專利名稱：：尼群地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種緩釋藥物組合物，特別涉及一種抗高血壓藥物尼群地平緩釋藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：尼群地平(nitrendipine)為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，抑制血管平滑肌和心肌的跨膜鈣離子內(nèi)流，但以血管作用為主，故其血管選擇性較強(qiáng)。尼群地平可以引起冠狀動(dòng)脈、腎小動(dòng)脈等全身血管的擴(kuò)張，作用以降低舒張壓為主。還能降低心肌耗氧量，對(duì)缺血性心肌有保護(hù)作用。尼群地平臨床用于高血壓的治療，為一線降壓藥，特別適用于高血壓合并缺血性心臟病，且具有較好的療效，是老年抗高血壓的首選藥物。尼群地平口服吸收良好，吸收率達(dá)90%以上?？诜?0分鐘收縮壓開(kāi)始下降，60分鐘舒張壓開(kāi)始下降，降壓作用在口服后12小時(shí)最大，持續(xù)68小時(shí)?？诜蠹s1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率大于90%，生物利用度約30%，半衰期為2小時(shí)。在肝內(nèi)廣泛代謝，其代謝產(chǎn)物70%經(jīng)腎排泄，8%隨糞便排出。尼群地平應(yīng)用于老年高血壓患者的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是，盡管它有降壓作用，但不影響器官的血流灌注，特別是腦血流，很少引起低血壓所致的老年患者腦血流和冠狀動(dòng)脈血流障礙，而且它對(duì)老人心臟的竇房結(jié)及房室結(jié)也無(wú)直接影響。長(zhǎng)期應(yīng)用尼群地平治療高血壓，不似其他抗高血壓藥要控制食鹽的攝入。長(zhǎng)期服用尼群地平不引起便秘。在半年的治療期間仍可以維持療效。臨床實(shí)踐證明，尼群地平可顯著增加尿鈉排泄，有利尿作用，但尿鉀排泄不增加。長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，尼群地平在治療13周內(nèi)有利尿作用。其利尿及利鈉作用，可能是由于對(duì)腎臟近端小管鈉鹽重吸收的直接抑制所致。對(duì)于用其他抗高血壓制劑(如e—阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)療效不佳的惡性高血壓患者，改用尼群地平可獲得良效。由此可見(jiàn)，老年人患高血壓，以首選尼群地平為好。將尼群地平制成每日用藥一次的緩釋制劑。它與傳統(tǒng)的制劑相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)1、每日一次，用藥更方便，減小了毒副作用。釆用緩釋技術(shù)控制藥物按照規(guī)定的模式釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間達(dá)2024小時(shí)。2、藥物釋放緩慢、平穩(wěn)，不產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象，需要濃度平穩(wěn)，從而能夠保證血壓平穩(wěn)，減少由于血壓波動(dòng)引起的不良反應(yīng)。3、提高了生特利用度達(dá)到60%以上。4、生產(chǎn)工藝采用常規(guī)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)，工藝簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開(kāi)了一種含有尼群地平的緩釋藥物組合物，它由有效劑量的尼群地平和生理上可接受的輔料組成。本發(fā)明制備的尼群地平緩釋藥物組合物，可以使尼群地平的持續(xù)釋放，降低了食物效應(yīng)和增加了生物利用度。本發(fā)明所述的尼群地平的緩釋藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的尼群地平和生理上可接受的藥用輔料，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料選自緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。其中所述的藥物制劑，尼群地平有效劑量為5mg至約160mg，優(yōu)選為10mg至20mg，尼群地平用量占處方量的0.540%。其中所述緩釋材料可選用羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。緩釋材料用量占處方量的0~55%。其中所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的060%。其中所述粘合劑可選用淀粉、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的0~30%。其中所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙5二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上制成。潤(rùn)滑劑用量占處方量的O.15%。其中所述濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮中的一種或一種以上。濕潤(rùn)劑用量占處方量的030%。其中所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的O.510%。其中所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的O.110%。用于本發(fā)明制備尼群地平緩釋藥物組合物的活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成尼群地平0.540%緩釋材料填充劑060%粘合劑030%潤(rùn)滑劑0.15%濕潤(rùn)劑030%成膜材料0.5腦致孔劑0腦增塑劑0.1腦其中所述的緩釋片的制備方法，包括但不限于如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的尼群地平和/或粘合劑制成310%(w/w)的粘合劑溶液或分散體，備用；(2)制粒將尼群地平和/或填充劑與緩釋釋材料、濕潤(rùn)劑混合，混合均勻后，加入適量粘合劑溶液進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩6整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑和，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片。其中所述的緩釋制劑的包衣工藝，包括但不限于如下步驟(l)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加濕潤(rùn)劑使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在304(TC之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至濕潤(rùn)劑中，并加濕潤(rùn)劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至50'C8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545。C，包衣增重約3%，即得。其中所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測(cè)定法第一法，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈—甲醇一磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，以十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘200轉(zhuǎn)，依法操作，在1、4和7小時(shí)分別取溶液10ml濾過(guò)，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同溶液10ml,精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20u1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經(jīng)105'C干燥至恒重的尼群地平對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每lml含10ug的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本品每片在l、4和7小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20%以下、40%70%和70%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。具體實(shí)施例實(shí)施例l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制劑工藝1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成5%(w/w)的粘合劑溶液，備用;2制粒將尼群地平、乳糖、乙基纖維素混合均勻，加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片，即得。實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1素片制備工藝1.1制備分散體取處方量的尼群地平、共聚維酮溶于乙醇，制成5%(w/w)共聚維酮乙醇分散體，備用；1.2制粒將羥丙甲纖維素、淀粉、蔗糖、微粉硅膠一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入共聚維酮乙醇分散體進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用12目篩進(jìn)行濕整粒，顆粒于5(TC以下通風(fēng)干燥。對(duì)干燥顆粒進(jìn)行水份檢測(cè)，檢測(cè)合格(顆粒水份2.0-4.0%)后用12目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代II加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為10%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至6(TC75'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545'C,包衣增重約4%，即得。實(shí)施例3素片處方尼群地平10g海藻酸60g甘露醇30g乳糖70g聚維酮30g硬脂酸鎂5g乙醇適量包衣液處方9醋酸纖維素50g聚乙二醇10g癸二酸二丁酯5g丙酮適量制成1000片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成6%(W/W)的粘合劑，備用；1.2制粒將尼群地平、海藻酸、乳糖、甘露醇一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用16目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)16目篩整粒，備用。L3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片。2包衣工藝取醋酸纖維素，加丙酮800ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置100ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在455(TC之間，噴入包衣液。放置于40'C的環(huán)境中揮干溶劑，即得。實(shí)施例4素片處方-尼群地平20g羥丙甲纖維素K4M60g羥丙甲纖維素K100M20g微晶纖維素60g預(yù)膠化淀粉30g10硬脂酸鎂2g水適量包衣液處方歐巴代10g水適量制成畫片制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的羥丙甲纖維素K100M溶于水，制成5%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將尼群地平、羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片，即得。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，配制成歐巴代濃度為5%的均一水分散體，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至6(TC75'C左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在455(TC，包衣增重約2%，即得。所述緩釋制劑按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測(cè)定法第一法，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑，以乙腈一甲醇一磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，以十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘200轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)時(shí)，分別取溶液10ml濾過(guò)，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同溶液10ml，11精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20u1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經(jīng)105'C干燥至恒重的尼群地平對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每lral含10ng的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。四個(gè)實(shí)施例制備的尼群地平緩釋片，累計(jì)釋放量為:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>四個(gè)實(shí)施例制備的尼群地平緩釋片的釋放曲線見(jiàn)圖1。權(quán)利要求1、一種含有尼群地平的緩釋藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的尼群地平和生理上可接受的藥用輔料，所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料選自緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。2、權(quán)利要求1所述的藥物制劑，尼群地平有效劑量為5mg至約160mg，優(yōu)選為10mg至20mg，尼群地平用量占處方量的0.540%。3、權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于-所述緩釋材料可選用羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。緩釋材料用量占處方量的055%。所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的060%。所述粘合劑可選用淀粉、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的030%。所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上制成。潤(rùn)滑劑用量占處方量的0.15%。濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮中的一種或一種以上。濕潤(rùn)劑用量占處方量的030%。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.510%。所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、擰檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。4、權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑的制備方法，包括但不限于如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的尼群地平和/或粘合劑制成310%(w/w)的粘合劑溶液或分散體，備用；(2)制粒將尼群地平和/或填充劑與緩釋釋材料、濕潤(rùn)劑混合，混合均勻后，加入適量粘合劑溶液進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑和，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片。5、權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑的包衣工藝，包括但不限于如下步驟(l)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加濕潤(rùn)劑使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3040。C之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至濕潤(rùn)劑中，并加濕潤(rùn)劑適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至50'C8(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，片床溫度保持在3545"C，包衣增重約3%，即得。6、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋制劑按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD照釋放度測(cè)定法第一法，采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈一甲醇一磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，以十六垸基三甲基溴化銨磷酸鹽緩沖液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘200轉(zhuǎn)，依法操作，在l、4和7小時(shí)分別取溶液10ml濾過(guò)，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同溶液10ml，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20p1注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經(jīng)105t:干燥至恒重的尼群地平對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每lml含10ug的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本品每片在1、4和7小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20%以下、40%70%和70%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種含有尼群地平的緩釋藥物組合物，它由有效劑量的尼群地平和生理上可接受的輔料組成。本發(fā)明制備的尼群地平緩釋藥物組合物，可以使尼群地平持續(xù)釋放，降低了食物效應(yīng)和增加了生物利用度。文檔編號(hào)A61K9/00GK101683336SQ20081022256公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年9月22日優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司