專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物以及在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：嚴(yán)重的急慢性疼痛是指各種損傷性剌激引起傷害性感受器興奮，通過(guò)傷害性信息傳遞信使的沖動(dòng)，傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起傷害性感受和痛覺(jué)。嚴(yán)重的急慢性疼痛包括腫瘤疼痛、術(shù)后疼痛、各種反復(fù)發(fā)作的急慢性疼痛等，困擾著數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的患者，是目前臨床一大難題。臨床使用的鎮(zhèn)痛藥物大致可分為以下三類(lèi)1)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥2)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥3)其他非阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛藥，包括局部麻醉藥，抗抑郁藥，抗癲癇藥等。目前，針對(duì)急性疼痛和癌癥疼痛臨床主要應(yīng)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的成癮性及呼吸抑制，胃蠕動(dòng)減少等副作用，限制了它的廣泛使用。在各種慢性非癌癥疼痛和神經(jīng)性疼痛的治療方面，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥或非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的治療效果很難令人滿(mǎn)意。因此，尋找既能保持強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，又能克服阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的諸多副作用，安全用于臨床的廣譜鎮(zhèn)痛藥物，已經(jīng)成為鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的主要研究目標(biāo)和創(chuàng)新藥研究熱點(diǎn)方向。近年來(lái)，國(guó)外的一些大制藥公司，如默克公司，輝瑞公司等紛紛投巨資開(kāi)發(fā)新型非成癮性中樞鎮(zhèn)痛劑，也取得了一定的進(jìn)展。例如2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)鈣離子通道拮抗劑(Ziconotide)上市，用于治療其他藥物無(wú)效或耐受的嚴(yán)重慢性疼痛，該藥物存在易引起體位性低血壓等副作用。但現(xiàn)有的藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足不同臨床患者疼痛控制的要求，尤其是對(duì)于某些癌癥疼痛、嚴(yán)重的慢性疼痛以及一些神經(jīng)性疼痛，目前還沒(méi)有合適的，安全有效的鎮(zhèn)痛藥物，因此需要不斷地開(kāi)發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的，毒副作用小，治療范圍廣，安全用于臨床的非成癮性鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物，以滿(mǎn)足不同疼痛患者的需要。同時(shí)，非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物具有日益發(fā)展的巨大市場(chǎng)，如有新穎的鎮(zhèn)痛藥物問(wèn)世，亦將產(chǎn)生很大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開(kāi)一類(lèi)取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，以克服現(xiàn)有藥物具有成癮性及呼吸抑制、胃蠕動(dòng)減少等副作用的缺陷，以解決臨床難題。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是公開(kāi)所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物作為新型鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用。本發(fā)明所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽，鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽等，優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽，其鹽可含0.5-3分子的結(jié)晶水<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中結(jié)構(gòu)通式中，(^和(:2為手性碳原子，通式中化合物代表(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六種異構(gòu)體中的一種；R代表d-C5的直鏈或支鏈的烷基，其中烷基上的氫原子可以任選被1-3個(gè)氟原子、氨基或羥基取代；&，R2，R3分別代表H、F、C1、C「C3的烷基或Q-Q的烷氧基，烷基部分的氫原子可以任選被1-3個(gè)氟原子取代，且RpR2和R3不同時(shí)為H原子；Ar代表中的一種。丙-l-丙-l-NH其中R4代表H、F、0H、0CH3、0C2H5、0CF3、NHC0CH3、NHS02CH3或NHS0CH3X代表CH2、S或NH;所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物包括-1-2-3-4-5-6-7-8-910-11-1213-14-15(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS(IRS2SR)-2RS)-2SR)-2RS)-2SR)-2RS)-2SR)-2RS)-2SR)-2RS)-2SR)-2RS)-2SR)-2RS)--2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1--2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1--2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1--2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-1--2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、醇、醇、醇、醇、(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(lRS，2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)醇、1-16醇、1-17(1RS，2RS)-1_(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)(1RS，2SR)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)18(1RS，2RS)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)I-I-I-I-I-I-I-I-II(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1R，2S)-1-(1S，2S)-1-III-1(1S，2R)-1-III-2(1R，2R)-1-IV-1(1RS，2SR).1920212223242526-1II-2-2-(4-(2--2-(4-(2--2-(4-(2--2-(4-(2--2-(4-(2--2-(4-(2--2-(4-(2--2-(4-(2--(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙醇、醇、醇、醇、醇、醇、醇、醇、丙-l-醇、I丙-l-醇、哚-2-酮、IV-2哚-2-酮、IV-3駢咪唑-2-酮、IV-4(1RS，2RS)_5_(1-羥基_2_(4_(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯駢咪唑-2-酮、IV-5(lRS，2SR)-6-(l-羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑_2-酮或IV-6(lRS，2RS)-6-(l-羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮。具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如表1所示哌嗪基)丙-哌嗪基)丙-哌嗪基)丁-哌嗪基)丁-哌嗪基)戊-哌嗪基)戊-哌嗪基)己-哌嗪基)己--1--1--1--1-醇、醇、醇、醇、-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)口引(1RS，2RS)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)口引(1RS，2SR)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>I-8H3CO"f、)~NN—C一C~</〉(1RS,2RS)HHI-9H3CO(1RS,2SR)CH3HI-10H3CO~~^;~vCH3OH^^(1RS,2RS)—~^iAI-110CH3《^~NN—+~C/^~F(1RS,2SR)uri3"1-12OCH3/~~^/~^CH30Hy_^《、)~NN—C一C~(/>~F(1RS,2RS)HH1-130CH3《^~NN-一~^^~0CH3(1RS,2SR)u"3"1-14OCH3/~-^/~~vCH30H/_^《^~NN--~^^~0CH3(1RS,2RS)^"HH1-15〈^^N~^^~NHCOCH3(1RS,2SR)urlsH1-16F3CnVH_/=v《^~NN一一~\^~NHC0CH3(1RS,2RS),1-17F3C《^~NN__~\^~NHS02CH3(1RS,2SR)u一9I-18F3C(1RS,2RS)CH3H1-19OCH3/~~^/-vHOH/-^(1RS,2SR)uH3HI-20OCH3/~^/-vCH3OH/-v《、)~NN—C—C~(/〉\—//11、/(1RS,2RS)HH1-21OCH3/^~NN—C——C~^〉(1RS,2SR)C2H5HI-22OCH3,、y\C2H5OHy\(1RS,2RS)ZHHI-23OCH3/\~NN—C——C~^》(1RS,2SR)CH2CH2CH3I-24OCH3CH2CH2CH3《^~MM——+~^》(1RS,2RS)、ZHHI-25OCH3(1RS，2SR)CH2CH2CH2CH3I-26OCH3CH^CH^CH^CH^《^~~NN——+~^》(1RS,2RS)^~\ZHH人Z10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>1-11-13丙+醇、其中，優(yōu)選的化合物為(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙+醇、(1RS，2SR)-1_(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)1-20(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇或III-2(1尺，2尺)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇。本發(fā)明的化合物可采用如下的方法進(jìn)行合成合成路線(xiàn)一H2IIR一C一C一ArOIIBrHC一C一AriRHNN一C一C一Ard(1RS,2RS)(1RS,2SR).HClHC1\HiiN一C一C一ArRa.CuBr2，CHC13，EtOAcb.CH3C0CH3，K2C03c.NaBH4，C2H50Hd.1)A1A柱層析分離，2)HC1/CA0HAr:苯環(huán)或取代的苯環(huán)R:CH3，C2H5，C3H7，C4H9&:H，Cl，CH30，CF3R2:H，CH30R3:H，CH30，CH3以芳烷酮化合物為起始原料，在溴化銅作用下，發(fā)生a_溴化反應(yīng)，得相應(yīng)的a_溴化芳烷酮化合物，再與取代的苯基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)還原制備目標(biāo)化合物(I)。采用合成路線(xiàn)一中的步驟，可獲得目標(biāo)化合物1-1至1-26。合成路線(xiàn)二IV-6(1RS,2RS)oOICIHCICIH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(n-2)e.鄰苯二甲酸酐，CH30Hf.pyridine，C1C0C0C1，CH2C12g.A1C13，benzene/CH2Cl2h.Al(i-PrOH)3/i_Pr0H，Toluenei.NH2NH2/H20j.CH3CN，Et3Nk.A1203，HC1/C2H50H以S-2-氨基丙酸為原料，首先用鄰苯二甲酸酐保護(hù)氨基，與草酸反應(yīng)制得相應(yīng)的酰氯。所得酰氯化合物在三氯化鋁作用下，與苯進(jìn)行付克?；磻?yīng)，經(jīng)異丙醇鋁還原，脫保護(hù)，與芳基氮芥環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)中性氧化鋁層析分離純化制備目標(biāo)化合物(II)。采用合成路線(xiàn)二中的步驟，可獲得目標(biāo)化合物II-l和11-2。合成路線(xiàn)三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>1.CF3C00C2H5，Et3N，CH30Hm.pyridine,C1C0C0C1，CH2C12n.A1C13，benzene/CH2C12o.NaBH4，CH30Hp.i-PrOH，HC1/H20q.NaC03，NaHC03，C2H50Hr.A1203，HC1/C2H50H以R-2-氨基丙酸為原料，首先用三氟乙酰基保護(hù)氨基，與草酸反應(yīng)得相應(yīng)的酰氯，然后在三氯化鋁作用下，與苯進(jìn)行付克?；磻?yīng)。再經(jīng)異丙醇鋁還原，脫保護(hù)，最后與芳基氮芥環(huán)合，經(jīng)中性氧化鋁層析分離純化得到目標(biāo)化合物(III)。采用合成路線(xiàn)二中的步驟，可獲得目標(biāo)化合物III-l至111-2。合成路線(xiàn)四<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>s.2-氯丙酰氯，A1C13，CS2t.K2C03，KI，CH3C0CH3u.Al(i-PrOH)3，i-PrOHv.1)A1203柱層析分離，2)HC1/C2H50H&:H，CF3R3:H，0CH3以苯駢雜環(huán)化合物為起始原料，在A1C13作用下，與2-氯丙酰氯進(jìn)行付克?；磻?yīng)，得到相應(yīng)的a-氯化芳烷酮化合物。再與取代的苯基哌嗪發(fā)生縮合反應(yīng)，最后，經(jīng)還原得到目標(biāo)化合物(IV)。采用合成路線(xiàn)一中的步驟，可獲得目標(biāo)化合物IV-1至IV-6。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)取代苯基哌嗪芳烷醇系列新化合物在小鼠化學(xué)品致痛藥理模型上，多數(shù)化合物顯示較強(qiáng)的抗疼痛扭體反應(yīng)作用，具有鎮(zhèn)痛活性。小鼠的熱板藥理模型試驗(yàn)也表明化合物具有鎮(zhèn)痛作用。動(dòng)物模型研究結(jié)果表明，1-20具有明顯鎮(zhèn)痛作用，口服吸收較好。1-20多次用藥后不顯耐藥性，藥物依賴(lài)性潛力很低，Ames試驗(yàn)陰性，治療指數(shù)較大，具備作為新型非成癮性鎮(zhèn)痛劑開(kāi)發(fā)的潛在價(jià)值。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的衍生物毒性較低，神經(jīng)副反應(yīng)小。因此，本發(fā)明所述芳烷基哌啶衍生物可用于制備鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明涉及所述取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物還可能用于制備其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病的藥物。例如用于治療神經(jīng)性疼痛、躁狂癥、焦慮癥、各種抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、記憶障礙、執(zhí)行功能喪失、血管性癡呆和其它癡呆，以及與智力、學(xué)習(xí)或記憶相關(guān)的功能障礙性疾病等藥物。本發(fā)明的衍生物可以組合物的形式通過(guò)口服、注射等方式施用于需要這種治療的患者。給藥日劑量一般為0.13mg/kg(口服)或0.022mg/kg(注射)，可根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果及患者的病情、年齡等由醫(yī)師決定。所述組合物包括治療有效量的本發(fā)明的衍生物和醫(yī)學(xué)上可接受的載體。所述及的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸f丐、碳酸氫鈉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。用于口服時(shí)，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時(shí)，可將其制備成注射液。本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行制備，其中活性成分的含量為O.1%99.5%(重量比)。本發(fā)明中涉及的新型取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物六種構(gòu)型異構(gòu)體(1RS，2SR)，(1RS，2RS)，(1R，2S)，(1S，2S)，(1R，2R)，(1S，2R)，具有體外生物活性和體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用；化合物的構(gòu)型和生物活性具有相關(guān)性。本發(fā)明涉及的新型取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其生理上可接受的鹽對(duì)各種類(lèi)型的疼痛具有鎮(zhèn)痛作用，包括各種傷害感受性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、精神性疼痛和混合性疼痛等。它特別包括但不限于手術(shù)后疼痛、神經(jīng)原性疼痛、中樞性痛、軀體痛、內(nèi)臟痛、慢性后背痛、頸和腰痛、癌癥痛、炎癥疼痛、糖尿病性神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、每日慢性頭痛、皰疹神經(jīng)痛、面部和口腔神經(jīng)痛以及肌筋膜痛綜合征、假性肢痛、殘肢痛和截癱痛、牙痛、耐阿片樣物質(zhì)疼痛、包括心臟手術(shù)和乳房切除術(shù)在內(nèi)的術(shù)后疼痛、心絞痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及陰道前庭炎和睪丸痛在內(nèi)的泌尿生殖道疼痛、月經(jīng)前期疼痛綜合癥。中風(fēng)后疼痛、過(guò)敏性腸綜合征、勞累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因燒傷和化學(xué)損傷或日曬導(dǎo)致的疼痛和骨損傷性疼痛。本發(fā)明涉及的新型的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其生理上可接受的鹽具有非常有用的藥學(xué)性質(zhì)及良好的耐受性，尤其是作為新型鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用。該類(lèi)化合物為具有非成癮性的中樞鎮(zhèn)痛劑，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用，具有很小的毒副作用和較高的安全指數(shù)。具體實(shí)施方式通法一(lRS，2SR)-l-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基_1_醇(I)鹽酸鹽及(lRS，2RS)-l-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-l-醇(I)鹽酸鹽的制備l)a-溴代苯烷酮的制備苯烷酮O.lmol溶解于200ml的氯仿和乙酸乙酯的混合溶劑中(體積比l:l)，室溫?cái)嚢柘?，加入固體溴化銅0.2mo1，回流反應(yīng)12小時(shí)。冷卻反應(yīng)液至室溫，過(guò)濾，濾液濃縮至干，剩余油狀物用石油醚(2xl00ml)熱抽提，去除不溶物，合并石油醚相，蒸干得油狀物，冷卻析晶得a-溴代苯烷酮，收率7590%。2)1-取代苯基-4-苯甲酰烷基哌嗪鹽酸鹽的制備取代苯基哌嗪(O.Olmol)和a-溴代苯烷酮(0.012mol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.15g，1.Ommol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，過(guò)濾，濾液蒸干，加入乙酸乙酯150ml，用水(1x50ml)洗滌，飽和食鹽水水(lx50ml)洗滌，干燥，過(guò)濾，濾液用HC1/C2H50H(5N)調(diào)pH=2，過(guò)濾析出的固體，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得1-芳烷基-4-苯甲酰烷基哌嗪的鹽酸鹽，收率8090%。3)(1RS，2SR)和(lRS，2RS)-l-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基_1_醇(I)鹽酸鹽的制備將1-芳烷基-4-苯甲酰烷基哌嗪的鹽酸鹽(4.Ommol)溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(8.4mmol)，混合后室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。冰水冷卻，控溫<2(TC條件下滴加3N鹽酸調(diào)至ra=4，攪拌0.5小時(shí)。再用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至中性，加入水10ml，旋蒸去除甲醇。重量比為10X的NaOH水溶液調(diào)ra二IO，用乙酸乙酯萃取(2x20ml)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20ml洗滌，加入無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，蒸除乙酸乙酯至干，得油狀物，經(jīng)柱層析分離純化(中性A1203)，二氯甲烷洗脫分離，得蘇式異構(gòu)體和赤式異構(gòu)體。分別將蘇式異構(gòu)體和赤式異構(gòu)體溶解于適量的乙酸乙酯中，用HC1/(^H50H(5N)調(diào)pH=2，過(guò)濾析出的固體，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，分別得到(1RS，2SR)-1-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-l-醇(I)鹽酸鹽，收率2535X;(lRS，2RS)-l-取代苯基-2-(4-取代苯基哌嗪基)烷基-l-醇(I)鹽酸鹽，收率2535%。16通法二(1RS，2SR)和(lRS，2RS)-(l-羥基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物(IV)鹽酸鹽的制備1)2-氯烷?；今夒s環(huán)酮化合物的制備控溫0°C，將苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物(30mmol)，AlCl3(27g，0.20mol)加到30ml二硫化碳中，攪拌20分鐘。繼續(xù)控溫0°C，激烈攪拌下，滴加2-氯丙酰氯(45mmol)，滴加完畢后攪拌反應(yīng)10分鐘，緩慢升溫至50°C，反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液傾倒入150ml冰水混合物中，二氯甲烷萃取(3x50ml)，合并有機(jī)相，用50ml飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，析出固體，用少量乙酸乙酯洗滌，過(guò)濾，干燥稱(chēng)重得相應(yīng)的2-氯烷?；今夒s環(huán)酮化合物，收率9095%。2)(1RS，2SR)和(lRS，2RS)-(l-氧代-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物的制備取代苯基哌嗪(0.Olmol)和2-氯烷?；今夒s環(huán)酮化合物(0.Ollmol)，加到100ml乙腈溶劑中，室溫下攪拌10分鐘。再加入三乙胺(0.03mol)升溫回流反應(yīng)3小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，蒸干溶劑，加入氯仿200ml，用水(1x50ml)洗滌，飽和食鹽水水(1x50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得固體，用少量乙酸乙酯洗滌，過(guò)濾干燥得(1RS，2SR)((1RS，2RS))-(l-氧代-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物，收率8590%。3)(1RS，2SR)和(1RS，2RS)-(1-羥基_2_(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物(IV)鹽酸鹽的制備將(1RS，2SR)((1RS，2RS))-(l-羥基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物(4.0mmol)，溶解于50ml甲醇醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(8.4mmol)，混合后室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。冰水冷卻，控溫<2(TC條件下滴加3N鹽酸，調(diào)至ra=4，攪拌0.5小時(shí)。再用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至中性，加入水10ml，旋蒸去除甲醇。用重量比為10%NaOH水溶液調(diào)ra=10，氯仿萃取(3x50ml)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20ml洗滌，加入無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾，蒸除溶劑得油狀物，經(jīng)柱層析分離純化(中性A1203)，二氯甲烷洗脫分離，得蘇式異構(gòu)體和赤式異構(gòu)體。分別將蘇式異構(gòu)體和赤式異構(gòu)體溶解于適量的乙醇中，用HC1/C2H50H(5N)調(diào)pH=2，過(guò)濾析出的固體，乙醇或乙醇/水重結(jié)晶，分別得到(lRS，2SR)-(l-羥基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物(IV)鹽酸鹽，收率2535X;(lRS，2RS)-(l-羥基-2-(4-(3-取代苯基)哌嗪基)丙基)苯駢雜環(huán)酮類(lèi)化合物(IV)鹽酸鹽，收率2535%。實(shí)施例1(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-1)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-2)鹽酸鹽的制備以苯丙酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a-溴代苯丙酮。取a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mo1)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽3.30g，收率82.5%。取1-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮鹽酸鹽(1.60g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-1)的鹽酸鹽O.54g，收率33.8%，熔點(diǎn):214216°C;(1RS，2RS)+苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-2)的鹽酸鹽O.49g，收率30.6X，熔點(diǎn)248250°C。(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽元素分析C2。H23F3N20HC1H20(理論值％:C57.35，H6.26，N6.69，Cl8.46;實(shí)驗(yàn)值％C57.31，H6.24，N6.70，Cl8.47);MS:m/z364.18(M+)丄HNMR(DMS0-d6):S0.99(d，3H)，3.22—3.99(m，8H，A—H)，4.03—4.07(m，1H，N辺)，4.73(d，lH，J=10.0Hz，辺0H)，7.14—7.17(d，1H，Ar—H)，7.27—7.50(m，8H，Ar—H)，9.71(br，1H，HC1)(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽元素分析C2。H23F3N20HC1H20(理論值％:C57.35，H6.26，N6.69，Cl8.46;實(shí)驗(yàn)值％C57.38，H6.27，N6.71，Cl8.48);MS:m/z364.18(M+)^NMR(DMS0-d6):S1.06(d，3H)，3.30-4.02(m，8H，A-H)，5.55(m，1H，N￡H)，6.14(s，1H，辺OH)，7.15-7.47(m，8H，Ar-H)，10.95(br，1H，HC1)。實(shí)施例2(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1_3)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1-4)鹽酸鹽的制備a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mo1)和3-氯苯基哌嗪(1.97g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽3.07g，收率84.0%。取l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.46g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmol)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1_3)的鹽酸鹽0.45g，收率30.6X，熔點(diǎn)197199°C;(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-4)的鹽酸鹽0.47g，收率32.0X，熔點(diǎn):236238。C。(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽丄HNMR(DMS0-d6):S0.99(d，3H，J=6.8Hz)，3.19-3.99(m，8H，A-H)，4.74(d，1H，J=10.OHz，辺OH)，5.03(br，1H，聰)，6.86(d，1H，J=8.OHz)，6.97(d，1H，J=8.OHz)，7.06(s，1H)，7.26(t，1H，J=8.OHz)，7.33-7.44(m，5H，Ar-H)，9.89(br，1H，HC1)MS:m/z330.15(M+)(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):Sl.04(d，3H，J=6.8Hz)，3.26-3.98(m，8H，A-H)，5.50(br，1H，聰)，6.13(d，1H，J=4.OHz，辺OH)，6.87(d，1H，J=8.OHz)，6.99(d，1H，J=8.OHz)，7.07(s，1H)，7.27(t，1H，J=8.OHz)，7.29-7.46(m，5H，Ar-H)，10.68(br，1H，HC1)MS:m/z330.15(M+)。18實(shí)施例3(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-5)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-6)鹽酸鹽的制備a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和2，3-二甲基苯基哌嗪(1.90g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽3.12g，收率86.9X。取l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.44g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-5)的鹽酸鹽O.44g，收率30.5%，熔點(diǎn):237239°C;(1RS，2RS)+苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-6)的鹽酸鹽O.39g，收率27.1%，熔點(diǎn)259°C(dec.)。(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽'HNMR(DMS0-d6):S1.04(d，3H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，3.09-3.57(m，8H，A-H)，3.62-3.67(m，1H，N辺)，4.73(d，1H，J=10.0Hz，辺0H)，6.91-6.95(dd，2H，J=7.6Hz，J=3.2Hz)，7.08(t，1H，J=7.6Hz)，7.34-7.45(m，5H，Ar-H)，9.66(br，1H，HC1)MS:m/z324.2(M+);(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽丄HNMR(DMS0-d6):S1.08(d，3H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，3.18—3.77(m，8H，A—H)，5.52-5.54(m，1H，N邁)，6.11—6.13(m，1H，辺OH)，6.94—7.46(m，8H，Ar—H)，10.49(br，1H，HC1)MS:m/z324.2(M+)。實(shí)施例4(11^，251)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-7)鹽酸鹽和(11，21)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-8)鹽酸鹽的制備a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mo1)和4_甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到1-苯基_2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-I-酮鹽酸鹽3.05g，收率84.5%。取1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.44g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmol)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1-7)的鹽酸鹽O.46g，收率31.7X，熔點(diǎn):221223。C;(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-8)的鹽酸鹽0.44g，收率30.3X，熔點(diǎn)246248。C。(11^，251)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽'HNMR(DMS0-d6):S1.00(d，3H，J=6.8Hz)，3.16-3.60(m，6H，A-H)，3.62-3.74(m，3H，A-H，N辺)，3.70(s，3H，0￡H》，4.73(d，1H，J=10.OHz，辺OH)，6.88(d，2H，J=8.8Hz)，7.03(d，2H，J=8.8Hz)，7.33-7.45(m，5H，Ar-H)，9.80(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)(11，21)-1-苯基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.05(d，3H，J=6.8Hz)，3.30-3.83(m，9H，A-H，N辺)，3.71(s，3H，0迅)，5.56(s，1H，辺OH)，6.89(d，2H，J=8.8Hz)，7.05(d，2H，J=8.8Hz)，7.28(t，1H，J=7.2Hz)，7.38(t，2H，J=7.2Hz)，7.45(d，2H，J=7.2Hz)，11.03(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)實(shí)施例5(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(1-9)鹽酸鹽和(11，21)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-10)鹽酸鹽的制備a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mo1)和3_甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到1-苯基_2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮鹽酸鹽2.97g，收率82.3%。取1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮鹽酸鹽(1.44g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmol)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1-9)的鹽酸鹽O.40g，收率27.6%，熔點(diǎn)214216°C;(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-10)的鹽酸鹽0.38g，收率26.2X，熔點(diǎn)225227。C。(1RS，2SR)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽'HNMR(DMS0-d6):S0.99(d，3H，J=7.2Hz)，3.13-3.57(m，6H，A-H)，3.63-3.68(m，1H，J=7.2Hz，N辺)，3.72(s，3H，0￡H2)，3.82—4.02(m，2H，A—H)，4.73(d，1H，J=10.OHz，辺OH)，6.48(dd，1H，J=8.8Hz，J=2.OHz)，6.53(t，1H，J=2.OHz)，6.59(dd，1H，J=8.8Hz，J=2.OHz)，7.16(d，1H，J=8.8Hz)，7.33-7.45(m，5H，Ar-H)，9.76(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)。(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽'HNMR(DMS0-d6):S1.05(d，3H，J=6.8Hz)，3.20-3.41(m，4H，A-H)，3.54-3.57(m，1H，N邁)，3.63-3.90(m，4H，A-H)，3.73(s，3H，0￡H2)，5.54(s，1H，邁OH)，6.45(dd，1H，J=8.OHz，J=2.OHz)，6.54(t，1H，J=2.OHz)，6.59(dd，1H，J=8.OHz，J=2.OHz)，7.16(d，1H，J=8.OHz)，7.28(t，1H，J=7.2Hz)，7.38(t，2H，J=7.2Hz)，7.45(d，2H，J=7.2Hz)，10.83(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)。實(shí)施例6(lRS，2SR)-l-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1-11)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-l-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1-12)鹽酸鹽的制備20以4-氟苯丙酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a_溴代對(duì)氟苯丙酮。取a-溴代對(duì)氟苯丙酮(2.77g，0.012mol)和3-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮鹽酸鹽3.06g，收率80.8%。取1-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.52g，4mmol)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(11，2510-1-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-11)的鹽酸鹽0.43g，收率28.3%，熔點(diǎn)203205°C;(1RS，2RS)-l-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-12)的鹽酸鹽0.39g，收率25.7%，熔點(diǎn)232234°C。(1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.02(d，3H，J=6.8Hz)，3.09-3.63(m，9H，A-H，N辺)，3.75(s，3H，0￡Ha)，3.80(s，3H，0￡H2)，4.69(d，1H，J=10.0Hz，辺OH)，6.78—7.45(m，8H，Ar—H)，9.87(br，1H，HC1)MS:m/z344.2(M+)。(1RS，2RS)-1-(4-氟苯基)_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.07(d，3H，J=6.8Hz)，3.12-3.68(m，8H，A-H)，3.75(s，3H，0￡H2)，3.80(s，3H，0￡Ha)，4.66—4.68(m，1H，N辺)，5.50(br，1H，辺OH)，6.78—7.47(m，8H，Ar-H)，10.79(br，1H，HC1)MS:m/z344.2(M+)。實(shí)施例7(lRS，2SR)-l-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-13)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-l-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-14)鹽酸鹽的制備以4_甲氧基苯丙酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備3-溴代_4-甲氧基苯丙酮。取&-溴代-4-甲氧基苯丙酮(2.77g，0.012mo1)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到1_(4_甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-酮鹽酸鹽3.26g，收率83.4X。取l-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.56g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(1RS，2SR)-1_(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(H3)的鹽酸鹽0.49g，收率31.2X，熔點(diǎn):199201°C;(1RS，2RS)-l-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-14)的鹽酸鹽0.44g，收率28%，熔點(diǎn)224226°C。(1RS，2SR)-1_(4-甲氧基苯基)_2_(4_(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸^NMR(DMS0-d6):S1.01(d，3H，J=6.8Hz)，3.11-3.61(m，9H，A-H，N辺)，3.76(s，3H，0￡Ha)，3.80(s，3H，0￡H2)，4.67(d，1H，J=10.OHz，辺OH)，6.89—7.05(m，6H，Ar_H)，7.33(d，2H，J=8.4Hz)，9.69(br，1H，HC1)MS:m/z356.2(M+);(1RS，2RS)-1_(4-甲氧基苯基)_2_(4_(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸^NMR(DMS0-d6):S1.06(d，3H，J=6.8Hz)，3.10-3.66(m，8H，A_H)，3.74(s，3H，0￡Ha)，3.80(s，3H，0￡H2)，4.66(m，1H，N辺)，5.49(s，1H，辺OH)，6.89—7.05(m，6H，Ar_H)，7.32-7.37(m，2H，Ar_H)，10.74(br，1H，HC1)MS:m/z356.2(M+)。實(shí)施例8(1RS，2SR)-1_(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(1-15)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-l-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(1-16)鹽酸鹽的制備以4-乙酰氨基苯丙酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a-溴代-4-乙酰氨基苯丙酮。取a-溴代-4-乙酰氨基苯丙酮(3.24g，0.012mo1)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到1_(4_乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-酮鹽酸鹽3.88g，收率85.1%。取l-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙_1_酮鹽酸鹽(1.82g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-15)的鹽酸鹽O.54g，收率29.5%，熔點(diǎn)211213°C;(1RS，2RS)-1_(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(H6)的鹽酸鹽O.51g，收率27.9%，熔點(diǎn)245247。C。(1RS，2SR)_1_(4_乙酰氨基苯基)_2_(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽力NMR(DMS0-d6):S0.97(d，3H)，2.35(s，3H)，3.20-4.01(m，8H，A-H)，4.03-4.10(m，1H)，4.75(d，1H，J=10.OHz)，6.80-7.98(m，8H，Ar-H)，9.89(br，1H，HC1)，10.12(s，1H)MS:m/z421.2(M+);(1RS，2RS)_1_(4_乙酰氨基苯基)_2_(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽力NMR(DMS0-d6):S1.06(d，3H)，2.37(s，3H)，3.22-4.04(m，8H，A-H)，4.05-4.15(m，1H)，6.21(s，1H，辺OH)，6.77—8.01(m，8H，Ar—H)，9.92(br，1H，HC1)，10.53(s，1H)MS:m/z421.2(M+)。實(shí)施例9(1RS，2SR)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)_2_(4_(3_三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(1-17)鹽酸鹽和(1RS，2RS)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-18)鹽酸鹽的制備以4_甲磺酰胺基苯丙酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a-溴代-4-甲磺酰胺基苯丙酮。取a-溴代-4-甲磺酰胺基苯丙酮(3.67g，0.012mo1)和3-三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到1-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽4.02g，收率81.7%。取l-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.97g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得(1RS，2SR)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-17)的鹽酸鹽0.60g，收率31.4X，熔點(diǎn)222224°C;(lRS，2RS)-l-(4-甲磺酰胺基苯基)_2_(4_(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(1-18)的鹽酸鹽O.55g，收率28.8%，熔點(diǎn)243245°C。(1RS，2SR)-1-(4-甲磺酰胺基苯基)_2_(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽力NMR(DMS0-d6):S0.99(d，3H)，2.82(s，3H)，3.21-3.99(m，8H，A-H)，4.03-4.62(m，2H)，4.74(d，1H，J=10.OHz)，6.43-7.98(m，8H，Ar-H)，9.93(br，1H，HC1)MS:m/z457.2(M+);(1RS，2RS)_1_(4_甲磺酰胺基苯基)_2_(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽力NMR(DMS0-d6):S1.07(d，3H)，2.83(s，3H)，3.18-4.01(m，8H，A-H)，4.04-4.76(m，2H)，6.17(s，1H)，6.49-8.12(m，8H，Ar-H)，10.43(br，1H，HC1)MS:m/z457.2(M+)。實(shí)施例10(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(1-19)鹽酸鹽和(1RS，2RS)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇(1_20)鹽酸鹽的制備以苯丙酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a-溴代_苯丙酮。取a-溴代苯丙酮(2.56g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽3.13g，收率86.7%。取1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-酮鹽酸鹽(1.44g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(11，2510-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇鹽酸鹽(H9)的鹽酸鹽O.49g，收率33.8%，熔點(diǎn)206208。C;(lRS，2RS)-l-苯23基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽(1-20)的鹽酸鹽0.42g，收率28.9%，熔點(diǎn):238240°C。(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4_(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S0.97(m，3H)，3.35-3.61(m，9H)，3.73(s，3H，0￡H》，4.64(d，1H，J=10.OHz，辺OH)，6.90-7.11(m，4H，Ar_H)，7.28-7.40(m，5H，Ar_H)MS:m/z326.2(M+);(11，21)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.06(d，3H，J=6.8Hz)，3.19-3.76(m，9H，A_H)，3.80(s，3H，0￡H2)，5.56(s，1H，辺OH)，6.89—7.06(m，4H，Ar_H)，7.25—7.47(m，5H，Ar_H)，10.92(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)。實(shí)施例11(11^，251)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁_1_醇(1-21)鹽酸鹽和(1RS，2RS)_1_苯基_2_(4_(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇(1-22)鹽酸鹽的制備以苯丁酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a_溴代_苯丁酮。取a_溴代苯丁酮(2.27g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-l-酮鹽酸鹽3.21g，收率85.6%。取1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丁-l-酮鹽酸鹽(1.50g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(11，2510-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-l-醇鹽酸鹽(1-21)的鹽酸鹽O.46g，收率30.5%，熔點(diǎn)206208。C;(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-l-醇鹽酸鹽(1-22)的鹽酸鹽O.40g，收率27.2X，熔點(diǎn):224226。C。(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇鹽酸鹽丄匪R(DMS0-d6):S0.48(t，3H，J=7.2Hz)，1.43—1.51(m，1H)，1.78—1.85(m，1H)，3.03-3.37(m，9H)，3.78(s，3H，0,，4.76(d，1H，J=9.6Hz，邁OH)，6.88-7.05(m，4H，Ar-H)，7.34-7.50(m，5H，Ar-H)，9.51(br，1H，HC1)MS:m/z340.2(M+);(1RS，2RS)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-1-醇鹽酸鹽丄匪R(DMS0-d6):S0.51(t，3H，J=7.2Hz)，1.58—1.65(m，1H)，1.82—1.91(m，1H)，3.16-3.80(m，9H)，3.82(s，3H，0迅)，5.52(s，1H，邁OH)，6.90-7.06(m，4H，Ar-H)，7.26-7.52(m，5H，Ar-H)，10.32(br，1H，HC1)MS:m/z340.2(M+)。實(shí)施例12(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇(1-23)鹽酸鹽和(1RS，2RS)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊_1_醇(1-24)鹽酸鹽的制備以苯戊酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a_溴代_苯戊酮。取a_溴代苯戊酮(2.41g，0.012mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-l-酮鹽酸鹽3.20g，收率82.3%。取1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)戊-l-酮鹽酸鹽(1.56g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(11，2510-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-I-醇鹽酸鹽(1-23)的鹽酸鹽0.47g，收率30.1%，熔點(diǎn):215217°C;(1RS，2RS)+苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-l-醇鹽酸鹽(1-24)的鹽酸鹽O.39g，收率25.6X，熔點(diǎn)222224°C。(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S0.57(t，3H，J=7.2Hz)，0.96-1.02(m，1H)，1.34-1.40(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，3.10-3.65(m，9H)，3.79(s，3H，0迅)，4.76(s，1H，J=10.0Hz，辺OH)，6.89-7.07(m，4H，Ar-H)，7.33—7.50(m，5H，Ar-H)，9.75(br，1H，HC1)MS:m/z354.2(M+);(1RS，2RS)-1-苯基_2_(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)戊-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S0.57(t，3H，J=7.2Hz)，0.61-0.69(m，1H)，0.94-1.02(m，1H)，1.53-1.61(m，1H)，1.77-1.86(m，1H)，3.25—3.64(m，9H)，3.82(s，3H，0￡Ha)，5.58(s，1H，辺OH)，6.90-7.07(m，4H，Ar-H)，7.26-7.52(m，5H，Ar-H)，10.72(br，1H，HC1)MS:m/z354.2(M+)。實(shí)施例13(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇(1-25)鹽酸鹽和(11，21)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-醇(1-26)鹽酸鹽的制備以苯己酮為原料，按通法一中的合成及后處理方法制備a-溴代_苯己酮。取a-溴代苯己酮(3.06g，0.012mo1)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)，溶解于50ml丙酮溶劑中，加入無(wú)水碳酸鉀(4.15g，0.03mol)，碘化鉀(0.17g，lmmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到1-苯基-2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-酮鹽酸鹽3.43g，收率85.1%。取1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-酮鹽酸鹽(1.61g，4mmo1)，溶解于30ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法一中的后處理操作，得到(11，2510-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-醇鹽酸鹽(1-25)的鹽酸鹽O.50g，收率30.9%，熔點(diǎn)206208。C;(lRS，2RS)-l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-醇鹽酸鹽(1-26)的鹽酸鹽0.44g，收率27.2%，熔點(diǎn):230232。C。(1RS，2SR)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇鹽酸鹽(1-25)的鹽酸鹽'HNMR(DMS0-d6):S0.46(m，1H)，0.60(t，3H，J=7.2Hz)，0.94—1.05(m，3H)，251.38-1.44(m，1H)，1.74—1.78(m，1H)，3.20—3.63(m，9H)，3.81(s，3H，0￡H2)，4.81(s，1H，J=9.6Hz，辺0H)，6.89-7.06(m，4H，Ar-H)，7.34-7.50(m，5H，Ar-H)，9.59(br，1H，HC1)MS:m/z368.3(M+);(1RS，2RS)_1_苯基_2_(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-1-醇鹽酸鹽(1-26)的鹽酸鹽"匪R(DMS0-d6):S0.54-0.61(m，4H)，0.95-1.03(m，3H)，0.94-1.02(m，1H)，1.52-1.59(m，1H)，1.81—1.86(m，1H)，3.20—3.79(m，9H)，3.82(s，3H，0￡Ha)，5.55(s，1H，辺OH)，6.90-7.07(m，4H，Ar-H)，7.26-7.51(m，5H，Ar-H)，10.51(br，1H，HC1)MS:m/z368.3(M+)。實(shí)施例14(11，25)-1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(II-1)鹽酸鹽和(化，25)-1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(II-2)鹽酸鹽的制備1)(S)-2-(l，3-二羰基異吲哚)丙酸的制備將(S)-2-氨基丙酸(4.45g，0.05mol)，鄰苯二甲酸酐(7.40g，0.05mol)，三乙胺0.8ml，加到150ml甲苯中，升溫至回流，反應(yīng)24小時(shí)。冷卻，蒸除溶劑，加入水50ml，乙酸乙酯萃取(3x50ml)，乙酸乙酯層經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸除溶劑，得白色固體9.9g，收率為90.3%。MS:m/z219.1;2)(S)-2-(2-(l-羰基-l-苯基)丙基)異吲哚_1，3_二酮的制備將(S)-2-(l，3-二羰基異吲哚)丙酸(5.04g，0.023mo1)溶解于40ml二氯甲烷中，滴加0.02gDMF，攪拌10分鐘。冰水浴降溫，控制溫度小于l(TC，將草酰氯的二氯甲烷溶液(6.35g，0.046mol，10ml)滴加到上述溶液中，滴加完畢，緩慢升溫至室溫，反應(yīng)20小時(shí)。減壓蒸除溶劑，加入氯仿2x20ml共沸除去過(guò)量的草酰氯，得白色固體物5.4g。將上述固體溶解于50ml干燥的二氯甲烷中，加入氯化鋁(6.14g，0.046mol)，攪拌反應(yīng)10分鐘。冰水浴降溫，控制溫度小于l(TC，滴加苯的二氯甲烷溶液(2.7g，0.035mol，30ml)。滴加完畢，緩慢升溫至室溫，反應(yīng)24小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌，分液，水相用二氯甲烷萃取(2x50ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸除溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物3.5g，收率54.5%。3)(S)-2-(2-(l-羥基-l-苯基)丙基)異吲哚_1，3_二酮的制備異丙醇鋁(0.82g，0.004mol)溶解于6.6g異丙醇和10ml甲苯的混合溶劑中，加入(S)-2-(2-(1-羰基-1-苯基)丙基)異吲哚-1，3-二酮(2.8g，0.Olmol)，緩慢升溫至60°C，保溫反應(yīng)72小時(shí)。冷卻，1N的鹽酸50ml萃滅，分液，水相用乙酸乙酯50ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸除溶劑，剩余物經(jīng)中性氧化鋁層析純化，二氯甲烷/甲醇洗脫，得(S)-2-(2-(l-羥基-l-苯基)丙基)異吲哚-1，3-二酮2.37g，收率84.3%。4)(S)-2-氨基-1-苯丙醇的制備(S)-2-(2-(l-羥基-l-苯基)丙基)異吲哚-l，3-二酮(5.Og，0.018mo1)溶解于40ml甲醇中，加入水合肼(1.8g，0.018mol)，緩慢升溫至4(TC，反應(yīng)0.5小時(shí)。蒸干溶劑，加26入乙酸乙酯40ml攪拌，分液，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗，干燥，蒸除溶劑得(S)-2-氨基-1-苯丙醇2.2g，收率80.9%。5)(1尺，25)-1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(II-l)和(IS，2S)-l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(II-2)鹽酸鹽的制備(S)-2-氨基-l-苯丙醇(0.75g，4mmo1)，N，N-二(2_氯乙基)_2_甲氧基苯胺(1.00g，4mmo1)溶解于20ml乙醇中，加入碳酸氫鈉(0.68g，8mmo1)，升溫回流反應(yīng)12小時(shí)。冷卻，過(guò)濾，蒸除溶劑得油狀物1.7g，經(jīng)中性氧化鋁層析分離純化得目標(biāo)產(chǎn)物。分別溶解于乙醇，用HC1/C2H50H(5N)酸化成鹽得(lR，2S)-l-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(II-l)的鹽酸鹽O.095g，收率6.5%，熔點(diǎn)210212°C;(lR，2S)+苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(II-2)鹽酸鹽O.37g，收率25.5%，熔點(diǎn)226228。C。(11，25)-1-苯基-2-(4-(2_甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.01(d，3H，J=6.OHz)，3.11-3.63(m，9H，A-H，N￡H)，3.80(s，3H，0迅)，4.73(d，1H，J=9.6Hz，辺OH)，6.91-7.04(m，4H，Ar-H)，7.36—7.43(m，5H，Ar-H)，9.72(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)[a]D20=42.8°(1S，2S)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.06(d，3H，J=6.8Hz)，3.20-3.77(m，9H，A-H，N辺)，3.80(s，3H，0迅)，5.57(s，1H，辺OH)，6.89-7.06(m，4H，Ar-H)，7.28(t，1H，J=7.6Hz)，7.38(t，2H，J=7.6Hz)，7.46(m，2H，J=7.6Hz)，10.97(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)[a]D2°=4.5°。實(shí)施例15(化，21)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙_1_醇(II1-1)鹽酸鹽和(1尺，21)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(III-2)鹽酸鹽的制備1)(R)N-三氟乙?；?2-氨基丙酸的制備將(R)-2-氨基丙酸(8.9g，0.lmol)溶解于100ml甲醇中，加入1，1，3，3_四甲基胍(15.6g，0.136mol)。室溫下，滴加三氟乙酸乙酯(18.5g，0.13mol)，完畢后攪拌反應(yīng)5小時(shí)。蒸除大部分溶劑，將剩余物倒入100ml水中，用12ml濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(3x60ml)，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮析晶，用160ml正己烷混洗，過(guò)濾，干燥稱(chēng)重得18.0g，收率97.3%。MS:m/z185.12)(R)-N-三氟乙?；?2-氨基丙酰氯的制備將上述化合物(17.2g，0.0845mol)溶解于300ml二氯甲烷中，加入吡啶lml，冰水浴冷卻反應(yīng)液至03°C，滴加草酰氯(25.8g，0.203mol)。滴加完畢后，緩慢升溫至室溫反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入苯50mlx2共沸蒸除殘留溶劑。所得(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基丙酰氯可直接用于下一步反應(yīng)。3)(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙酮的制備27將上述所得(R)-N-三氟乙?；?2-氨基丙酰氯溶解于40ml二氯甲烷中，加入苯160ml，冰水浴冷卻反應(yīng)液至03。C，分批加入氯化鋁共(24.7g，0.185mol)，反應(yīng)2小時(shí)，緩慢升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液傾倒入500ml冰水及120mllN的鹽酸混合溶液中，攪拌10分鐘，分液，水相經(jīng)二氯甲烷萃取100mlx2，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮后，經(jīng)氧化鋁柱層析分離純化得純品14.72g，收率71.0%。4)(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙醇的制備(R)-N-三氟乙?；?2-氨基苯丙酮(11.8g，0.048mol)溶解于120ml甲醇中，攪拌10min。水浴冷卻下，保持溫度在102(TC，將硼氫化鈉(1.90g，0.050mol)分批加到上述反應(yīng)液中，加畢后，室溫反應(yīng)l小時(shí)。用2N鹽酸調(diào)反應(yīng)液ra二7左右，減壓蒸除甲醇，加入水50ml，再用10%氫氧化鈉水溶液(重量比)調(diào)ra〉9，乙酸乙酯萃取100mlx2，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸除溶劑得(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙醇11.8g，收率99%。5)(R)-2-氨基苯丙醇鹽酸鹽的制備(R)-N-三氟乙酰基-2-氨基苯丙醇(11.8g，0.0477mol)溶解于100ml異丙醇中，冰水浴控溫<l(TC下，滴加濃鹽酸70ml，緩慢升溫至40°C，反應(yīng)15小時(shí)。減壓蒸除溶劑(水浴溫度<60°C)，加入苯100mlx2共沸除水，再加入無(wú)水乙醇120mlx2共沸，蒸干得白色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，干燥稱(chēng)重得(R)-2-氨基苯丙醇鹽酸鹽6.7g，收率74.9%。[(X302]6)(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽、(1S，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽的制備將(R)-2-氨基苯丙醇鹽酸鹽(5.63g，0.03mol)，N，N-二-(2-氯乙基)-2-甲氧基苯胺(7.44g，0.03mol)，碳酸氫鈉(2.52g，0.03mol)，碳酸鈉(3.18g，0.03mo1)加到160ml無(wú)水乙醇中，升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。稍冷，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，濾液減壓蒸干得油狀物，經(jīng)中性氧化鋁柱層析分離純化，二氯甲烷/甲醇洗脫得(化，21)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(III-l)，溶解于15ml乙酸乙酯中，HC1/C2H50H(5N)酸化成鹽，過(guò)濾干燥，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶得0.46g，收率4.22%，熔點(diǎn)21822(TC;分離純化得(1R，2尺)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇(ni-2)，溶解于80ml乙酸乙酯中，HC1/C2H50H(5N)酸化成鹽，過(guò)濾干燥，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶得4.82g，收率44.3%，熔點(diǎn)236238。C。(1R，2R)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.01(d，3H，J=6.8Hz)，3.11-3.65(m，9H，A-H，N邁)，3.80(s，3H，0^H》，4.73(d，1H，J=10.OHz，辺OH)，6.91—7.03(m，4H，Ar—H)，7.35—7.43(m，5H，Ar—H)，9.63(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)[a]D20=-43.1°(1R，2R)-1-苯基-2-(4_(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.06(d，3H，J=6.8Hz)，3.17-3.79(m，9H，A-H，N邁)，3.80(s，3H，0邁2)，5.54(s，1H，辺OH)，6.89—7.04(m，4H，Ar-H)，7.28(t，1H，J=7.2Hz)，7.38(t，2H，J=7.2Hz)，7.45(m，2H，J=7.2Hz)，10.72(br，1H，HC1)MS:m/z326.2(M+)[a]D2°=-4.3°。實(shí)施例16(11^，251)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)噴哚_2_酮(IV-1)鹽酸鹽和(11，21)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)口引哚-2-酮(IV-2)鹽酸鹽制備以吲哚-2-酮為原料，按通法二中的合成及后處理方法制備5_(2-氯丙基)_吲哚-2-酮，取5-(2-氯丙基)-吲哚-2-酮(2.46g，0.011mo1)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.Olmol)溶解于100ml乙腈中，加入三乙胺(3.04g，0.03mol)，升溫回流反應(yīng)3小時(shí)。按通法二中的后處理操作，得到5-(1-氧代-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚_2-酮鹽酸鹽3.66g，收率88.0%。取5-(1-氧代-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)吲哚-2-酮鹽酸鹽(1.66g，4mmol)，溶解于50ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法二中的后處理操作，得到(11，2510-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)噴哚-2-酮(IV-1)的鹽酸鹽0.55g，收率32.9X，熔點(diǎn)213215°C;(lRS，2RS)-5-(l-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)噴哚-2-酮(IV-2)的鹽酸鹽O.51g，收率30.5%，熔點(diǎn):237239°C。(1RS，2SR)-5-(1-羥基_2_(4_(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)噴哚_2_酮鹽酸鹽'HNMR(DMS0-d6):S1.01(d，3H，J=6.8Hz)，2.82—3.75(m，11H)，3.81(s，3H，OOi》，4.61(d，1H，J=10.OHz)，6.73-7.30(m，7H，Ar-H)，9.69(br，1H，HC1)，10.21(s，1H，CO腿)MS:m/z381.2(M+)(1RS，2RS)_5_(1-羥基_2_(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)噴B朵_2_酮鹽酸鹽'匪R(DMS0-d6):S1.08(d，3H，J=6.8Hz)，2.79-3.78(m，11H)，3.80(s，3H，OOt)，5.51(s，1H)，6.83-7.31(m，7H，Ar—H)，10.13(s，1H，CO腿)，11.02(br，1H，HC1)MS:m/z381.2(M+)實(shí)施例17(lRS，2SR)-5-(l-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-lH-苯駢咪唑-2-酮(IV-3)鹽酸鹽和(11，21)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯駢咪唑-2-酮(IV-4)鹽酸鹽的制備以1H-苯駢咪唑-2-酮為原料，按通法二中的合成及后處理方法制備5-(2-氯丙基)-lH-苯駢咪唑-2-酮，取5-(2-氯丙基)-lH-苯駢咪唑-2-酮(2.47g，0.Ollmol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.92g，0.01mo1)溶解于100ml乙腈中，加入三乙胺(3.04g，0.03mol)，升溫回流反應(yīng)3小時(shí)。按通法二中的后處理操作，得到5-(1-氧代-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-lH-苯駢咪唑-2-酮鹽酸鹽3.73g，收率89.5%。取5-(1-氧代-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)_1H_苯駢咪唑_2_酮鹽酸鹽(1.67g，4mmol)，溶解于50ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法二中的后處理操作，得到(lRS，2SR)-5-(l-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-lH-苯駢咪唑-2-酮(IV-3)的鹽酸鹽0.57g，收率34.0X，熔點(diǎn)221223°C;(1RS，2RS)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯駢咪唑-2-酮(IV-4)的鹽酸鹽O.50g，收率29.8%，熔點(diǎn)242244°C。(lRS，2SR)-5-(l-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-lH-苯駢咪唑_2-酮鹽酸鹽'匪R(DMS0-d6):S1.00(d，3H，J=6.8Hz)，2.62-3.95(m，11H)，3.81(s，3H，0迅)，4.67(d，1H，J=10.OHz)，6.03-7.30(m，9H，Ar-H)，9.96(br，1H，HC1)MS:m/z382.2(M+)(lRS，2RS)-5-(l-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-lH-苯駢咪唑_2-酮鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):S1.07(d，3H)，2.53-3.87(m，11H)，3.83(s，3H，0￡Ha)，5.53(s，1H)，6.01-7.31(m，9H，Ar-H)，11.13(br，1H，HC1)MS:m/z382.2(M+)。實(shí)施例18(1RS，2SR)_6_(1-羥基_2_(4_(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮(IV-5)鹽酸鹽和(lRS，2RS)-6-(l-羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮(IV-6)鹽酸鹽的制備以3H-苯駢噻唑-2-酮為原料，按通法二中的合成及后處理方法制備6-(2-氯丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮，取6-(2-氯丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮(2.66g，0.Ollmol)和3_三氟甲基苯基哌嗪(2.30g，0.01mo1)溶解于100ml乙腈中，加入三乙胺(3.04g，0.03mol)，升溫回流反應(yīng)3小時(shí)。按通法二中的后處理操作，得到6-(l-氧代-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮鹽酸鹽4.10g，收率86.9%。取6-(1_氧代-2-(4-(3-(3_三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)_3H_苯駢噻唑-2-酮鹽酸鹽(1.89g，4mmol)，溶解于50ml甲醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(0.15g，8.4mmo1)，混合后室溫?cái)嚢?小時(shí)。按通法二中的后處理操作，得到(1RS，2SR)-6_(1_羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮(IV-5)的鹽酸鹽0.61g，收率32.2%，熔點(diǎn):217219°C;(1RS，2RS)-6-(1-羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮(IV-6)的鹽酸鹽0.57g，收率30X，熔點(diǎn)235237。C。(1RS，2SR)_6_(1-羥基_2_(4_(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑_2-酮鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6):Sl.01(d，3H，J=6.8Hz)，2.59-3.99(m，11H)，4.65(d，1H，J=10.OHz)，6.28-8.34(m，8H，Ar—H)，10.04(br，1H，HC1)MS:m/z437.1(M+)(1RS，2RS)_6_(1-羥基_2_(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑_2-酮鹽酸鹽^NMR(DMS0-d6),HNMR(DMS0-d6):S1.09(d，3H，J=6.8Hz)，2.44-3.96(m，11H)，5.52(br，1H)，6.31-8.43(m，8H，Ar-H)，11.18(br，1H，HC1)MS:m/z437.1(M+)。30實(shí)施例19片劑實(shí)施例1-18的衍生物25mg蔗糖155mg玉米淀粉65mg硬脂酸鎂5mg制備方法將活性成分與蔗糖、玉米淀粉混合，加水濕潤(rùn)，攪拌均勻，干燥，粉碎過(guò)篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。每片重250mg，活性成分含量為25mg。實(shí)施例20針劑實(shí)施例1-18的衍生物10mg注射用水990mg制備方法將活性成分溶解于注射用水，混合均勻，過(guò)濾，將所獲得的溶液在無(wú)菌條件下分裝于安瓿瓶中，每瓶100mg，活性成分含量為lmg/瓶。實(shí)施例21化合物小鼠醋酸扭體法體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，清潔級(jí)KM小鼠購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司，普通環(huán)境內(nèi)飼養(yǎng)。2、實(shí)驗(yàn)給藥方式將化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，對(duì)照組及給藥組均采用動(dòng)物經(jīng)頸部皮下注射給藥。3、實(shí)驗(yàn)給藥劑量給藥組采用三種不同劑量給藥，分別為10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、實(shí)驗(yàn)方法以阿斯匹林為陽(yáng)性對(duì)照藥物，采用醋酸扭體法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。5、具體實(shí)驗(yàn)操作取小鼠30只，雌雄各半，體重在18-23克之間。將其分為五組，分別為陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，具體如下陰性對(duì)照組生理鹽水0.2ml陽(yáng)性對(duì)照組阿斯匹林200mg/kg低劑量組受試藥物10mg/kg中劑量組受試藥物20mg/kg高劑量組受試藥物40mg/kg小鼠先經(jīng)灌胃給藥測(cè)試樣品(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，陰性對(duì)照組口服生理鹽水(20ml/kg)，陽(yáng)性對(duì)照組口服阿斯匹林(200mg/kg)，1小時(shí)后各組小鼠分別ip0.7%乙酸10ml/kg，間隔5min后記錄各組小鼠在15min內(nèi)出現(xiàn)的扭體反應(yīng)次數(shù)，按下列公式計(jì)算各給藥組的扭體反應(yīng)抑制率。飾承陰性對(duì)照組平均扭體次數(shù)-經(jīng)處理組平均扭體次數(shù)濕0/抑制率=陰性對(duì)照組平均扭本次數(shù)Xl00/06、部分化合物多劑量給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表示P值〈0.01注,表示P值〈0.05，實(shí)施例22化合物小鼠熱板法體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，清潔級(jí)KM小鼠購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司，普通環(huán)境內(nèi)飼養(yǎng)。2、實(shí)驗(yàn)給藥方式將化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，對(duì)照組及給藥組均采用動(dòng)物經(jīng)頸部皮下注射給藥。3、實(shí)驗(yàn)給藥劑量給藥組采用三種不同劑量給藥，分別為10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、實(shí)驗(yàn)方法以嗎啡為陽(yáng)性對(duì)照藥物，采用熱板法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。5、具體實(shí)驗(yàn)操作取小鼠3040只，雌雄各半，體重在18-23克之間。首先，分別將小鼠置于55.5°C的熱板上測(cè)試23次基礎(chǔ)痛閾值，基礎(chǔ)痛閾值530s為合格，淘汰不合格的小鼠。取30只合格小鼠將其分為五組，分別為陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，具體如下直接測(cè)試基礎(chǔ)痛閾值嗎啡0.2mg/ml0.2ml受試藥物lmg/ml0.2ml受試藥物2mg/ml0.2ml<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>高劑量組受試藥物4mg/ml0.2ml小鼠經(jīng)頸部皮下注射測(cè)試樣品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg)，陽(yáng)性對(duì)照組皮下注射嗎啡(2mg/kg)，l小時(shí)后各組小鼠分別測(cè)痛閾值作為給藥后痛閾值。按下面的力、計(jì)算痛閾提高率厶、式fn/處理后痛閾-平均基礎(chǔ)痛閾痛閾提咼率％=~~平均基礎(chǔ)痛閾^6、部分化合物實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表4表4.化合物小鼠熱板法篩選結(jié)果xl00%。痛閾提高率(％)備注嗎啡2mg/kglOmg/kg20mg/kg40mg/kg1-1202.5**4.5311.789.62**灌胃給藥1-13202.5**16.1974.59*142.41**灌胃給藥I-17202.5"59.02147.36**172.27"灌胃給藥I-20202.5"63.29*80.88*186.25**灌胃給藥III-2202.5"72.91133.48*151.86*灌胃給藥表示P值〈0.01k的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合能注,表示P值〈0.05，實(shí)施例23化合物與阿片受體亞型P、S、k的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)應(yīng)用放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定化合物對(duì)阿片受體亞型P、s力，來(lái)驗(yàn)證該類(lèi)化合物的鎮(zhèn)痛途徑屬非阿片類(lèi)。受體競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)分為總結(jié)合管、非特異性結(jié)合管及試樣管?？偨Y(jié)合管中加入30g膜蛋白、[3H]Diprenorphine(終濃度為0.4nM)，用50mMTris-HCl(pH7.4)調(diào)節(jié)終體積至200L;相對(duì)應(yīng)的非特異結(jié)合管中另加10MNaloxone;試樣管分別加入待測(cè)化合物(終濃度為10-5M)，37t:溫育30min，然后置冰浴終止反應(yīng)。在Millipore樣品收集器上經(jīng)GF/C(Whatman)玻璃纖維濾紙負(fù)壓抽濾。用冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)沖洗濾紙三次，每次4ml，濾紙烘干后置于0.5mlE卯endorf管，加0.5ml親脂閃爍液，BeckmanLS6500多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定放射性強(qiáng)度。每一濃度為三復(fù)管，每一獨(dú)立實(shí)驗(yàn)重復(fù)3-4次。各試樣管特異性結(jié)合CPM值=各試樣管總結(jié)合CPM值-非特異性管CPM值。[待測(cè)化合物對(duì)阿片受體不同亞型的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抑制率(％)=(100%-試樣管特異性結(jié)合(CPM值)/溶劑組特異性結(jié)合(CPM值))X100X。各試藥每次試驗(yàn)做雙三復(fù)管取均值，重復(fù)實(shí)驗(yàn)2次以上，數(shù)據(jù)以mean士SE表示，用方差分析法作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。測(cè)定的4個(gè)化合物對(duì)阿片受體三種不同亞型均無(wú)高親和力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。表5.化合物與阿片受體亞型i！、S、k的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果33<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例24化合物1-1和1-20急性毒性研究化合物I-l、進(jìn)行序貫法之限度實(shí)驗(yàn)，小鼠po的!A。劑量大于2000mg/kg。1-20采用Bliss法統(tǒng)計(jì)，小鼠po的LD5。為674mg/kg。實(shí)施例25I-20細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)菌種鼠沙門(mén)氏菌組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷突變株TA97，TA98，TA100和TA102。結(jié)果實(shí)驗(yàn)包括-S9和+S9兩個(gè)部分，在無(wú)S9測(cè)試系統(tǒng)中TA98和加S9測(cè)試系統(tǒng)中TA975000iig/皿有抑菌作用。其它劑量對(duì)所有菌株均無(wú)抑菌作用，生長(zhǎng)背景良好。所有測(cè)試劑量無(wú)論在無(wú)S9或加S9實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，均未引起任何菌落回變數(shù)明顯增加，Ames試驗(yàn)陰性。上述結(jié)果表明，I-20具有明顯鎮(zhèn)痛作用，口服吸收較好。I-20與阿片受體亞型ii、S、k無(wú)明顯親和作用，屬非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛途徑；I-20Ames試驗(yàn)陰性，治療指數(shù)較大，具備作為新型非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛新藥研究開(kāi)發(fā)的潛在價(jià)值。權(quán)利要求取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽結(jié)構(gòu)通式中，C1和C2為手性碳原子，通式化合物代表(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六種異構(gòu)體中的一種；其中R代表C1-C5的直鏈或支鏈的烷基；R1，R2，R3分別代表H、F、Cl、C1-C3的烷基或C1-C3的烷氧基，且R1，R2和R3不同時(shí)為H原子；Ar代表中的一種；其中R4代表H、F、OH、OCH3、OC2H5、OCF3、NHCOCH3、NHSO2CH3或NHSOCH3；X代表CH2、S或NH。F2008102076090C0000011.tif,F2008102076090C0000012.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，R所代表的C「Cs的直鏈或支鏈的烷基中，烷基上的氫原子任選被1-3個(gè)氟原子、氨基或羥基取代。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，RpR2，R3分別代表的Q-Q的烷基中，烷基部分的氫原子任選被1-3個(gè)氟原子取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，所述的鹽含0.5-3分子的結(jié)晶水。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，包括1-11-21-31-41-51-61-71-81-91-10(1RS，2SR).(1RS，2RS).(1RS，2SR).(1RS，2RS).(1RS，2SR).(1RS，2RS).(1RS，2SR).(1RS，2RS).(1RS，2SR).(1RS，2RS).-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、2丙HI1-121-131-141-15l-醇、1-16丙-l-醇、1-17丙-l-醇、1-18丙-l-醇、1-191-201-211-221-231-241-25I-26II-lII-2III-lIII-2IV-1哚-2-酮、IV-2哚-2-酮、IV-3咪唑-2-酮、IV-4咪唑-2-酮、IV-5(lRS，2SR)-l-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(lRS，2RS)-l-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(1RS，2SR)-1_(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(1RS，2RS)-1_(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(lRS，2SR)-l-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)(lRS，2RS)-l-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)(1RS，2SR)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)(1RS，2RS)-1_(4-甲磺酰胺基苯基)-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1RS，2SR)-(1RS，2RS)-(1R，2S)-1-(1S，2S)-1-(1S，2R)-1-(1R，2R)-1--2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)戊-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)己-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、(1RS，2SR)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)口引(1RS，2RS)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)口引(1RS，2SR)-5-(1-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-1H-苯駢(lRS，2RS)-5-(l-羥基-2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙基)-lH-苯駢(1RS，2SR)-6-(1-羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮或IV-6(1RS，2RS)-6-(1-羥基-2-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙基)-3H-苯駢噻唑-2-酮。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物，其特征在于，所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物為1-1(lRS，2SR)-l-苯基-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、1-13(lRS，2SR)-l-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇、1-20(1RS，2RS)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-1-醇或III-2(1尺，2尺)-1-苯基-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丙-l-醇。8.權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物在制備治療鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。9.一種藥物組合物，其特征在于，包括治療有效量的權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物和醫(yī)學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明所述的衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽。結(jié)構(gòu)通式中，C1和C2為手性碳原子，通式化合物代表(1RS，2SR)、(1RS，2RS)、(1R，2S)、(1S，2S)、(1R，2R)或(1S，2R)六種異構(gòu)體中的一種；藥理試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物為非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑，具有良好的鎮(zhèn)痛作用，以及較小的毒副作用。結(jié)構(gòu)通式如下文檔編號(hào)A61K31/496GK101759665SQ200810207609公開(kāi)日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年12月23日優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日發(fā)明者張林杰,張桂森,徐祥清,李建其,楊相平,王冠,王玉梅,解鵬申請(qǐng)人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院