專利名稱：金殼包覆的中空介孔二氧化硅球及其制備方法和在腫瘤治療方面的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于納米材料技術領域，特別涉及高靶向、緩控釋金殼包覆的中空介孔二
氧化硅球及其制備方法和在腫瘤治療方面的用途。
背景技術：
惡性腫瘤是人類的主要致死疾病之一，隨著工業(yè)化程度的提高，周圍環(huán)境的惡化， 全球的惡性腫瘤患者正呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。近二十多年來，全球各國政府都在不斷增加 在惡性腫瘤方面的研究費用，癌癥患者的醫(yī)療總支出已經導致經濟資源的巨大流失，專家 估計為每年140億，然而惡性腫瘤的治療效果卻不盡如人意，征服癌癥已經成為世界各國 政府和民眾的共同心聲。 近20年來，熱療已成為腫瘤治療的一項常規(guī)技術，因其在提高治療有效率及患者 生存質量的同時，不會引起紅細胞、白細胞、血小板的減少，不影響肝、腎功能，對人體無任 何嚴重不良作用，所以被世界衛(wèi)生組織稱為"綠色治療"。 最近，美國的Halas禾P J. West等人(D. P. 0' Neal， L. R. Hirsch， N. J. Halas， J. D. Payne， J. L. West. Cancer Lett. 2004， 209， 171)采用金殼包覆二氧化硅納米顆粒吸收 近紅外光產生熱來殺死腫瘤細胞。在體外乳腺癌細胞實驗和動物實驗(小鼠)中取得了良 好的效果。該納米粒子的吸收截面比傳統(tǒng)的光敏劑靛青綠大六個數(shù)量級，并且很少像傳統(tǒng) 光敏劑那樣光褪色，且具有良好的生物相容性。 Overgaard(Overgaard J.Radiobiology for radiation oncologists[M]. London :Eamold， 1993 :173 184)提出，單純熱療治療惡性腫瘤容易復發(fā)，在臨床實踐中， 人們開始把目光投向熱化療的綜合治療。生物學研究表明，熱療能夠導致哺乳動物細胞和 動物及人類腫瘤的致死性破壞，也能增加一些化療藥物的療效。熱療與化療藥物的協(xié)同作 用得到了廣泛的關注，越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用，熱化療正在成為值得關 注的有效治療手段。 盡管熱化療機理探索已取得初步進展，但在惡性腫瘤治療應用中，能夠集光熱轉 化的熱療、化療藥物的裝載及緩釋、體內影像及靶向治療為一體的納米材料目前還未見報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的之一在于提供金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，及金殼包覆的具有 內核的中空介孔二氧化硅球，以金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核 的中空介孔二氧化硅球中裝載抗腫瘤藥物并緩釋，其表面包覆金殼，根據(jù)Mie散射理論，這 種金殼包覆中空介孔二氧化硅球結構，或具有內核的中空介孔二氧化硅球結構可調節(jié)其在 近紅外區(qū)的等離子共振吸收，能夠將近紅外激光的光能轉化為周圍的熱能，用于殺死惡性 腫瘤細胞。所述的球的粒徑分布窄，外殼厚度、內核的中空二氧化硅球的粒徑均可控。
本發(fā)明的目的之二在于提供目的一的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包 覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球的金殼表面進一步偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子，得到高 靶向、緩控釋以金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧 化硅球。 本發(fā)明的目的之三在于提供金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有 內核的中空介孔二氧化硅球的制備方法，制備過程簡單，不需要特殊設備，成本低，制備過 程溫和，生產周期短。 本發(fā)明的目的之四在于提供金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有
內核的中空介孔二氧化硅球的金殼表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子的方法。 本發(fā)明的目的之五在于提供金殼包覆的中介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內
核的中空介孔二氧化硅球的用途，結合光熱療法，用于癌癥治療。 本發(fā)明的目的之六在于提供高靶向、緩控釋金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或
金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球的用途，這種材料可將光熱療法與化療藥物的
緩控釋、耙向技術相結合，用于癌癥治療。 本發(fā)明的目的是通過下面技術方案實現(xiàn)的 本發(fā)明中的中空介孔二氧化硅球，或具有內核的中空介孔二氧化硅球是中空介孔 二氧化硅納米或亞微米球，或具有內核的中空介孔二氧化硅納米或亞微米球。以中空介孔 二氧化硅納米或亞微米球，或以具有內核的中空介孔二氧化硅納米或亞微米球為核，與膠 體金溶液混合攪拌，通過還原，可得到金殼厚度可控的金殼包覆的中空介孔二氧化硅納米 或亞微米球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅納米或亞微米球。上述中空介孔 二氧化硅納米或亞微米球，或具有內核的中空介孔二氧化硅納米或亞微米球的粒徑可通過 制備中空介孔二氧化硅納米或亞微米球，或具有內核的中空介孔二氧化硅納米或亞微米球 的方法精確控制，而包覆的金殼厚度也可通過控制氯金酸(HAuCl4)與中空介孔二氧化硅納 米或亞微米球，或具有內核的中空介孔二氧化硅納米或亞微米球的比例調節(jié)。
本發(fā)明的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球是在中空介孔二氧化硅球的表面均勻 包覆金殼，或在具有內核的中空介孔二氧化硅球的表面均勻包覆金殼，其內核為可移動的 球形二氧化硅球。 所述的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金殼的具有內核的中 空介孔二氧化硅球的粒徑范圍在44 1000nm之間；中空介孔二氧化硅球的比表面積為 140 1000m7g，介孔的孔徑為3 50nm ;所述的可移動的二氧化硅球的粒徑為Onm 600nm，該可移動的二氧化硅球的外殼厚度在10 200nm之間；所述的金殼厚度在2 100nm之間，金殼具有大孔結構，利于抗腫瘤藥物的釋放。 在表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面均勻包覆金殼的具有內核 的中空介孔二氧化硅球中裝載有抗腫瘤藥物。 在表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面均勻包覆金殼的具有內核 的中空介孔二氧化硅球的金殼表面進一步偶聯(lián)有腫瘤特異性靶向分子；其在金殼表面偶聯(lián) 腫瘤特異性靶向分子可在表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面均勻包覆金 殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球裝載抗腫瘤藥物之前或之后。所述的腫瘤特異性靶向 分子是腫瘤特異性配體葉酸或腫瘤特異性抗體。
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在表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球中，或在表面均勻包覆金殼的具有內
核的中空介孔二氧化硅球中也可以裝載治療人體疾病的藥物。 本發(fā)明的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球的制備方法包括以下步驟 1)在濃度為10—8 10—3mol/L的HAuCl4水溶液中，加入還原劑，攪拌分散，制得膠
體金的溶液；其中還原劑在膠體金溶液中的濃度為10—8 10—3mol/L ; 2)在步驟1)制備得到的膠體金的溶液中加入中空介孔二氧化硅球，或具有內核 的中空介孔二氧化硅球，制得金吸附的中空介孔二氧化硅球，或金吸附的具有內核的中空 介孔二氧化硅球，其中膠體金的溶液中的中空介孔二氧化硅球或具有內核的中空介孔二氧 化硅球的濃度為10—1 102mg/ml ; 3)在濃度為10—4 10—^ol/L的碳酸鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度 為10—8 10—^Ql/L，加入步驟2)得到的金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有內 核的中空介孔二氧 化硅球，使金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有內核的中空介 孔二氧化硅球在溶液中的濃度為10—2 102mg/mL ;之后加入還原劑，還原劑在溶液中的濃 度為10—8 10—^Ql/L，制備出表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球或表面包覆金殼的具有 內核的中空介孔二氧化硅球。 所述的還原劑選自甲醛、二甲基胺硼烷、硼氫化鈉、鹽酸羥胺、甲醇、檸檬酸、檸檬 酸鈉、次磷酸鈉、肼、四羥甲基氯磷等中的一種或大于一種以上。 在得到的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均勻包覆金殼的具有 內核的中空介孔二氧化硅球中裝載抗腫瘤藥物的方法可采用浸入法配制抗腫瘤藥物的溶 液，然后將表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均勻包覆金殼的具有內核的 中空介孔二氧化硅球的干粉分散于該抗腫瘤藥物的溶液中，攪拌后，得到載藥微球；干燥后 得到裝載有抗腫瘤藥物的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均勻包覆金殼 的具有內核的中空介孔二氧化硅球。 對于偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子后的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或 表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球裝載抗腫瘤藥物的方法也可采用上 述的浸入法。 所述的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均勻包覆金殼的具有內 核的中空介孔二氧化硅球可通過不同的化學修飾偶聯(lián)腫瘤特異性抗體或腫瘤特異性配體 葉酸，其方法可為 1)在表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面均勻包覆金殼的具有內 核的中空介孔二氧化硅球的表面偶聯(lián)腫瘤特異性抗體 在濃度為10—2 102mg/mL的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均 勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入巰基乙酸或其衍生物混 合進行反應，其中，巰基乙酸或其衍生物在溶液中的濃度為10—7 10—3mol/L ;向上述制備 得到的濃度為10—2 102mg/mL表面帶有羧酸根的包覆金殼的中空介孔二氧化硅球的水溶 液中，或表面帶有羧酸根的包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，加入 N-羥基琥珀酰亞胺和1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，使N-羥基琥珀酰亞 胺和l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在溶液中的濃度分別為10—7 10—3mol/ L，反應后得到活化的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球；將活化的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅 球，或活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球和腫瘤特異性抗體加入 到磷酸鹽緩沖溶液中；磷酸鹽緩沖溶液中的活化的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅 球，或活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的濃度為10—2 102mg/ ml，腫瘤特異性抗體的濃度為5X 10—2 5X 102mg/ml，反應后得到偶聯(lián)腫瘤特異性抗體的 表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或偶聯(lián)腫瘤特異性抗體的表面包覆金殼的具有內核 的中空介孔二氧化硅球； 2)在表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面均勻包覆金殼的具有內 核的中空介孔二氧化硅球的表面偶聯(lián)腫瘤特異性配體葉酸 在濃度為10—2 102mg/mL的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均 勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入半胱胺或其衍生物混合 進行反應，其中半胱胺或其衍生物在溶液中的濃度為10—7 10—3mol/L，得到氨基活化的表 面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中 空介孔二氧化硅球；將0.01 10g葉酸溶于二甲基亞砜溶劑中，加入0.09 9g N-羥基琥 珀酰亞胺和0. 05 5g N， N- 二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌進行葉酸活化，之后加入0. 01 lg 氨基活化的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面包覆金殼的具有內核 的中空介孔二氧化硅球，反應后得到偶聯(lián)腫瘤特異性配體葉酸的表面包覆金殼的中空介孔 二氧化硅球，或偶聯(lián)腫瘤特異性配體葉酸的表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅 球。 上述偶聯(lián)腫瘤特異性抗體或腫瘤特異性配體葉酸中的表面均勻包覆金殼的中空 介孔二氧化硅球，或表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球，是未裝載抗腫 瘤藥物或裝載了抗腫瘤藥物的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面均勻包覆 金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球。 所述的具有內核的中空介孔二氧化硅球的制備方法可參見專利申請?zhí)枮?CN200610089184. 9的制備方法。 其中，按照專利申請?zhí)枮镃N200610089184. 9所述的方法，將專利申請?zhí)枮?CN200610089184. 9中所述的氫氟酸摩爾濃度從1X10—3 5 X 10—"mol/L擴展為1X10—4 10X 10—^ol/L,即可得到具有內核的中空二氧化硅球的介孔的平均孔徑由3 10nm擴展為 3 50nm，比較面積由140 500m7g擴展為140 1000m7g。將氨水的摩爾濃度從O. 05 1Omol/L擴展為0.01 1(fmol/L，硅酸酯的摩爾濃度從0. 02 2mol/L擴展為0.01 20mol/L，硅烷偶聯(lián)劑的摩爾濃度從1 X 10—4 2 X 10—2mol/L擴展為1 X 10—5 0. 2mol/L，粒 徑可由100 1000nm擴展至44 1000nm。 本發(fā)明的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二 氧化硅球在近紅外區(qū)的等離子共振吸收，能夠將近紅外激光的光能轉化為周圍的熱能，將 該金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球注射到 人體內的惡性腫瘤細胞附近，用于殺死惡性腫瘤細胞。 本發(fā)明的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二 氧化硅球可作為抗腫瘤藥物的緩釋載體。在本發(fā)明的在金殼包覆的中空介孔二氧化硅球， 或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球中裝載有抗腫瘤藥物，并在該裝載有抗腫瘤藥物的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或在裝載有抗腫瘤藥物的金殼包覆的具有內核的 中空介孔二氧化硅球的表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子，將裝載有抗腫瘤藥物及表面偶聯(lián)腫 瘤特異性靶向分子的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔 二氧化硅球注射到人體內，運用靶向技術，所述的裝載有抗腫瘤藥物及表面偶聯(lián)腫瘤特異 性靶向分子的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或裝載有抗腫瘤藥物及表面偶聯(lián)腫瘤特異 性靶向分子的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球可以靶向惡性腫瘤細胞，結合光 熱療法與抗腫瘤藥物的緩控釋，用于人體內的惡性腫瘤細胞的治療。 所述的抗腫瘤藥物選自阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、硫酸長春新堿、氟脲嘧啶、甲 氨喋呤、米托蒽醌、環(huán)磷腺苷、環(huán)磷酰胺、硫酸培洛霉素、硝卡介、亞胺醌、鹽酸阿柔比星、卡 莫司汀、替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫氟、替加氟、放線菌素D、絲裂霉素、安吖啶、氨磷汀、順鉑、 阿拉瑞林、氨魯米特、鹽酸氮芥等中的一種或一種以上；或選自上述抗腫瘤藥物的衍生物等 中的一種或一種以上；或選自上述抗腫瘤藥物與上述抗腫瘤藥物的衍生物等中的一種或一 種以上的混合物。 所述的腫瘤特異性靶向分子包括腫瘤特異性配體葉酸、腫瘤特異性抗體。 所述的腫瘤包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、肺癌、膠質瘤肝腫瘤、肺
腫瘤、骨腫瘤或腎上腺瘤等實體瘤。 體外藥物釋放性能測試將金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有 內核的中空介孔二氧化硅球干粉，超聲分散在藥物溶液中，攪拌，得到載藥微球，干燥得到 載藥金殼包覆的中空介孔二氧化硅米球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球干 粉。 將10mg上述方法制備得到的載藥金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆
的具有內核的中空介孔二氧化硅球干粉，或金殼表面進一步偶聯(lián)有腫瘤特異性靶向分子的
金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球干粉，加
入到磷酸鹽緩沖液(PBS) (pH = 7. 4)中攪拌，通過紫外分光光度儀確定藥物濃度。該復合
載藥體系的微球載藥量為20% 50% (藥物質量/載藥微球質量)左右。 在惡性腫瘤動物實驗中，共有兩組實驗鼠組成，一組為給藥組，一組為無任何藥注
射的對照組。給藥組靜脈注射裝載藥物的本發(fā)明的多功能納米制劑后采用波長為808nm，功
率為4w/cm2的激光照射10分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療
手段。 一個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到本發(fā)明的高靶向，緩控釋載藥金殼包
覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球(多功能納米制
劑)，或金殼表面進一步偶聯(lián)有腫瘤特異性靶向分子的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或
金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球的抑瘤率為40% 90%。 本發(fā)明的高靶向、緩控釋金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內
核的中空介孔二氧化硅球具有如下特點(l)金殼包覆中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆
的具有內核的中空介孔二氧化硅球，其中空介孔二氧化硅球粒徑可控，并具有介孔結構，比
表面積大，藥物通過擴散吸附進入中空介孔二氧化硅球，可通過控制中空介孔二氧化硅球
的粒徑和藥物的濃度控制載藥量；(2)金殼具有較強的功能性和生物相容性，而且可以很
容易連接腫瘤特異性配體葉酸、腫瘤特異性抗體，從而實現(xiàn)生物靶向功能；(3)金殼包覆的
中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球的等離子體共振峰可
9以很容易的調節(jié)到近紅外波長，能將近紅外激光的光能轉化為周圍的熱能，殺死腫瘤細胞； (4)本發(fā)明的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化 硅球可作為抗腫瘤藥物的緩釋載體，控制釋放抗腫瘤藥物，和熱療進行協(xié)調作用，殺死腫瘤 細胞；(5)表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子，可將載藥金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金 殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球靶向到腫瘤部位，最終實現(xiàn)將光熱療法與化療藥 物的緩控釋、耙向技術相結合，用于癌癥治療。 本發(fā)明的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二 氧化硅球還可作為其它治療性藥物的緩釋載體，具有較好的藥物緩釋效果。通過控制中空 介孔二氧化硅球，或具有內核的中空介孔二氧化硅球的大小和藥物的濃度控制載藥量和釋 藥速率。本發(fā)明的中空介孔二氧化硅球或具有內核的中空介孔二氧化硅球的載藥量達球質 量的20 50%，藥物緩釋可達數(shù)天。 本發(fā)明以中空介孔二氧化硅球或具有內核的中空介孔二氧化硅球為核，表面均勻 包覆金殼，金殼表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子，制備成高靶向、緩控釋納米制劑。該納米制 劑不僅能夠精確調節(jié)其等離子體共振峰的位置，將光能轉化為熱能，同時能夠進行藥物裝 載，控制藥物的緩慢釋放，表面偶聯(lián)的腫瘤特異性靶向分子與EPR效應(腫瘤血管對大分子 物質的滲透性增加以及大分子物質滯留蓄積于腫瘤的增加)結合，更容易實現(xiàn)在腫瘤部位 的富集，提高靶向性?？勺鳛榧療岑?、化療、耙向于一身的多功能納米制劑，在惡性腫瘤的治 療方面有廣闊的應用前景。


圖1.本發(fā)明實施例1所得的金殼包覆具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球的 透射電子顯微鏡照片。 圖2.本發(fā)明實施例1所得的10mg金殼包覆具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米 球在35w/cm2激光的照射下15分鐘內的升溫曲線圖。 圖3.本發(fā)明實施例1所得的金殼包覆具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球對 紫杉醇溶液的藥物緩釋圖。
具體實施方式

實施例1. (1)在10—8mol/L的HAuCl4水溶液中，加入甲醛，攪拌分散，制得膠體金溶液；其 中甲醛在膠體金溶液中的濃度為10—8mol/L。在制備的膠體金溶液中加入粒徑為260nm的 中空二氧化硅亞微米球，該球具有介孔結構，介孔的平均孔徑為10nm，該球的比表面積為 680m7g，在二氧化硅亞微米球的中空腔內有一粒徑為50nm的可移動的球形二氧化硅內核， 該可移動的二氧化硅亞微米球的外殼厚度為20nm，溶液中的中空二氧化硅亞微米球濃度為 10—^g/ml，反應后得到金吸附的具有內核的中空介孔二氧化硅球。之后，在濃度為10—4mol/ L的碳酸鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為10—8mol/L，加入金吸附的具有內 核的中空介孔二氧化硅亞微米球，使該微球在溶液中的濃度為0. 2mg/mL ;之后加入甲醛， 甲醛在溶液中的濃度為10—emol/L，制備出金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米 球，粒徑為300nm，金殼具有大孔結構。
透射電子顯微鏡照片如圖1所示；10mg金殼包覆具有內核的中空介孔二氧化硅亞
微米球在35w/cm2激光的照射下15分鐘內的升溫曲線圖，如圖2所示。 (2)配制20mg/ml多烯紫杉醇的乙醇溶液。將0. 2g金殼包覆的具有內核的中空介
孔二氧化硅亞微米球干粉分散于該多烯紫杉醇的乙醇溶液中，攪拌后，得到載藥微球。干燥
得載藥金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球干粉。 體外藥物釋放性能測試將10mg上述制備得到的多功能納米制劑置于透析袋中， 加入磷酸鹽緩釋液(PBS) (pH = 7. 4)攪拌。結果如圖3所示，在中性環(huán)境下，100小時內藥 物釋放率可達到91%。該多功能納米制劑的載藥量為50% (藥物質量/載藥微球質量)。
實施例2. (1)在10—3mol/L的HAuCl4水溶液中，加入二甲基胺硼烷，攪拌分散，制得膠體金 溶液；其中二甲基胺硼烷在膠體金溶液中的濃度為10—3mol/L。在制備的膠體金溶液中加入 粒徑為40nm的中空二氧化硅亞微米球，該球具有介孔結構，介孔的平均孔徑為7nm，該球的 比表面積為520m7g，中空二氧化硅亞微米球的外殼厚度為10nm，在二氧化硅亞微米球的中 空腔內沒有可移動的球形二氧化硅內核，溶液中的中空二氧化硅亞微米球的濃度為102mg/ ml，反應后得到金吸附的中空介孔二氧化硅亞微米球。之后，在濃度為0. lmol/L的碳酸 鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為10—^01/L，加入金吸附的中空介孔二氧化 硅亞微米球，使該微球在溶液中的濃度為100mg/mL ;之后加入硼氫化鈉，硼氫化鈉在溶液 中的濃度為10—^01/L，制備出金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球，粒徑為 44nm，金殼具有大孔結構。 (2)藥物釋放性能評價方法同實施例1，用2. 5mg/ml順鉑生理鹽水溶液取代實施 例1步驟(2)中的多烯紫杉醇乙醇溶液。結果表明，140小時內藥物釋放率可達到80%左 右，該金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球載藥球的順鉑載藥量為20 % 。
實施例3. (1)在2X10—Smol/L的HAuCl4水溶液中，加入甲醇，攪拌分散，制得膠體金溶液；其 中甲醇在膠體金溶液中的濃度為5X 10—5mol/L。在制備的膠體金溶液中加入粒徑為800nm 的中空二氧化硅亞微米球，該球具有介孔結構，介孔的平均孔徑為3nm，該球的比表面積 為140m7g，在二氧化硅亞微米球的中空腔內有一粒徑為600nm的可移動的球形二氧化硅 內核，該可移動的二氧化硅亞微米球的外殼厚度為50nm，溶液中的中空二氧化硅亞微米球 濃度為100mg/ml，反應后得到金吸附的具有內核的中空介孔二氧化硅球。之后，在濃度為 6X 10—7mol/L的碳酸鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為10—8mol/L，加入金吸附 的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球，使該微球在溶液中的濃度為10—2mg/mL ;之后加 入次磷酸鈉，次磷酸鈉在溶液中的濃度為6X10—^Ql/L，制備出金殼包覆的具有內核的中空 介孔二氧化硅亞微米球，粒徑為1000nm，金殼具有大孔結構。 (2)藥物釋放性能評價方法同實施例l，用15mg/ml頭孢拉定水溶液取代實施例1 步驟(2)中的多烯紫杉醇乙醇溶液。結果表明，200小時內藥物釋放率可達到80%左右，該 金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球的頭孢拉定載藥量為40 % 。
實施例4. (1)在4X10—Smol/L的HAuCl4水溶液中，加入肼，攪拌分散，制得膠體金溶液；其 中肼在膠體金溶液中的濃度為6X 10—5mol/L。在制備的膠體金溶液中加入粒徑為510nm的中空二氧化硅亞微米球，該球具有介孔結構，介孔的平均孔徑為50nm，該球的比表面積為 1000m7g，該二氧化硅亞微米球外殼厚度為200nm，在二氧化硅亞微米球的中空腔內有一粒 徑為20nm的可移動的球形二氧化硅內核，溶液中的中空二氧化硅亞微米球濃度為20mg/ ml，反應后得到金吸附的具有內核的中空介孔二氧化硅球。之后，在濃度為lmol/L的碳酸 鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為10—^q1/L，加入金吸附的具有內核的中空 介孔二氧化硅亞微米球，使該微球在溶液中的濃度為0. lmg/mL ;之后加入檸檬酸鈉，檸檬 酸鈉在溶液中的濃度為10—^Ql/L，制備出金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米 球，粒徑為600nm，金殼具有大孔結構。 (2)藥物釋放性能評價方法同實施例1。用5mg/ml阿霉素水溶液取代實施例1步 驟(2)中的多烯紫杉醇乙醇溶液。結果表明，78小時內藥物釋放率可達到80%左右，該金 殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球的順鉑載藥量為45 % 。
實施例5. (1)在3X 10—4mol/L的HAuCl4水溶液中，加入四羥甲基氯磷，攪拌分散，制得膠 體金溶液；其中四羥甲基氯磷在膠體金溶液中的濃度為6X10—4mol/L。在制備的膠體金 溶液中加入粒徑為200nm的中空二氧化硅亞微米球，該球具有介孔結構，介孔的平均孔徑 為5nm，該球的比表面積為360m7g，在二氧化硅亞微米球的中空腔內有一粒徑為60nm的 可移動的球形二氧化硅內核，該可移動的二氧化硅亞微米球的外殼厚度為20nm，溶液中的 中空二氧化硅亞微米球濃度為80mg/ml，反應后得到金吸附的具有內核的中空介孔二氧化 硅球。之后，在濃度為0. lmol/L的碳酸鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為 6X10—Smol/L，加入金吸附的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球，使該微球在溶液中的 濃度為10mg/mL ;之后加入檸檬酸鈉，檸檬酸鈉在溶液中的濃度為6X10—Smol/L，制備出金 殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球，粒徑為300nm，金殼具有大孔結構。
(2)藥物釋放性能評價方法同實施例1，用2. 5mg/ml順鉑衍生物生理鹽水溶液取 代實施例1步驟(2)中的多烯紫杉醇水溶液。結果表明，150小時內藥物釋放率可達到80% 左右，該金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球的順鉑載藥量為30 % 。
實施例6. (1)在7X10—6mol/L的HAuCl4水溶液中，加入硼氫化鈉，攪拌分散，制得膠體金 溶液；其中硼氫化鈉在膠體金溶液中的濃度為6X10—5mol/L。在制備的膠體金溶液中加 入粒徑為420nm的中空二氧化硅亞微米球，該球具有介孔結構，介孔的平均孔徑為6nm， 該球的比表面積為400m7g，在二氧化硅亞微米球的中空腔內沒有可移動的球形二氧化 硅內核，該中空二氧化硅亞微米球的外殼厚度為200nm，溶液中的中空二氧化硅亞微米球 濃度為25mg/ml，反應后得到金吸附的具有內核的中空介孔二氧化硅球，之后，在濃度為 8X10—3mol/L的碳酸鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為4X 10—7mol/L，加入金 吸附的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球，使該微球在溶液中的濃度為25mg/mL ;之 后加入肼，肼在溶液中的濃度為4X10—^Ql/L，制備出金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米 球，粒徑為600nm，金殼具有大孔結構。 (2)藥物釋放性能評價方法同實施例1 ，用15mg/ml順鉑和順鉑衍生物混合物水溶 液取代實施例1步驟(2)中的多烯紫杉醇水溶液。結果表明，190小時內藥物釋放率可達到 80%左右，該金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球的順鉑和順鉑衍生物混合物載藥量為25%。
實施例7. 采用實施例1的裝載多烯紫杉醇的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞
微米球偶聯(lián)抗乳腺癌表面抗原h(huán)er2抗體，治療乳腺癌BALB/c裸鼠模型。 1)裝載多烯紫杉醇的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球偶聯(lián)
her2抗體在濃度為10—2mg/mL的裝載多烯紫杉醇的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧
化硅亞微米球的乙醇溶液中加入巰基乙酸，巰基乙酸在溶液中的濃度為10—^Ql/L，反應30
分鐘之后，向上述制備得到的濃度為10—2mg/mL表面帶有羧酸根的金殼包覆的具有內核的
中空介孔二氧化硅亞微米球水溶液中，加入N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)和l-(3-二甲氨基
丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，使其濃度均為10—^Ql/L，反應30分鐘，得到活化的
表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅顆粒；往得到的活化的表面均勻包覆金
殼的具有內核的中空介孔二氧化硅顆粒10—2 102mg/ml的磷酸鹽(PBS)緩沖溶液中加入
her2抗體，her2抗體終濃度為5X 10—2mg/ml。反應2小時，得到her2抗體偶聯(lián)的緩控釋、
高靶向多功能納米制劑。 2)動物實驗 實驗動物鼠接種SK-BR-3細胞。 實驗動物鼠分為二組， 一組為給藥組， 一組為無任何注射藥的對照組。給藥組靜脈 注射載藥的多功能納米制劑0. 5mg/kg后采用波長為808nm，功率為4w/cm2的激光照射10 分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療手段。 —個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到多功能納米制劑的抑瘤率為 90%。 實施例8. 采用實施例2的裝載順鉑的金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球偶聯(lián)抗腫瘤 新生血管內皮細胞抗原CD146抗體AA98，治療肺癌BALB/C小鼠模型。 1)裝載順鉑的金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球偶聯(lián)AA98抗體在濃度 為102mg/mL的裝載順鉑的金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球的水溶液中加入巰基丙 酸，巰基丙酸在溶液中的濃度為10—^Ql/L，反應30分鐘之后，向上述制備得到的濃度為 102mg/mL表面帶有羧酸根的金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球水溶液中，加入N-羥 基琥珀酰亞胺(NHS)和1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，使其濃度均 為10—^Ql/L，反應30分鐘之后，得到活化的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅顆粒； 往得到的活化的表面均勻包覆金殼的中空介孔二氧化硅顆粒102mg/ml PBS的溶液中加入 AA98抗體，AA98抗體終濃度為5X 102mg/ml，反應2小時，得到AA98抗體偶聯(lián)的緩控釋、高 靶向多功能納米制劑。
2)動物實驗 實驗動物鼠腋下接種Lewis肺癌細胞。 實驗動物鼠分為二組， 一組為給藥組， 一組為無任何注射藥的對照組。給藥組靜脈 注射裝載藥的多功能納米制劑0. 5mg/kg后采用波長為808nm，功率為4w/cm2的激光照射10 分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療手段。 —個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到多功能納米制劑的抑瘤率為
1384%。 實施例9. 采用實施例4的裝載阿霉素的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米 球偶聯(lián)葉酸受體的配體葉酸，治療口腔表皮樣癌細胞BALB/c裸鼠模型。
1)裝載阿霉素金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球偶聯(lián)葉酸在 濃度為10—2mg/mL的裝載阿霉素的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球的乙 醇溶液中加入半胱胺混合均勻，半胱胺在溶液中的濃度為10—7mol/L，反應30分鐘，得到氨 基活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球。稱取O. 01g葉酸溶于20ml 二甲基亞砜(DMSO)，再加入0. 09g N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)和0. 05g N，N-二環(huán)己基碳二 亞胺(DCC)，攪拌進行葉酸活化反應12小時。加入氨基活化的裝載阿霉素金殼包覆的具有 內核的中空介孔二氧化硅亞微米球0.01g，反應4小時。得到葉酸偶聯(lián)的金殼包覆的具有內 核的中空介孔二氧化硅亞微米球。
2)動物實驗 實驗動物鼠腋下接種口腔表皮樣癌細胞。 實驗動物鼠分為二組， 一組為給藥組， 一組為無任何注射藥的對照組。給藥組靜脈 注射載藥的多功能納米制劑0. 5mg/kg后采用波長為808nm，功率為4w/cm2的激光照射10 分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療手段。 —個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到多功能納米制劑的抑瘤率為 40%。 實施例10. 采用實施例1的裝載多烯紫杉醇金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微 米球偶聯(lián)葉酸受體的配體葉酸，治療黑色素癌細胞BALB/c裸鼠模型。 1)裝載多烯紫杉醇金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球偶聯(lián)葉酸 在濃度為102mg/mL的裝載多烯紫杉醇的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米 球的乙醇溶液中加入SH- (CH2) 3-NH2混合均勻，SH- (CH2) 3_NH2在溶液中的濃度為10—3mol/L， 室溫充分反應30分鐘，得到氨基活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化 硅球，去離子水清洗2次。稱取10g葉酸溶于20ml 二甲基亞砜(DMSO)，再加入9g N_羥基 琥珀酰亞胺(NHS)和5g N， N- 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，攪拌進行葉酸活化反應12小時。 加入氨基活化的裝載多烯紫杉醇金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球lg，反 應4小時，得到葉酸偶聯(lián)的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球。
2)動物實驗 實驗動物鼠腋下接種黑色素癌細胞。 實驗動物鼠分為二組， 一組為給藥組， 一組為無任何注射藥的對照組。給藥組靜脈 注射載藥的多功能納米制劑0. 5mg/kg后采用波長為808nm，功率為4w/cm2的激光照射10 分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療手段。 —個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到多功能納米制劑的抑瘤率為 60%。 實施例11. 采用實施例1的未裝載藥物的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米
14球偶聯(lián)抗乳腺癌表面抗原h(huán)er2抗體，治療乳腺癌BALB/c裸鼠模型。 1)金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球偶聯(lián)her2抗體在濃度 為10—2mg/mL的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球的乙醇溶液中加入巰基 乙酸，巰基乙酸在溶液中的濃度為10—^Ql/L，反應30分鐘之后，向上述制備得到的濃度為 10一^g/mL表面帶有羧酸根的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅亞微米球水溶液中， 加入N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)和1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)， 使其濃度均為10—^Ql/L，反應30分鐘，得到活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介 孔二氧化硅顆粒；往得到的活化的表面均勻包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅顆粒 10mg/ml PBS的溶液中加入her2抗體，her2抗體終濃度為5X 10—2mg/ml。反應2小時，得 到her2抗體偶聯(lián)的高靶向多功能納米制劑。
2)動物實驗 實驗動物鼠腋下接種SK-BR-3細胞。 實驗動物鼠分為二組， 一組為給藥組， 一組為無任何注射藥的對照組。給藥組靜脈 注射載藥的多功能納米制劑0. 3mg/kg后采用波長為808nm，功率為4w/cm2的激光照射10 分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療手段。 —個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到多功能納米制劑的抑瘤率為 70%。 實施例12. 1)采用實施例3的裝載多烯紫杉醇的金殼包覆的中空介孔二氧化硅亞微米球，治 療肺癌BALB/C小鼠模型。
2)動物實驗 實驗動物鼠腋下接種Lewis肺癌細胞。 實驗動物鼠分為二組， 一組為給藥組， 一組為無任何注射藥的對照組。給藥組靜脈 注射裝載藥的多功能納米制劑0. 5mg/kg后采用波長為808nm，功率為4w/cm2的激光照射10 分鐘，照射頻率為間隔3天照射一次。對照組不采取任何治療手段。 —個月后對比兩組實驗鼠的腫瘤平均體積，得到多功能納米制劑的抑瘤率為 54%。
權利要求
一種金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是在中空介孔二氧化硅球的表面包覆金殼，或在具有內核的中空介孔二氧化硅球的表面包覆金殼，其內核為可移動的二氧化硅球。
2. 根據(jù)權利要求1所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是所述的表面包 覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的粒徑范圍在44 1000nm之間；中空介孔二氧化硅球的比表面積為140 1000m7g，介孔的孔徑 為3 50nm ;所述的可移動的二氧化硅球的粒徑為Onm 600nm，該可移動的二氧化硅球的 外殼厚度在10 200nm之間；所述的金殼厚度在2 100nm之間，金殼具有孔結構。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是在表面包 覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球中裝 載有抗腫瘤藥物。
4. 根據(jù)權利要求3所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是在表面包覆金 殼的中空介孔二氧化硅球，或在表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的金殼表 面偶聯(lián)有腫瘤特異性靶向分子。
5. 根據(jù)權利要求4所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是所述的腫瘤特 異性靶向分子是腫瘤特異性配體葉酸或腫瘤特異性抗體。
6. 根據(jù)權利要求3所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，其特征是所述的抗腫瘤 藥物選自阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、硫酸長春新堿、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、環(huán)磷 腺苷、環(huán)磷酰胺、硫酸培洛霉素、硝卡介、亞胺醌、鹽酸阿柔比星、卡莫司汀、替莫唑胺、洛莫 司汀、卡莫氟、替加氟、放線菌素D、絲裂霉素、安吖啶、氨磷汀、順鉬、阿拉瑞林、氨魯米特、 鹽酸氮芥中的一種或大于一種以上；或選自上述抗腫瘤藥物的衍生物中一種或大于一種以 上；或選自上述抗腫瘤藥物與上述抗腫瘤藥物的衍生物中一種或大于一種以上的混合物。
7. —種根據(jù)權利要求1 6任一項所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球的制備方法 包括以下步驟1) 在濃度為10—8 10—3mol/L的HAuCl4水溶液中，加入還原劑，攪拌分散，制得膠體金 的溶液；其中還原劑在膠體金溶液中的濃度為10—8 10—3mol/L ;2) 在步驟l)制備得到的膠體金的溶液中加入中空介孔二氧化硅球，或具有內核的中 空介孔二氧化硅球，制得金吸附的中空介孔二氧化硅球，或金吸附的具有內核的中空介孔 二氧化硅球，其中膠體金的溶液中的中空介孔二氧化硅球或具有內核的中空介孔二氧化硅 球的濃度為10—1 102mg/ml ;3) 在濃度為10—4 10—Ul/L的碳酸鉀溶液中，加入HAuCl4，溶液中HAuCl4的濃度為 10一8 10—^Ql/L，加入步驟2)得到的金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有內核 的中空介孔二氧化硅球，使金吸附的中空介孔二氧化硅球或金吸附的具有內核的中空介孔 氧化硅球在溶液中的濃度為10—2 102mg/mL ;之后加入還原劑，還原劑在溶液中的濃度為10—8 10—^Ql/L，制備出表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球或表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球。
8. 根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征是所述的還原劑選自甲醛、二甲基胺硼烷、硼 氫化鈉、鹽酸羥胺、甲醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、次磷酸鈉、肼、四羥甲基氯磷中一種或大于一種 以上。
9. 根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征是在表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球， 或在表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子；其 中當偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子為腫瘤特異性抗體時在濃度為10—2 102mg/mL的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金殼的 具有內核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入巰基乙酸或其衍生物混合進行反應， 其中，巰基乙酸或其衍生物在溶液中的濃度為10—7 10—3mol/L ;向上述制備得到的濃度為 10—2 1()2mg/mL表面帶有羧酸根的包覆金殼的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，或表面帶 有羧酸根的包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的水溶液中，加入N-羥基琥珀酰 亞胺和1_(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，使N-羥基琥珀酰亞胺和1_(3- 二 甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽在溶液中的濃度分別為10—7 10—^Ql/L，反應后得 到活化的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面包覆金殼的具有內核的中空 介孔二氧化硅球；將活化的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面包覆金殼 的具有內核的中空介孔二氧化硅球和腫瘤特異性抗體加入到磷酸鹽緩沖溶液中；磷酸鹽緩 沖溶液中的活化的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或活化的表面包覆金殼的具有內 核的中空介孔二氧化硅球的濃度為10—2 10^g/ml，腫瘤特異性抗體的濃度為5X10—2 5Xl(fmg/ml，反應后得到偶聯(lián)腫瘤特異性抗體的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或 偶聯(lián)腫瘤特異性抗體的表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球；當偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子為腫瘤特異性配體葉酸時在濃度為10—2 102mg/mL的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或表面包覆金殼的 具有內核的中空介孔二氧化硅球的乙醇溶液中，加入半胱胺或其衍生物混合進行反應，其 中半胱胺或其衍生物在溶液中的濃度為10—7 10—3mol/L，得到氨基活化的表面包覆金殼的 中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球；將 0. 01 10g葉酸溶于二甲基亞砜溶劑中，加入0. 09 9g N-羥基琥珀酰亞胺和0. 05 5g N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌進行葉酸活化，之后加入0.01 lg氨基活化的表面包覆金殼 的中空介孔二氧化硅球，或氨基活化的表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球， 反應后得到偶聯(lián)腫瘤特異性配體葉酸的表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或偶聯(lián)腫瘤 特異性配體葉酸的表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球。
10. 根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征是在表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球， 或在表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球的金殼表面偶聯(lián)有腫瘤特異性靶向 分子，其金殼表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子是在表面包覆金殼的中空介孔二氧化硅球，或 在表面包覆金殼的具有內核的中空介孔二氧化硅球裝載抗腫瘤藥物之前或之后。
11. 一種根據(jù)權利要求1 6任一項所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球的用途，其 特征是金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球 在近紅外區(qū)的等離子共振吸收，能夠將近紅外激光的光能轉化為周圍的熱能，將該金殼包 覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球注射到人體內的 惡性腫瘤細胞附近，用于殺死惡性腫瘤細胞。
12. —種根據(jù)權利要求1 6任一項所述的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球的用途，其 特征是在金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球中裝載有抗腫瘤藥物，并在該裝載有抗腫瘤藥物的金殼包覆的中空介孔二氧化硅球，或 在裝載有抗腫瘤藥物的金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球的表面偶聯(lián)腫瘤特異 性靶向分子，將裝載有抗腫瘤藥物及表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子的金殼包覆的中空介孔 二氧化硅球，或金殼包覆的具有內核的中空介孔二氧化硅球注射到人體內，運用靶向技術， 所述的裝載有抗腫瘤藥物及表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子的金殼包覆的中空介孔二氧化 硅球，或裝載有抗腫瘤藥物及表面偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子的金殼包覆的具有內核的中空 介孔二氧化硅球可以靶向惡性腫瘤細胞，結合光熱療法與抗腫瘤藥物的緩控釋，用于人體 內的惡性腫瘤細胞的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及金殼包覆的中空介孔二氧化硅球及其制備方法和在腫瘤治療方面的用途。本發(fā)明以中空介孔二氧化硅球或以含有一內核的中空介孔二氧化硅球為核，表面均勻包覆金殼；在中空介孔二氧化硅球中裝載有抗腫瘤藥物，并在金殼表面進一步偶聯(lián)腫瘤特異性靶向分子。中空介孔二氧化硅球的尺寸和金殼厚度均可控。根據(jù)Mie散射理論，金殼包覆的中空介孔二氧化硅球可調節(jié)其在近紅外區(qū)的吸收，能夠將近紅外激光的光能轉化為周圍的熱能，用于殺死惡性腫瘤細胞。該中空介孔二氧化硅球能夠作為治療性藥物的緩控釋載體，同時金殼表面偶聯(lián)的腫瘤特異性靶向分子使該制劑具備靶向功能。該材料是集光熱療法、化療、高靶向、緩控釋于一身的多功能抗腫瘤納米制劑。
文檔編號A61P35/00GK101721372SQ20081022401
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權日2008年10月10日
發(fā)明者劉惠玉, 唐芳瓊, 孟憲偉, 張宗久, 張陽德, 李琳琳, 陳東 申請人:陳東;張陽德;唐芳瓊