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      澤瀉醇a衍生物,其藥物組合物及其用途的制作方法

      文檔序號(hào):1270697閱讀:183來源:國(guó)知局

      專利名稱::澤瀉醇a衍生物,其藥物組合物及其用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明屬于化合物和藥物
      技術(shù)領(lǐng)域
      ,具體地說,涉及澤瀉醇A衍生物,其藥物組合物,其制備方法,以及該化合物和其藥物組合物在制備抗乙型肝炎抑制劑藥物和抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      :據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球有超過20億人為乙型肝炎病毒攜帶者,其中約3億人為慢性終身感染并發(fā)病。這些慢性肝炎的病人易轉(zhuǎn)成慢性肝炎,是肝硬化、肝癌的主要病因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,而且治療慢性肝炎的費(fèi)用是相當(dāng)昂貴的,估計(jì)每年因病毒性肝炎導(dǎo)致直接經(jīng)濟(jì)損失300億500億人民幣。近年來HBV疫苗免疫、各種抗病毒藥物的應(yīng)用在控制HBV感染取得了一定的效果,但同時(shí)也導(dǎo)致HBV變異株出現(xiàn),HBeAg陰性慢性乙型病毒性肝炎(CHBV)增多,停藥后HBV易反彈,而且費(fèi)用高。為了有效地控制HBV,需要研制不同類型的臨床治療藥物。乙型肝炎病毒(h印atitisBvirus,HBV)屬DNA嗜肝病毒科,主要是通過血液制品、母嬰和性接觸等途徑傳播,且易轉(zhuǎn)成慢性肝炎,是引發(fā)肝硬化、肝癌的主要病因之一。乙型肝炎病毒的復(fù)制過程涉及5步結(jié)合、侵入、轉(zhuǎn)錄、翻譯、基因復(fù)制和包裝。首先病毒顆粒通過受體附著于肝細(xì)胞,侵入胞漿后脫去外膜,形成核心顆粒。核心顆粒移至肝細(xì)胞核,HBVDNA核心顆粒脫殼而出,在細(xì)胞核內(nèi)形成cccDNA。cccDNA是乙型肝炎病毒復(fù)制的模板,是肝細(xì)胞長(zhǎng)期持續(xù)受感染的關(guān)鍵物質(zhì)。cccDNA有2種功能,其一是合成病毒顆粒的各種構(gòu)件,如HBsAg(hepatitisBvirussurfaceantigens,表面抗原,構(gòu)成夕卜膜),HBcAg(hepatitisviruscantigens,核心抗原,構(gòu)成內(nèi)膜),HBeAg(h印atitisBviruseantigens,e抗原,分泌到血液中);其二是合成下一代HBVDNA。大部分新合成的HBVDNA用于新病毒顆粒的包裝,部分則重新進(jìn)入肝細(xì)胞核,成為cccDNA的另一個(gè)來源。部分新合成的HBVDNA首先與HBcAg組裝成核心顆粒,進(jìn)而與HBsAg組裝成完整的HBV顆粒,向細(xì)胞外釋放。過剩的HBsAg有時(shí)獨(dú)自釋放入血液,形成小球型顆?;蚬苄皖w粒。研究報(bào)道一些中草藥具有抗HBV活性,如葉下珠、白花蛇舌草等能抑制體外HBsAg和HBeAg的分泌,具有抗HBV作用,他們不良反應(yīng)相對(duì)較小,可長(zhǎng)期服用。其中一些植物的提取物對(duì)HBVDNA有不同程度的抑制作用。黃吝甙、苦參素對(duì)HBsAg和HBeAg具有體外抑制作用。我國(guó)研制的聯(lián)苯雙酯是在人工合成五味子丙素過程中發(fā)現(xiàn)的一種具有降酶作用和治療肝炎的有效成分。甘草甜素制劑強(qiáng)力新甘草甜素注射液對(duì)病毒性肝炎患者有減輕癥狀、抗炎和降低轉(zhuǎn)氨酶等作用。強(qiáng)力新的換代產(chǎn)品甘利欣為甘草酸二銨左旋化合物,療效強(qiáng)于強(qiáng)力新。他們主要降低轉(zhuǎn)氨酶。目前國(guó)際公認(rèn)的療效較好的抗乙肝病毒藥物主要為核苷類藥物如拉米夫定(lamivudine)、阿t也福韋酉旨(adefovirdipivoxiil)、恩替卡韋(enticavir)、替比夫定(tibivudine)。這些藥物在體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,對(duì)HBV病毒有抑制作用。其作用機(jī)制為藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)成為三磷酸化合物,通過底物的競(jìng)爭(zhēng),對(duì)病毒的聚合酶或反轉(zhuǎn)錄酶抑制,最終抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。因短期使用僅有暫時(shí)效果,適合長(zhǎng)期用藥。但經(jīng)過長(zhǎng)期的治療后,病毒可能出現(xiàn)變異和耐受性,而且停藥后,病毒反彈高。為控制乙型肝炎的蔓延,醫(yī)學(xué)界還研究出有效的乙型肝炎疫苗,對(duì)公眾進(jìn)行免疫注射,主要用于預(yù)防,獲得了良好的效果。但對(duì)已感染HBV則無效。另外治療慢性乙型肝炎采用的藥物是a-干擾素(IFN),其作用主要是免疫調(diào)節(jié)。但干擾素治療慢性乙型肝炎有其制約因素其一,它從未獲得真正成功,除非病人在治療前已出現(xiàn)對(duì)HBV的實(shí)質(zhì)性免疫反應(yīng)。其二,在干擾素誘導(dǎo)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換之前,肝炎活動(dòng)的突然一過性加重,表現(xiàn)為ALT升高,可導(dǎo)致肝硬化病人發(fā)生肝功能衰竭,偶爾出現(xiàn)死亡。綜上所述,抗肝炎藥物有非常大的市場(chǎng)需求,但是現(xiàn)在臨床應(yīng)用的抗肝炎藥物普遍存在耐藥性的問題,成功地開發(fā)出能解決藥物的耐藥性,臨床效率高且毒副作用較小的新一代抗乙型肝炎的藥物,將具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)前景。迄今,現(xiàn)有技術(shù)中沒有澤瀉醇A衍生物(I)作為有效成分的藥物組合物的報(bào)道,也沒有澤瀉醇A衍生物(I)及其藥物組合物應(yīng)用在制備或治療乙型肝炎藥物中的報(bào)道。
      發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供澤瀉醇A衍生物(I),含有治療乙型肝炎有效量的澤瀉醇A衍生物a)及藥用載體和/或賦形劑的藥物組合物,該化合物及其藥物組合物的制備方法,以及它們?cè)谥苽淇挂倚透窝滓种苿┧幬锖驮谥苽渲委熞倚透窝姿幬镏械膽?yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的,本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案式(I)所示澤瀉醇A衍生物(I),式中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>藥物組合物,含有式(I)澤瀉醇A衍生物及可藥用載體和/或賦形劑。制備權(quán)利要求1澤瀉醇A衍生物(I)的方法,向澤瀉醇A、適當(dāng)?shù)聂人帷?-二甲胺基吡啶的二氯甲烷溶液中加入N,N-二環(huán)己基碳二亞胺,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)224h,過濾除去白色沉淀,減壓回收二氯甲烷,得粗品,經(jīng)硅膠柱層析,用石油醚丙酮洗脫得澤瀉醇A衍生物(I)。澤瀉醇A衍生物(I)在制備抗乙型肝炎抑制劑藥物中的應(yīng)用。澤瀉醇A衍生物(I)在制備治療乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物用作藥物時(shí),可以直接使用,或者以藥物組合物的形式使用。該藥物組合物含有0.1-99%,優(yōu)選為0.5-90%的本發(fā)明化合物,其余為藥物學(xué)上可接受的,對(duì)人和動(dòng)物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明的藥物可經(jīng)注射(靜注、肌注)和口服兩種形式給藥。具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì),下面將用本發(fā)明的試驗(yàn)例來說明本發(fā)明澤瀉醇A衍生物(I)的藥理作用結(jié)果,但不以此試驗(yàn)例來限定本發(fā)明。試驗(yàn)例1:澤瀉醇A衍生物(I)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的藥物毒性和對(duì)HBsAg、HBeAg分泌的抑制作用1材料和方法l.l材料澤瀉醇A衍生物(I);拉米夫定(lamivudine)(葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581);H印G2.2.15細(xì)胞(引自廣州空軍醫(yī)院);高糖DMEM(GIBICO);G418(G皿C0);胎牛血清(天津血研所);L-谷氨酰胺(AMRESCO);青霉素,鏈霉素(石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司)。1.2H印G2.2.15細(xì)胞,用高糖DMEM液培養(yǎng),培養(yǎng)液添加10%胎牛血清,0.03%L-谷氨酰胺,100mg/LG418,105IU/L青酶素,100mg/L鏈霉素,5%NaC03調(diào)pH至6.8-7.0。1.3儀器酶標(biāo)儀Bio-RAD680(美國(guó));C02培養(yǎng)箱ThermoForma3310(美國(guó));倒置生物顯微鏡XD-101型(南京)等。1.4實(shí)驗(yàn)過程用胰蛋白酶將H印G2.2.15細(xì)胞消化,用添加了0.03%L-谷氨酰胺,100mg/LG418,100IU青酶素,100IU鏈霉素的高糖DMEM液制成單細(xì)胞懸液,每孔按3X105X0.lmL-1分種于96孔板,O.lmL/孔,24h后換用含2%的胎牛血清,380yg/mL的含藥培養(yǎng)液,每種藥物設(shè)四個(gè)藥物濃度,每個(gè)濃度設(shè)三孔,四倍稀釋,同時(shí)設(shè)三孔不加藥物的細(xì)胞對(duì)照組及一孔空白細(xì)胞組,并以拉米夫定做陽(yáng)性藥物對(duì)照;7d后收集上清,用ELISA法測(cè)定HBsAg和HBeAg的分泌情況。同時(shí)用MTT法測(cè)定藥物對(duì)細(xì)胞的毒性。1.5藥物對(duì)細(xì)胞半數(shù)毒性濃度(CC5。)的測(cè)定根據(jù)Mosmann建立的MTT法檢測(cè)藥物的細(xì)胞毒性(Y.Nakajima,Y.Saton,M.Kats麗ta,K.Tsujiyama,Y.Ida,andJ.Shoji,Phytochemistry1994,36,119-127)。具體方法是向吸去上清的細(xì)胞孔中加入0.4mg/mLMTT,O.lmL/孔,37。C5%C02培養(yǎng)4h,去上清,每孔加入0.lmL二甲基亞砜,孵育lOmin,在酶標(biāo)儀上測(cè)定溶液在490nm下的吸光度值。藥物對(duì)細(xì)胞的破壞百分率ndeste。y=(A細(xì)胞對(duì)照組-A供試樣品組)/(A細(xì)胞對(duì)照組-A空白組)X100,S0X毒性濃度(CC5。)為實(shí)驗(yàn)孔存活細(xì)胞為對(duì)照孔50%時(shí)的藥物濃度。CC5。=Antilg[(C5。-<50%破壞率的百分?jǐn)?shù))/(>50%破壞率的百分?jǐn)?shù)_<50%破壞率的百分?jǐn)?shù))XC+lgB],A:破壞率大于50%的藥物濃度;B:破壞率小于50%的藥物濃度;C=lgA-lgB。1.6藥物對(duì)細(xì)胞半數(shù)抑制濃度的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定。藥物對(duì)HBsAg、HBeAg的抑制百分率ninhibitory=(A細(xì)胞對(duì)照組—A供試樣品組)/A細(xì)胞對(duì)照組—A空白組)X100,50%抑制濃度(IC5。)為HBsAg或HbeAg以抑制率為50%時(shí)的藥物濃度,計(jì)算方法同CC5。。2.結(jié)果最終結(jié)果以選擇指數(shù)(SI,為評(píng)價(jià)藥物臨床應(yīng)用前景的參數(shù),SI=CC5。/IC5。)來評(píng)價(jià),其中SI>2為無毒有效,1<SI<2為有毒有效,SI<1為有毒無效。具體結(jié)果見表1、表2和表3:表1澤瀉醇A衍生物(1-6)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞的毒性作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.澤瀉醇A衍生物(1-6)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞HBsAg、HBeAg分泌的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3.澤瀉醇A衍生物(1-6)對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞HBsAg、HBeAg的抑制效果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3.結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,澤瀉醇A衍生物(1-6)在體外對(duì)H印G2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg有一定的抑制作用。以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明的制備方法及藥物組成。但不以此來限定本發(fā)明。實(shí)施例1:澤瀉醇A衍生物(1-6)的制備,以化合物11,23,24,25_四_0_2'-甲氧乙酰澤瀉醇A(2)為例:化合物11,23,24,25-四-0-2'_甲氧乙酰澤瀉醇A(2)的制備方法在10mL圓底燒瓶中加入98mg澤瀉醇A、144mg甲氧乙酸、36.5mg4-二甲胺基吡啶,2mL二氯甲烷,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h,過濾除去白色沉淀,減壓回收二氯甲烷,得粗品,經(jīng)硅膠柱層析,用石油醚丙酮=80:20洗脫得化合物11,23,24,25-四-0-2'-甲氧乙酰澤瀉醇A(2)。質(zhì)譜(MS)用VGAutoSpec-3000型質(zhì)譜儀測(cè)定,采用FAB-MS技術(shù);核磁共振譜CHNMR和13CNMR)用BrukerAM-400超導(dǎo)核磁共振儀測(cè)定,TMS作內(nèi)標(biāo);青島海洋化工廠出品的200-300目硅膠作為柱層析材料。11,23,24-三-0-2'_甲氧乙酰澤瀉醇A(1)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分子式-C^H^On分子量706性狀白色無定型固體粉末譜圖數(shù)據(jù)力NMR(CDC13,400MHz)S4.96—5.19(2H,H—llandH—23),4.82(1H,d,J=2.8Hz,H-24);13CNMR(100MHz)S219.6(s,C_3),170.0(s,0£0CH20CH3),169.8(s,0£0CH20CH3),169.4(s,0£0CH20CH3),137.O(s,C-13),135.5(s,C-17),79.1(d,C-24),73.8(d,C-ll),71.7(s,C_25),70.1(t,0C0£H20CH3),69.8(d,C_23),68.7(t,0C0£H20CH3),69.4(t,0C0£H20CH3),59.32(q,0C0CH20£H3),59.26(q,2X0C0CH20£H3),56.8(s,C-14),48.2(d,C-5),46.86(d,C-9),46.79(s,C_4),40.6(s,C_8),38.0(t,C—22),36.5(s,C—10),34.1(t,C-10),33.3(t,C-2),31.O(t,C_l),30.4(t,C—15),29.4(q,C—28),29.22(t,C—12),29.16(t,C-16),28.2(d,C—20),26.5(q,C—26),26.2(q,C—27),25.3(q,C—19),24.0(q,C-30),22.6(q,C-18),20.0(q,C-21),19.8(t,C_6),19.7(q,C-29);MS(ESI,positive):m/z729[M+Na]+.11,23,24,25-四_0_2'-甲氧乙酰澤瀉醇A(2)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分子式C42H66013分子量778性狀白色無定型固體粉末譜圖數(shù)據(jù)力NMR(CDC13,400MHz)S5.09(1H,d,J=2.8Hz,H-24),4.88-5.00(2H,overla卯edsignals,H-llandH-23);13C畫R(lOOMHz)S219.3(s,C-3),169.4(s,0£0CH20CH3),169.1(s,0g)CH20CH3),168.8(s,0£0CH20CH3),168.7(s,0£0CH20CH3),137.0(s,C—13),135.l(s,C-17),82.7(s,C-25),77.0(d,C-24),73.6(d,C-ll),69.8(t,0C0£H20CH3),69.6(t,0C0£H20CH3),69.3(t,0C0£H20CH3),69.l(t,0C0£H20CH3),68.9(d,C_ll),59.1(q,0C0C,H3),59.03(q,0C0CH20£H3),59.01(q,0C0CH20£H3),58.8(q,0C0CH20£H3),56.6(s,C-14),47.9(d,C-5),46.62(d,C_9),46.57(s,C_4),40.5(s,C_8),37.8(t,C-22),36.3(s,C-10),33.9(t,C-7),33.0(t,C_2),30.8(t,C_l),30.2(t,C-15),29.2(q,C-28),29.0(t,C-12),28.9(t,C-16),27.8(d,C-20),25.1(q,C-19),23.7(q,C-30),22.8(q,C-18),22.4(q,C-26),22.3(q,C-27),19.8(q,C-21),19.6(t,C_6),19.5(q,C-29);MS(ESI,positive):m/z801[M+Na]+.11,23,24-三-0-2'_乙氧乙酰澤瀉醇A(3)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分子式C犯H680n分子量748性狀白色無定型固體粉末譜圖數(shù)據(jù)力NMR(CDC13,400MHz)S5.03-5.12(2H,overl即pedsignals,H-llandH-23),4.80(1H,d,J=2.4Hz,H-24);13CNMR(100MHz)S219.7(s,C_3),170.4(s,0£0CH20CH2CH3),170.1(s,0g)CH20CH2CH3),169.7(s,0g)CH20CH2CH3),137.0(s,C-13),135.6(s,C-17),79.1(d,C-24),73.7(d,C_l1),71.8(s,C-25),69.8(d,C-23),68.4(t,0C0£H20CH2CH3),68.0(t,0C0gi20CH2CH3),67.7(t,0C0gi20CH2CH3),67.3(t,0C0CH20£H2CH3),67.18(t,0C0CH20£H2CH3),67.16(t,0C0CH20£H2CH3),56.8(s,C-14),48.2(d,C_5),46.9(d,C_9),46.8(s,C-4),40.7(s,C_8),38.1(t,C-22),36.5(s,C-10),34.1(t,C_7),33.3(t,C_2),1031.0(t,C—1),30.4(t,C—15),29.4(q,C—28),29.3(t,C—12),29.2(t,C—16),28.2(d,C—20),26.54(q,C-26),26.51(q,C-27),25.3(q,C-19),24.0(q,C-30),22.7(q,C-18),20.0(q,C-21),19.8(t,C-6),19.7(q,C—29),14.9(q,3X0C0CH20CH2£H3);MS(ESI,positive):m/z771[M+Na]+.11,23,24,25-四_0_2'-乙氧乙酰澤瀉醇A(4)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分子式C46H74013分子量834性狀白色無定型固體粉末譜圖數(shù)據(jù)力NMR(CDC13,400MHz)S5.09(1H,d,J=2.OHz,H-24),4.94-5.03(2H,overl即pedsignals,H—llandH—23);13CNMR(100MHz)S219.5(s,C_3),169.8(s,0£0CH20CH2CH3),169.5(s,0£0CH20CH2CH3),169.2(s,0£0CH20CH2CH3),169.1(s,0£0CH20CH2CH3),137.1(s,C_13),135.3(s,C_17),82.8(s,C_25),77.2(d,C_24),73.6(d,C_l1),69.0(d,C_23),68.3(t,0C0£H20CH2CH3),68.0(t,0C0£H20CH2CH3),67.7(t,0C0£H20CH2CH3),67.5(t,0C0£H20CH2CH3),67.1(t,0C0CH20£H2CH3),67.05(t,0C0CH20£H2CH3),67.02(t,0C0CH20£H2CH3),66.8(t,0C0CH20£H2CH3),56.7(s,C-14),48.0(d,C_5),46.76(d,C_9),46.71(s,C-4),40.6(s,C_8),38.0(t,C-22),36.4(s,C-10),34.0(t,C_7),33.2(t,C_2),30.9(t,C—1),30.3(t,C—15),29.3(q,C—28),29.1(t,C—12),29.0(t,C—16),28.0(d,C—20),25.2(q,C-19),23.9(q,C-30),23.0(q,C-18),22.5(q,C-26),22.4(q,C-27),20.0(q,C—21),19.7(t,C-6),19.6(q,C—29),14.9(q,2X0C0CH20CH£H3),14.8(q,0C0CH20CH£H3);MS(ESI,positive):m/z857[M+Na]+.11,23,24-三-0-2'_鄰苯二甲酰亞胺基乙酰澤瀉醇A(5)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分子式C6。H65N3014分子量1051性狀白色無定型固體粉末譜圖數(shù)據(jù)4NMR(CDCl3,400MHz)S7.82-7.88(12H,overlappedsignals,H_Ph),4.72-4.75(1H,m,H—ll),4.64—4.66(1H,m,H—23),4.62(1H,d,J=2.4Hz,H—24);13CNMR(100MHz)S219.8(s,C_3),167.5(s,0^)CH2Nphth),167.4(s,C_l'-phthalimideandC_3'-phthalimide),167.34(s,C_l'-phthalimideandC_3'-phthalimide),167.29(s,C-l'-phthalimideandC_3'-phthalimide),167.2(s,0£0CH2Nphth),167.1(s,0£0CH2Nphth),,137.2(s,C-13),135.2(s,C-17),134.2(d,C-4'-PhandC-5'-Ph),134.04(d,C-4'-PhandC_5'-Ph),134.02(d,C—4'-PhandC_5'-Ph),132.0(s,C-l'-PhandC-2'-Ph),131.92(s,C_l'-PhandC-2'-Ph),131.89(s,C-l'-PhandC-2'-Ph),123.60(d,C_3'-PhandC-6'-Ph),123.57(d,C_3'-PhandC-6'-Ph),123.4(d,C-3'-PhandC-6'-Ph),79.9(d,C-24),75.0(d,C-ll),71.4(s,C-25),70.2(d,C-23),56.8(s,C—14),48.1(d,C_5),46.80(d,C_9),46.76(s,C_4),40.9(s,C-8),39.7(t,0C0£H2Nphth),38.62(t,0C0£H2Nphth),38.58(t,0C0gi2Nphth),38.3(t,C-22),36.5(s,C-10),34.0(t,C_7),33.3(t,C_2),30.6(t,C_l),30.5(t,C-15),29.5(q,C-28),29.3(t,C-16),28.7(t,C-12),28.0(d,C-20),26.8(q,C-26),25.9(q,C-27),25.0(q,C-19),23.7(q,C-30),23.1(q,C-18),19.84(q,C-21),19.82(t,C_6),19.78(q,C-29);MS(ESI,positive):m/zl074[M+Na]+11,23,24-三-0-2'_(叔丁氧基甲酰胺基乙酰)澤瀉醇A(6)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分子式C51H83N3014分子量961性狀白色無定型固體粉末譜圖數(shù)據(jù)力NMR(CDC13,500MHz)S6.44(1H,t,J=5.8Hz,0C0CH2NHBoc),6.18(1H,t,J=5.8Hz,0C0CH2,oc),5.23(1H,t,J=5.8Hz,0C0CH2,oc),4.90-4.92(1H,m,H_ll),4.65-4.67(1H,m,H—23),4.56(1H,d,J=7.OHz,H—24);13C畫R(125MHz)S219.6(s),170.1(s,0£0CH2NHBoc),169.9(s,0£0CH2NHBoc),169.4(s,0£0CH2NHBoc),156.7(s,0C0CH2NH£00Bu-t),156.6(s,0C0CH2NH£00Bu_t),156.1(s,0C0CH2NH£00Bu_t),136.9(s,C-13),135.4(s,C-17)80.1[s,0C0CH2NHC00£(CH3)J,79.6[s,0C0CH2NHC00£(CH3)3],79.5[s,0C0CH2NHC00£(CH3)3],79.3(d,C_24),74.2(d,C_l1),71.2(s,C_25),69.7(d,C_23),56.9(s,C_14),48.1(d,C_5),46.9(d,C_9),46.8(s,C_4),42.8(t,0C0£H2NHC00Bu-t),42.6(t,0C0£H2NHC00Bu_t),42.0(t,0C0£H2NHC00Bu_t),40.5(s,C_8),39.0(t,C-22),36.5(s,C-10),34.0(t,C_7),33.3(t,C_2),31.0(t,C_l),30.3(t,C-15),29.4(q,C-28),29.2(t,C—16),28.9(t,C—12),28.34(q,2X0C0CH2NHC00C(gi3)3),28.26(q,0C0CH2NHC00C(£H3)3),28.0(d,C—20),26.4(q,C—26),25.6(q,C—27),25.3(q,C—19),23.9(q,C-30),22.8(q,C—18),19.83(q,C—21),19.81(t,C_6),19.76(q,C—29);MS(ESI,positive):m/z984[M+Na]+實(shí)施例2:按實(shí)施例1的方法先制得澤瀉醇A衍生物(1-6),用少量的匿SO溶解后,按常規(guī)加注射用水,精濾,灌封滅菌制成注射液。實(shí)施例3:按實(shí)施例1的方法先制得澤瀉醇A衍生物(1-6),用少量的匿SO溶解后,將其溶于無菌注射用水中,攪拌使溶解,用無菌抽濾漏斗過濾,再無菌精濾,分裝于安瓿中,低溫冷凍干燥后無菌熔封得粉針劑。實(shí)施例4:將所分離得到的澤瀉醇A衍生物(1-6),按其與賦形劑重量比為9:1的比例加入賦形劑,制成粉劑。實(shí)施例5:按實(shí)施例1的方法先制得澤瀉醇A衍生物(1-6),按其與賦形劑重量比為5:1的比例加入賦形劑,制粒壓片。實(shí)施例6:按實(shí)施例1的方法先制得澤瀉醇A衍生物(l-6),按常規(guī)口服液制法制成口服液。實(shí)施例7:按實(shí)施例1的方法先制得澤瀉醇A衍生物(1-6),按其與賦形劑重量比為5:1的12比例加入賦形劑,制成膠囊。實(shí)施例8:按實(shí)施例1的方法先制得澤瀉醇A衍生物(1-6),按其與賦形劑重量比為3:1的比例加入賦形劑,制成膠囊。權(quán)利要求式(I)所示澤瀉醇A衍生物式中,F(xiàn)2008102334143C0000011.tif,F2008102334143C0000012.tif2.藥物組合物,含有式(I)澤瀉醇A衍生物及可藥用載體和/或賦形劑。3.制備權(quán)利要求l澤瀉醇A衍生物(I)的方法,向澤瀉醇A、適當(dāng)?shù)聂人帷?-二甲胺基吡啶的二氯甲烷溶液中加入N,N-二環(huán)己基碳二亞胺,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)224h,過濾除去白色沉淀,減壓回收二氯甲烷,得粗品,經(jīng)硅膠柱層析,用石油醚丙酮洗脫得澤瀉醇A衍生物(I)。4.澤瀉醇A衍生物(I)在藥物中的應(yīng)用。5.澤瀉醇A衍生物(I)在制備抗乙型肝炎抑制劑藥物中的應(yīng)用。6.澤瀉醇A衍生物(I)在制備治療乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。全文摘要式(I)所示澤瀉醇A衍生物,其藥物組合物,其制備方法,以及該化合物和其藥物組合物在制備抗乙型肝炎抑制劑藥物和抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P1/00GK101717423SQ20081023341公開日2010年6月2日申請(qǐng)日期2008年10月9日優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日發(fā)明者周俊,左愛學(xué),張泉,張雪梅,江志勇,沈勇,羅杰,陳紀(jì)軍,馬云保申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所
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