專利名稱：一種注射用依托泊苷凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種可以治療實體腫瘤的注射用依托泊苷凍 干粉針制劑。
背景技術(shù)：
依托泊苷(etoposide， 4-去甲基表鬼臼毒素-I3-D-乙吡喃葡萄糖苷)為鬼臼毒素的糖代謝 產(chǎn)物，屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，具有廣譜抗癌活性，臨床上常用的劑型為注射液和 口服軟膠囊，由于依托泊苷幾乎不溶于水，脂溶性也較差，所以目前臨床上使用的劑型不同 程度的存在生物利用度低的缺點，由于依托泊苷不易溶解于水，現(xiàn)有注射劑并不十分穩(wěn)定， 因此亟需發(fā)明一種穩(wěn)定的、生物利用度高且價格低廉便于工業(yè)化大生產(chǎn)的依托泊苷凍干粉針 制劑以提供臨床需要
發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種臨床使用方便、生物利用度高且價格低 廉的依托泊苷凍干粉針制劑，直接靜脈或肌肉注射可使藥物迅速在體內(nèi)達(dá)到有效的治療濃度， 并減少了藥物在肝臟的首過效應(yīng)，提高了藥物在體內(nèi)的生物利用度，并且注射用凍干粉針劑 儲存運輸更為方便，儲存時間更為長久。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的注射用依托泊苷凍干粉針制劑含有作為活性成分的依托泊 苷或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中，依托泊苷或其可藥用鹽在凍干粉針制劑中的重量百分 比可以是1-80%，優(yōu)選30-70%,更優(yōu)選40-60%，其在制劑中的含量范圍一般是l-1000mg， 優(yōu)選10-500mg;可藥用輔料可以是選自甘露醇、蔗糖、明膠、右旋糖酐、果糖、葡萄糖、脫 脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、碳酸氫鈉或氯化鈉中的一種和多種，可藥 用輔料在凍干粉針制劑中的含量可以是制劑重量的20-99%，優(yōu)選30-70%，更優(yōu)選40-60%。
本發(fā)明的注射用依托泊苷凍干粉針制劑可以通過下列歩驟制備
a. 稱取占制劑總重量的1-80%的依托泊苷或其可藥用鹽并用注射用水溶解定容到一定體 積；
b. 用0.45nm濾膜過濾；
C.用活性炭吸附；
d.用0.22^im濾膜過濾；e. 用乙醇沉淀，離心去沉淀；
f. 用注射用水溶解占制劑總量20-99%的可藥用輔料；
g. 將歩驟a和歩驟f的溶液混合均勻，用滅菌注射用水定容到一定體積；
h. 分裝到西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干粉針劑。 制備本發(fā)明的注射用依托泊苷凍干粉針制劑的具體過程和歩驟如下-
(1) 配液
準(zhǔn)備各種配液用品準(zhǔn)備齊全；
稱量稱取處方量的依托泊苷或其可藥用鹽，二人復(fù)核；
溶藥加適量滅菌的注射用水(從滅菌到使用時間間隔不超過24小時)置水浴中55士5。C至 原料全部溶解，調(diào)PH值4.5-8.2;
粗濾預(yù)過濾起泡點試驗超泡點壓力〉0.22Mpa;
加輔料取規(guī)格為50g、 250ml處方量的甘露醇輸液，倒入初濾液中，用滅菌注射用水定容至 12000tnl;
精濾預(yù)過濾起泡點試驗超泡點壓力〉0.35Mpa; 精濾(除菌過濾)在潔凈層流罩下，過0.22um濾膜 起泡點試驗起泡點壓力X).35Mpa;
無菌藥品的藥液從配制到除菌過濾的時間間隔應(yīng)不超過3小時，半成品檢査及含量測定， 清場。
(2) 、灌裝
試車裝好機(jī)器、接通電源，檢査各部運轉(zhuǎn)情況，由低速到高速運行完好后，方可使用； 準(zhǔn)備裝瓶上塞，將西林瓶送入理瓶盤，旋轉(zhuǎn)調(diào)量螺母，調(diào)到確定的裝量，理想裝量l士 0. 2ml;
灌裝理盤做順時針旋轉(zhuǎn)，將瓶子送入理瓶軌道，進(jìn)入分度齒盤，分度齒盤以每分鐘10-50
次間歇速度旋轉(zhuǎn)，將瓶子拔到灌裝位置，罐裝機(jī)構(gòu)以同歩間歇的上下往返運動進(jìn)行灌裝，灌 裝后的西林瓶轉(zhuǎn)至按塞位，進(jìn)行按塞。
膠塞由理塞器輸塞軌道將其送到按塞輪處，膠塞在真空吸力下牢靠的跟隨按塞輪做間歇 轉(zhuǎn)位,使塞對準(zhǔn)瓶口，按塞推桿將瓶上推，塞備按入瓶口內(nèi)，此時真空自動關(guān)閉，塞脫開按塞 輪，隨瓶進(jìn)入輸瓶軌道。
將灌裝半加塞的藥瓶裝盤，送入凍干機(jī)，清場。從過濾結(jié)束到灌裝結(jié)束時間間隔不超過
7小時。(3) 冷凍干燥
a、 預(yù)凍擱板溫度控制在-35r至-4(TC，制品溫度達(dá)-35'C以下，從視窗可見凍結(jié)成冰:
b、 升華前期緩慢升溫至制品全白(-25'C左右)，同時將系統(tǒng)真空度保持在6-8Pa，然 后，升溫速度可稍快至板溫與制品接近；
c、 再干燥制品38-40。C，保持4-6小時；
d、 清場。
(4) 壓蓋。
具體實施例方式
根據(jù)上述方法，制備得到本發(fā)明的如下制劑
制劑l:
依托泊苷或其可藥用鹽 50mg
甘露醇 150mg
碳酸氫鈉 適量
制劑2:
依托泊苷或其可藥用鹽 100mg
右旋糖苷 200mg
碳酸氫鈉 適量
制劑3:
依托泊苷或其可藥用鹽 50mg
葡萄糖 200mg
碳酸氫鈉 適量
制劑4:
依托泊苷或其可藥用鹽 50mg
聚乙二醇 150mg
碳酸氫鈉 適量
權(quán)利要求
1. 一種注射用依托泊苷凍干粉針制劑，其含有作為活性成分的依托泊苷或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中，依托泊苷或其可藥用鹽在凍干粉針制劑中的重量百分比可以是1-80％，其在制劑中的含量范圍是1-100mg；可藥用輔料可以是選自甘露醇、蔗糖、明膠、右旋糖酐、果糖、葡萄糖、脫脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、碳酸氫鈉或氯化鈉中的一種和多種，可藥用輔料在凍干粉針制劑中的含量可以是制劑重量的20-99％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的注射用依托泊苷凍干粉針制劑，其中，依托泊苷或其可藥用鹽在凍干粉 針制劑中的重量百分比可以是30-70%，可藥用輔料在凍干粉針制劑中的含量可以是制劑 重量的30-70%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的注射用依托泊苷凍干粉針制劑，其中，依托泊苷或其可藥用鹽在凍干粉 針制劑中的重量百分比可以是40-60%,可藥用輔料在凍干粉針制劑中的含量可以是制劑 重量的40-60%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3之一的注射用依托泊苷凍干粉針制劑，其中，依托泊苷或其可藥用鹽在 凍干粉針制劑中的含量范圍是10-500mg。
5. —種制備權(quán)利要求l-4之一的注射用依托泊苷凍干粉針制劑的方法，包括下列歩驟a. 稱取占制劑總重量的1-80%的依托泊苷或其可藥用鹽并用注射用水溶解定容到一定體 積；b. 用0.45pm濾膜過濾；c. 用活性炭吸附；d. 用0.22pm濾膜過濾；e. 用乙醇沉淀，離心去沉淀；f. 用注射用水溶解占制劑總量20-99%的可藥用輔料；g. 將歩驟a和歩驟f的溶液混合均勻，用滅菌注射用水定容到一定體積；h. 分裝到西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干粉針劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中，歩驟f中的可藥用輔料可以是甘露醇、蔗糖、明膠、右旋 糖酐、果糖、葡萄糖、脫脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、碳酸氫鈉或氯 化鈉中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種臨床使用方便、生物利用度高且價格低廉的可以治療實體腫瘤的注射用依托泊苷凍干粉針制劑。直接靜脈或肌肉注射可使藥物迅速在體內(nèi)達(dá)到有效的治療濃度，并減少了藥物在肝臟的首過效應(yīng)，提高了藥物在體內(nèi)的生物利用度，并且注射用凍干粉針劑儲存運輸更為方便，儲存時間更為長久。本發(fā)明的注射用依托泊苷凍干粉針制劑含有作為活性成分的依托泊苷或其可藥用鹽和可藥用輔料，其中，依托泊苷或其可藥用鹽在凍干粉針制劑中的重量百分比可以是1-80％，優(yōu)選30-70％，更優(yōu)選40-60％，其在制劑中的含量范圍一般是1-1000mg，優(yōu)選10-500mg。
文檔編號A61K31/7042GK101422439SQ20081022875
公開日2009年5月6日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者李鐵軍, 宏 王 申請人:李鐵軍