專利名稱：：一種度洛西汀腸溶制劑及其芯材和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種度洛西汀腸溶制劑及其芯材和制備方法。
背景技術(shù)：
：度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，是一種安全有效的抗抑郁藥物，化學(xué)名為(S)-(+)_N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺，通常以鹽酸鹽的形式被使用。因度洛西汀在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定和容易發(fā)生降解，故適宜將度洛西汀或其鹽制成腸溶制劑以抵御胃液對藥物的破壞。US5508276涉及一種度洛西汀的腸溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可藥用賦型劑組成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)和可藥用的賦形劑的腸溶衣層；d)可有可無的修飾層。在隔離層中蔗糖減輕腸溶衣材料與度洛西汀的遷移和相互作用，以改善耐酸性和穩(wěn)定性。Z1200410067160.4涉及一種度洛西汀腸溶包衣片劑及其制備方法，將鹽酸度洛西汀、水溶性固體分散載體和稀釋劑溶解于乙醇水溶液，采用本領(lǐng)域公知的方法，過篩制粒、烘干、整粒，加入潤滑劑后壓片；并在片芯外包裹隔離層和在隔離層外包裹腸溶層。該方法采用固體分散技術(shù)，增加主藥溶解度，提高最終釋放量，從而提高度洛西汀生物利用度。度洛西汀較易發(fā)生降解等反應(yīng)，在反應(yīng)中水分起到了加速或催化作用。已公開的鹽酸度洛西汀腸溶制劑，在鹽酸度洛西汀芯材的制備過程中都先配制成鹽酸度洛西汀溶液或混懸液，或者加入潤濕劑或粘合劑，都接觸了水和一些如乙醇等的有機(jī)溶劑，從而影響鹽酸度洛西汀的穩(wěn)定性；而且在去除水和有機(jī)溶劑時不但費(fèi)時費(fèi)工增加成本，還會增加不穩(wěn)定的因素，如果使用有機(jī)溶劑還會污染環(huán)境。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對現(xiàn)有的度洛西汀腸溶制劑芯材在制備過程中接觸了水或有機(jī)溶劑，增加藥物活性成分度洛西汀不穩(wěn)定因素以及溶劑殘留的不足，提供一種新的度洛西汀芯材、腸溶制劑及其制備方法，該度洛西汀芯材在制備過程中不接觸任何水和有機(jī)溶劑，藥物活性成分度洛西汀降解小，穩(wěn)定性高，藥物活性成分含量高，溶出度好。本發(fā)明人嘗試不添加水等溶劑制備鹽酸度洛西汀芯材，但是由于鹽酸度洛西汀比重小、流動性能差，不能與其他輔料混合均勻而難以實施粉末直接壓制芯材的方法；由于鹽酸度洛西汀在干燥狀態(tài)下松散、粘性差、不易混合，采用干擠制粒方法成型差和收率低。熱熔法可以不使用水或有機(jī)溶劑進(jìn)行藥物和輔料的混合，并且熱熔法不但使藥物和輔料的混合效果好，又在同時完成了芯材成型。因此，本發(fā)明人采用熱熔法制備度洛西汀芯材及其腸溶制劑，經(jīng)效果試驗，所得的度洛西汀腸溶制劑完全達(dá)到了本發(fā)明的目的，從而完成了本發(fā)明。4因此，本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是一種度洛西汀腸溶制劑的芯材，由藥物活性成分度洛西汀或其鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中，藥學(xué)上可接受的輔料中含有水溶性熱熔材料，并且水溶性熱熔材料的含量為10%40%，藥物活性成分度洛西汀或其鹽的含量為1560%，其余為其他的藥學(xué)上可接受的輔料，所述的百分比為其占芯材總量的質(zhì)量百分比。根據(jù)本發(fā)明，其中，所述的水溶性熱熔材料是在1826t:的環(huán)境中為固體，加熱可軟化或熔融的藥學(xué)上可接受的水溶性的材料。所述的水溶性熱熔材料的軟化或熔融溫度較佳的為4065°C。本發(fā)明的水溶性熱熔材料一方面具有特殊的軟化或熔融溫度，在熔融后產(chǎn)生了黏合力，常溫下又為固體，從而滿足了熔融制粒的需要。另一方面其水溶性則可以實現(xiàn)主藥從片芯中釋放。所述的水溶性熱熔材料較佳的選自聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆和硬脂酸聚烴氧(40)酯中的一種或多種。所述的聚乙二醇較佳的為選自聚乙二醇400010000中的任何一種或幾種。所述的水溶性熱熔材料的含量較佳的為5%40%，更佳的為10%25%，所述的百分比為水溶性熱熔材料占芯材總量的質(zhì)量百分比。根據(jù)本發(fā)明，所述的度洛西汀鹽較佳的為鹽酸度洛西汀。所述的度洛西汀或其鹽的含量較佳的為1560%，所述的百分比為度洛西汀或其鹽占芯材總量的質(zhì)量百分比。所述的度洛西汀或其鹽的平均粒徑較佳的小于100微米。根據(jù)本發(fā)明，所述的其他的藥學(xué)上可接受的輔料較佳的為選自填充劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑中的任何一種或幾種。所述的填充劑較佳的選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖醇、山梨醇、羥丙基倍他環(huán)糊精、淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、氧化鎂、精氨酸、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉和磷酸氫鈣二水合物中的任何一種或幾種，更佳的選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、羥丙基倍他環(huán)糊精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、氧化鎂、精氨酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鎂中的任何一種或幾種。通過本發(fā)明研究表明一些糖和糖醇不但有利于主藥從芯材中釋放，而且有利于主藥穩(wěn)定，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麥芽糖醇。而以乳糖為主要填充劑會影響制劑的穩(wěn)定性，所以乳糖不是優(yōu)選的填充劑。所述的填充劑的含量可以為占芯材質(zhì)量的0%65%，較佳的為10%65%，更佳的20%50%。根據(jù)本發(fā)明，所述的崩解劑較佳的選自羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。更佳的選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。所述的崩解劑的含量可以為占芯材質(zhì)量的0%18%，較佳的為1%18%，更佳的2%10%。根據(jù)本發(fā)明，所述的潤滑劑可選自藥物制劑中的常規(guī)材料，較佳的為選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的任何一種或幾種。所述的潤滑劑的含量可以為占芯材質(zhì)量的0%3%，較佳的為0.1%3%，更佳的0.5%1.5%。所述的表面活性劑可選自藥物制劑中常規(guī)材料，較佳的選自吐溫_80、聚氧乙烯蓖麻油和十二烷基硫酸鈉等。所述的表面活性劑的含量可以為占芯材質(zhì)量的0%3%，較佳的為占芯材質(zhì)量的0.11.5%。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之二是一種如上所述的度洛西汀腸溶制劑的芯材的制備方法，包括以下步驟將度洛西汀或其鹽、水溶性熱熔材料和藥學(xué)上可接受的輔料混合，之后加熱至水溶性熱熔材料軟化或熔融，在水溶性熱熔材料軟化或熔融狀態(tài)下制粒，然后冷卻，即得。根據(jù)本發(fā)明，所述的制粒較佳的為熱熔攪拌制粒、熱熔流化制?；驘崛蹟D壓制粒。其中，所述的熱熔攪拌制粒是將物料置夾套加熱的制粒容器中，開啟三向攪拌葉以一定的速度轉(zhuǎn)動，通過制粒容器加熱夾套將物料加熱至所需溫度，熱熔材料熔融后產(chǎn)生黏合作用，使物料形成軟材，在容器中翻動沿壁旋轉(zhuǎn)，高速旋轉(zhuǎn)的刮刀打碎塊狀物，通過粉粒與容器壁的摩擦，以及粉粒間的聚集摩擦，最后形成顆粒。所述的熱熔流化制粒是在流化床制粒機(jī)中操作，熱空氣將物料加熱至所需溫度，在物料的流化過程中，熱熔材料熔融后產(chǎn)生的黏合力使粉末聚結(jié)在其周圍形成粒子核，粒子核與粒子核之間、粒子核與粒子之間相互繼續(xù)結(jié)合，形成較大的顆粒。所述的熱熔擠壓制粒是將物料混合，置夾套加熱保溫的擠壓機(jī)內(nèi)，熱熔材料熔融后使物料形成濕料，經(jīng)螺旋推進(jìn)將濕料擠壓通過具一定孔徑的篩板，擠壓成圓柱形條狀擠出物，立即切斷后制成顆粒。根據(jù)本發(fā)明，所述的熱熔攪拌制粒中，熱熔材料的用量、制粒時的攪拌時間、夾套溫度以及物料溫度對顆粒的性狀成型和顆粒的質(zhì)量有較大影響。可以根據(jù)調(diào)節(jié)熱熔材料組分和用量，來控制制粒時的攪拌時間，較佳的攪拌時間控制在達(dá)到熱熔材料熔融溫度后的10分鐘以內(nèi)。夾套溫度一般為609(TC，可根據(jù)熱熔材料組分的不同，將夾套溫度控制在超出熱熔材料熔融溫度1525°C。這些都有利于制備出可壓性好和流動性好的顆粒。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之三是一種度洛西汀腸溶制劑，包括芯材、隔離層和腸溶層，其中，所述的芯材為如上所述的芯材。根據(jù)本發(fā)明，所述的度洛西汀腸溶制劑較佳的為腸溶片劑、腸溶顆粒劑或腸溶微片裝膠囊劑。其中，所述的腸溶片劑或腸溶顆粒劑在上述本發(fā)明的芯材外依次包被有隔離層和腸溶層。所述腸溶微片裝膠囊劑為在常規(guī)的硬膠囊中裝有上述本發(fā)明的芯材包被了隔離層和腸溶層所制備的腸溶微片。同本領(lǐng)域常規(guī)的腸溶制劑一樣，所述的隔離層可以包括本領(lǐng)域常規(guī)的各種隔離層材料，較佳的選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種；在隔離層中還可進(jìn)一步包括糖和糖醇，可增加度洛西汀或其鹽腸溶制劑的穩(wěn)定性；隔離層中還可以進(jìn)一步包括選自填充型賦形劑、遮光劑、增塑劑和抗粘劑等其他藥用輔料。同本領(lǐng)域常規(guī)的腸溶制劑一樣，所述的腸溶層可包含藥物制劑領(lǐng)域常用的腸溶材料。腸溶材料較佳的選自丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)中的一種或幾種。所述的腸溶層較佳的還可進(jìn)一步包含增塑劑。該增塑劑較佳的選自檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、甲基硅油、蓖麻油和聚乙二醇中的一種或幾種。腸溶層中還可進(jìn)一步包含抗粘劑、潤滑劑、表面活性劑等其他藥用輔料。所述的腸溶層外還可以包括修飾層，但并不是必需的。在一些處方中，選擇適當(dāng)?shù)男揎棇涌梢栽黾幽c溶制劑在貯存期內(nèi)的抗?jié)衲芰?，外觀更完整光潔。較佳的，所述的修飾層可包括選自羥丙甲纖維素等成膜材料、滑石粉、二氧化硅、二氧化鈦、聚乙二醇或者蠟等疏水性材料中的一種或幾種。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之四是一種如上所述的度洛西汀腸溶制劑的制備方法，包括以下步驟1)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝，對如上所述的芯材包被隔離層；2)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝包被腸溶層。根據(jù)本發(fā)明，所述的度洛西汀腸溶制劑的制備方法，還包括步驟3)包被修飾層。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明采用熱熔工藝制備度洛西汀或其鹽的腸溶制劑的芯材，避免了制備過程中水分或有機(jī)溶劑的引入，減少了溶劑殘留，也減少度洛西汀的降解，提高了制劑在制備和貯存過程中的穩(wěn)定性；不需加入黏合劑、顆粒不需進(jìn)行干燥，大大簡化操作步驟，另外損耗也少，從而降低制備成本；本發(fā)明的熱熔材料，如聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烴氧(40)脂是水溶性的，實現(xiàn)了主藥從片芯中的釋放，溶出度好，提高了藥物的生物利用度；本發(fā)明的度洛西汀或其鹽的腸溶制劑藥物活性成分含量高。以下結(jié)合本發(fā)明的特征和有益效果。圖1是按常規(guī)濕法制粒制備的鹽酸度洛西汀片芯在高密度聚乙烯瓶中密封，于溫度4(TC士2t:，相對濕度75%±5%條件下放置六個月的有關(guān)物質(zhì)測定圖譜。圖2是本發(fā)明實施例5制備鹽酸度洛西汀片芯在高密度聚乙烯瓶中密封，于溫度40°C士2t:，相對濕度75%±5%條件下放置六個月的有關(guān)物質(zhì)測定圖譜。具體實施例方式下面用實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。其中，聚乙二醇400010000的軟化溫度為4863。C、泊洛沙姆的熔融溫度為4957。C，硬脂酸聚烴氧(40)酯的熔融溫度為4651°C。實施例1腸溶片(折算到1.2公斤)所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、蔗糖、微晶纖維素、70X量的交聯(lián)聚維酮的和PEG6000混合均勻，置夾套溫度8085t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后繼續(xù)攪拌6分鐘，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入剩余量的交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。本實施例制備成鹽酸度洛西汀腸溶片，其包衣制備過程為將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?，加入勻化好的滑石粉和二氧化鈦，制成固含量約15wt%的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度使片床溫度為304(TC、霧化壓力為4.Okg/cm、鍋體轉(zhuǎn)速為12rpm，對片芯進(jìn)行隔離層包衣。將雅克宜MP配制為20wt^固含量的水分散體，加入對雅克宜MP量為0.5wt^的甲基硅油，攪拌20分鐘。調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度使片床溫度為2832。C、霧化壓力為2.0kg/cm2，鍋體轉(zhuǎn)速為12rpm，對片芯進(jìn)行腸溶層包衣。實施例2腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、蔗糖、70%量的交聯(lián)聚維酮的和PEG6000混合均勻，置夾套溫度8085t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后繼續(xù)攪拌8分鐘，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入剩余量的交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片心。本實施例制備成鹽酸度洛西汀腸溶片，其包衣制備過程為將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?，加入勻化好的滑石粉和二氧化鈦，制成固含量約15wt%的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度使片床溫度為354(TC、霧化壓力為2.Okg/cm、鍋體轉(zhuǎn)速為20rpm，對片芯進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層操作將檸檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切勻漿機(jī)充分勻化510分鐘后，加入到丙烯酸樹脂水分散體中，慢速攪拌30分鐘，過80目篩，制成固含量約20wt^的腸溶層溶液。將包好隔離層的片芯置包衣鍋中進(jìn)行腸溶層包衣。實施例3腸溶片所用材料清單片心鹽酸度洛西汀33.6mg麥芽糖醇99.6mgPEG600034.3mg羥丙纖維素17.7mg精氨酸10mg交聯(lián)聚維酮3.6mg微粉硅膠0.3mg硬脂酸鎂lmg隔離層羥丙甲纖維素5.1mg滑石粉10mg二氧化鈦lmg腸溶層HPMCAS-LF13.7mg檸檬酸三乙酯3.83mg滑石粉4.lmg十二烷基硫酸鈉0.4mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、麥芽糖醇、羥丙纖維素、精氨酸和PEG6000混合均勻，按實施例2制備成顆粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作同實施例2。腸溶層操作首先將檸檬酸三乙酯溶解于水，溶液冷卻至l(TC，小心緩慢加入HPMCAS-LF、十二烷基硫酸鈉和滑石粉，制備成75%(W/V)的HPMCAS-LF的懸浮液。將片芯置包衣鍋中進(jìn)行腸溶層包衣。實施例4腸溶片所用材料清單10片心鹽酸度洛西汀33.6mg蔗糖99.6mgPEG600034.3mg預(yù)膠化淀粉15.7mg碳酸氫鈉12mg交聯(lián)聚維酮3.6mg微粉硅膠lmg硬脂酸鎂lmg隔離層羥丙甲纖維素5.1mg滑石粉10mg二氧化鈦lmg腸溶層HPMCP-55SM.3mg滑石粉4.29mg二氯甲烷107mg乙醇133.6mg水26.9mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、碳酸氫鈉和PEG6000混合均勻，按實施例2制備成顆粒，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂和交聯(lián)聚維酮，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作同實施例2。腸溶層操作將HPMCP-55S加入到乙醇和二氯甲烷的混合液中，邊加邊攪拌，至混合均勻；將滑石粉加入到水中，攪拌均勻后，緩慢加入到上述乙醇和二氯甲烷的混合液溶液中，繼續(xù)攪拌使完全溶解，5wt^的HPMCP-55S的懸浮液，60目過篩。對片芯進(jìn)行腸溶層包衣。實施例5腸溶片所用材料清單11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備工藝制粒操作、隔離層和腸溶層操作同實施例2。實施例6腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、PEG4000、PEG8000和70%量的交聯(lián)聚維酮，混合均勻，按實施例2制備成顆粒，加入剩余量的交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作將歐巴代03K19229(0PADRYCLEAR03K19229)均勻分散至約8(TC的水中，高速剪切10分鐘，繼續(xù)攪拌45分鐘，配成固含量為10wt%的溶液，對片芯進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層操作同實施例l。實施例7腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、甘露醇、羧甲淀粉鈉、泊洛沙姆和PEG8000混合均勻，按實施例2制備成顆粒，加入交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層和腸溶層操作同實施例2。修飾層操作將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?，加入勻化好的滑石粉和二氧化鈦，制成固含量約15wt%的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中進(jìn)行修飾層包衣。實施例8腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>聚維酮混合均勻，開啟流化床制粒機(jī)，設(shè)定風(fēng)機(jī)風(fēng)率為1215Hz，至物料溫度為6065°C出料，冷卻，用24目篩整粒。加入剩余量的交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片心。隔離層操作和腸溶層操作同實施例1。實施例10腸溶片所用材料清單片心鹽酸度洛西汀33.6mg蔗糖40.5mgPEG600019.8mg微晶纖維素10.5mg交聯(lián)聚維酮12.1mg微粉硅膠0.3mg硬脂酸鎂lmg隔離層OPADRYCLEAR03K192294.3mg腸溶層雅克宜MP6.5mg甲基硅油Q.032mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、蔗糖、微晶纖維素、70%量的交聯(lián)聚維酮和PEG6000混合均勻，按實施例2制備成顆粒，加入剩余量的交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層同實施例6;腸溶層操作同實施例2。實施例ll腸溶片所用材料清單16片心鹽酸度洛西汀33.6mg蔗糖35.2mgPEG60008.0mg交聯(lián)聚維酮6.1mg微粉硅膠0.2mg硬脂酸鎂0.8mg隔離層羥丙甲纖維素3.6mg滑石粉3.2mg二氧化鈦0.72mg腸溶層丙烯酸樹脂水分散體21.3mg(L30D-55)檸檬酸三乙酯0.7mg滑石粉0.7mg制備工藝制粒操作、隔離層和腸溶層操作同實施例2。實施例12腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備工藝制粒操作和隔離層參照實施例2;腸溶層操作同實施例2。實施例13腸溶片所用材料清單片心<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、微晶纖維素、PEG4000、PEG8000、和木糖醇混合均勻，置夾套溫度8085°C的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后繼續(xù)攪拌6分鐘，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉和滑石粉，混合均勻，壓成25mg的微片，即得片芯。隔離層參照實施例3;腸溶層操作同實施例2。將包好腸溶層的微片裝入硬膠囊中，即得。實施例15腸溶片所用材料清單片心鹽酸度洛西汀67.2mg微晶纖維素20.5mgPEG400035.2mgPEG800033.4mg氧化鎂15.0mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉3.4mg19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備工藝制粒操作和隔離層參照實施例1;腸溶層操作同實施例2。實施例16腸溶顆粒(擠壓制粒)所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備工藝制粒操作將鹽酸度洛西汀、微晶纖維素、PEG6000、泊洛沙姆、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉和滑石粉混合均勻，置夾套加熱保溫7585°C的擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)螺旋推進(jìn)將濕料擠壓通過lmm孔徑的篩板，擠壓成圓柱形條狀擠出物，立即切斷，冷卻后制成顆粒，并用30目篩篩去細(xì)粉粒。隔離層操作隔離層液按實施例1配制，在底噴流化包衣機(jī)中包制隔離層。腸溶層操作腸溶層液按實施例3配制，在底噴流化包衣機(jī)中包制腸溶層。實施例17腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制備工藝制粒操作、隔離層和腸溶層操作同實施例2。實施例18腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備工藝制粒操作、隔離和腸溶層操作同實施例2。實施例20腸溶片所用材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制備工藝制粒操作、隔離和腸溶層操作同實施例2。下面通過試驗實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。試驗實施例1:由于本發(fā)明所選用的均為水溶性熱熔材料，能加快主藥的溶出和釋放，提高藥物的生物利用度。為驗證本發(fā)明所選用的熱熔制粒工藝比常規(guī)濕法制粒工藝制備的鹽酸度洛西汀腸溶片的釋放度好，本發(fā)明人照下表中兩份處方材料基本一致的清單分別按熱熔制粒工藝和常規(guī)濕法制粒工藝制備鹽酸度洛西汀腸溶片，比較兩份樣品的釋放度。片芯對比處方材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>隔離層以及腸溶層材料清單<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>熱熔制粒片芯的制備將鹽酸度洛西汀、蔗糖、乳糖、聚維酮K30和PEG6000混合，置夾套溫度8085°C的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后繼續(xù)攪拌6分鐘，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。常規(guī)濕法制粒片芯的制備將聚維酮K30溶解于60X(wt)乙醇液中，加入鹽酸度洛西汀，使其溶解后加入蔗糖和乳糖，在槽形混合機(jī)中攪拌制成軟材。用搖擺顆粒機(jī)(裝20目尼龍網(wǎng))制成濕粒。濕粒在在熱風(fēng)循環(huán)烘箱中506(TC干燥后冷卻，用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻。壓片，即得片芯。上述片芯的隔離層和腸溶層操作按實施例2分別進(jìn)行。將兩份鹽酸度洛西汀腸溶片分別置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于溫度4(TC士2t:，相對濕度75%±5%條件進(jìn)行對比穩(wěn)定性考察(釋放度數(shù)據(jù))。根據(jù)中國藥典2005年二部附錄的腸溶制劑釋放度測定方法，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，測定兩批樣品的釋放度，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗實施例2由于本發(fā)明采用熱熔工藝制備度洛西汀或其鹽的腸溶制劑的芯材，避免了制備過程中水分或有機(jī)溶劑的引入，減少了溶劑殘留，也減少度洛西汀的降解，提高了其制劑在制備和貯存過程中的穩(wěn)定性。本發(fā)明人將本發(fā)明實施例5制備的腸溶片與試驗實施例1中用常規(guī)濕法制粒工藝制備的腸溶片進(jìn)行穩(wěn)定性比較。將兩份鹽酸度洛西汀腸溶片分別置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于溫度4(TC±2°〇，相對濕度75%±5%條件下放置六個月，對比考察穩(wěn)定性(雜質(zhì)總量)。測定方法以磷酸鹽緩沖液(pH值5.8)-乙腈(63:37)為流動相，檢測波長為230nm。精密量取上述兩份樣品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，雜質(zhì)總量數(shù)據(jù)如下，HPLC測定圖譜分別見圖1和圖2。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗實施例3本發(fā)明人認(rèn)為糖和糖醇有利于主藥從芯材中釋放，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麥芽糖醇。而以乳糖為主要填充劑會影響制劑的穩(wěn)定性，所以乳糖不是優(yōu)選的填充劑。按照本發(fā)明實施例5制備片芯，另外制備除將本發(fā)明實施例5中蔗糖更換為乳糖同法制備片芯，并按本發(fā)明實施例5同法進(jìn)行隔離層和腸溶層包衣。將兩份鹽酸度洛西汀腸溶片分別置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于溫度4(TC±2°〇，相對濕度75%±5%條件下放置六個月后，對比考察穩(wěn)定性，即釋放度和雜質(zhì)總量。對比處方<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>根據(jù)上述試驗實施例2同法測定釋放度，數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>根據(jù)上述試驗實施例2同法測定雜質(zhì)總量，數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>權(quán)利要求一種度洛西汀腸溶制劑的芯材，由藥物活性成分度洛西汀或其鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料中含有水溶性熱熔材料，并且水溶性熱熔材料的含量為10％～40％，藥物活性成分度洛西汀或其鹽的含量為15～60％，其余為其他的藥學(xué)上可接受的輔料，所述的百分比為其占芯材總量的質(zhì)量百分比。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性熱熔材料的軟化或熔融溫度為4065°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性熱熔材料為選自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烴氧(40)酯中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的芯材，其特征在于，所述的聚乙二醇為選自聚乙二醇400010000中的任何一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的度洛西汀鹽為鹽酸度洛西汀。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的其他的藥學(xué)上可接受的輔料為選自填充劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑中的任何一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的填充劑選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、羥丙基倍他環(huán)糊精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、氧化鎂、精氨酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鎂中的任何一種或幾種，所述的填充劑的含量為占芯材質(zhì)量的10%65%。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的崩解劑選自羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，所述的崩解劑的含量為占芯材質(zhì)量的1%18%。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的任何一種或幾種，所述的潤滑劑的含量為占芯材質(zhì)量的0.1%3%。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的表面活性劑選自吐溫_80、聚氧乙烯蓖麻油和十二烷基硫酸鈉，所述的表面活性劑的含量為占芯材質(zhì)量的0.1%1.5%。11.一種如權(quán)利要求1IO任一項所述的度洛西汀腸溶制劑的芯材的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將度洛西汀或其鹽、水溶性熱熔材料和藥學(xué)上可接受的輔料混合，之后加熱至水溶性熱熔材料軟化或熔融，在水溶性熱熔材料軟化或熔融狀態(tài)下制粒，然后冷卻，即得。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述的制粒為熱熔攪拌制粒、熱熔流化制?；驘崛蹟D壓制粒。13.—種度洛西汀腸溶制劑，包括芯材、隔離層和腸溶層，其特征在于，所述的芯材為如權(quán)利要求110任一項所述的芯材。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的度洛西汀腸溶制劑，其特征在于，所述的度洛西汀腸溶制劑為腸溶片劑、腸溶顆粒劑或腸溶微片裝膠囊劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的度洛西汀腸溶制劑，其特征在于，所述的腸溶層外還可以包括修飾層。16.—種如權(quán)利要求13所述的度洛西汀腸溶制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝，對如權(quán)利要求1IO任一項所述的芯材包被隔離層；2)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝包被腸溶層。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，還包括步驟3)包被修飾層。全文摘要本發(fā)明公開了一種度洛西汀腸溶制劑及其芯材和制備方法，該度洛西汀腸溶制劑芯材由藥物活性成分度洛西汀或其鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中，藥學(xué)上可接受的輔料中含有水溶性熱熔材料，并且水溶性熱熔材料的含量為10％～40％，藥物活性成分度洛西汀或其鹽的含量為15～60％，其余為其他的藥學(xué)上可接受的輔料，所述的百分比為其占芯材總量的質(zhì)量百分比。本發(fā)明采用熱熔工藝制備度洛西汀或其鹽的腸溶制劑的芯材，簡化了制備步驟，避免了制備過程中水分或有機(jī)溶劑的引入，減少了溶劑殘留和主藥的降解，提高了其制劑在制備和貯存過程中的穩(wěn)定性；主藥含量高，溶出度好。文檔編號A61P25/24GK101756960SQ20081020787公開日2010年6月30日申請日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者丁云暉,鄭斯驥申請人:上海中西制藥有限公司