專利名稱：：腸溶性非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥腸溶制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：非甾體類抗炎藥(nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs)是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、慢性炎性關(guān)節(jié)炎以及各種原因?qū)е碌陌l(fā)熱、疼痛性疾病。自從阿司匹林于1898年上市以來的一個(gè)多世紀(jì)里，非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥(nonsteroidalantiinflam—matorydrugs,NSAIDs)已增至百余個(gè)品禾中，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為甲酸類也稱水楊酸類(代表藥物阿司匹林、雙氯尼柳等)；乙酸類(代表藥物雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸和依托芬那酯)；丙酸類(代表藥物布洛芬、酮基布洛芬、芬布芬、奈普生、奧沙普秦和惡丙嗪等)；昔康類也叫苯并噻嗪類(代表藥物美洛昔康、羅諾昔康、吡羅西康、替諾昔康等)；昔布類(代表藥物羅非昔布、塞來昔布)；吡唑酮類(代表藥物安乃近、氨基比林、保泰松、羥基布他酮)；非酸類(萘丁美酮、尼美舒利)；免疫抑制劑類(來氟米特)等，這些藥物已成為全球最暢銷的藥品。所有的非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrug,NSAID)的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然差別很大，但他們的作用機(jī)制主要都是通過抑制PGs環(huán)氧化酶(C0X)，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGs而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用。C0X有兩個(gè)亞型，即C0X-1(體內(nèi)平衡的常態(tài))和誘導(dǎo)形式(導(dǎo)致受損的)被歸為C0X-2。C0X-1出現(xiàn)在胃(腸)壁、腎臟和血小板中，在細(xì)胞內(nèi)維持機(jī)體正常的生理功能，由它催化合前列腺素E2(ProstaglandinE2，PGE2)和前列腺素12(Prostaglandin12，PGI2)具有穩(wěn)定細(xì)胞功能和保護(hù)細(xì)胞的作用。前列腺素在胃腸道和腎中產(chǎn)生維持胃腸道黏膜的完整性，和腎充滿。C0X-2在正常細(xì)胞中較少，但當(dāng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血管平滑肌或內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞接觸到內(nèi)毒素、脂多糖、IL-l等致炎因子或細(xì)胞因子后，這些細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)可產(chǎn)生大量的COX-2，由它催化合成的PGE2和PGI2是原炎性前列腺素，它們具有強(qiáng)的致炎、致痛作用。非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrug,NSAID)在人臨床上的使用情況經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的不斷研究和臨床使用發(fā)現(xiàn)大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對COX-1及COX-2沒有選擇性，只是不同的藥物在C0X-1和COX-2選擇效果上的不同。因此在使用NSAIDs類藥物時(shí)，在對C0X-2產(chǎn)生抑制的同時(shí)也對C0X-1產(chǎn)生抑制作用，因此在使用NSAIDs藥物時(shí)常因C0X-1被抑制而出現(xiàn)胃、腎和血小板功能的障礙，發(fā)生胃部不適、惡心、嘔吐、血液不易凝結(jié)、胃潰瘍、穿孔、出血、水腫、電解質(zhì)紊亂、一過性腎功能不全等不良反應(yīng)。為了在口服使用過程中減少對胃部的副作用，對該類產(chǎn)品進(jìn)行腸溶性材料的包被處理，使藥物在經(jīng)過胃部時(shí)不發(fā)生崩解，仍然完整的通過胃部，而在藥物到達(dá)腸部時(shí)又能迅速崩解，同時(shí)被吸收利用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥腸溶組合物，該組合物含有非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和腸溶包衣材料，兩者的重量百分比為非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥70-93%腸溶包衣材料730%。本發(fā)明的腸溶組合物，必要時(shí)還可以加入其他材料，如藥物學(xué)上可接受的輔料。人和動(dòng)物胃部的ph值通常<4.o，腸道ra值通常>5.0，據(jù)此我們選擇的腸溶包衣材料必須是在PH>5.0的溶液中可以快速崩解，而在<5.0的溶液中不溶解。本發(fā)明的腸溶包衣材料符合上述要求，選自蟲膠(PH>7.0)、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)(PH>5.0)、丙烯酸樹脂類(EudragitL30D-55PH>5.5)、EudragitL100(PH>6.0)、EudragitS100(PH>7.0))、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素肽酸酯，CAP)(PH>6.0);1，2，4-苯三甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素苯三酸酯，CAT)(ra>5.5);羥丙甲纖維素肽酸酯(HPMCP，有HP50、HP55、HP55S三種規(guī)格)(PH>5.5);1，2，4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCr);琥珀酸乙酸纖維素(CAS);琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)(5.5—7.1)、歐巴代等，也可以是它們的混合物。本發(fā)明的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥選自雙氯芬酸鈉、氟尼辛、阿司匹林、二氟尼柳、口引哚美辛、阿昔美辛、桂美辛、單(雙)氯芬酸、噻洛芬酸、醋洛芬酸、甲洛芬那酸、甲芬那酸、托芬那酸、氯芬那敏、氟芬那敏、依洛芬那酯、夫洛非寧、舒林酸、丁苯羥酸、環(huán)氯茚酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、阿明洛芬、氟比洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、洛索洛芬、奧沙普秦、吡洛昔康、美洛昔康、氯諾昔康、塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利、安乃近、保泰松、羥布宗、依匹唑、節(jié)達(dá)明、非普拉宗、萘丁美酮、來氟米特、青藤堿、芬太尼、羅通定、麥角胺、布桂嗪等以及它們的衍生物或鹽類。本發(fā)明的腸溶包衣材料的用量為被包藥物重量(藥物組合物)的330%，優(yōu)選為510%。本發(fā)明的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥優(yōu)選為雙氯芬酸鈉，優(yōu)選的腸溶包衣材料為羥丙甲纖維素肽酸酯，本發(fā)明的優(yōu)選的組合物，組成為雙氯芬酸鈉70-93%，羥丙甲纖維素肽酸酯730%。本發(fā)明更優(yōu)選的組合物，組成為雙氯芬酸鈉90-95%，羥丙甲纖維素肽酸酯5-10%。本發(fā)明的組合物，其制備包括將腸溶包衣材料溶解，加入非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，攪拌混合均勻，濃縮，冷卻，烘干得到。也可以將非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥制備成藥物制劑，如片劑，顆粒劑，粉劑等，然后用溶解的腸溶包衣材料對這些制劑進(jìn)行包衣。本發(fā)明的組合物優(yōu)選將腸溶包衣材料溶解，加入非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥混合的方法制備。本發(fā)明的組合物，可以進(jìn)一步加工成藥物制劑，如片劑，膠囊，顆粒，混懸，等固體制劑，可以用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成制劑。本發(fā)明的組合物及制劑，適合人和動(dòng)物服用，不會發(fā)生胃部不適、惡心、嘔吐、血液不易凝結(jié)、胃潰瘍、穿孔、出血、水腫、電解質(zhì)紊亂、一過性腎功能不全等不良反應(yīng)，具有穩(wěn)定，安全，吸收好等特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式下面通過舉例說明本發(fā)明腸溶藥物的制備實(shí)施例l:先用1000ml(乙醇水二80:20)溶液加熱溶解45g羥丙甲纖維素肽酸酯(HP55)，再加入150g雙氯芬酸鈉，加熱攪拌至溶解澄明，邊攪拌邊濃縮至稠狀，冷卻，烘干得腸溶包衣物。包衣增重22.98%。包封率測定根據(jù)包衣物在酸性介質(zhì)中溶出度為O(在以下溶出度測定中可得出此結(jié)論)，可取包衣物在0.lmol/LHC1溶液(PH:1.0)中攪拌后迅速過濾，被包合藥物不會溶解，而游離藥物將溶解，可測出游離藥物的量W游離，另外藥物總量W總已知，根據(jù)包封率=(W總一W游離)/W總X100%，計(jì)算得包封率為98.1%。溶出度測定按照中國藥典(2005版)附錄XC溶出度測定法中第二法測定。將上述制備好的包衣物先在0.lmol/LHC1溶液(P^1.0)中攪拌后迅速過濾，烘干。然后把處理后的包衣物分別加入到裝有溶出介質(zhì)的智能溶出儀中，加入量為0.3g包衣物加至300ml溶出介質(zhì)中。溶出介質(zhì)為0.lmol/LHCl溶液(P^1.0)和0.4mol/LKC1溶液(PH=5.2)?？刂迫艹鼋橘|(zhì)溫度為37±0.5°C，攪拌速度為50r/min，分別在設(shè)定時(shí)間(0.5h、1.0h、1.5h、2.5h、4h)取樣，同時(shí)補(bǔ)加同溫等量溶出介質(zhì)。經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾，取澄清溶液，測定藥物含量，計(jì)算出藥物溶出度(即藥物的溶出量占總量的百分比)。結(jié)果見表l表l包衣物在不同溶出介質(zhì)中的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例2:先用800ml(乙醇水=80:20)溶液加熱溶解15g羥丙甲纖維素肽酸酯(HP55)，再加入150g雙氯芬酸鈉，加熱攪拌至溶解澄明，邊攪拌邊濃縮至稠狀，冷卻，烘干得腸溶包衣物。包衣增重9.0%。包封率測定根據(jù)包衣物在酸性介質(zhì)中溶出度為O(在以下溶出度測定中可得出此結(jié)論)，可取包衣物在0.lmol/LHC1溶液(PH4.0)中攪拌后迅速過濾，被包合藥物不會溶解，而游離藥物將溶解，可測出游離藥物的量W游離，另外藥物總量W總已知，根據(jù)包封率=(W總一W游離)/W總X100%，計(jì)算得包封率為92.5%。溶出度測定按照中國藥典(2005版)附錄XC溶出度測定法中第二法測定。.將上述制備好的包衣物先在0.lmol/LHC1溶液(PH4.0)中攪拌后迅速過濾，烘干。然后把處理后的包衣物分別加入到裝有溶出介質(zhì)的智能溶出儀中，加入量為0.3g包衣物加至300ml溶出介質(zhì)中。溶出介質(zhì)為0.lmol/LHCl溶液(P^1.0)和0.4mol/LKC1溶液(PH=5.2)?？刂迫艹鼋橘|(zhì)溫度為37士0.5。C，攪拌速度為50r/min，分別在設(shè)定時(shí)間(0.5h、1.0h、1.5h、2.5h、4h)取樣，同時(shí)補(bǔ)加同溫等量溶出介質(zhì)。經(jīng)0.45ym微孔濾膜過濾，取澄清溶液，測定藥物含量，計(jì)算出藥物溶出度(即藥物的溶出量占總量的百分比)。結(jié)果見表2表2包衣物在不同溶出介質(zhì)中的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例3:先用500ml(乙醇水=80:20)溶液加熱溶解5g羥丙甲纖維素肽酸酯(HP55)，再加入100g雙氯芬酸鈉，加熱攪拌至溶解澄明，經(jīng)噴霧干燥得腸溶包衣物。包衣增重4.72%。包封率測定根據(jù)包衣物在酸性介質(zhì)中溶出度為O(在以下溶出度測定中可得出此結(jié)論)，可取包衣物在0.lmol/LHC1溶液(PH4.0)中攪拌后迅速過濾，被包合藥物不會溶解，而游離藥物將溶解，可測出游離藥物的量W游離，另外藥物總量W總已知，根據(jù)包封率=(W總_W游離)/沐總X100%，計(jì)算得包封率為90.7%。溶出度測定按照中國藥典(2005版)附錄XC溶出度測定法中第二法測定。將上述制備好的包衣物先在0.lmol/LHC1溶液(PH4.0)中攪拌后迅速過濾，烘干。然后把處理后的包衣物分別加入到裝有溶出介質(zhì)的智能溶出儀中，加入量為0.3g包衣物加至300ml溶出介質(zhì)中。溶出介質(zhì)為0.lmol/LHCl溶液(PH4.0)和0.4mol/LKC1溶液(PH=5.2)?？刂迫艹鼋橘|(zhì)溫度為37土0.5。C，攪拌速度為50r/min，分別在設(shè)定時(shí)間(0.5h、1.0h、1.5h、2.5h、4h)取樣，同時(shí)補(bǔ)加同溫等量溶出介質(zhì)。經(jīng)0.45ym微孔濾膜過濾，取澄清溶液，測定藥物含量，計(jì)算出藥物溶出度(即藥物的溶出量占總量的百分比)。結(jié)果見表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其它腸溶藥物的制備-實(shí)施例4:將20g聚丙烯酸樹脂EudragitL100邊攪拌邊加入到1000ml去離子水中，制成2%的水分散體系，在攪拌下將200g美洛昔康均勻分散于該水分散體系中，然后經(jīng)噴霧干燥制得均勻包衣顆粒。包衣增重6.86%。實(shí)施例5:將20g聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)邊攪拌邊加入到1000ml(乙醇水=50:50)溶液中，制成2%的水分散體系，在攪拌下將150g托芬那酸均勻分散于該水分散體系中，然后經(jīng)噴霧干燥制得均勻包衣顆粒。包衣增重8.25%。實(shí)施例6:先用500ml(乙醇水=80:20)溶液加熱溶解5g琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，再加入100g酮洛芬，加熱攪拌至溶解澄明，經(jīng)噴霧干燥得腸溶包衣物。包衣增重5.21%。權(quán)利要求1、一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥腸溶組合物，該組合物含有非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和腸溶包衣材料。2、權(quán)利要求l的組合物，其中非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥70-93%。腸溶包衣材料330%。3、權(quán)利要求1的組合物，必要時(shí)還可以加入其他材料，如藥物學(xué)上可接受的輔料。4、權(quán)利要求l的組合物，其中腸溶包衣材料選自蟲膠(PH>7.0)、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)(PH>5.0)、丙烯酸樹脂類(EudragitL30D-55PH>5.5)、EudragitL100(PH>6.0)、EudragitS100(PH>7.O))、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素肽酸酯，CAP)(PH>6.0);1，2，4-苯三甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素苯三酸酯，CAT)(PH>5.5);羥丙甲纖維素肽酸酯(HPMCP,有HP50、HP55、HP55S三種規(guī)格)(PH>5.5);1，2，4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCr);琥珀酸乙酸纖維素(CAS);琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)(5.5_7.1)、歐巴代、或是它們的混合物。5、權(quán)利要求1的組合物，其中非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥選自雙氯芬酸鈉、氟尼辛、阿司匹林、二氟尼柳、吲哚美辛、阿昔美辛、桂美辛、單(雙)氯芬酸、噻洛芬酸、醋洛芬酸、甲洛芬那酸、甲芬那酸、托芬那酸、氯芬那敏、氟芬那敏、依洛芬那酯、夫洛非寧、舒林酸、丁苯羥酸、環(huán)氯茚酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、阿明洛芬、氟比洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、洛索洛芬、奧沙普秦、吡洛昔康、美洛昔康、氯諾昔康、塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利、安乃近、保泰松、羥布宗、依匹唑、芐達(dá)明、非普拉宗、萘丁美酮、來氟米特、青藤堿、芬太尼、羅通定、麥角胺、布桂嗪等以及它們的衍生物或鹽類。6、權(quán)利要求l的組合物，組成為雙氯芬酸鈉70-93%，羥丙甲纖維素肽酸酯730%。7、權(quán)利要求l的組合物，組成為雙氯芬酸鈉90-95%，羥丙甲纖維素肽酸酯5-10%。8、權(quán)利要求1的組合物的制備方法，包括將腸溶包衣材料溶解，加入非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，攪拌混合均勻，濃縮，冷卻，烘干得到；或?qū)⒎晴摅w解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥制備成藥物制劑，如片劑，顆粒劑，粉劑等，然后用溶解的腸溶包衣材料對這些制劑進(jìn)行包衣。9、權(quán)利要求1所述的制備方法，其中溶解腸溶包衣材料的溶劑為水、甲醇、乙醇或它們的混合物。10、用權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步加工成藥物制劑，如片劑，膠囊，顆粒，混懸，等固體制劑，可以用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成制劑。全文摘要本發(fā)明涉及腸溶性非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及其制備，經(jīng)包衣的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥經(jīng)口服給藥時(shí)可避免它們對人和動(dòng)物胃腸道造成的眾所周知的副作用，如惡心、嘔吐、胃潰瘍、穿孔、出血和水腫等。文檔編號A61K9/00GK101352412SQ20081021209公開日2009年1月28日申請日期2008年9月17日優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日發(fā)明者衛(wèi)袁申請人:青島六和藥業(yè)有限公司