專利名稱：：鹽酸多奈哌齊口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片及其制備方法，具體來說，涉及一種以鹽酸多奈哌齊作為主藥的口腔崩解片及其制備方法。所述的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片可用于治療阿爾茨海默癥。
背景技術(shù)：
：鹽酸多奈哌齊(Don印ezilHydrochloride)是第二代治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，對神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶選擇性強，它通過抑制乙酰膽堿脂酶增加動物大腦乙酰膽堿含量，使直接參與神經(jīng)傳遞的突觸間中的乙酰膽堿含量增加，產(chǎn)生治療效果，可以改善學習障礙.對心臟和腸的乙酰膽堿酯酶幾乎沒有抑制作用，因此選擇性強，作用時間長，副作用小，無肝臟毒性等特點.是治療早老型癡呆較為理想的藥物?？谇槐澜馄丛诳谇粌?nèi)可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片劑，患者不需用水或只需少量用水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動作進入消化系統(tǒng)吸收后起效。方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥，該劑型與普通片劑相比，可提供一種新的服用方法。對于較苦澀的藥物，在開發(fā)口崩片時，矯味是處方篩選的重點項目之一。從目前申報資料中可以看出，一般采用甜味劑或香精進行矯味。但對于有些臭味較大的藥物，單純加入大量的甜味劑有時也難以達到滿意的效果。采用藥物一離子交換樹脂形成的復(fù)合物是較成功的矯味技術(shù)，該復(fù)合物通過藥物與離子交換樹脂在一定的pH條件下進行噴霧干燥而得到。在唾液近中性的pH環(huán)境下，藥物不易從交換樹脂置換，但在胃酸中，通過氫離子的交換作用而使藥物脫離交換樹脂游離出來，從而較好的解決藥物苦澀的問題。此外粉末包衣技術(shù)的應(yīng)用也能較好的解決藥物的不良臭味。所以科學合理的設(shè)計矯味技術(shù)在開發(fā)口崩片中顯得格外重要。目前國內(nèi)外制備口腔崩解片的技術(shù)有冷凍干燥壓片技術(shù)及在國內(nèi)廣泛使用的一般粉末制顆粒壓片技術(shù)。從制備的口崩片的標準看，冷凍干燥壓片制得的口崩片質(zhì)地疏松，崩解時限一般在15秒內(nèi)，但該技術(shù)屬專利技術(shù)，難以廣泛使用。采用濕法制粒壓片技術(shù)制備的口崩片，為獲得快速崩解的效果，通常在處方中添加大量的崩解劑(一般采用內(nèi)外加法)，此種制備方法制得的崩解片雖然在崩解時限可以達到要求，但由于壓片力較大，片劑較硬，崩解時限一般時間較長，而且口感較差，崩解劑在吸水膨脹后粘附在口腔里，不可避免需要借助喝水吞服藥物。這樣就失去了崩解劑的最大的優(yōu)點，同時也可能由于藥物的苦澀，造成服藥的順應(yīng)性較差。作為一種適應(yīng)特殊人群用藥的新劑型，口腔崩解片的研究與應(yīng)用已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點之一。鹽酸多奈哌齊口腔崩解片采用粉末直接壓片技術(shù)，將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后直接壓制成片。由于其制作過程不需制粒、干燥，所以節(jié)能省時，同時減少了藥物在制備過程中質(zhì)量不穩(wěn)定性因素，有利于提高工業(yè)自動化程度等。4在鹽酸多奈哌齊口腔崩解片研究過程中發(fā)現(xiàn)，片劑崩解性能的優(yōu)化可用崩解劑的臨界濃度來確定，低于臨界濃度時，崩解時間與崩解劑濃度成反比；高于臨界濃度后，崩解時間基本保持不變。L-HPC有不同粒徑、不同取代度等許多級別，不同級別的崩解特性也不同。其中LH-11為中等取代度，粒徑最大，主要用于防止片劑頂裂和直接壓片的崩解劑；LH-21主要用于濕法制粒片劑的黏合劑和崩解劑；LH-31為顆粒度較小的級別，較易通過網(wǎng)篩，主要用于擠出制粒。由于口腔崩解片存在片劑硬度較小、脆碎度較高的缺點，因此在其制備工藝中選擇合適崩解劑及賦形劑顯得尤其重要。我公司將D-甘露醇和PVPP制成復(fù)合崩解劑，通過直接壓片法制備口腔崩解片，結(jié)果具有良好的崩解特性，并且片劑硬度較大。其中，經(jīng)碾磨的D-甘露醇比普通甘露醇顆粒小，圓形度和表面積增大，從而單位面積內(nèi)鑲嵌點增多，使片劑硬度增大。目前，國外上市的口腔崩解片，通常采用冷凍干燥法(Zydis法)和0rasolv法。其中Zydis法與普通的凍干方法，例如粉針凍干工藝不同，主要是將主藥和輔料定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得高孔隙率的固體制劑。該法為英國R.P.Scherer公司專利，各制藥公司采取委托加工的方式由Scherer公司進行口腔崩解片制備；而0rasolv法亦是采取先以明膠、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒掩味，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑，以較小壓力直接壓片而成。Cim公司擁有該項專利工藝，各制藥公司也是采用委托加工的方式由Cima公司進行加工。目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但因其特殊性，對工藝條件和設(shè)備要求比較高，專利侵權(quán)問題，增加了口腔崩解片的開發(fā)難度，限制了口腔崩解片在我國的發(fā)展進程。本發(fā)明采用直接壓片法制備的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片，以無定形蔗糖和甘露醇為賦形劑，關(guān)鍵因素是添加溶脹(或崩解)性能強的崩解劑和溶脹性弱的溶脹劑(如淀粉、纖維素和直接壓片用糖)。所制備的口腔崩解片具有滲透性好、機械強度高的特點，崩解時限為1020s。而且，利用無定形蔗糖的轉(zhuǎn)晶法更適用于易溶性藥物。本發(fā)明采用直接壓片法制備的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片，突破了歐美企業(yè)專利技術(shù)對我國制藥企業(yè)技術(shù)上的限制。與傳統(tǒng)的片劑生產(chǎn)工藝濕法制粒相比，粉末直接壓片工藝有著工藝簡單，不經(jīng)過制顆粒(濕顆粒或干顆粒)，節(jié)能省時，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，工業(yè)自動化程度高等優(yōu)點，是加速我國現(xiàn)代片劑制備技術(shù)發(fā)展的重要途徑之一。同時降低了設(shè)備和運作的成本；減少了相應(yīng)的設(shè)備廠房投資以及檢驗成本和勞動強度，節(jié)約時間和能源，且不因工人的經(jīng)驗決定產(chǎn)品的質(zhì)量，使最終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，批次間差異小，可操作性強，連續(xù)生產(chǎn)有保證，尤其適合GMP要求的生產(chǎn)管理。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片及其制備方法。由鹽酸多奈哌齊、填充劑、崩解劑、矯味劑、粘合劑、泡騰劑、助流劑、潤滑劑、包衣材料中的一種或一種以上組成，經(jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下鹽酸多奈哌齊(2-50)%，填充劑(10-80)%，崩解劑(2-35)%，矯味劑(1-40)%，粘合劑(0-10)%，泡騰劑(0-30)%，助流劑(0.01-5)%，潤滑劑(0.3-3)%，包衣材料(0-40)%。本發(fā)明所述的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、聚合糖(￡^10￡乂@)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)%。崩解劑一包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨使用，也可組合使用。矯味劑一包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。潤滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、1￥，￡11(11^§^@系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。本發(fā)明所述的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成(1)將交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮與低取代羥丙基纖維素混合均勻，再加入處方量鹽酸多奈哌齊與阿司帕坦混合均勻，再按等量遞增法加入除硬脂酸鎂外其它輔料混合均勻，加入潤滑劑混勻備用；(2)所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于可以預(yù)先對鹽酸多奈哌齊進行處理。本發(fā)明所述及的制備方法，其特征在于可以對鹽酸多奈哌齊進行掩味包衣，用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂i、n、ni、IV，Eudragit⑧系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。本發(fā)明所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。本發(fā)明所述及的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時間在1-60秒內(nèi)。本發(fā)明所述及的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的制備方法，其特征在于其采用直接壓片法制備工藝。具體實施例實施例1處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝將微晶纖維素、甘露醇、鹽酸多奈哌齊混合，以水制軟材，用30目篩制粒，6(TC烘干，20目篩整粒，加入除硬脂酸鎂外的其他輔料，均勻混合后加入硬脂酸鎂混勻壓片。實施例2處方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>鹽酸多奈哌齊5g制成1000片制備工藝將鹽酸多奈哌齊、微粉硅膠混合過80目篩3次，加入甘露醇，用水制軟材，30目篩制粒，6(TC烘干，20目篩整粒后加入PVPP、L-HPC、阿司帕坦混勻，加入硬脂酸鎂混合壓片。實施例3處方鹽酸多奈哌齊5g甘露醇140gPVPP6.7gL-HPC6.7g阿司帕坦3.35g硬脂酸鎂0.85g制成1000片制備工藝通過對乙醇、水的實驗，發(fā)現(xiàn)鹽酸多奈哌齊在熱水中溶解度有很大提高，且冷卻后不復(fù)析出，所以采用熱水溶解。先將鹽酸多奈哌齊溶解在5ml水中，6(TC水浴，攪拌，使之全溶，將此溶液與甘露醇制軟材，30目篩制粒，6(TC烘干，20目篩整粒后加入PVPP、L-HPC、阿司帕坦混勻，加入硬脂酸鎂混合壓片。實施例4處方鹽酸多奈哌齊5g甘露醇100gPVPP3.8gL-HPC3.8g8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝將交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮與低取代羥丙基纖維素混合均勻，再加入處方量鹽酸多奈哌齊與阿司帕坦混合均勻，再按等量遞增法加入除硬脂酸鎂外其它輔料混合均勻，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻后壓片。對實施例14的口腔崩解片的基本性能進行考察。結(jié)果見表1。其中崩解時限測定法為方法1:小燒杯法取1只5ml小燒杯，加2ml水，將片置于其中，記錄片劑的崩解時間。方法2:儀器測試法為了解決中國藥典現(xiàn)行的崩解時限測定方法中使用的崩解儀的升降頻率是固定的這一缺點，同時參考國外口崩片專利中提及的一些崩解時限測定方法，本發(fā)明利用現(xiàn)有的中國藥典2000版二部溶出度測定儀及升降式崩解儀的吊籃。前者是可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速的。檢查將溶出儀隨機配備的燒杯置于溶出度測定儀的37攝氏度恒溫水浴中，注入750毫升水，將吊籃通過籃軸安裝于溶出度測定儀上，將吊籃浸入水中，使吊籃底距離燒杯底5厘米，取本品，置于吊籃的玻璃管中。啟動轉(zhuǎn)軸同時計時，轉(zhuǎn)速為每分鐘50或80轉(zhuǎn)，片劑顆粒全部通過篩網(wǎng)的時間為崩解時間，記錄崩解時間。結(jié)果見下表。鹽酸多奈哌口腔崩解片處方基本性能考察結(jié)果實施例小燒杯法(2ml)崩解時間(秒)儀器法(50rpm)儀器法(80rpm)硬度(N)片重差異(RSD/%)實施例1262624231.91實施例2283426221.31實施例3272021252.26實施例4322330242.14測定結(jié)果表明，本發(fā)明鹽酸多奈哌口腔崩解片，用低取代羥丙基纖維素為崩解劑，微晶纖維素和甘露醇作為稀釋劑，制成的口崩片具有優(yōu)異的制劑學效果。9本發(fā)明的口腔崩解片(取實施例4樣品)，按照藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，分別在強光照射(45001x士5001x)、高溫(60攝氏度)、高濕(相對濕度為90%±5%)條件下考察IO，考察其穩(wěn)定性。試驗結(jié)果表明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，有關(guān)物質(zhì)及含量均符合要求。已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。權(quán)利要求本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片及其制備方法，是由鹽酸多奈哌齊、填充劑、崩解劑、矯味劑、粘合劑、泡騰劑、助流劑、潤滑劑、包衣材料中的一種或一種以上組成，經(jīng)特定的方法制備而成，其特征在于其處方組成如下鹽酸多奈哌齊(2-50)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，粘合劑(0-10)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％，包衣材料(0-40)％。2.上述權(quán)利要求中所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、微晶纖維素、聚合糖(EMDEX⑧)、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應(yīng)用，用量通常為(10-80)%。崩解劑——包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY⑧)等，可單獨使用，也可組合使用。矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。潤滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudmgit⑧系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。3.上述權(quán)利要求中所述及的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成(1)將交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮與低取代羥丙基纖維素混合均勻，再加入處方量鹽酸多奈哌齊與阿司帕坦混合均勻，再按等量遞增法加入除硬脂酸鎂外其它輔料混合均勻，加入潤滑劑混勻備用；(2)所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。4.上述權(quán)利要求中所述及的制備方法，其特征在于可以預(yù)先對鹽酸多奈哌齊進行處理。5.上述權(quán)利要求中所述及的制備方法，其特征在于可以對鹽酸多奈哌齊進行掩味包衣，用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、1￥，￡111^&1@系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。6.上述權(quán)利要求中所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據(jù)情況還可加入輔料泡騰劑。7.上述權(quán)利要求中所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。8.上述權(quán)利要求中所述及的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時間在1-60秒內(nèi)。9.上述權(quán)利要求中所述及的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片的制備方法，其特征在于其采用直接壓片法制備工藝。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊口腔崩解片及其制備方法，具體來說，涉及一種以鹽酸多奈哌齊作為主藥的口腔崩解片及其制備方法。所述的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片可用于治療阿爾茨海默癥。文檔編號A61K9/20GK101756917SQ20081022501公開日2010年6月30日申請日期2008年10月24日優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日發(fā)明者王錦剛,蔣海松申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司