專利名稱：一種治療氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種源于中藥的治療氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少為特征，骨組織的顯微結(jié)構(gòu)改變和骨折危險(xiǎn)性增加的全身性 骨骼疾病。它是老年人尤其是絕經(jīng)婦女的一種常見病和多發(fā)病，其主要臨床表現(xiàn)為胸背部和 下腰部骨骼疼痛、畸形和骨折?？煞譃樵l(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種隨 年齡增長而發(fā)生的生理性疾病。分為I、 II兩種類型，I型為絕經(jīng)導(dǎo)致的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥， 屬高骨轉(zhuǎn)換型，病情的輕重與絕經(jīng)后的雌激素缺乏有關(guān)，骨質(zhì)疏松癥屬低骨轉(zhuǎn)移型，多發(fā)生 于70歲以上的老人，與組織器官退化、改變相關(guān)。老年性骨質(zhì)疏松癥是老年人常見又容易被 忽視的代謝性骨病。因其病程呈隱襲性，具有潛征的特點(diǎn)，故其危害性極大，常常是老年人 發(fā)生骨質(zhì)及其他并發(fā)癥的重要原因之一。CN01107092. 7是一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組 合物，以天然藥用原料補(bǔ)骨脂、牛膝和淫羊藿的提取物為有效藥用成分，和制藥中允許使用 的輔助添加性成分組成。CN03117768.9是一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，由以下重量份的原料 制成制首烏243-452、淫羊藿194-361、熟地243-452、龜甲146-271、巴戟194-361、杜 仲194-361、續(xù)斷194-361、骨碎補(bǔ)194-361、當(dāng)歸146-271、山藥194-361。 CN95100697. 5 是一種治療骨質(zhì)疏松癥的中藥復(fù)方制劑，該制劑由蛇床子，淫羊藿和珍珠層粉所組成，對各 種原因所致的骨質(zhì)疏松癥均有理想的療效。CN92105338.X—種防治骨質(zhì)疏松癥的制品，該制 品含有傘形科蛇床屬植物蛇床子的果實(shí)的提取物，該提取物具有阻止骨質(zhì)進(jìn)一步丟失并促進(jìn) 新骨形成的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研究一種對氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì)疏松癥標(biāo)本兼治的藥物組合 物，以溫補(bǔ)脾腎陽氣，健骨強(qiáng)筋，活血化瘀，且藥味少而藥力專，毒副作用比化學(xué)藥小、安
全有效。本發(fā)明還包括所述藥物組合物可工業(yè)應(yīng)用的制備方法。 為解決上述問題本發(fā)明提供下述技術(shù)方案。
一種治療氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其特征在于基本上由下列重量份原 料藥制成黃芪(炙)16-24份、淫羊藿12-18份、牛膝9-15份、益母草6-14份、蛇床子6_10 份、大黃(酒制)4-8份。
所述藥物組合物的制備方法，包括下列步驟
a) 稱取各原料藥黃芪(炙)、淫羊藿、牛膝、益母草、蛇床子、大黃(酒制)，備用；
b) 將原料藥黃芪(炙)、牛膝粉碎成粗粉，以滲漉法提取，收集滲漉液減壓回收乙醇濃縮
成流浸膏A，提取過的藥渣，備用；
C)將b)中提取過的藥渣加水煎煮，濾過，得濾液B，備用；
d) 將原料藥蛇床子、大黃(酒制)用乙醇回流提取，醇提藥液減壓回收乙醇，并濃縮成流
浸膏C，備用；
e) 將原料藥淫羊藿、益母草加水浸漬，煎煮，煎煮液濾過，得濾液D，與c)濾液B合 并，減壓濃縮成流浸膏E，備用；
f) 將e)流浸膏E噴霧干燥，得細(xì)粉F，備用；
g) 將f)細(xì)粉F加入b)流浸膏A、 d)流浸膏C，混勻，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
優(yōu)選的藥物組合物，其原料藥的用量按重量份計(jì)為黃芪(炙)18-22份、淫羊藿14-16 份、牛膝11-13份、益母草8-12份、蛇床子7-9份、大黃(酒制)5-7份。
最優(yōu)選的藥物組合物，其中原料藥的用量按重量份計(jì)為黃芪(炙)20份、淫羊藿15份、 牛膝12份、益母草10份、蛇床子8份、大黃(酒制)6份。
本發(fā)明所述藥物組合物含有藥學(xué)上可接受的口服制劑輔料。
優(yōu)選的制備方法中將步驟b)黃芪(炙)、牛膝粉碎成粗粉，以滲漉法提取，收集滲漉液 減壓回收乙醇濃縮成相對密度1.05-1. 15(5CTC)的流浸膏A;步驟d)蛇床子、大黃(酒制)用 乙醇回流提取，醇提藥液減壓回收乙醇，并濃縮成相對密度1.05-1.15 (5(TC)的流浸膏C; 步驟e)淫羊藿、益母草加水浸漬，煎煮，煎煮液濾過，得濾液D，與c)濾液B合并，減壓
濃縮成相對密度1.05-1. 15(50。C)的流浸膏E;將步驟e)流浸膏E噴霧干燥，得細(xì)粉F;將 細(xì)粉F加流浸膏A、流浸膏C與藥學(xué)上可接受的輔料混合，制成顆粒C，干燥。
更優(yōu)選的制備方法中將步驟b)黃芪(炙)、牛膝粉碎成粗粉，以滲漉法提取，收集滲漉 液減壓回收乙醇濃縮成相對密度1. 10(50。C)的流浸膏A;步驟d)蛇床子、大黃(酒制)用乙 醇回流提取，醇提藥液減壓回收乙醇，并濃縮成相對密度I.IO (50。C)的流浸膏C;步驟e) 淫羊藿、益母草加水浸漬，煎煮，煎煮液濾過，得濾液D，與c)濾液B合并，減壓濃縮成相 對密度1.10(5(TC)的流浸膏E;將步驟e)流浸膏E噴霧干燥，得細(xì)粉F;將細(xì)粉F加流浸膏 A、流浸膏C與糖粉(細(xì)粉F的0.4倍量)，混合，制成顆粒C，干燥。
本發(fā)明藥物根據(jù)中醫(yī)理論的證候?qū)W調(diào)查結(jié)果，確立了溫補(bǔ)脾腎陽氣，健骨強(qiáng)筋的治療原 則，本方凝練古訓(xùn)、博采眾方而成，功能益氣補(bǔ)腎，行瘀通絡(luò)。適用于氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì) 疏松癥。癥見腰脊酸痛，腰膝酸軟，神疲乏力，骨痛不能久立、久行，心悸，自汗，動(dòng)則 氣短，肢體麻木，舌暗紅或有瘀斑，脈沉或澀。方中黃芪味甘、性溫，歸脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)中 益氣升陽之功，可固護(hù)脾胃后天之本，壯氣血生化之源，養(yǎng)五臟六腑之氣，精血互生，氣血 旺盛，益后天而資先天，使腎精充足，用黃芪為君藥，以收補(bǔ)氣健脾之功效。淫羊藿辛、甘， 性溫，入肝、腎經(jīng)，功能補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋健骨，使腎有所主。蛇床子味辛、苦，性溫，歸脾、 腎經(jīng)，功能溫腎壯陽。淫羊藿、蛇床子二藥合用，協(xié)助君藥增強(qiáng)補(bǔ)腎壯陽的作用，共為臣藥。 牛膝甘酸，性平，入肝腎經(jīng)。功善補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，活血通絡(luò)。長于治療腰膝疼痛，痿弱。 既能補(bǔ)肝腎，填精益髓，又能引血下行。益母草性苦、辛，微寒，活血通絡(luò)，可助君藥暢達(dá) 氣機(jī)。大黃性苦、寒，既可祛瘀生新，又能活血通絡(luò)，走而不守，使諸藥直達(dá)病所。故用牛 膝、益母草、大黃三味共為佐使藥。
綜觀全方，諸藥合用，共成益氣補(bǔ)腎，活血行瘀通絡(luò)之功。臨床適用于治療骨質(zhì)疏松癥 腎氣虛血瘀型骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明藥物組合物的藥味少，因而不但藥力專，且利于制備成現(xiàn)代化制劑，也利于工業(yè) 化生產(chǎn)的質(zhì)量控制。本發(fā)明藥物組合物的毒副作用比化學(xué)藥小、安全有效。
本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法適于工業(yè)應(yīng)用。所述藥物組合物包括藥學(xué)上適用的各 種口服制劑，例如顆粒劑、膠囊劑、片劑。本發(fā)明制備各種口服制劑的方法為藥學(xué)上常用方
法，如常規(guī)壓片、制粒、裝膠囊等。本發(fā)明所適用的制備各種口服制劑的輔料有e-環(huán)糊精、 硬脂酸鎂，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按常規(guī)常識根據(jù)需要還可選用藥典常規(guī)輔料羥丙纖維素，羧
甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；乳糖，微晶纖維素，糊精，淀粉，磷酸鈣; 預(yù)膠化淀粉，聚維酮，羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素；滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，氫 化植物油；十二烷基硫酸鈉，吐溫80;羥丙甲纖維素，乙基纖維素等。
具體實(shí)施例方式
以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物組合物的有益效果，這些試驗(yàn)例包括了藥 效學(xué)試驗(yàn)和臨床療效觀察試驗(yàn)。
本發(fā)明藥物組合物所用原料藥黃芪(炙)、淫羊藿、牛膝、益母草、蛇床子、大黃(酒制)
均為市售，且符合2005版藥典相關(guān)項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明藥物組合物所用口服制劑輔料均為市售，且符合藥典相關(guān)項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。 本發(fā)明藥物組合物臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果(l)對去勢大鼠，其股骨組織形態(tài)學(xué)與模型組 比較，骨質(zhì)疏松有明顯改善，可明顯增厚去勢大鼠股骨骨干皮質(zhì)。(2)對維A酸致骨質(zhì)疏松大 鼠，其股骨組織形態(tài)學(xué)與模型組比較，骨質(zhì)疏松有明顯改善。(3)對醋酸引起的小鼠扭體反 應(yīng)，三個(gè)劑均具有減少醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)的作用。
急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明小鼠灌服給藥的LD50為93.5(78.6-111.3)g/kg，是臨床推薦人用
劑量的92倍；小鼠腹腔注射給藥的LD50為19.5(17.7-21.5)g/kg，是臨床推薦臨床人用劑量的
19倍。
長期毒性試驗(yàn)按新藥審批辦法技術(shù)要求，設(shè)大、中、小三個(gè)劑量，給藥組和對照組， 分別按47.4g/kg、 23.7g/kg、 11.9g/kg (以生藥量計(jì)，下同)給藥，用蒸餾水配成適當(dāng)濃度， 灌胃給藥，連續(xù)6個(gè)月。給藥期間高劑量組雄鼠出現(xiàn)便稀、皮毛染臟、體重增長緩慢，部分 中劑量鼠出現(xiàn)皮毛臟、便稀癥狀；高劑量組大鼠血紅蛋白和白細(xì)胞減少；中劑量組白細(xì)胞減 少，恢復(fù)期正常；高劑量組尿素氮和總蛋白升高、肌酐減少；中劑量組也有肌酐減少、總蛋 白升高現(xiàn)象；高、中劑量組肝臟器系數(shù)升高，其余給藥組與對照組比較，臟器系數(shù)無明顯差 異，恢復(fù)期正常；高劑量組大鼠幾乎都有腸脹氣，中劑量組部分鼠出現(xiàn)腸脹氣，其余臟器與 對照組比較無明顯差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明低劑量11.9g/kg為安全劑量。
權(quán)利要求
1、一種治療氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其特征在于基本上由下列重量份原料藥制成黃芪(炙)16-24份、淫羊藿12-18份、牛膝9-15份、益母草6-14份、蛇床子6-10份、大黃(酒制)4-8份。
2、 權(quán)利要求l的藥物，其中原料藥的用量為黃芪(炎)18-22份、淫羊藿14-16份、牛膝 11-13份、益母草8-12份、蛇床子7-9份、大黃(酒制)5-7份。
3、 權(quán)利要求2的藥物，其中原料藥的用量為黃芪(炙)20份、淫羊藿15份、牛膝12份、 益母草10份、蛇床子8份、大黃(酒制)6份。
4、 權(quán)利要求l-3之一的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有藥學(xué)上可接受的口 服制劑輔料。
5、 權(quán)利要求1-3之一的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟a) 稱取各原料藥黃芪(炙)、淫羊藿、牛膝、益母草、蛇床子、大黃(酒制)，備用；b) 將原料藥黃芪(炙)、牛膝粉碎成粗粉，以典滲漉法提取，收集滲漉液減壓回收乙醇濃 縮成流浸膏A，提取過的藥渣，備用；C)將b)中提取過的藥渣加水煎煮，濾過，得濾液B，備用；d) 將原料藥蛇床子、大黃(酒制)用乙醇回流提取，醇提藥液減壓回收乙醇，并濃縮成流浸膏C，備用；e) 將原料藥淫羊藿、益母草加水浸漬，煎煮，煎煮液濾過，得濾液D，與c)濾液B合 并，減壓濃縮成流浸膏E，備用；f) 將e)流浸膏E噴霧干燥，得細(xì)粉F，備用；g) 將f)細(xì)粉F加入b)流浸膏A、 d)流浸膏C，混勻，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
6、 權(quán)利要求5藥物組合物的制備方法，其中將步驟b)黃芪(炙)、牛膝粉碎成粗粉，以典滲漉法提取，收集滲漉液減壓回收乙醇濃 縮成相對密度1.05-1.15(5(TC)的流浸膏A;步驟d)蛇床子、大黃(酒制)用乙醇回流提取， 醇提藥液減壓回收乙醇，并濃縮成相對密度1. 05-1.15 (5(TC)的流浸膏C;步驟e)淫羊藿、 益母草加水浸漬，煎煮，煎煮液濾過，得濾液D，與c)濾液B合并，減壓濃縮成相對密度 1.05-1. 15 (5(TC)的流浸膏E;將步驟e)流浸膏E噴霧干燥，得細(xì)粉F;將細(xì)粉F加流浸膏A、 流浸膏C與藥學(xué)上可接受的輔料混合，制成顆粒C，干燥。 7、權(quán)利要求6藥物組合物的制備方法，其中將步驟b)黃疾(炎)、牛膝粉碎成粗粉，以典滲漉法提取，收集滲漉液減壓回收乙醇濃 縮成相對密度1.10(50。C)的流浸膏A;步驟d)蛇床子、大黃(酒制)用乙醇回流提取，醇提 藥液減壓回收乙醇，并濃縮成相對密度I.IO (5(TC)的流浸膏C;歩驟e)淫羊藿、益母草加 水浸漬，煎煮，煎煮液濾過，得濾液D，與c)濾液B合并，減壓濃縮成相對密度1.10(5(TC) 的流浸膏E;將步驟e)流浸膏E噴霧干燥，得細(xì)粉F;將細(xì)粉F加流浸膏A、流浸膏C與糖 粉(細(xì)粉F的0.4倍量)，混合，制成顆粒C，干燥。
全文摘要
一種治療氣虛腎虧血瘀型骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，原料藥為黃芪(炙)、淫羊藿、牛膝、益母草、蛇床子、大黃(酒制)，適于治療骨質(zhì)疏松癥屬氣虛腎虧血瘀型，癥見腰脊酸痛，腰膝酸軟，神疲乏力，骨痛不能久立、久行，心悸，自汗，動(dòng)則氣短，肢體麻木，舌暗紅或有瘀斑，脈沉或澀。本發(fā)明具有益氣補(bǔ)腎，活血行瘀通絡(luò)之功，藥味少，藥力專，安全有效，可制成各種口服制劑。
文檔編號A61K36/185GK101390960SQ20081023491
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者王秋霜, 龍 程, 陳家進(jìn) 申請人:南京同仁堂藥業(yè)有限責(zé)任公司