專利名稱：一種可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋制劑領(lǐng)域，特別涉及一種可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
可樂定及其鹽是20世紀(jì)60年代初合成的咪唑啉衍生物，為a 2_腎上腺素受體激
動劑，作為中樞性降壓藥廣泛用于高血壓的臨床治療。因發(fā)現(xiàn)其有強效的鎮(zhèn)痛作用，目前在
各種疼痛的治療中得到深入研究和廣泛應(yīng)用。在臨床研究中，單劑量硬膜外給藥能夠減輕
術(shù)后疼痛，剖腹產(chǎn)術(shù)后的鎮(zhèn)痛，頑固性癌癥疼痛以及慢性非癌癥疼痛?，F(xiàn)臨床上使用的鹽酸
可樂定作為鎮(zhèn)痛劑以每天2iig/kg或以上劑量，通過硬膜外或鞘內(nèi)注射給藥，也可與阿片
類鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用。該藥現(xiàn)有片劑、透皮貼劑、水凝膠劑和注射劑等。由于鹽酸可樂定生物
半衰期短，臨床應(yīng)用需多次給藥，患者的順應(yīng)性差，且鎮(zhèn)痛作用時間短而影響療效，尤其是
注射給藥可能會帶來注射部位的感染等，因此開發(fā)其緩釋制劑是臨床急需的。 脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。它可以將藥物粉
末或溶液包埋在直徑為納米級的微粒中，這種微粒具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入人體內(nèi)主要被網(wǎng)
狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要
在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和
降低藥物的毒性。 現(xiàn)有的普通脂質(zhì)體的制備包括主動載藥法和被動載藥法兩種。其中的主動載藥法 也稱為遙控包封裝載技術(shù)，能夠?qū)⒛承┨厥庑再|(zhì)的藥物選擇性地擴散，并富集到脂質(zhì)體內(nèi) 水相。其基本原理是(l)脂質(zhì)體磷脂雙份子層可以選擇性將脂質(zhì)體內(nèi)外的水溶性物質(zhì)，包 括正電荷的質(zhì)子和鉀/鈉等各種離子有效地分隔開，形成脂質(zhì)體內(nèi)外相對獨立的環(huán)境；(2) 親脂性的弱酸或弱堿性化合物在非離子狀態(tài)呈脂溶性，可以嵌入磷脂雙份子層，并依據(jù)離 子梯度透過磷脂膜進入脂質(zhì)體內(nèi)水相。Nichols和Deamer很早就提出了離子梯度的概念， 他們在早期研究中觀察到，如果在脂質(zhì)體的內(nèi)外形成PH梯度，且使脂質(zhì)體內(nèi)水相為酸性， 能使得兒茶酚胺高效分離并聚集到酸性的脂質(zhì)體內(nèi)。相反，當(dāng)脂質(zhì)體內(nèi)水相為堿性時，親脂 性的弱酸性化合物就會向堿性的脂質(zhì)體內(nèi)部聚集。 多囊脂質(zhì)體是基于脂質(zhì)體的緩釋藥物傳遞系統(tǒng)，被用于局部、區(qū)域和系統(tǒng)藥物傳 遞。多囊脂質(zhì)體還被稱為多泡脂質(zhì)體或多室脂質(zhì)體，是含有多個非同心腔室的脂質(zhì)體顆粒， 形狀類似于脂質(zhì)體顆粒，這種顆粒的結(jié)構(gòu)區(qū)別于含有多個同心腔室的多室脂質(zhì)體，又區(qū)別 于只含有單個內(nèi)水相腔室的單室脂質(zhì)體。許多水溶性藥物可包封于多囊脂質(zhì)體中，通過動
物鞘內(nèi)、皮下、腹腔和硬膜外給藥，人體腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、硬膜外給藥都顯示出了緩釋作用。 Kim. S等人于1983年最先發(fā)現(xiàn)并研究了多囊脂質(zhì)體。他們通過復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法， 以磷脂、膽固醇和中性脂質(zhì)為成膜材料，以氯仿和乙醚為有機溶劑，成功制備了多囊脂質(zhì) 體，并憑借光學(xué)顯微鏡和電鏡觀察了多囊脂質(zhì)體的微觀結(jié)構(gòu)。在制備過程中，首先將藥物溶 液和脂質(zhì)相在機械作用力下形成油包水型乳液，再將此乳液與外水相混合制得復(fù)乳，然后
4氮氣吹干除去有機溶劑而制得多囊脂質(zhì)體混懸液。 CN ZL95196186. 1也公開了一種活性藥劑控制釋放的多囊脂質(zhì)體的制備。因其非 同心圓的拓樸結(jié)構(gòu)，使得多囊脂質(zhì)體在注射部位形成藥物"儲庫"，隨著磷脂雙分子層的不 斷代謝，包封在囊泡中的藥物逐步釋放至血液或病變部位，發(fā)揮很好的延遲釋放作用。通過 調(diào)節(jié)制備過程中的參數(shù)和處方比例，可以輕松控制藥物釋放時間在幾天到數(shù)周之間。通過 復(fù)乳法制備的多囊脂質(zhì)體顆粒的平均粒徑在5 50ym之間，包封率20% 90%，但是該 多囊脂質(zhì)體的制備方法藥物利用率低，穩(wěn)定性較差。 現(xiàn)有的多囊脂質(zhì)體的制備方法均屬于上述的被動載藥法，而不是主動載藥法。本 申請人:的專利申請200610118861. 5公開了一種鹽酸可樂定多囊脂質(zhì)體，但是其也是被動 載藥法制備的。該法原料利用率較低，藥物利用率通常小于40%。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的問題就是提供一種可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法。該可
樂定多囊脂質(zhì)體，包封的活性物質(zhì)一可樂定的原料利用率高，載藥濃度高，穩(wěn)定性好。 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛的研究和試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)用跨膜梯度主動載藥法也可以制 備多囊脂質(zhì)體，而且該方法中可樂定利用率高，多囊脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，是一種制備可樂定多 囊脂質(zhì)體的好方法，從而完成了本發(fā)明。 因此，本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案之一是一種可樂定多囊脂質(zhì)體，包 括藥物活性成分可樂定和空白多囊脂質(zhì)體作為載體，所述的空白多囊脂質(zhì)體包括下列質(zhì)量 份的各組分脂質(zhì)成分1份和離子梯度調(diào)節(jié)劑0. 1 50份，其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比為 5 36 : 1的兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)。 根據(jù)本發(fā)明，所述的可樂定多囊脂質(zhì)體中，藥脂比較佳的是i : o. i i : 200，更 佳的為i : o.2 i : 20。本發(fā)明中，所述的"藥脂比"是指藥物活性成分可樂定與多囊脂 質(zhì)體中的脂質(zhì)成分的質(zhì)量比。 本發(fā)明中，所述的空白多囊脂質(zhì)體較佳的包括下列質(zhì)量份的各組分脂質(zhì)成分1 份和離子梯度調(diào)節(jié)劑0. 5 20份，其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比10 20 : 1的兩親性脂質(zhì)
和中性脂質(zhì)。 本發(fā)明中，所述的"兩親性脂質(zhì)"是指具有親水和親油兩種性質(zhì)的類脂成份，主要
是指磷脂，是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要成份。兩親性脂質(zhì)較佳的為選自卵磷脂、大豆磷脂、氫化大 豆磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、硬脂胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、磷脂酰 乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、腦磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂 酰肌醇、磷脂酸和二棕櫚酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。 本發(fā)明中，所述的"中性脂質(zhì)"是指親油性類脂，本身不能形成脂質(zhì)體，需與兩親性
脂質(zhì)一起構(gòu)成脂質(zhì)體。中性脂質(zhì)是形成多囊脂質(zhì)體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的決定性因素之一。其在脂質(zhì) 體中主要起支架作用，分布于非同心水性腔室磷脂雙分子層節(jié)點處，支撐起多囊脂質(zhì)體的 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。中性脂質(zhì)較佳的為選自三油脂、三辛脂、大豆油、豬/牛油脂、生育酚和角鯊烯中 的一種或幾種。 本發(fā)明中，所述"離子梯度調(diào)節(jié)劑"是指用于形成脂質(zhì)體內(nèi)外離子梯度的物質(zhì)。所
述的離子梯度調(diào)節(jié)劑較佳的選自硫酸銨、硫酸銅、硫酸錳、硫酸鎂、醋酸鈣、檸檬酸和二氯化錳中的一種或幾種。 本發(fā)明中，所述的脂質(zhì)成份中，較佳的還可以進一步包括固醇，所述的固醇較佳的 為膽固醇。固醇可通過改變中性脂質(zhì)相轉(zhuǎn)變溫度調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜層的流動性，從而改善脂質(zhì) 體的穩(wěn)定性和體內(nèi)體外的釋放速率。因此，固醇通常被認(rèn)為是膜穩(wěn)定劑。固醇的用量對多 囊脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和釋放行為有顯著的影響。本發(fā)明中，較佳的，所述的固醇與脂質(zhì)成分中 的中性脂質(zhì)的摩爾比為0.7 65 : 1，較佳的為2 8 : l，所述的百分比為其在脂質(zhì)成分 中所占的摩爾百分比。 本發(fā)明中，所述的空白多囊脂質(zhì)體還進一步包含滲透壓調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明中，所述的 "滲透壓調(diào)節(jié)劑"是指用于調(diào)節(jié)溶液滲透壓的物質(zhì)，可為本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中常用的物質(zhì)，如 海藻糖、琥珀酸鹽、環(huán)糊精、精氨酸、半乳糖、甘露糖、麥芽糖、甘露糖醇、甘氨酸、賴氨酸、擰 檬酸鹽、山梨醇和葡聚糖等，較佳的選自葡萄糖、蔗糖、甘露醇和氯化鈉中的一種或幾種。滲 透壓調(diào)節(jié)劑的含量較佳的為0. 08 15份(相對于脂質(zhì)成分為1質(zhì)量份的情況)。
本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案之二是一種如上所述的可樂定多囊脂質(zhì) 體的制備方法，包括以下步驟 ①將脂質(zhì)成份溶于有機溶劑中作為脂質(zhì)相，該脂質(zhì)成分包括兩親性脂質(zhì)和中性脂 質(zhì)； ②將離子梯度調(diào)節(jié)劑溶解于水中，作為內(nèi)水相，將所述內(nèi)水相加入脂質(zhì)相，混合乳 化制得油包水(W/0)型初乳； ③將外水相加入所述油包水型初乳中，混合形成水包油包水(W/0/W)型復(fù)乳；
④除去步驟③得到的復(fù)乳中的有機溶劑，制得空白多囊脂質(zhì)體混懸液初品；
⑤用等滲溶液洗滌所述空白多囊脂質(zhì)體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制得 空白多囊脂質(zhì)體成品； ⑥將可樂定和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于水中； ⑦將步驟⑥所得的溶液和步驟⑤所得的空白多囊脂質(zhì)體成品混合，在高于脂質(zhì)的 相轉(zhuǎn)變溫度孵育，制得可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液初品； ⑧用等滲溶液洗滌所述可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制 得可樂定多囊脂質(zhì)體成品。 本發(fā)明中，步驟①為將脂質(zhì)成份溶于有機溶劑中作為脂質(zhì)相，該脂質(zhì)成分包括兩 親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)。其中，所述的有機溶劑可為能溶解脂質(zhì)成分的任何溶劑，較佳的為選
自醚、烴、鹵代烴、鹵代醚和酯中的一種或幾種，更佳為氯仿，或者為氯仿和乙醚的混合物。 該脂質(zhì)相中，較佳的，兩親性脂質(zhì)的濃度為5 120mM，兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)的摩爾比為 5 36 : 1。 本發(fā)明中，步驟②為將離子梯度調(diào)節(jié)劑溶解于水中，作為內(nèi)水相，將所述內(nèi)水相加 入脂質(zhì)相，混合乳化制得油包水(W/0)型初乳。 其中，所述離子梯度調(diào)節(jié)劑選自硫酸銨、硫酸銅、硫酸錳、硫酸鎂、醋酸鈣、檸檬酸 和二氯化錳中的一種或幾種。離子梯度調(diào)節(jié)劑在內(nèi)水相中的濃度較佳的為10 1000mM，更 佳的為50 500mM。本發(fā)明內(nèi)水相中的離子梯度調(diào)節(jié)劑使本發(fā)明所得的空白多囊脂質(zhì)體 內(nèi)外產(chǎn)生了離子梯度。在主動載藥法制備普通脂質(zhì)體的工藝中，常用的離子梯度包括pH梯 度、硫酸銨梯度和離子梯度_細胞離子載體。硫酸銨梯度法以及其他離子梯度法能夠?qū)⑺?br> 6物載入脂質(zhì)體內(nèi)部的最根本原動力都可以歸結(jié)為pH梯度的作用，只不過pH梯度的產(chǎn)生方 法有直接和間接的區(qū)別。本發(fā)明所適用的離子梯度也包括如上三種，是通過步驟②所述的 離子梯度調(diào)節(jié)劑建立的。空白多囊脂質(zhì)體內(nèi)外的離子梯度建立后，就可以利用該離子梯度 產(chǎn)生的動力，將藥物活性成分可樂定主動載入該空白多囊脂質(zhì)體中，從而制得可樂定多囊 脂質(zhì)體。 內(nèi)水相中可以不含滲透壓調(diào)節(jié)劑，因為離子梯度調(diào)節(jié)劑本身就可以造成滲透壓， 當(dāng)離子梯度調(diào)節(jié)劑濃度不夠大時，就需要滲透壓調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)滲透壓。滲透壓調(diào)節(jié)劑可為 本領(lǐng)域任何常用的用于調(diào)節(jié)溶液滲透壓的物質(zhì)。滲透壓調(diào)節(jié)劑的作用在于調(diào)節(jié)內(nèi)水相的滲 透壓等于人體血漿的滲透壓，這樣可以保證本發(fā)明的多囊脂質(zhì)體被注入人體后保持穩(wěn)定， 并調(diào)節(jié)藥物自多囊脂質(zhì)體釋放至體內(nèi)的速率。滲透壓調(diào)節(jié)劑在內(nèi)水相中的濃度可以為1 1000mM，較佳的為50 200mM。 該步驟②制備油包水(W/0)型初乳的方法為本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，采用選自機械攪 拌、超聲和噴霧干燥的方法進行乳化。其中較佳的，所述的內(nèi)水相和脂質(zhì)相的體積比較佳的
為i : i i : 4，更佳的為i : i i : 2。 本發(fā)明中，步驟③為將外水相加入所述油包水型初乳中，混合形成水包油包水(W/ 0/W)型復(fù)乳。其中，較佳的，所述的外水相中包含輔助乳化劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。輔助乳化
劑可以為選自賴氨酸、甘氨酸和組氨酸中的一種或幾種。在外水相中，輔助乳化劑濃度較佳
的為20 80mM，更佳的為30 60mM。滲透壓調(diào)節(jié)劑也可以為本領(lǐng)域任何常用的用于調(diào) 節(jié)溶液滲透壓的物質(zhì)。滲透壓調(diào)節(jié)劑使本發(fā)明的空白多囊脂質(zhì)體的外水相的滲透壓保持 與內(nèi)水相相等，即為人體血漿的滲透壓。在該外水相中，滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度較佳的可以為 0. 01 50% (w/v)，更佳的為0. 1 10% (w/v)。該所述的制備水包油包水(W/0/W)型復(fù) 乳的方法為本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，采用選自機械攪拌、超聲和噴霧干燥的方法進行乳化。所述
的油包水型初乳和外水相的體積比較佳的為i : 2.5 i : io，更佳的為i : 3 i : 5。 本發(fā)明中，步驟④為除去步驟③得到的復(fù)乳中的有機溶劑，制得空白多囊脂質(zhì)體
混懸液初品。其中，除去有機溶劑的方法為本領(lǐng)域的常規(guī)的溶劑去除法，較佳的為氣流吹 干、旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)或噴霧干燥，其中氣流吹干法所用氣體可選自氮氣、氦氣、氬氣、氧氣、氫 氣和二氧化碳。 本發(fā)明中，步驟⑤為用等滲溶液洗滌所述空白多囊脂質(zhì)體混懸液初品，再分散于 等滲溶液中，制得空白多囊脂質(zhì)體成品。本發(fā)明中，術(shù)語"等滲溶液"是指滲透壓與人體血漿 相同的溶液，較佳的為生理鹽水。其中洗滌的目的在于去除未包封的離子梯度調(diào)節(jié)劑和滲 透壓調(diào)節(jié)劑等梯度形成物質(zhì)，使脂質(zhì)體內(nèi)外形成足夠大的梯度差，以便更有效地加載藥物。
本發(fā)明中，步驟⑥為將可樂定和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于水中。其中，可樂定的濃度較 佳的為0. 05 20mg/ml，更佳的為0. 5 15mg/ml?？蓸范óa(chǎn)生的滲透壓很小，需要加入滲 透壓調(diào)節(jié)劑使該水溶液的滲透壓等于空白多囊脂質(zhì)體的內(nèi)水相的滲透壓。滲透壓調(diào)節(jié)劑的 濃度可以為1 1000mM，較佳為10 500mM，更佳的為20 50mM。 本發(fā)明中，步驟⑦為將步驟⑥所得的溶液和步驟⑤所得的空白多囊脂質(zhì)體成品混 合，在高于脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度孵育，制得可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液初品。其中，所述的空 白多囊脂質(zhì)體包括下列質(zhì)量份的各組分脂質(zhì)成分1份和離子梯度調(diào)節(jié)劑0. 1 50份， 其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比為5 36 : 1的兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)。藥脂比較佳的為
7i : o. i i : 200，更佳為i : o.2 i : 20。本發(fā)明中，術(shù)語"脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度"是指 脂質(zhì)凝膠態(tài)和液晶態(tài)之間相互轉(zhuǎn)變時的溫度。在高于脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度孵育，可以使磷脂 膜通透性增強，使可樂定在離子梯度的驅(qū)動力下更易滲透過膜，聚集于多囊脂質(zhì)體的內(nèi)水
相中。較佳的，在高于脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度孵育的時間是1 240分鐘，更佳的是5 30分鐘。 本發(fā)明中，步驟⑧為用等滲溶液洗滌所述可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液初品，再分散 于等滲溶液中，制得可樂定多囊脂質(zhì)體成品。其中，用等滲溶液洗滌的方法可以是本領(lǐng)域 常規(guī)的方法，可用等滲溶液作為洗滌溶液，采用離心、透析或膜濾的方法去除其中的游離藥 物，然后用等滲溶液懸浮。等滲溶液較佳的為生理鹽水。 本發(fā)明的可樂定多囊脂質(zhì)體的給藥途徑與常規(guī)的脂質(zhì)體一樣，如皮下注射、硬膜 外注射或鞘內(nèi)注射等。 根據(jù)本發(fā)明，所說的藥物活性成分可樂定包括化合物可樂定及其鹽。 —切以本發(fā)明為基礎(chǔ)的可樂定多囊脂質(zhì)體或以主動載藥法制備的可樂定多囊脂
質(zhì)體以及它們的制備方法都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明采用包封有梯度調(diào)節(jié)劑的空白 多囊脂質(zhì)體，通過跨膜梯度主動載藥法將可樂定透過磷脂膜進入空白多囊脂質(zhì)體內(nèi)水相， 得到了載有藥物活性成分可樂定的具有緩釋效果的多囊脂質(zhì)體。本發(fā)明包封的活性物 質(zhì)——可樂定的原料利用率高，可大大較少藥物的浪費，從而降低成本。本發(fā)明的可樂定多 囊脂質(zhì)體載藥濃度高，藥物利用率高，穩(wěn)定性好，在體內(nèi)、體外試驗中均顯示有良好的緩釋 作用，從而降低用藥次數(shù)和用藥總量，減少不良反應(yīng)，必然較現(xiàn)有制劑有更佳的鎮(zhèn)痛效果。


以下結(jié)合

本發(fā)明的特征和優(yōu)點。
圖1是本發(fā)明可樂定多囊脂質(zhì)體體外釋放的藥時曲線。
具體實施例方式
下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中所用 的原料和試劑均市售可得，未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠 商所建議的條件。 實施例中由摩爾比換算得到的物料的重量投料，由于磷脂多為混合物，故在計算 時取其大約分子量。涉及到的物質(zhì)的分子量如下卵磷脂750、氫化大豆磷脂790、磷脂酸 424.5、硬脂胺269.5、膽固醇387、三油酸甘油酯885、三辛酸甘油脂470、磷脂酰甘油740、二 棕櫚酰磷脂酰甘油745、二油酰磷脂酰膽堿786、二油酰磷脂酰乙醇胺744、磷脂酰肌醇859、 二棕櫚酸酰磷脂酰絲氨酸733、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿678、磷脂酰乙醇胺744，鞘磷脂731 。
實施例中所用主要試劑的生產(chǎn)廠商如下卵磷脂，Degussa ;二棕櫚酸磷脂酰絲氨 酸，Degussa ;磷脂酰甘油，Degussa ;二棕櫚酰磷脂酰甘油，Degussa ;二油酰磷脂酰膽堿， Degussa;可樂定，云南和泰藥業(yè)有限公司；擰檬酸，中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司；膽固 醇，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；三油酸甘油脂，廣州化學(xué)試劑廠。
藥物利用率測定方法為
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精密量取脂質(zhì)體混懸液lmL至5mL量瓶中，加生理鹽水至刻度，搖勻，得稀釋液。精 密量取稀釋液lmL至5mL量瓶中，加Triton X-100(10wt% )至刻度，超聲15分鐘，測定總 藥量；另取稀釋液適量，600Xg離心10分鐘分離上清液，精密量取上清液lmL至5mL量瓶 中，加TritonX-100(10wtX )至刻度，超聲15分鐘，測定游離藥量。按下列公式計算藥物利 用率 藥物利用率(％ )=(總藥量_游離藥量)/總藥量* 100。
Zeta電位測定方法為 取多囊脂質(zhì)體混懸液適量，加生理鹽水稀釋，用ZW380型粒度儀(PCS,光子相關(guān)光
譜技術(shù))測定。
實施例1 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有19. 8mM(14. 85mg)卵磷月旨， 4. 2mM(3. 13mg) 二棕櫚酰磷脂酰甘油，30mM(ll. 61mg)膽固醇和3. 75mM(3. 32mg)三油酸甘 油酯的氯仿溶液。該溶液稱為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有120mM(15. 86mg)硫酸銨的水溶液的內(nèi)水相l(xiāng)mL加入上述盛有脂 質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分鐘，得W/0型初乳。
步驟3 :將5mL含有5% (w/v) (250mg)葡萄糖和40mM(29. 36mg)賴氨酸的溶液置 于初乳層上，然后以7500rpm的速度混合10秒鐘，得W/O/W型復(fù)乳。 步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有7mL含有5% (w/v) (350mg)葡萄糖和40mM(40. 93mg) 賴氨酸的250mL錐形瓶中，37t:恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶中的懸液，15分鐘 后緩慢揮干氯仿，得空白多囊脂質(zhì)體初品。 步驟5 :向錐形瓶內(nèi)加入5倍量的生理鹽水，然后600Xg離心10分鐘分離脂質(zhì) 體。棄上清液，并將沉淀物再分散于5mL生理鹽水中，再離心沉淀，如此循環(huán)操作3次，富集 沉淀，得含有硫酸銨的空白多囊脂質(zhì)體。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(5mg/ml)-葡萄糖(5 % ， w/v) 溶液中，混合均勻，室溫(25°C )靜置2小時，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50iim ;藥物利用率為92. 91%;zeta電位為 負(fù)37. 9mV。
實施例2 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有5mM(3. 96mg)氫化大豆磷脂， 0. 5mM(0. 38mg) 二棕櫚酸磷脂酰絲氨酸，10mM(3. 87mg)膽固醇和O. 155mM(0. 073mg)三辛酸 甘油酯的氯仿-乙醚溶液。該溶液稱為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有10mM硫酸錳(0. 845mg)和6% (w/v) (600mg)蔗糖的水溶液內(nèi)水 相0. 5mL加入上述盛有脂質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分 鐘，得W/0型初乳。 步驟3 :將7. 5mL含有0. 5% (w/v) (37. 5mg)甘露醇和80mM(87. 71mg)賴氨酸的溶 液置于初乳層上，然后以4500rpm的速度混合40秒鐘，得W/0/W型復(fù)乳。
步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有9mL含有0.5% (w/v) (45mg)甘露醇和80mM (105. 26mg) 賴氨酸的250mL錐形瓶中，37t:恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶中的懸液，15分鐘 后緩慢揮干氯仿_乙醚，得空白多囊脂質(zhì)體初品。
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步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL含有+A23187(鈣離子通道A23187)， 分子量為523. 6，濃度為0. 2mg/ml)、可樂定(15mg/ml)和甘露醇(0. 5%，w/v)水溶液中，混 合均勻，4(TC孵育5分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為78. 44%;zeta電位為 負(fù)43mV。 實施例3 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有100mM(75mg)卵磷脂，20mM(8. 49mg)磷 脂酸，10mM(3.87mg)膽固醇和13mM(11. 51mg)三油酸甘油酯的二氯甲烷溶液。該溶液稱為 脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有1000mM(192. lmg)檸檬酸的水溶液內(nèi)水相l(xiāng)mL加入上述盛有脂 質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分鐘，得W/0型初乳。
步驟3 :將20mL含有10% (w/v) (2000mg)甘露醇和20mM(58. 48mg)賴氨酸的溶液 置于初乳層上，然后以7500rpm的速度混合20秒鐘，得W/0/W型復(fù)乳。
步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有22mL含有10 % (w/v) (2200mg)甘露醇和 20mM(64. 32mg)賴氨酸的1000mL錐形瓶中，37。C恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶 中的懸液，15分鐘后緩慢揮干二氯甲烷，得空白多囊脂質(zhì)體初品。
步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(7. 5mg/ml)_甘露醇(10%， w/V)水溶液中，混合均勻，4t:孵育120分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為95. 83%;zeta電位為 負(fù)55. lmV。
實施例4 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入O. 5mL含有25mM(9.83mg) 二棕櫚酰磷脂酰 膽堿，10mM(8. 59mg)磷脂酰肌醇，5mM(0. 97mg)膽固醇、1.2mM(0. 53mg)三油酸甘油酯和 1.2mM(0.28mg)三辛酸甘油酯的氯仿-乙醚(1 : 1)溶液。該溶液稱為脂質(zhì)相。
步驟2 :將溶解有350mM(23. 12mg)硫酸銨的水溶液內(nèi)水相0. 5mL加入上述盛有脂 質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分鐘，得W/0型初乳。
步驟3 :將2. 5mL含有8% (w/v) (200mg)蔗糖和60mM(21. 48mg)賴氨酸的溶液置 于初乳層上，然后以7500rpm的速度混合10秒鐘，得W/0/W型復(fù)乳。 步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有2. 5mL含有8% (w/v) (200mg)蔗糖和60mM(21. 48mg) 賴氨酸的250mL錐形瓶中，37t:恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶中的懸液，15分鐘 后緩慢揮干氯仿_乙醚有機溶劑，得空白多囊脂質(zhì)體初品。
步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(20mg/ml)-蔗糖(8%， w/v) 水溶液中，混合均勻，6(TC孵育30分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為87. 49%;zeta電位為 負(fù)52. 5mV。
實施例5
步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入2mL含有50mM(75mg)大豆磷脂，5mM(2. 7mg)硬 脂胺，50mM(38. 7mg)膽固醇和8. 4mM(7. 9mg)三辛酸甘油酯的氯仿溶液。該溶液稱為脂質(zhì) 相。 步驟2 :將溶解有150mM(18. 7mg)硫酸銅和葡萄糖2% (w/v) (10mg)的水溶液內(nèi)水 相0. 5mL加入上述盛有脂質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以13， OOOrpm的速度攪拌10分 鐘，得W/0型初乳。 步驟3 :將20mL含有0. 9% (w/v) (180mg)氯化鈉禾口 40mM(116. 96mg)賴氨酸的溶
液置于初乳層上，然后以7500rpm的速度混合10秒鐘，得W/0/W型復(fù)乳。 步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有20mL含有0. 9 % (w/v) (180mg)氯化鈉和
40mM(116. 95mg)賴氨酸的1000mL錐形瓶中，37。C恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶
中的懸液，15分鐘后緩慢揮干氯仿有機溶劑，得空白多囊脂質(zhì)體初品。 步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(15mg/ml)-氯化鈉(0. 9%， w/V)水溶液中，混合均勻，3(TC孵育10分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為91. 82%;zeta電位為 負(fù)35. 5mV。
實施例6 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入0. 5mL含有5mM(1. 97mg) 二油酰磷脂酰膽堿， lmM(O. 73mg) 二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸，0. 625mM(0. 12mg)膽固醇和0. 27mM(0. 16mg)大豆油 的氯仿-乙醚(l : l)溶液。該溶液稱為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有600mM(37. 77mg) 二氯化錳的水溶液內(nèi)水相0. 5mL加入上述盛有 脂質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以13， OOOrpm的速度攪拌10分鐘，得W/0型初乳。
步驟3 :將5mL含有3. 5% (w/v) (175mg)葡萄糖和60mM(43. 86mg)賴氨酸的溶液 置于初乳層上，然后以7500rpm的速度混合10秒鐘，得W/0/W型復(fù)乳。
步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有5mL含有3.5% (w/v) (175mg)葡萄糖和60mM (43. 86mg) 賴氨酸的250mL錐形瓶中，37t:恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶中的懸液，15分鐘 后緩慢揮干氯仿_乙醚有機溶劑，得空白多囊脂質(zhì)體初品。
步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL含有+A23187 (0. 2mg/ml)、可樂定 (5mg/ml)-葡萄糖(3.5%，w/v)水溶液中，混合均勻，55。C孵育60分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì) 體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50iim ;藥物利用率為64. 31%;zeta電位為 負(fù)28. 7mV。
實施例7 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有20mM(15mg)卵磷脂，20mM(7. 74mg)膽 固醇和2.4mM(1.45mg)大豆油的氯仿溶液。該溶液稱為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有125mM(16. 52mg)硫酸銨的水溶液內(nèi)水相l(xiāng)mL加入上述盛有脂質(zhì)
相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分鐘，得W/0型初乳。 步驟3 :將5mL含有5. 4% (w/v)葡萄糖(270mg)和40mM(29. 24mg)賴氨酸的溶液置于初乳層上，然后以10， OOOrpm的速度混合10秒鐘，得W/O/W型復(fù)乳。 步驟4 :將復(fù)乳轉(zhuǎn)移至盛有5mL含有5. 4% (w/v) (270mg)葡萄糖和40mM(29. 24mg)
賴氨酸溶液的250mL錐形瓶中，37t:恒溫水浴，使8L/min的氮氣流通過錐形瓶中的懸液，15
分鐘后緩慢揮干氯仿，得空白多囊脂質(zhì)體初品。
步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL含有可樂定(10mg/ml)生理鹽水溶 液中，混合均勻，25t:孵育5分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為80. 59%;zeta電位為 負(fù)13mV。 實施例8 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有3mM(2mg) 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿， 2mM(1.49mg)磷脂酰乙醇胺，9mM(7. 9mg)膽固醇和lmM(O. 89mg)三油酸甘油酯的環(huán)己烷溶 液。該溶液稱為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有250mM(4. 4mg)醋酸f丐和8. 5% (w/v) (85mg)蔗糖的水溶液內(nèi)水
相l(xiāng)mL加入上述盛有脂質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分
鐘，得W/0型初乳。 步驟3:同實施例1。 步驟4:同實施例1。 步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(0. 5mg/ml)-葡萄糖(5.4%， w/V)水溶液中，混合均勻，4t:孵育120分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50iim ;藥物利用率為99. 03%;Zeta電位為 負(fù)36. 8mV。
實施例9 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有45mM(33. 5mg) 二油酰磷脂酰乙醇胺， 40mM(30mg)腦磷脂，9mM(3. 5mg)膽固醇和5mM(4. 4mg)三油酸甘油酯的氯代甲醚溶液。該 溶液稱為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有400mM(48mg)硫酸鎂和6. 2% (w/v) (62mg)蔗糖的水溶液內(nèi)水相 lmL加入上述盛有脂質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌IO分鐘，得 W/0型初乳。 步驟3:同實施例1。
步驟4:同實施例1。
步驟5:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(lmg/ml)-葡萄糖(5.4%，w/ v)水溶液中，混合均勻，4t:孵育120分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。 測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為98. 75%;zeta電位為 負(fù)64mV。 實施例10 步驟1 :在干凈的玻璃容器中加入lmL含有20mM(14. 6mg)鞘磷脂，10rnM(7. 4mg)磷脂酰甘油，50mM(19.3mg)膽固醇和2mM(1. 77mg)三油酸甘油酯的乙酸乙酯溶液。該溶液稱 為脂質(zhì)相。 步驟2 :將溶解有120mM(15. 86mg)硫酸銨的水溶液的內(nèi)水相l(xiāng)mL加入上述盛有脂 質(zhì)相的玻璃容器中，用高速剪切機以10， OOOrpm的速度攪拌10分鐘，得W/0型初乳。
步驟3:同實施例1。
步驟4:同實施例1。 步驟6 :將空白多囊脂質(zhì)體沉淀再分散于5mL可樂定(0. 05mg/ml)-葡萄糖 (5. 4%， w/v)水溶液中，混合均勻，4t:孵育120分鐘，得可樂定多囊脂質(zhì)體。
測得可樂定多囊脂質(zhì)體的粒徑為5 50 ii m ;藥物利用率為99. 81%;zeta電位為 負(fù)51. 2mV。 對比例1主動載藥法制備可樂定普通脂質(zhì)體 在茄形瓶中，加入含有400mM卵磷脂，40mM膽固醇的氯仿溶液10ml。 55。C恒溫旋 蒸除去其中的氯仿，使成磷脂膜。緩慢加入55t:的250mM的硫酸銨溶液10ml，渦旋振蕩30 分鐘，使磷脂膜完全脫落。然后在55t:恒溫超聲30分鐘，制備得到空白脂質(zhì)體。將所得空 白脂質(zhì)體依次通過0. 8、0. 45和0. 22 ii m微孔濾膜，進行整粒。將整粒后的脂質(zhì)體透析，除 去游離硫酸銨，透析液為生理鹽水。再加入lml的可樂定(10mg/ml)-葡萄糖(5%，w/v)水 溶液的，置于55t:恒溫水浴中孵化5分鐘，即可得到可樂定的普通脂質(zhì)體。
測得可樂定普通脂質(zhì)體的粒徑為100 150nm ;藥物利用率為87. 55%;zeta電位 為負(fù)47mV。 試驗實施例1 (1)可樂定多囊脂質(zhì)體的體外釋放測定 精密量取實施例1的可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液5ml，用20ml生理鹽水稀釋，將所得 混懸液置于37t:恒溫?fù)u床(轉(zhuǎn)速為15rpm)中，在預(yù)定的時間點取出等量的樣品，以600Xg 離心分離上清液和沉淀，依法測定上清液中可樂定的量。每個時間點的藥物釋放百分比用 以下公式計算 藥物釋放百分比(％ )=上清液中游離可樂定的量/多泡脂質(zhì)體中包封的可樂定 原始量X 100 (2)可樂定普通脂質(zhì)體的體外釋放測定 精密量取對比例1的可樂定普通脂質(zhì)體lml至經(jīng)預(yù)處理的透析袋(截留分子量為 1， 4000)中，置于裝有50mL生理鹽水的燒杯中，37。C恒溫攪拌，定時取樣lmL生理鹽水透析 液，同時補充等量的生理鹽水，依法測定樣品溶液中可樂定的量。并按如上方法計算釋放百 分比。 結(jié)果普通脂質(zhì)體在6小時左右藥物釋放超過90%，而多囊脂質(zhì)體在第3天(72小 時)時，藥物釋放才達到90%以上，包封的可樂定基本釋放完全(如圖l所示)。說明本發(fā) 明可樂定多囊脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體相比，具有明顯的緩釋效果。
權(quán)利要求
一種可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，包括藥物活性成分可樂定和空白多囊脂質(zhì)體作為載體，所述的空白多囊脂質(zhì)體包括下列質(zhì)量份的各組分脂質(zhì)成分1份和離子梯度調(diào)節(jié)劑0.1～50份，其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比為5～36∶1的兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)。
2. 如權(quán)利要求i所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，其中藥脂比是i : o. i i : 200。
3. 如權(quán)利要求1所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的空白多囊脂質(zhì)體包括 下列質(zhì)量份的各組分脂質(zhì)成分1份和離子梯度調(diào)節(jié)劑0. 5 20份，其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比i0 20 : i的兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)。
4. 如權(quán)利要求1所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的兩親性脂質(zhì)為選自卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、硬脂胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二 油酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、腦磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰磷脂酰絲 氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸和二棕櫚酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求1所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的中性脂質(zhì)為選自三油脂、三辛脂和大豆油中的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求1所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的離子梯度調(diào)節(jié)劑選自 硫酸銨、硫酸銅、硫酸錳、硫酸鎂、醋酸鈣、檸檬酸和二氯化錳中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求1所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的脂質(zhì)成份中，還進一步 包括固醇。
8. 如權(quán)利要求7所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的固醇為膽固醇。
9. 如權(quán)利要求7所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的固醇與脂質(zhì)成分中的 中性脂質(zhì)的摩爾比為0.7 65 : 1。
10. 如權(quán)利要求1所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，還包含滲透壓調(diào)節(jié)劑。
11. 如權(quán)利要求10所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量為 0. 08 15份。
12. 如權(quán)利要求10所述的可樂定多囊脂質(zhì)體，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自 葡萄糖、蔗糖、甘露醇、氯化鈉、海藻糖、琥珀酸鹽、環(huán)糊精、精氨酸、半乳糖、甘露糖、麥芽糖、 甘露糖醇、甘氨酸、賴氨酸、檸檬酸鹽、山梨醇和葡聚糖中的一種或幾種。
13. —種如權(quán)利要求1 12任一項所述可樂定多囊脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包 括以下步驟① 將脂質(zhì)成份溶于有機溶劑中作為脂質(zhì)相，該脂質(zhì)成分包括兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)；② 將離子梯度調(diào)節(jié)劑溶解于水中，作為內(nèi)水相，將所述內(nèi)水相加入脂質(zhì)相，混合乳化制 得油包水(W/0)型初乳；③ 將外水相加入所述油包水型初乳中，混合形成水包油包水(W/0/W)型復(fù)乳；④ 除去步驟③得到的復(fù)乳中的有機溶劑，制得空白多囊脂質(zhì)體混懸液初品；⑤ 用等滲溶液洗滌所述空白多囊脂質(zhì)體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制得空白 多囊脂質(zhì)體成品；⑥ 將可樂定和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于水中；⑦ 將步驟⑥所得的溶液和步驟⑤所得的空白多囊脂質(zhì)體成品混合，在高于脂質(zhì)的相轉(zhuǎn) 變溫度孵育，制得可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液初品；⑧用等滲溶液洗滌所述可樂定多囊脂質(zhì)體混懸液初品，再分散于等滲溶液中，制得可 樂定多囊脂質(zhì)體成品。
14. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟①所述的有機溶劑為選自醚、 烴、鹵代烴、鹵代醚和酯中的一種或幾種。
15. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟①所述的脂質(zhì)相中，兩親性脂質(zhì) 的濃度為5 120mM，兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)的摩爾比為5 36 : 1。
16. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟②所述的離子梯度調(diào)節(jié)劑在內(nèi) 水相中的濃度為10 1000mM。
17. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟②所述的內(nèi)水相中還加入滲透 壓調(diào)節(jié)劑，然后才將所述內(nèi)水相加入脂質(zhì)相，混合乳化制得油包水(W/0)型初乳。
18. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟②所述的內(nèi)水相和脂質(zhì)相的體積比為i : i i : 4。
19. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟③所述的外水相中包含輔助乳 化劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，輔助乳化劑選自賴氨酸、甘氨酸和組氨酸中的一種或幾種。
20. 如權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于，所述的外水相中的輔助乳化劑濃度 為20 80mM。
21. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟③所述的油包水型初乳和外水 相的體積比為1 : 2. 5 1 : 10。
22. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟⑤和步驟⑧所述的等滲溶液為 生理鹽水。
23. 如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，步驟⑥中所述的可樂定的濃度為 0.05 20mg/ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可樂定多囊脂質(zhì)體及其制備方法。該可樂定多囊脂質(zhì)體，包括藥物活性成分可樂定和空白多囊脂質(zhì)體作為載體，所述的空白多囊脂質(zhì)體包括下列質(zhì)量份的各組分脂質(zhì)成分1份和離子梯度調(diào)節(jié)劑0.1～50份，其中脂質(zhì)成分中包括摩爾比為5～36∶1的兩親性脂質(zhì)和中性脂質(zhì)。本發(fā)明采用包封有梯度調(diào)節(jié)劑的空白多囊脂質(zhì)體，通過跨膜梯度主動載藥法將可樂定透過磷脂膜進入空白多囊脂質(zhì)體內(nèi)水相，得到了可樂定的多囊脂質(zhì)體。本發(fā)明原料利用率高，載藥濃度高，在體內(nèi)、體外試驗中均顯示有良好的緩釋作用，具有更佳的鎮(zhèn)痛效果。
文檔編號A61K9/127GK101756902SQ20081020764
公開日2010年6月30日 申請日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者李軍, 楊耀杰, 王莉莉, 虞麗芳, 陸偉根, 陳亭亭 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院