63(t，2H，J=6.8Hz)，7.219.82(m，8H，Ar—H)，10.96(br，1H，HC1)。實施例17N-(4-(6-氟苯駢咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(II1-2)鹽酸鹽的制備以2，4-二氟硝基苯為原料，按通法二中的合成及后處理方法制備6-氟-1-(4-碘丁基)苯駢咪唑。取6-氟-l-(4-碘丁基)苯駢咪唑(1.75g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(1.lOg，O.005mol)和DIPEA(2.58g，0.02mo1)在30ml乙腈溶液中，回流反應15小時，按通法二中的后處理操作，得到白色晶體1.49g，收率66.5X。熔點199201°C。MS:m/z411.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.812.09(m，4H)，2.102.48(m，4H)，3.043.22(m，4H)，3.433.68(m，3H)，4.59(t，2H，J=6.8Hz)，7.279.76(m，7H)，11.14(br，1H，HC1)。實施例18N-(4-(6-氰基苯駢咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(III-3)鹽酸鹽的制備以2-氯-4-氰基硝基苯為原料，按通法二中的合成及后處理方法制備l-(3-碘丁基)-6-氰基苯駢咪唑。取l-(3-碘丁基)-6-氰基苯駢咪唑(1.79g，0.0055mol)，4_(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(1.lOg，O.005mol)和DIPEA(2.58g，0.02mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應15小時，按通法二中的后處理操作，得到白色晶體1.55g，收率68.1%。熔點:188190°C。MS:m/z418.2(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.832.08(m，4H)，2.122.53(m，4H)，3.033.21(m，4H)，3.453.69(m，3H)，4.61(t，2H，J=6.8Hz)，7.259.79(m，7H)，11.08(br，1H，HC1)。實施例19N-(2-(6-氰基吲哚基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(IV_1)鹽酸鹽的制備以N-羥基-6-氰基吲哚為原料，按通法三中的合成及后處理方法制備N-(2-氯乙氧基)-6-氰基吲哚。取N_(2-氯乙氧基)_6-氰基吲哚(1.21g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應15小時，按通法三中的后處理操作，得到白色晶體1.39g，收率63.0%。熔點212214°C。MS:m/z429.2(M+)1HNMR(DMS0-d6):S2.302.47(m，4H)，3.323.53(m，3H)，3.763.86(m，4H，A-H)，5.055.08(m，2H)，7.418.30(m，8H，Ar_H)，10.98(br，1H，HC1)。實施例20N-(3-(6-氰基吲哚基)丙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(IV_2)鹽酸鹽的制備以N-羥基-6-氰基吲哚為原料，按通法三中的合成及后處理方法制備N-(3-氯丙氧基)-6-氰基吲哚。取N-(3-氯丙氧基)-6-氰基吲哚(1.29g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.lOg，O.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mo1)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法三中的后處理操作，得到白色晶體1.44g，收率63.3%。熔點207209°C。MS:m/z418.2(M+)lHNMR(DMS0-d6):2.212.32(m，2H)，2.342.56(m，4H)，3.143.53(m，5H)，3.643.77(m，2H)，4.73(t，2H，J=6.OHz)，7.348.22(m，8H，Ar_H)，11.04(br，1H，HC1)。實施例21N-(2-(6-氯苯駢三氮唑基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶(IV-3)鹽酸鹽的制備以N-羥基-6-氯苯駢三氮唑為原料，按通法三中的合成及后處理方法制備N-(2-氯乙氧基)-6-氯苯駢三氮唑。取N-(2-氯乙氧基)-6-氯苯駢三氮唑(1.28g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法三中的后處理操作，得到白色晶體1.41g，收率62.4%。熔點20821(TC。MS:m/z415.1(M+)丄匪R(DMS0-d6):S2.332.41(m，4H)，3.323.40(m，2H)，3.483.53(m，1H)，3.763.78(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，5.065.08(m，2H)，7.36(tt，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，7.53(dd，1H，J=8.8Hz，J=2.2Hz)7.727.76(dd，1H，J=9.2Hz，J=2.OHz)，8.14(d，1H，J=8.8Hz，J=2.2Hz)，8.20(dd，1H，J=9.2Hz，J=3.2Hz)，8.30(s，1H)，11.03(br，1H，HC1)。實施例22N-(3-(6-氯苯駢三氮唑基)丙氧基)_4-(3_(6_氟苯駢異惡唑))哌啶(IV-4)鹽酸鹽的制備以N-羥基-6-氯苯駢三氮唑為原料，按通法三中的合成及后處理方法制備N-(3-氯丙氧基)-6-氯苯駢三氮唑。取N-(3-氯丙氧基)-6-氯苯駢三氮唑(1.35g，0.0055mol)，4-(3-(6-氟苯駢異惡唑基))哌啶(1.10g，0.005mol)，DIPEA(2.58g，0.02mol)和KI(0.83g，0.005mol)在30ml乙腈溶液中，回流反應12小時，按通法三中的后處理操作，得到白色晶體1.57g，收率67.4X。熔點218220。C。MS:m/z429.1(M+)lHNMR(DMS0-d6):2.222.30(m，2H)，2.342.54(m，4H)，3.143.23(m，2H)，3.423.53(m，3H)，3.683.72(m，2H)，4.71(t，2H，J=6.OHz)，7.34(t，1H，J=8.8Hz)，7.51(d，1H，J=8.8Hz)，7.73(d，1H，J=8.8Hz)，8.12(d，1H，J=8.8Hz)，8.17(s，1H)，8.22(dd，1H，J=8.8Hz，J=3.2Hz)，11.02(br，1H，HC1)。實施例23片劑實施例1-22的化合物25mg蔗糖155mg玉米淀粉65mg硬脂酸鎂5mg制備方法將活性成分與蔗糖、玉米淀粉混合，加水濕潤，攪拌均勻，干燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。每片重250mg，活性成分含量為25mg。實施例24針劑實施例1-22的化合物10mg注射用水990mg制備方法將活性成分溶解于注射用水，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝于安瓿瓶中，每瓶100mg，活性成分含量為lmg/瓶。實施例25化合物體外與5_HT2A受體結合作用l受試樣品受試樣品均用DMSO溶解至0.01mol/L，然后用去離子水稀釋至10O咖ol/L。2實驗材料1)5-HT2A細胞轉(zhuǎn)染本實驗用含有5-ffl^受體蛋白基因的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染HEK293細胞，使用磷酸鈣轉(zhuǎn)染法，并從轉(zhuǎn)染后的細胞中，通過含G418的培養(yǎng)液培養(yǎng)，以及挑選細胞單克隆和放射性培基結合實驗，最終獲得能穩(wěn)定表達5_HT2A受體蛋白的穩(wěn)定細胞株。2)受體結合實驗材料同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmo1)，購自PerkinElmer公司；(+)spiperone,購自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購自Whatman公司；Tris進口分裝；PPO、POPOP購自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。BeckmanLS-6500型多功能液體閃爍計數(shù)儀。3實驗方法1)受體競爭結合實驗用含以上各種基因的重組病毒分別感染HEK-293細胞，48-72小時后受體蛋白在膜上大量表達，將細胞1000rpm離心5min后棄培液，收胞體，保存于-2(rC冰箱內(nèi)備用。實驗時用Tris-HCl反應緩沖液(PH7.7)重懸。受體競爭結合實驗將待測化合物與放射性配基各10ul及80ul受體蛋白加入反應試管中，使受試化合物及陽性藥物終濃度均為10umol/L，37t:水浴孵育15min后，即刻移至冰浴終止其反應；在Millipore細胞樣品收集器上，經(jīng)過GF/C玻璃纖維濾紙快速抽濾，并用洗脫液(50mMTris-HCl，PH7.7)3mlX3次，用微波爐89min烘干，將濾紙移入0.5ml離心管中，加入500ul脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計數(shù)測定放射性強度。按以下公式計算各化合物對同位素配基結合的抑制率百分率抑制率(1%)二總結合管cpm-化合物cpm/總結合管cpm-非特異結合管cpmX100%;化合物每次實驗做兩復管，進行兩次單獨實驗。4實驗結果1)粗篩結果表1.化合物1Oumol/L下競爭結合抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2)高親和力化合物的IC5。及Ki值對粗篩結果顯示有較高親和力的7個化合物進行濃度梯度實驗，測定其IC5。及Ki值，結果見表2。表2.化合物對5_HT2A受體親和力的IC5。及Ki值<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>化合物11-3、11-6、11-8、11-9、11-14、11-17、111-2、七個化合物對5_HT2A具有較強的抑制活性，其作用強度與阿立派唑相當。實施例26化合物5-HT再攝取抑制作用采用(BiochemPhearmacol1973，22，311-322)報道的腦突觸體對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的研究方法，是目前國際上對中樞神經(jīng)藥理研究的重要手段之一，該方法不僅可以用來研究藥物的作用機制，還可以篩選作用于此類環(huán)節(jié)的新藥。本發(fā)明采用腦突觸體對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT再攝取的研究方法，以有效的5-HT、NA雙重再攝取抑制劑文拉法辛(Venlafaxine)作為陽性對照品，對所發(fā)明化合物抑制腦突觸體對5_HT再攝取的作用進行研究。方法如下l大鼠腦突觸體的制備雄性SD大鼠拉頸處死后迅速斷頭取腦，置于冰上，分離相關腦組織([3H]5_HT、[3H]NA再攝取試驗取前額皮層，[3H]DA再攝取試驗取紋狀體)。稱重后，加入10倍(V/W)冰冷0.32mol/L蔗糖液，玻璃-teflon電動勻漿；勻漿液4。C下lOOOgXlOmin離心；取上清，4。C下17000gx20min離心；取沉淀，以30倍體積KRHBuffer(125mMNaCl，4.8mMKCl，1.2mMCaC12，1.2mMMgS04，1.OmMKH2P04，22mMHaHC03，25mMHEPES，10mMGlucose,10iiMPargyline，0.2mg/mlAscorbicAcid)懸浮，置于冰浴中備用。2.[3H]5-HT再攝取試驗綜合文獻(a.BiochemPhea皿col1973，22，311-322，b.MethodsinNeurochemistry，IVol.2，NewYork:MarcelDakker，1972，1-52)，受試品貯備液臨用前取出解凍，以KRHBuffer稀釋至100ymol/L，取50加入500總反應體系中，終濃度即為10iimol/L，再加入50iU懸浮的突觸體膜，混勻，37。C水浴中孵育30min;加入lOnmol/L[3H]5-HT，37t:水浴孵育lOmin后立即取出加入2ml冰冷的150mmol/LTris-HCl緩沖液終止反應，真空抽濾收集樣品于圓形玻璃纖維膜上，以冰冷的Tris-HCl緩沖液3ml洗膜三次；取下濾膜，遠紅外烤箱中烘烤15min后置于EP管中，加入1.5ml閃爍液，過夜后液體閃爍計數(shù)儀檢測。溶劑對照總結合管與非特異性結合管中不加受試物，總結合管中加入50溶劑，[3H]5-HT再攝取試驗的非特異性結合管中加入600iimol/LCocaine。3.試驗結果在相同濃度條件(對照藥及待測藥物均為0.lmmol/L)下，以度洛西汀為陽性對照品，對5-HT再攝取的抑制率測定結果見表3。表3.化合物對腦突觸體5-羥色胺(5-HT)再攝取的抑制作用化合物名稱終濃度umol/L5-HTU[3H]5-HT再攝取抑制率％平均值標準差度洛西汀1090.571.61II-31095.92.01II-61096.711.73II-810106.62.09II-910105.32.97II-141088.272.37III-21086.011.83濃度為10iimol/L時，化合物11-3、11-6、11-8、11-9、11-14、111-2，六個化合物對5-HT再攝取具有較強的抑制活性，其作用強度與度洛西汀相當。實施例27化合物小鼠醋酸扭體法體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用1、實驗動物昆明種小鼠，清潔級KM小鼠購自上海斯萊克實驗動物公司，普通環(huán)境內(nèi)飼養(yǎng)。2、實驗給藥方式將化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，對照組及給藥組均采用動物經(jīng)頸部皮下注射給藥。3、實驗給藥劑量給藥組采用三種不同劑量給藥，分別為10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、實驗方法以阿斯匹林為陽性對照藥物，采用醋酸扭體法進行實驗。5、具體實驗操作23取小鼠30只，雌雄各半，體重在18-23克之間。將其分為五組，分別為陰性對照組、陽性對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，具體如下陰性對照組生理鹽水0.2ml陽性對照組阿斯匹林200mg/kg低劑量組受試藥物10mg/kg中劑量組受試藥物20mg/kg高劑量組受試藥物40mg/kg小鼠先經(jīng)灌胃給藥測試樣品(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，陰性對照組口服生理鹽水(20ml/kg)，陽性對照組口服阿斯匹林(200mg/kg)，1小時后各組小鼠分別ip0.7%酸10ml/kg，間隔5min后記錄各組小鼠在15min內(nèi)出現(xiàn)的扭體反應次數(shù)，按下列公式計算各給藥組的扭體反應抑制率。一承陰性對照組平均扭體次數(shù)-經(jīng)處理組平均扭體次數(shù)固0/抑制率=陰性對照組平均扭本次數(shù)XlUU/06、化合物多劑量給藥實驗結果詳見表3表3.化合物小鼠醋酸扭體法篩選結果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注,表示P值〈0.05，**表示P值〈0.01實施例28化合物小鼠熱板法體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用1、實驗動物昆明種小鼠，清潔級KM小鼠購自上海斯萊克實驗動物公司，普通環(huán)境內(nèi)飼養(yǎng)。2、實驗給藥方式將化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，對照組及給藥組均采用動物經(jīng)頸部皮下注射給藥。3、實驗給藥劑量給藥組采用三種不同劑量給藥，分別為10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、實驗方法以嗎啡為陽性對照藥物，采用熱板法進行實驗。5、具體實驗操作取小鼠3040只，雌雄各半，體重在18-23克之間。首先，分別將小鼠置于55.5°C的熱板上測試23次基礎痛閾值，基礎痛閾值530s為合格，淘汰不合格的小鼠。取30只合格小鼠將其分為五組，分別為陰性對照組、陽性對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，具體如下陰性對照組直接測試基礎痛閾值陽性對照組嗎啡O.2mg/ml0.2ml低劑量組受試藥物lmg/ml0.2ml中劑量組受試藥物2mg/ml0.2ml高劑量組受試藥物4mg/ml0.2ml小鼠經(jīng)頸部皮下注射測試樣品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，陽性對照組皮下注射嗎啡(2mg/kg)，l小時后各組小鼠分別測痛閾值作為給藥后痛閾值。按下面的公式計算痛閾提高率,^。二+,處理后痛閾-平均基礎痛闊痛閾提咼率％=平均基礎痛閾Xl00%。6、部分化合物實驗結果詳見表5表5.化合物小鼠熱板法篩選結果痛閾提高率(％)備注嗎啡2mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kgII隱3202.5"95.48*194**133灌胃給藥II-6202.5"41.1173.68*72.38*灌胃給藥II-8202.5"97.49160.50**172.81*灌胃給藥II-9202.5**97.98*220.49**229.39**灌胃給藥m-2202.5"92.55*172.2*97.22灌胃給藥IV-4202.5"51.6379.36*89.96*灌胃給藥注J表示P值〈0.05，**表示P值〈0.01實施例29化合物小鼠體內(nèi)鎮(zhèn)靜作用采用交電管記錄小鼠自發(fā)活動，單劑量(20mg/kg)給藥測試化合物的鎮(zhèn)靜作用，實驗結果詳見表4。表4.化合物鎮(zhèn)靜作用篩選結果名稱鎮(zhèn)靜名稱鎮(zhèn)靜II-l43*11-1252*II-244*11-1366*25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>注J表示P值〈0.05，**表示P值〈0.01實施例30化合物與阿片受體亞型、S、k的競爭性結合作用應用放射性配體結合實驗測定化合物對阿片受體亞型、S、k的競爭結合能力，來驗證該類化合物的鎮(zhèn)痛途徑屬非阿片類。受體競爭實驗分為總結合管、非特異性結合管及試樣管。總結合管中加入30g膜蛋白、[3H]Diprenorphine(終濃度為0.4nM)，用50mMTris-HCl(pH7.4)調(diào)節(jié)終體積至200L;相對應的非特異結合管中另加10MNaloxone;試樣管分別加入待測化合物(終濃度為10-5M)，37t:溫育30min，然后置冰浴終止反應。在Millipore樣品收集器上經(jīng)GF/C(Whatman)玻璃纖維濾紙負壓抽濾。用冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)沖洗濾紙三次，每次4ml，濾紙烘干后置于0.5mlE卯endorf管，加0.5ml親脂閃爍液，BeckmanLS6500多功能液體閃爍計數(shù)儀測定放射性強度。每一濃度為三復管，每一獨立實驗重復34次。各試樣管特異性結合CPM值=各試樣管總結合CPM值-非特異性管CPM值。[待測化合物對阿片受體不同亞型的競爭結合抑制率(％)=(100%-試樣管特異性結合(CPM值)/溶劑組特異性結合(CPM值))X100%。各試藥每次試驗做雙三復管取均值，重復實驗2次以上，數(shù)據(jù)以mean±SE表示，用方差分析法作統(tǒng)計學比較。測定的5個化合物對阿片受體三種不同亞型均無高親和力。實驗結果詳見表6。表6.化合物與阿片受體亞型、S、k的競爭性結合實驗結果Compd測試濃度(mol/L)(%)S(%)K(%)納絡酮io-6100100100II-910-553.4±0.7028.5±1.3II-1410-541.9±0.507.0±0.6ni隱2l(T559.3±0.7044.1±0.2IV-4io-534.3±1.3037.3±1.7實施例3111-9急性毒性研究用Bliss法統(tǒng)計，小鼠單次灌服II-9的LD5。為800mg/kg。實施例3211-9細菌回復突變試驗菌種鼠沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷突變株TA97，TA98，TA1Q。和TA102。結果實驗包括_S9和+S9兩個部分，在無S9測試系統(tǒng)中TA98和加S9測試系統(tǒng)中TA975000iig/皿有抑菌作用。其它劑量對所有菌株均無抑菌作用，生長背景良好。所有測試劑量無論在無S9或加S9實驗系統(tǒng)中，均未引起任何菌落回變數(shù)明顯增加，Ames試驗陰性。上述結果表明，II-9具有明顯鎮(zhèn)痛作用，口服吸收較好。11-9與阿片受體亞型、S、k無明顯親和作用，屬非阿片類鎮(zhèn)痛途徑，1I-9Ames試驗陰性，治療指數(shù)較大，具備作為新型非阿片類鎮(zhèn)痛新藥研究開發(fā)的潛在價值。2權利要求苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，為具有以下結構通式化合物的游離堿或鹽其中R代表H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基；X、Y分別獨立代表CH或N；R’代表H、F、Cl、CN、CHO、COOCH3、CF3、OCH3或OCF3；T代表飽和或不飽和的含有2-7個碳的直鏈或含有支鏈的碳鏈。F2008102076067C0000011.tif2.根據(jù)權利要求1所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，R為H、F或0CH3中的一種。3.根據(jù)權利要求l所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，R'為H、C1、F、CN或C00CH3中的一種。4.根據(jù)權利要求2所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，R'為H、C1、F、CN或C00CH3中的一種。5.根據(jù)權利要求l所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于R代表的C「C3的烷基，烷基部分的氫原子任選被1-3個氟原子取代。6.根據(jù)權利要求l所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于T代表飽和或不飽和的含有2-7個碳的直鏈或含有支鏈的碳鏈，其中，任意一個碳原子被氧原子或硫原子取代。7.根據(jù)權利要求1所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于T代表飽和或不飽和的含有2-7個碳的直鏈或含有支鏈的碳鏈，其中，烷基部分的氫原子任選被l-3個氟原子取代。8.根據(jù)權利要求1所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽。9.根據(jù)權利要求l所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，所述的鹽含O.5-3分子的結晶水。10.根據(jù)權利要求1所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物，其特征在于，所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物包括II--1N-(2-(1-吲哚基)乙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--2N-(3-(1-吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--3N-(4-(1-吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--4N-(5-(1-吲哚基)戊基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--5N-(3-(6-氟吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--6N-(3-(6-氰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--7N-(3-(6-甲氧羰基吲哚基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II--8N-(4-(6-氟吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-9N_(4_(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-10N_(4_(6-氯吲哚基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-11N_(3_(1-苯駢咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-12N_(4_(1-苯駢咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-13N_(3_(1-苯駢吡唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-14N_(4_(6-氰基苯駢吡唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、II-15N_(4_(6-氰基吲哚基)丁基)-4-(3-苯駢異惡唑)哌啶、III_1N_(3_(6-氟苯駢咪唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、III_2N_(4_(6-氟苯駢咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、III_3N_(4_(6-氰基苯駢咪唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、IV-1N_(2_(6-氰基吲哚基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、IV-2N_(3_(6-氰基吲哚基)丙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶、IV-3N_(2_(6-氯苯駢三氮唑基)乙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶或IV-4N_(3_(6-氯苯駢三氮唑基)丙氧基)-4-(3-(6-氟苯駢異惡唑))哌啶。11.權利要求110任一項所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物在制備治療鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應用。12.—種藥物組合物，包括權利要求110任一項所述的苯駢異惡唑哌啶衍生物和醫(yī)藥學上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明公開了一種苯駢異惡唑哌啶衍生物及在制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應用。該類化合物具有5-HT2A拮抗作用，以及5-HT再攝取抑制等五羥色胺系統(tǒng)的調(diào)解作用。本發(fā)明所述的衍生物為具有以下結構通式化合物的游離堿或鹽。藥理試驗表明本發(fā)明化合物具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜活性及較小的毒副作用。結構通式如下文檔編號A61P25/04GK101759693SQ20081020760公開日2010年6月30日申請日期2008年12月23日優(yōu)先權日2008年12月23日發(fā)明者劉世成,呂娜,周世暇,張桂森,李建其,焦廣俊,王冠申請人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院