專利名稱：一種制備微粉化藥物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備微粉化藥物的方法，制得粒徑可控、粒度分布窄的納 米級(jí)或微米級(jí)的藥物粉體。
背景技術(shù)：
目前市場(chǎng)上的藥物包括干粉吸入劑、氣霧劑、片劑、膠嚢劑和混懸劑等 劑型。
對(duì)于干粉吸入劑和氣霧劑等吸入劑型(如丙酸倍氯米松)通過(guò)肺部進(jìn)行給 藥。由于肺部的特殊生理結(jié)構(gòu)，要達(dá)到較好的肺部沉積，對(duì)吸入藥物的顆粒
均有一定的要求(1)粒徑粒徑在0.5-5iim的藥物最易進(jìn)入支氣管而快速發(fā) 揮藥效；(2)藥物的粒徑分布比較窄；(3)藥物要有比較好的分散性和流動(dòng)性 等；(4)由于無(wú)定型藥物具有熱力學(xué)不穩(wěn)定性，因此藥物應(yīng)為結(jié)晶型。在上述 的影響因素中，顆粒的粒徑是決定藥物能否達(dá)到作用部位的關(guān)鍵因素，因此， 藥物的微粉化是提高吸入藥物藥效的關(guān)鍵所在。
對(duì)于片劑、膠嚢劑和混懸劑等口服制劑，有些藥物(如阿奇霉素和達(dá)那唑) 的水溶性低、生物利用度差，這樣不僅在臨床上造成很大浪費(fèi)，而且還會(huì)增 加副作用。對(duì)于口服制劑，藥物活性組分在機(jī)體中的溶出速度決定了生物利 用度的大小。排除其他因素影響，固體藥物的溶出速度主要取決于與溶劑液 體接觸的顆粒表面積的大小。因此，粒徑越小，溶出速率越快。通過(guò)對(duì)難溶 性藥物進(jìn)行微粉化，以減小藥物顆粒粒徑進(jìn)而增加其比表面積，對(duì)提高生物 利用度有著非常重要的意義。
氣流粉碎法(超細(xì)阿奇霉素的制備及表征.龍濤等.化工進(jìn)展，2005, 24(7): 763-766)和球磨法雖是減小藥物粒度的常用方法，但是， 一般存在著能耗大、 效率低、產(chǎn)品粒度分布寬、易使熱不穩(wěn)定藥物的結(jié)構(gòu)破壞與降解等缺點(diǎn)，此 外，還會(huì)引起粉塵污染和靜電安全等問(wèn)題。噴霧干燥法和超臨界流體技術(shù)雖 能制得粒度分布窄的微粉化藥物，但是設(shè)備造價(jià)高。反溶劑重結(jié)晶法的操作 工藝和操作設(shè)備較簡(jiǎn)單，易于規(guī)模化生產(chǎn)，具有良好的工業(yè)化前景。Norbert Rasenack等(Micronization of anti-Inflammatory drugs for pulmonary delivery by a controlled crystallization process. Norbert Rasenack， et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003, 92(1): 35-44)采用反溶劑重結(jié)晶法制備了針狀 丙酸倍氯米松，但是重結(jié)晶過(guò)程中使用羥丙基曱基纖維素作為穩(wěn)定劑，而目
前為止羥丙基曱基纖維素沒(méi)有用于吸入給藥，沒(méi)有相關(guān)的毒物學(xué)數(shù)據(jù)。在美
國(guó)專利20020081334, 20040067251中描述了一種名改米級(jí)或納米級(jí)的達(dá)那唑制 備方法將達(dá)那唑溶液噴入加有表面活性劑的去離子水溶液中，而后將有機(jī) 溶劑揮發(fā)掉，從而形成達(dá)那唑細(xì)小顆粒的分散液。但該專利介紹的這種方法 不能制備得到粒徑可控、形貌可控且粒度分布窄的達(dá)那唑粉體，并且在傳統(tǒng) 的攪拌釜進(jìn)行的溶劑沉淀法還存在混合不均勻、局部過(guò)飽和的問(wèn)題，從而影 響達(dá)那唑粉體的質(zhì)量。而且，表面活性劑的加入，增加了成本和操作的難度， 也增加了潛在的藥品副作用。此外，中國(guó)專利CN1634113A中描述了利用超聲 乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法在超聲的條件下，將阿奇霉 素乙醇溶液滴入含有穩(wěn)定劑的水溶液中，直至體系變混濁，再將混濁的溶液 體系陳化一段時(shí)間后，高速離心分離得固體物質(zhì)，并洗滌、干燥制得了阿奇 霉素超細(xì)粉體。此方法涉及到超聲條件，不僅能耗高，而且乳化劑的引入給 后續(xù)處理過(guò)程帶來(lái)不^便，增加了原料的成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供納米級(jí)或微米級(jí)的平均粒徑可控、粒度分布窄的藥 物粉體的方法，具有工藝簡(jiǎn)單、操作安全、成本^^等優(yōu)點(diǎn)，所制得的納米級(jí) 或微米級(jí)的藥物顆粒具有粒徑可控、粒度分布窄等特點(diǎn)。
本發(fā)明提供一種制備微粉化藥物的方法，包括如下步驟
(1) 將原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制一定濃度的原料藥溶液；原料藥溶液和 反溶劑的體積比為1 : 5至1 : 30;原料藥溶液的濃度為相同溫度下飽和溶液 濃度的5%至98%;
(2) 使原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別經(jīng)過(guò)溶液y"V口和反溶劑入 口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器，在樣支反應(yīng)器的交叉口處相交，并迅速完全混合進(jìn)行反 溶劑重結(jié)晶過(guò)程；原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器的流速為lml/min至 80ml/min;重結(jié)晶溫度為-10。C至5(TC;
(3) 將重結(jié)晶得到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、千燥，即得樣i粉化藥物。 本發(fā)明方法中，所使用的原料藥溶液為原料藥在曱醇、乙醇、丙酮、異
丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇、二氯曱烷、三氯甲 烷或它們的混合物中的溶液，但不限于上述溶劑。所謂"溶解"是指藥物在 溶劑中形成基本澄清的溶液。上述的藥物溶液中，藥物可以任何合適的濃度
存在，只要它能滿足溶解的要求。本發(fā)明中原料藥溶液濃度為相同溫度下飽
和溶液濃度的5%至98%。
本發(fā)明方法中，所使用的反溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、異丙 醚、乙醚、庚烷、辛烷或它們的混合物。
本發(fā)明方法中，原料藥溶液和反溶劑的體積比為1 : 5至1 : 30,優(yōu)選1 : 10 至t:20，并通過(guò)調(diào)節(jié)兩股物料的流速得到，兩股物料進(jìn)入微反應(yīng)器的流速 為lml/min至80ml/min。
本發(fā)明方法中，重結(jié)晶溫度為-10。C至5(TC,優(yōu)選1(TC至20。C。當(dāng)反溶 劑的量遠(yuǎn)大于原料藥溶液的量時(shí)，體系的溫度可以通過(guò)控制反溶劑的溫度 來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明制備微粉化藥物的設(shè)備，包括
(1) 一個(gè)微反應(yīng)器，用于進(jìn)行反溶劑重結(jié)晶過(guò)程；
(2) —個(gè)原料藥溶液儲(chǔ)瓶和一個(gè)反溶劑儲(chǔ)瓶；
(3) 兩個(gè)平流泵，其中一個(gè)平流泵分別與孩i反應(yīng)器和原料藥溶液儲(chǔ)瓶相 連，用于輸送藥物溶液到微反應(yīng)器中，另一個(gè)平流泵分別與微反應(yīng)器和反溶 劑儲(chǔ)瓶相連，用于輸送反溶劑到微反應(yīng)器中。
本發(fā)明的設(shè)備中，所使用的微反應(yīng)器為Y型或直線型，微反應(yīng)器內(nèi)部供流 體流動(dòng)的微通道尺寸從亞微米到亞毫米級(jí)，截面形狀為正方形或圓形。溶液 和反溶劑兩股進(jìn)料均由各自的平流泵控制流量，匯合后進(jìn)行充分、均勻地接 觸，能夠迅速達(dá)到良好的微觀混合，從漿液出口收集結(jié)晶后的漿料。由于微 反應(yīng)器的通道狹窄，當(dāng)量直徑數(shù)量級(jí)為微米級(jí)，其傳質(zhì)特性使得反應(yīng)物在微 反應(yīng)器中能在毫秒級(jí)范圍內(nèi)混合，從而極大地強(qiáng)化了傳質(zhì)過(guò)程。
本發(fā)明可制備的藥物為(1)丙酸倍氯米松，哞喘類藥物；(2)阿奇霉 素，抗生素類藥物；(3)達(dá)那唑，弱雄性激素，主要用于治療子宮內(nèi)膜異位癥， 但不限于上述藥物。
溶液與反溶劑可以充分、均勻的接觸，強(qiáng)化了分子級(jí)的微觀混合，克服 了攪拌釜中溶液與反溶劑接觸不均勻、不充分的問(wèn)題，同時(shí)也避免了攪拌爸 中通常出現(xiàn)的局部過(guò)飽和現(xiàn)象。而且由于微反應(yīng)器通道的限制，有效的限制 了重結(jié)晶顆粒的大小，并提高了粒度分布的均勻程度。此外，微反應(yīng)器的放 大僅為微通道數(shù)量的疊加，避免了傳統(tǒng)放大過(guò)程的放大效應(yīng)。其放大裝置既 具有連續(xù)反應(yīng)的穩(wěn)定性，又可以靈活地調(diào)節(jié)產(chǎn)量，實(shí)現(xiàn):接需生產(chǎn)。
本發(fā)明中，通過(guò)調(diào)整原料藥溶液和反溶劑的進(jìn)料速度和比例、溶液濃度、 結(jié)晶溫度、微反應(yīng)器的微通道尺寸、形狀及夾角等，能夠得到平均粒徑可控 的、均勻的藥物顆粒。特別是平均粒徑可控的、粒度分布窄的微粉化藥物顆 粒。而且，本發(fā)明所得到的顆粒由于不存在傳統(tǒng)攪拌釜中攪拌不均勻引起的 相關(guān)粒度不均的問(wèn)題，所以在醫(yī)藥領(lǐng)域中可有效地用于片劑或膠嚢劑。相對(duì) 于現(xiàn)有技術(shù)，例如，對(duì)于片劑和膠嚢劑而言，由于顆粒均勻，粒度較小，所 以容易分裝制劑，并且有較高的生物利用度。


圖1是實(shí)施例1制得的微粉化丙酸倍氯米松的掃描電鏡照片。
圖2是實(shí)施例2制得的微粉化阿齊霉素的掃描電鏡照片。
圖3是實(shí)施例3制得的微粉化達(dá)那唑的掃描電鏡照片。
圖4是實(shí)施例4制得的微粉化丙酸倍氯米松的掃描電鏡照片。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l
采用的微反應(yīng)器為Y形微反應(yīng)器，溶液和反溶劑兩股進(jìn)料的通道的截面為 正方形，尺寸為0.5mmxlmm，兩通道的長(zhǎng)均為20mm，夾角為60°，漿液出口 通道的截面為正方形，尺寸為lmmxlmm,通道總長(zhǎng)為57.32nm,溶液和反溶 劑兩股進(jìn)料的通道中心距離為20mm。
稱取丙酸倍氯米松原料藥1.5g，將其溶于曱醇中配制成濃度為0.03g/ml的 丙酸倍氯米松曱醇溶液50ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)瓶中，取1000ml去離子水于 反溶劑儲(chǔ)瓶中，作為反溶劑。通過(guò)平流泵將丙酸倍氯米木> 甲醇溶液和去離.子 水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口基本同時(shí)進(jìn)入孩i反應(yīng)器中，兩股流體在微 通道的交叉口處相交，并迅速完全混合，所得產(chǎn)物漿料從出料口收集。丙酸 倍氯米松曱醇溶液和水的進(jìn)料速度分別為3ml/min和60ml/min,重結(jié)晶溫度 為1(TC。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在105。C真空干燥箱中進(jìn)行 干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉體。從圖l所示的掃描電鏡照片中可以看出， 丙酸倍氯米松的平均短徑為1.14jim,分布在0.4-3.5nm。 實(shí)施例2
采用的^鼓反應(yīng)器與實(shí)施例l相同。
稱取阿奇霉素原料藥4.0g，將其溶于二氯曱烷中配制成濃度為0.08g/ml的 阿奇霉素乙醇溶液50ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)瓶中，取500ml正己烷于反溶劑儲(chǔ) 瓶中，作為反溶劑。通過(guò)平流泵將阿奇霉素乙醇溶液和去離子水分別經(jīng)過(guò)溶
液入口和反溶劑入口基本同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器，兩股流體在微通道的交叉口處 相交，并迅速完全混合，所得產(chǎn)物漿料從出料口收集。阿奇霉素溶液和水的
進(jìn)料速度分別為8ml/min和80ml/min，重結(jié)晶溫度為20。C。將重結(jié)晶所得漿 液在2(TC陳化5-10min,然后進(jìn)行抽濾、洗滌，在50-6(TC條件下干燥即得微粉 化阿奇霉素粉體。通過(guò)掃描電鏡觀測(cè)，如圖2所示，所得阿奇霉素為由一次粒 子自行組裝的球形二次團(tuán)聚顆粒，二次粒子的粒徑在10-18)im之間，此顆粒具 有良好的流動(dòng)性和非常高的比表面積。 實(shí)施例3
采用的微反應(yīng)器與實(shí)施例l相同。
稱取達(dá)那唑原料藥1.0g，將其溶于乙醇中配制成濃度為0.02g/ml的達(dá)那唑 乙醇溶液50ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)瓶中，取500ml乙醚于反溶劑儲(chǔ)瓶中，作為 反溶劑。通過(guò)平流泵將達(dá)那唑乙醇溶液和去離子水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶 劑入口基本同時(shí)進(jìn)入;f敖反應(yīng)器，兩股流體在微通道的交叉口處相交，并迅速 完全混合，所得產(chǎn)物漿料從出料口收集。達(dá)那唑溶液和水的進(jìn)料速度分別為 7ml/min和70ml/min,重結(jié)晶溫度為20。C。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、 6(TC條件下干燥即得微粉化達(dá)那唑粉體。從圖3所示的掃描電鏡照片可以看 出，其平均短徑在800nm左右。
實(shí)施例4
采用的微反應(yīng)器為直線形微反應(yīng)器，溶液和反溶劑兩股進(jìn)料的通道的截 面為正方形，尺寸為0.4mmx0.4mm,通道總長(zhǎng)為40mm，兩個(gè)進(jìn)口的中心距離 為20mm。
稱取丙酸倍氯米松原料藥1.5g,將其溶于三氯曱烷中配制成濃度為 0.03g/ml的丙酸倍氯米松曱醇溶液50ml，置于原料藥溶液儲(chǔ)瓶中，取1000ml 環(huán)己烷于反溶劑儲(chǔ)瓶中，作為反溶劑。通過(guò)平流泵將丙酸倍氯米松曱醇溶液 和去離子水分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口基本同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器，兩股流 體在微通道的交叉口處相交，并迅速完全混合，所得產(chǎn)物漿料從出料口收集。 丙酸倍氯米松溶液和水的進(jìn)料速度分別為3ml/min和60ml/min，重結(jié)晶溫度為 l(TC。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在105。C真空干燥箱中進(jìn)行干燥 即得微粉化丙酸倍氯米松粉體。從圖4所示的掃描電鏡照片中可以看出，丙酸 倍氯米松的平均短徑為1.07)im，分布在0.3-2.7pm.
權(quán)利要求
1. 一種制備微粉化藥物的方法，包括如下步驟(1)將原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制一定濃度的原料藥溶液；原料藥溶液和反溶劑的體積比為1:5至1:30；原料藥溶液的濃度為相同溫度下飽和溶液濃度的5％至98％；(2)使原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器，在微反應(yīng)器的交叉口處相交并完全混合進(jìn)行反溶劑重結(jié)晶過(guò)程；原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器的流速為1ml/min至80ml/min；重結(jié)晶溫度為-10℃至50℃；(3)將重結(jié)晶得到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，即得微粉化藥物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于有機(jī)溶劑為曱醇、乙醇、 丙酮、異丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇、二氯曱烷、 三氯曱烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反溶劑為水、正己烷、 環(huán)己烷、石油醚、異丙醚、乙醚、庚烷、辛烷。
全文摘要
一種制備微粉化藥物的方法屬于藥物制備領(lǐng)域。藥物制備在傳統(tǒng)攪拌釜中攪拌不均勻引起相關(guān)粒度不均的問(wèn)題。本發(fā)明步驟將原料藥溶于有機(jī)溶劑中配制一定濃度的原料藥溶液；原料藥溶液和反溶劑的體積比為1∶5至1∶30；原料藥溶液的濃度為相同溫度下飽和溶液濃度的5％至98％；使原料藥溶液和反溶劑通過(guò)平流泵分別經(jīng)過(guò)溶液入口和反溶劑入口同時(shí)進(jìn)入微反應(yīng)器，在微反應(yīng)器的交叉口處相交，并迅速完全混合進(jìn)行反溶劑重結(jié)晶過(guò)程；原料藥溶液和反溶劑進(jìn)入微反應(yīng)器的流速為1ml/min至80ml/min；重結(jié)晶溫度為-10℃至50℃；將重結(jié)晶得到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，即得微粉化藥物。本發(fā)明能夠得到平均粒徑可控的、均勻的藥物顆粒。易分裝制劑，并且有較高的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101390838SQ200810223969
公開日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者孫詩(shī)兵, 張繼光, 田英良 申請(qǐng)人:北京工業(yè)大學(xué)