專利名稱：：治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別涉及一種治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例地不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質(zhì)疏松癥一般分兩大類，即原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。退行性骨質(zhì)疏松癥又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥。老年人患病率男性為60.72%，女性為90.47%.最常見的老年性骨質(zhì)疏松是隨著年齡的增大，體內(nèi)激素水平下降，骨質(zhì)吸收增多所致。發(fā)病多比較緩慢，個別較快，以骨骼疼痛、易于骨折為特征.患者周身骨痛，以脊椎、骨盆區(qū)及骨折處為主，呈持續(xù)性痛，且與骨質(zhì)疏松程度相平行，蹬樓或體位改變時尤甚。久病下肢肌肉萎縮，脊椎壓縮性骨折，致身長縮短；胸廓畸形，肺活量減少，嚴(yán)重的可影響心肺功能。目前防治骨質(zhì)疏松癥的藥物主要有雌激素、降鈣素、二磷酸鹽、鈣劑及維生素D類等。其中雌激素服藥時間較長，同時可能引發(fā)乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌，長期應(yīng)用毒副作用較大。降鈣素對骨質(zhì)疏松癥有一定療效，但價格昂貴，難以為廣大患者接受。中國專利CN97107552.2公開了一種防治骨質(zhì)疏松的藥物，它是根據(jù)中醫(yī)的理論，用淫羊藿、川續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、生地、丹參、毛知母按照常規(guī)的制備方法制備而成，對骨質(zhì)疏松及多種骨科疾病有明顯療效，但是藥物種類較多、配方復(fù)雜。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種配方簡單、無毒副作用的治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，采用的技術(shù)方案如下該中藥制劑的特征是選自下列中藥提取物中的一種或兩種或三種并按任意比例混合制成淫羊藿苷含量大于10%的淫羊藿提取物，蛇床子素含量大于10%的蛇床子提取物，川續(xù)斷皂苷VI含量大于10%的續(xù)斷提取物。其中所述淫羊藿提取物、蛇床子提取物、續(xù)斷提取物可以采用常規(guī)的制備方法進(jìn)行提取，提取物配制比例最好是摩爾比為1:1:1。其中所述淫羊藿苷、蛇床子素、川續(xù)斷皂苷VI在各自的提取物中的含量最好均大于90%。其中所述中藥制劑可以按常規(guī)的中藥制劑制備方法制成任何一種藥劑學(xué)上說的劑型，如片劑、膠囊、丸劑、滴丸劑、口服液體制劑、散劑、顆粒劑、泡騰劑、注射劑等。在制備膠囊時按所述組分及含量加入150%的淀粉作為填充劑，以3060%的乙醇(干膏的0.10.3倍量)，作為潤濕劑制軟材，過24目篩，于407(TC下干燥48小時，過篩整粒，裝膠囊。本發(fā)明為中草藥的提取物，均可以從市面購得藥材用常規(guī)的方法進(jìn)行提取并按所述配比進(jìn)行制備。淫羊藿為傳統(tǒng)的補(bǔ)腎中藥，在民間沿用己有幾千年歷史?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿提取液對去睪丸大鼠骨代謝的影響，證明了其具有抑制破骨細(xì)胞功能，使去睪丸大鼠骨吸收下降，同時又有促進(jìn)骨細(xì)胞的功能，特別是使鈣化骨形成增加。淫羊藿有良好的防治激素所致的骨質(zhì)疏松的作用，可完全對抗腎上腺皮質(zhì)激素對骨的吸收，能顯著促進(jìn)骨形成，對腎上腺皮質(zhì)激素所致腎上腺萎縮現(xiàn)象也有抑制作用。同時能促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA的合成，顯著提高合成率，促進(jìn)DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成，能明顯地加快試管內(nèi)雞胚股骨的生長速度，對去勢SD大鼠的骨生長有顯著促進(jìn)作用，降低其骨吸收率，使骨形成率有所增加；能顯著提高成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，使骨形成增多。骨計(jì)量學(xué)參數(shù)顯示，淫羊藿苷具有如下作用(l)促進(jìn)骨痂生長；(2)提高成骨細(xì)胞的活性；(3)促進(jìn)基質(zhì)的鈣化；(4)提高破骨細(xì)胞的活性及數(shù)量，加速骨痂的改建。不論是通過中醫(yī)理論"補(bǔ)腎壯陽"學(xué)說還是通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對骨生物學(xué)、骨計(jì)量學(xué)的研究，均可說明淫羊藿苷對骨質(zhì)疏松有良好的治療作用。此外，淫羊藿苷毒副作用較小，制劑安全性較高。蛇床子素能有效地防治去卵巢大鼠由于雄激素不足而引起骨吸收超過骨形成所致高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，預(yù)防激素所致的骨質(zhì)丟失。主要含蛇床子素的蛇床子總香豆素能明顯促進(jìn)新生大鼠成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞膠原蛋白及堿性磷酸酶的合成，并使骨小梁面積增加56%，各項(xiàng)骨計(jì)量學(xué)指標(biāo)接近正常。大量實(shí)驗(yàn)證明，蛇床子在治療骨質(zhì)疏松方面有起顯著而獨(dú)特的療效。有研究用切除大鼠雙側(cè)卵巢的方法建立骨質(zhì)疏松模型，用骨計(jì)量學(xué)的方法研究了川續(xù)斷水煎液對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用。結(jié)果表明、川續(xù)斷組與去卵巢大鼠組相比，其四環(huán)素標(biāo)記和骨小梁類骨質(zhì)表面積(TOS)均呈降低趨勢，而類骨質(zhì)成熟時間(OPM)延長，提示其可能有降低骨激活頻率和抑制骨吸收的作用。即去卵巢可以增加骨轉(zhuǎn)換和提高骨激活頻率、加速骨丟失，服用川續(xù)斷后可以使之逆轉(zhuǎn)。三種提取物單用或聯(lián)用都能調(diào)節(jié)肌體內(nèi)鈣、磷代謝，特別隨著年齡增大，體內(nèi)激素水平下降造成機(jī)體鈣的丟失，能補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨、調(diào)血脈，改善腰背酸痛、足膝無力的癥狀。特別能使老年性骨質(zhì)疏松從根本上得到有效的治療。本發(fā)明的有益效果是對改善中老年人體內(nèi)鈣、磷平衡有促進(jìn)作用，能補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨、調(diào)血脈，能改善腰背酸痛、足膝無力的癥狀。能顯著提高骨密度，骨礦物質(zhì)含量，具有顯著的治療骨質(zhì)疏松的療效。本發(fā)明具有療效顯著，價格低、配方明確簡單，成分清楚，質(zhì)量易控制，對其他器官組織毒副作用小，可長期服用，具有強(qiáng)身、健骨功能，對骨質(zhì)疏松、骨折、'骨關(guān)節(jié)炎等疾病均有顯著療效。為證實(shí)本發(fā)明對骨質(zhì)疏松的療效，申請人進(jìn)行了下述動物試驗(yàn)方法取220土20g大鼠70只，雄性，按體重隨機(jī)分為正常對照組(IO只)、造型組(60只)，造型組動物每天維甲酸65mg/kg灌胃，連續(xù)2周。將造型后的動物隨機(jī)分為四組(每組15只)模型組、藥物組1號(每天口服92.5mg藥粉/kg)、2號(每天口服86.15mg藥粉/kg)、陽性對照組(鈣爾奇6D3，200mg/kg)，正常對照組和模型組蒸餾水，1、2號藥物組每天灌胃給藥一次，連續(xù)給藥14天，造型和給藥期間每周稱體重一次。用戊巴比妥35mg/kg將動物麻醉，測腰椎、股骨的骨密度、骨礦物質(zhì)含量；取血測Ca、P、AKP;解剖動物取股骨量長度并稱重。藥物組1號的組分配比是淫羊藿提取物(淫羊藿苷含量>90%):蛇床提取物(蛇床子素含量>90%):續(xù)斷提取物(川續(xù)斷皂苷^含量>90%)摩爾比為1:h1。藥物組2號的組分配比是淫羊藿提取物(淫羊藿苷含量>90%):蛇床子提取物(蛇床子素含量>90%):續(xù)斷提取物(川續(xù)斷皂苷￥1含量>90%)摩爾為1.5:1:0.5。結(jié)果1、1、2號藥物組與陽性對照組藥物對維甲酸模型大鼠一般狀況的影響動物口服維甲酸后食欲下降，體重減輕，出現(xiàn)聳毛、口鼻出血和跛足現(xiàn)象，并陸續(xù)有動物死亡，表明造型成功。具體指標(biāo)見表l表l.對骨質(zhì)疏松大鼠體重及死亡率的影響(x土sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與模型組比較，**P<0.01，*P<0.05表1結(jié)果顯示，與正常組動物相比，造型組動物服用維甲酸兩周后，體重增長明顯減慢；給藥后與模型組比較，藥物組體重增長加快；至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，'l號組、陽性對照組體重與模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明l、2、陽性對照組藥物對維甲酸所致的大鼠體重下降均有拮抗作用，1號藥物作用更強(qiáng)。2對維甲酸模型大鼠臟器系數(shù)的影響由表2結(jié)果看出，動物服用維甲酸后對其肝、脾、腎、腎上腺、胸腺、甲狀腺、睪丸的重量指數(shù)無明顯影響。動物前列腺臟器系數(shù)顯著降低，而藥物組可不同程度地增加前列腺重量，表明各藥物對動物前列腺受損有保護(hù)作用，l號、2號與模型組比較有顯著差異。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>3、對維甲酸模型大鼠骨長度和重量的影響維甲酸造型后動物除體重下降外，動物骨長度變短，骨重量減輕。藥物組均可增加模型大鼠的骨長度和骨重量，且作用明顯，其中l(wèi)號尤為顯著。見表3。表3對骨質(zhì)疏松大鼠股骨長度和重量的影響(x士sd)組別劑量mg/kg動物數(shù)(只)股骨長度(cm)股骨重量(g)正常對照組/103.24±0.120.651±0,108模型對照組/83.05±0.320.541±0.1521號92.5113.卯±0.12*0.662±0.058*2號86.1583.46±0.180.613±0.075鈣爾奇20093.31±0.150.598±0.0754、對維甲酸模型大鼠體溫的影響由表4結(jié)果看出維甲酸造型后動物體溫明顯下降，1、2、3號藥物均可升高動物體溫，對動物有保護(hù)作用，尤其1號藥物組與模型組比較有顯著差異。表4樣品l、2號對骨質(zhì)疏松大鼠體溫的影響(x士sd)組別劑量mg/kg動物數(shù)(只)體溫(oC)正常對照組/1037.39±0.26林模型對照組/835.61±0.38l號92.51136.61±0.64*2號79.9835.96±0.54鈣爾奇86.15936.12±0.39*注與模型組比較，**P<0.01，*P〈0.055、對維甲酸模型大鼠生化指標(biāo)的影響表5顯示，維甲酸造型后其模型組血清磷(P)、堿性磷酸酶(AKP)含量均顯著降低，1、2號及陽性對照藥物對此均有明顯拮抗作用，提高造型動物血清磷及堿性磷酸酶含量。表5對骨質(zhì)疏松大鼠血液中AKP、Ca和P含量的影響(；士sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與模型組比較，**P<0.01，*P<0.054、對維甲酸模型大鼠骨密度及骨礦物質(zhì)的影響表6結(jié)果顯示，維甲酸造型后動物骨密度及骨礦物質(zhì)含量顯著下降，模型組與正常組有明顯差異。藥物l、2、陽性對照藥物均能升高動物的骨密度及骨礦物質(zhì)含量，對維甲酸模型大鼠骨密度及骨礦物質(zhì)含量的下降均有明顯的拮抗作用。尤其1號藥物作用最明顯。表6對骨質(zhì)疏松大鼠腰椎和股骨的骨密度和礦物含量的影響"士sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與模型組比較，**P<0.01，*P<0.05具體實(shí)施例(共4例)實(shí)施例1只取淫羊藿提取物制成本發(fā)明的片劑淫羊藿提取物的制備方法取干燥淫羊藿原料10千克粉碎成粗粉，以75%乙醇滲濾提取，乙醇用量為原料重量的8倍即為80千克(一般是412倍)。滲濾液濃縮至無醇味，上Dhh大孔樹脂，先用水洗滌，然后用70%乙醇洗脫，乙醇洗脫濃縮至干，用70%的乙醇反復(fù)重結(jié)晶，結(jié)晶干燥、粉碎，即得含量淫羊藿苷的淫羊藿提取物。經(jīng)高效液相色譜法檢測提取物中淫羊藿苷含量是80%，制成本發(fā)明的片劑。實(shí)施例2取蛇床子、續(xù)斷提取物按任意比例混合制成本發(fā)明的丸劑分別取蛇床子、續(xù)斷各10千克，用乙醇滲濾，并反復(fù)結(jié)晶，分別制得蛇床子提取物、續(xù)斷提取物，經(jīng)高效液相色譜法檢測其中蛇床子素、川續(xù)斷皂苷VI的含量分別都大于10%，將兩種提取物按任意比例進(jìn)行混合，制成丸劑。實(shí)施例3淫羊藿、蛇床子、續(xù)斷提取物按摩爾比為l:1:l混合制成膠囊采用實(shí)施例1、2的常規(guī)制備方法進(jìn)行提取，分別制得本發(fā)明所述的三種提取物，按摩爾比為1:1:1進(jìn)行混合(即淫羊藿、蛇床子、續(xù)斷提取物的重量分別取67.6g，24.4g，92.9g)，加入總重量的2%的淀粉作為填充劑，以50%的乙醇適量，作為潤濕劑制軟材，過24目篩，于4070。C下干燥6小時，過篩整粒，裝膠囊。實(shí)施例4淫羊藿提取物蛇床子提取物續(xù)斷提取物按摩爾比為1.5:1:0.5混合制成顆粒與實(shí)施例3所不同的是三種提取物，淫羊藿提取物蛇床子提取物續(xù)斷提取物按摩爾比為1.5:1:0.5進(jìn)行混合(即淫羊藿、蛇床子、續(xù)斷提取物的重量分別取101.5g，24.4g，46.5g)，，加入總重量的5%的糖粉和5%的糊精作為填充劑，以40°/。的乙醇適量，作為潤濕劑制軟材，過24目篩，于4070'C下干燥8小時，過篩整粒，制成顆粒。權(quán)利要求1、一種治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，其特征是選自下列中藥提取物中的一種或兩種或三種并按任意比例混合制成淫羊藿苷含量大于10％的淫羊藿提取物，蛇床子素含量大于10％的蛇床子提取物，川續(xù)斷皂苷VI含量大于10％的續(xù)斷提取物。2、如權(quán)利要求1所述的治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，其特征是淫羊藿提取物、蛇床子提取物、續(xù)斷提取物的比例是摩爾比為1:1:1。3、如權(quán)利要求1所述的治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，其特征是淫羊藿苷、蛇床子素、川續(xù)斷皂苷VI在各自的提取物中的含量均大于90%。4、如權(quán)利要求l所述的治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，其中所述中藥制劑是任何一種藥劑學(xué)上說的劑型。5、如權(quán)利要求4所述的治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，其中所述中藥制劑是膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療骨質(zhì)疏松的中藥制劑，選自淫羊藿苷含量大于10％的淫羊藿提取物，蛇床子素含量大于10％的蛇床子提取物，川續(xù)斷皂苷VI含量大于10％的續(xù)斷提取物中的一種或兩種或三種并按任意比例混合制成。該中藥制劑具有激素樣作用，能調(diào)節(jié)肌體內(nèi)鈣、磷代謝，補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨、調(diào)血脈，改善腰背酸痛、足膝無力等骨質(zhì)疏松的癥狀。特別對老年性骨質(zhì)疏松能從根本上得到有效的治療，并且毒副作用極低。文檔編號A61K36/296GK101444552SQ200810237009公開日2009年6月3日申請日期2008年12月31日優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日發(fā)明者李鈺婷,王婷婷,王海軍,羅維早,翁代群,瑤覃,勇陽申請人:重慶市中藥研究院