專利名稱：：奈拉濱注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是一種奈拉濱注射液，可以作為至少兩種治療方案無效或治療后復(fù)發(fā)的T細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)和T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LBL)的治療藥物。技術(shù)背景白血病，尤其是急性淋巴細胞白血病(ALL)已成為兒童和青少年中常見的惡性腫瘤之一。在美國，每年大約有2400名兒童和1200名成人被診斷患ALL，其中約720名患急性T細胞淋巴細胞性白血病(T-ALL)。盡管近10年發(fā)達國家的兒童患ALL的治愈率已達80%左右，但每年還有約250例的患者對治療藥物無應(yīng)答或復(fù)發(fā)而難以治愈。成人患T-ALL比兒童更易產(chǎn)生耐藥性，其5年無事件生存率僅為30%-40%。在每年新診斷的約900例T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LBL)患者中，也有約300例復(fù)發(fā)或難治愈。急性T-細胞淋巴細胞性白血病(T-ALL)和T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(T-LBL)是兩種相對少見，惡性度高的血液系統(tǒng)腫瘤。通常很多患者對標準治療無反應(yīng)，或復(fù)發(fā)的預(yù)后非常差，因此，迫切需要尋找更安全有效的治療方法和藥物迫在眉睫。核苷類似物己證明是相當成功的治療血液系統(tǒng)腫瘤的細胞毒藥物。20世紀60年代，發(fā)5見脫氧鳥苷酸類似物9-0-D-arabinofiirano-syl-guanine(ara-G)，由于溶解性差而未能用于臨床。嘌呤核苷類似物一奈拉濱，是ara-G的水溶性前藥，進入血液后在腺苷脫氨酶作用下迅速脫甲基，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為aia-G，通過抑制DNA的合成，誘導(dǎo)易感細胞脫噬起效。用于至少2種化療方案治療無效或治療后復(fù)發(fā)的T-ALL和T-LBL的治療。奈拉濱為罹患這兩種罕見但致命疾病的患者帶來了希望。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，奈拉濱在光照(4500Lx士500Lx)、高溫(4(TC、6(TC)和高濕(25°CRH75%、25°CRH92.5%)條件下基本穩(wěn)定，在氧化(10%過氧化氫，水浴加熱1小時)、酸(1.0mol/L鹽酸，沸水浴加熱1小時)和堿(1.0mol/L氫氧化鈉溶液，沸水浴加熱1小時)條件下有一定程度的破壞，其水溶液不能耐受高溫滅菌，采用較高的滅菌溫度會導(dǎo)致奈拉濱降解，產(chǎn)生可能引發(fā)毒副作用的降解產(chǎn)物(雜質(zhì))。因此，普通制劑一般采用添加抗氧劑及F0值控制的滅菌方案，但奈拉濱還是有一定程度的降解，且其無菌保障水平不及較高的滅菌溫度充分滅菌方案，給臨床安全用藥帶來隱患。現(xiàn)有公知技術(shù)也沒有改善以上缺陷的建議。本發(fā)明的目的是針對以上不足之處提供一種奈拉濱注射液及其制備方法，通過該方法可以大大提高奈拉濱溶液的穩(wěn)定性，可以耐受較高溫度充分滅菌而降解產(chǎn)物(雜質(zhì))無明顯增加，大大減小了因降解產(chǎn)物(雜質(zhì))增加給患者用藥安全帶來的隱患。同時具有更高的無菌保障水平。奈拉濱的化學(xué)名稱為2-氨基-9-P-D-呋喃型阿拉伯糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，結(jié)構(gòu)式為分子式CuH15N505分子量297.27奈拉濱原料為白色至類白色的結(jié)晶性粉末。在水或甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解。熔點為209。C217。C。研究中我們發(fā)現(xiàn)，用作金屬螯合劑的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽加入到奈拉濱水溶液中，可以將奈拉濱易降解基團保護起來，其作用機理既不同于乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽對金屬的螯合作用，也不同于乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽的抗氧增效作用，在本發(fā)明中，無需加入抗氧劑，只需加入適量的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽即可很好的保證奈拉濱水溶液在滅菌過程中的穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容一種奈拉濱注射液，由奈拉濱、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽、氯化鈉和注射用水組成，其中，奈拉濱占注射液總重量的0.250.625%，乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽占注射液總重量的0.0010.01%，氯化鈉的含量為0或者是調(diào)節(jié)滲透壓的劑量，其余的為注射用水。一種奈拉濱注射液，所述的乙二胺四乙酸鹽選自乙二胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸鈣二鈉。一種奈拉濱注射液，其pH值為5.07.5。一種奈拉濱注射液的制備方法為取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.07.5之間，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70°C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22^111的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。本發(fā)明一種奈拉濱注射液及其制備方法，通過該方法可以大大提高奈拉濱溶液的穩(wěn)定性，制備時可以耐受較高溫度充分滅菌而降解產(chǎn)物(雜質(zhì))無明顯增加，大大減小了因降解產(chǎn)物(雜質(zhì))增加給患者用藥安全帶來的隱患。制備的奈拉濱注射液有關(guān)物質(zhì)含量更低，質(zhì)量均一穩(wěn)定，在運輸和貯存過程中的穩(wěn)定性良好，同時具有更高的無菌保障水平。本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本較低，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟和社會效益。具體實施方式下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。在以下的實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實施例僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。實施例l:普通方法制備奈拉濱注射液(一)處方奈拉濱250g氯化鈉225g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.1，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70'C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22^1111的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例2:普通方法制備奈拉濱注射液(二)處方奈拉濱250g氯化鈉225g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC,攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22^1111的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)ll(TC熱壓滅菌108分鐘，即得。實施例3:普通方法制備奈拉濱注射液(三)處方奈拉濱250g氯化鈉225g亞硫酸氫鈉20g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.3，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例4:普通方法制備奈拉濱注射液(四)處方奈拉濱250g氯化鈉225g亞硫酸氫鈉20g枸櫞酸20g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.2，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70°C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22nm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例5:普通方法制備奈拉濱注射液(五)處方奈拉濱250g氯化鈉225g蛋氨酸20g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.9，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例6:處方奈拉濱250g乙二胺四乙酸0.4g注射用水加至40000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.3，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70°C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22|_1111的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115。C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例7:處方奈拉濱250g氯化鈉225g乙二胺四乙酸5g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22nm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例8:處方奈拉濱250g氯化鈉450g乙二胺四乙酸5g注射用水加至100000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例9:處方奈拉濱250g乙二胺四乙酸二鈉0.4g注射用水加至40000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.3，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22)1111的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例10:處方奈拉濱250g氯化鈉225g乙二胺四乙酸二鈉5g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勾，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22|:1111的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例11:處方奈拉濱250g氯化鈉450g乙二胺四乙酸二鈉5g注射用水加至100000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70。C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22^0!1的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115t:熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例12:處方奈拉濱250g乙二胺四乙酸鈣二鈉0.4g注射用水加至40000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例13:處方奈拉濱250g氯化鈉225g乙二胺四乙酸鈣二鈉5g注射用水加至50000g共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.1，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70'C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.224!11的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例14:處方奈拉濱250g氯化鈉450g乙二胺四乙酸鈣二鈉5g注射用水加至lOOOOOg共制成1000瓶取80%量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.9，加入0.02%針用活性炭，保持水溫7(TC，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。實施例15:奈拉濱注射液有關(guān)物質(zhì)測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(加0.6%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為7.0)-乙腈(95:5)為流動相；檢測波長為249ran。理論板數(shù)按奈拉濱峰計算不得低于1500，分離度應(yīng)符合要求。精密量取奈拉濱注射液適量，加流動相溶解并稀釋成每lml中約含奈拉濱0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液2(^1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%25%;精密量取供試品溶液與對照溶液各20^1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取除輔料峰外各雜質(zhì)峰面積之和，計算即得奈拉濱注射液有關(guān)物質(zhì)百分含量。實施例16:奈拉濱注射液含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(加0.6。/。三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為7.0)-乙腈(95:5)為流動相；檢測波長為249nm。理論板數(shù)按奈拉濱峰計算不得低于1500，分離度應(yīng)符合要求。精密稱取奈拉濱注射液適量，加流動相稀釋制成每lml中約含奈拉濱O.lmg的溶液，精密量取20pl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奈拉濱對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每lml中約含奈拉濱0.lmg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得奈拉濱注射液的含量。實施例17:取實施例114分別制備的奈拉濱注射液，再分別檢查其性狀、溶液澄清度、可見異物、不溶性微粒、含量(測定方法如實施例16)和有關(guān)物質(zhì)(測定方法如實施例15)，統(tǒng)計上述檢驗結(jié)果，其結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1、一種奈拉濱注射液，其特征在于，由奈拉濱、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽、氯化鈉和注射用水組成，其中，奈拉濱占注射液總重量的0.25～0.625％，乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽占注射液總重量的0.001～0.01％，氯化鈉的含量為0或者是調(diào)節(jié)滲透壓的劑量，其余的為注射用水。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈拉濱注射液，其特征在于，所述的乙二胺四乙酸鹽選自乙二胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸鈣二鈉。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈拉濱注射液，其特征在于，其pH值為5.07.5。4、一種權(quán)利要求1的奈拉濱注射液的制備方法，其特征在于制備過程為取80°/。量注射用水置不銹鋼桶中，按處方量稱取原輔料加入注射用水中，攪拌十分鐘，使原輔料充分溶解并混合均勻，加lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.07.5之間，加入0.02%針用活性炭，保持水溫70°C，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，依測定結(jié)果加注射用水至全量，混合均勻，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)115'C熱壓滅菌30分鐘，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種奈拉濱注射液，其特征在于由奈拉濱、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽、氯化鈉和注射用水組成，其中，奈拉濱占注射液總重量的0.25～0.625％，乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽占注射液總重量的0.001～0.01％，氯化鈉的含量為0或者是調(diào)節(jié)滲透壓的劑量，其余的為注射用水。其制備過程為取80％量注射用水，加入原輔料，攪拌使充分溶解并混勻，調(diào)節(jié)pH值，加入0.02％針用活性炭，保持水溫70℃，攪拌30分鐘，趁熱過濾脫炭，放冷至室溫，測定溶液含量及pH值，加注射用水至全量，混勻，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜過濾至澄明，中間體測定合格后，將濾液分裝于輸液瓶中，加塞，軋口，經(jīng)熱壓滅菌，即得。文檔編號A61K9/08GK101401786SQ20081023468公開日2009年4月8日申請日期2008年11月14日優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日發(fā)明者東葉,艷戴,戴建國,王宏響申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司