專利名稱：一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可用于治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組
合物。
背景技術(shù)：
婦科炎癥是婦女的常見病，全世界約87%的成年女性不同程度的感染過婦科炎 癥，臨床常見的婦科炎癥有陰道炎、宮頸炎、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎等，其中陰道炎發(fā)病率最 高，約占婦科炎癥的三分之一。 陰道炎主要包括三種類型，分別是霉菌性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎和滴蟲性陰道炎， 其中細(xì)菌性陰道炎和霉菌性陰道炎發(fā)病率最高，這兩種陰道炎在不同國家和地區(qū)發(fā)病率不 同，在美國細(xì)菌性陰道炎發(fā)病率高，而在歐洲霉菌性陰道炎發(fā)病率高。 目前，國內(nèi)治療細(xì)菌性陰道炎主要有口服給藥和陰道局部用藥兩種途徑，口服給 藥常用抗生素，由于口服給藥劑量大，且容易引起全身系統(tǒng)性的副作用，故口服給藥的治療 方法已逐漸被陰道局部用藥取代。局部用藥主要應(yīng)用甲硝唑和克林霉素陰道用普通制劑， 這兩種藥物經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用證明對大多數(shù)細(xì)菌性陰道炎有較好的療效，但是甲硝唑應(yīng) 用時有較多的禁忌，如可與酒精及一些藥物發(fā)生相互作用，用藥期間忌飲酒，增加患者發(fā)生 出血的幾率，腎功能不全患者應(yīng)慎用等，而克林霉素的禁忌則較少，因此其陰道應(yīng)用日益廣 泛。 在國內(nèi)，陰道局部用藥劑型繁多，有陰道片、泡騰片、陰道膠囊、軟膠囊、軟膏、乳 膏、凝膠、栓劑等，均為普通常釋制劑，這些普通劑型主要存在以下問題 1)容易泄漏。普通制劑用藥后，在陰道分泌物和排泄物的作用下，很容易泄漏出 來， 一方面使藥物損失，不能保證療效，另一方面，給患者帶來很大不便，降低患者用藥的順 應(yīng)性； 2)用藥次數(shù)頻繁。由于存在泄漏、藥物釋放快的問題，藥物在陰道內(nèi)的作用時間 短，療效低，因此多數(shù)情況下需要每日用藥一次，連用7天以上，給藥次數(shù)頻繁；
3)容易引起陰道剌激和副作用。由于多數(shù)藥物被泄漏，因此需要反復(fù)用藥，用藥劑 量大，經(jīng)常引起陰道剌激和副作用。 4)用藥時間受到限制。由于存在泄漏問題，需要用藥后處于躺臥狀態(tài)，故據(jù)需要在 臨睡前用藥。 因此，目前需要研究新型的治療陰道炎的抗菌藥劑，這種藥劑與現(xiàn)有藥物相比應(yīng) 該能夠減少用藥次數(shù)，方便患者用藥；減少泄漏，提高患者用藥順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠使藥物在陰道中長時間滯留，并可控制藥物緩慢
釋放出來的治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明的治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，組成如下，均為重量百分比 克林霉素的衍生物1 % 50 % ，基質(zhì)0. 5 % 40 % ，生物粘附材料0. 1 % 25 % ， 釋放速度調(diào)整劑0. 5 % 90 % ，其他添加劑0. 001 % 10 % ，水余量。 上述克林霉素的衍生物包含克林霉素磷酸酯、鹽酸克林霉素、鹽酸克林霉素棕櫚 酸酯、克林霉素的其他鹽或酯。 上述基質(zhì)選自伯洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、卡波姆、殼聚糖、羧甲基纖維 素或羧甲基纖維素的鹽、海藻酸鹽、聚丙烯酸樹脂、液體石蠟或凡士林中的一種或幾種。
上述生物粘附材料選自羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素的 鹽、殼聚糖或聚卡波非中的一種或幾種。 上述釋放速度調(diào)整劑選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素的鹽、殼 聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚丙烯酸樹脂、乳糖或聚乙二醇中的一種或幾種。
上述其他添加劑選自防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、芳香劑或穩(wěn)定劑中的一種或幾 種。 上述其他添加劑中的防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸或 山梨酸的鹽、苯甲酸或苯甲酸的鹽、苯扎氯銨、苯扎溴銨、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己 定或氯己定的鹽中的一種或幾種。 上述其他添加劑中的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、維生素C、山梨酸、 枸櫞酸、氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸一氫鈉或磷酸二氫鈉中的一種或幾種。 上述其他添加劑中的緩沖劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液 或鄰苯二甲酸鹽緩沖液中的一種或幾種。 上述其他添加劑中的芳香劑選自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、蘋果香精、香蕉 香精或菠蘿香精中的一種或幾種。 上述其他添加劑中的穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉、依地酸鈉鈣、亞硫酸氫鈉、山梨醇、 吐溫或卵磷脂中的一種或幾種。 本發(fā)明的治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，優(yōu)選組成如下，均為重量百分比
比
克林霉素的衍生物 卡波姆
羥丙甲纖維素 伯洛沙姆 其他添加劑 水
1% 20% 0% 3% 0. 5% 10% 0% 40% 0. 001% 10%
本發(fā)明的治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，進(jìn)一步優(yōu)選組成如下，均為重量百分
克林霉素的衍生物 卡波姆
羥丙甲纖維素 伯洛沙姆 尼泊金甲酯 尼泊金丙酯
1% 20% 0% 2% 0. 5% 8% 0% 35% 0. 01% 0. 3% 0. 01% 0. 3%
依地酸二鈉 0. 001 % 0. 5 % 水 余量。 本發(fā)明的治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，可制成緩釋凝膠、軟膏、乳膏、凝膠、栓
劑、陰道片、陰道膠囊劑的劑型，其中優(yōu)選為緩釋凝膠劑型。 制備各種劑型的制劑時，根據(jù)劑型的需要，可加入相應(yīng)的輔料。 本發(fā)明所述的治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn) 1.該組合物具有特殊的生物粘附性，使用后粘附在陰道粘膜表面，與普通制劑相
比，保持更長的時間，減少藥物的泄露，延長藥物與陰道粘膜接觸時間，保證療效； 2.該組合物具有特定的陰道緩釋性能，通過調(diào)整釋放速度調(diào)整劑種類和用量，可
達(dá)到持續(xù)釋藥2 7天的緩釋效果，與普通制劑相比，延長藥物釋放時間，可減少用藥次數(shù)，
方便患者用藥； 3.由于同時具有生物粘附性和緩釋長效的特點(diǎn)，用藥可在任何時間進(jìn)行，提高患 者用藥順應(yīng)性，保證疾病的有效治療。


圖1是釋放度試驗(yàn)結(jié)果，圖2是陰道滯留性試驗(yàn)結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)的闡述，但不限于這些具體記載的實(shí)施例。 實(shí)施例1. 處方組成 克林霉素磷酸酯 2% 伯洛沙姆F127 15% 卡波姆934 0.5% 羥丙甲纖維素K4M 1.5% 尼泊金甲酯 0. 15% 尼泊金丙酯 0.05% 依地酸二鈉 0.01% 7JC 余量。 制備方法 取克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯及依地酸二鈉，加水溶解并攪拌均
勻，在攪拌同時加入伯洛沙姆、卡波姆、羥丙甲纖維素，于4t:條件下放置，維持?jǐn)嚢瑁浞?br> 溶漲后，用lmo1/1 NaOH溶液和lmol/1 HC1溶液調(diào)節(jié)pH為3 7，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g
每支，即得。 實(shí)施例2. 處方組成 克林霉素磷酸酯 1% 伯洛沙姆F68 5% 羥丙甲纖維素K4M 8%
處方組成
克林霉素磷酸酯2%殼聚糖2%羥丙甲纖維素K4M4%山梨酸0. 1%苯甲酸鈉0. 05%醋酸鹽緩沖液余量。制備方法取克林霉素磷酸酯、山梨酸、苯甲酸鈉，加入pH4. 5的醋酸鹽緩沖液攪拌溶解，在
攪拌同時加入殼聚糖、羥丙甲纖維素，維持?jǐn)嚢?，待充分分散后，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。實(shí)施例6.處方組成鹽酸克林霉素棕櫚酸酯 4%
殼聚糖3%卡波姆9741%聚乙烯吡咯烷酮K902%尼泊金甲酯0. 18%尼泊金丙酯0. 02%依地酸鈣鈉0. 4%水余量。制備方法取克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯依地酸二鈉、，加水?dāng)嚢枞芙?，在攪拌同時加入殼聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮，維持?jǐn)嚢?，待充分分散后，用乳酸和乳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。
實(shí)施例7.處方組成鹽酸克林霉素2%殼聚糖2%卡波姆9741%甲基纖維素5%尼泊金甲酯0. 15%尼泊金丙酯0. 05%依地酸二鈉0. 05%水余量。制備方法取克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二鈉，加水?dāng)嚢枞芙猓跀嚢柰瑫r加入殼聚糖、卡波姆、甲基纖維素，維持?jǐn)嚢瑁浞址稚⒑螅萌樗岷腿樗徕c溶液調(diào)節(jié)
pH為4 6，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。
實(shí)施例8.
處方組成克林霉素磷酸酯2%羥丙甲纖維素K4M2%伯洛沙姆F12717%聚卡波非0. 4%葡萄糖酸氯己定0. 02%丙二醇10%水 余星。制備方法取克林霉素磷酸酯、葡萄糖酸氯己定、丙二醇，加水?dāng)嚢枞芙?，在攪拌同時加入伯
洛沙姆、羥丙甲纖維素、聚卡波非，維持?jǐn)嚢瑁浞址稚⒑?，用乳酸和乳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4-- 6 ，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。
實(shí)施例9.處方組成克林霉素磷酸酯2%羥丙甲纖維素K4M6%卡波姆0. 5%液體石蠟15%凡士林2%葡萄糖酸氯己定0. 02%依地酸二鈉0. 01%磷酸鹽緩沖液余量。制備方法1.取依地酸二鈉和葡萄糖酸氯己定，加入pH5.0的磷酸鹽緩沖液攪拌使溶解，在攪拌同時加入羥丙甲纖維素、卡波姆，攪拌至充分溶脹，作為凝膠液；
2.將凡士林加入液體石蠟中混合均勻，加入過200目篩的克林霉素磷酸酯，混合均勻，作為含藥液；3.將含藥液加入凝膠液中，混合均勻，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。
實(shí)施例10.處方組成克林霉素磷酸酯2%伯洛沙姆F12725%聚卡波非0. 3%液體石蠟10%凡士林1%吐溫802%尼泊金甲酯0. 12%尼泊金丙酯0. 05%依地酸二鈉0. 01%
水 余量。
制備方法 1.取依地酸二鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，加入水中攪拌使溶解，在攪拌同時加
入伯洛沙姆和聚卡波非，在低于4t:條件下攪拌至充分溶脹，作為凝膠液； 2.將凡士林加入液體石蠟中混合均勻，加入過200目篩的克林霉素磷酸酯，混合均勻，作為含藥液； 3.在低于4t:攪拌條件下，攪拌將含藥液和吐溫80加入凝膠液中，混合均勻，分裝于陰道給藥器內(nèi)，5g每支，即得。實(shí)施例11.處方組成克林霉素磷酸酯20%羥丙甲纖維素K15M30%羥丙甲纖維素K4M30%乳糖10%微晶纖維素余量。制備方法1、取克林霉素磷酸酯、羥丙甲纖維素、微晶纖維素和乳糖分別過80篩，混勻，加
80%乙醇溶液制成適宜的軟才，過18目篩制顆粒，于40 5(TC烘干，得干顆粒；
2、干顆粒過20目篩整粒，加入微粉硅膠(按照顆?？偭康?%添加)作為助流劑，混勻；3、填充膠囊，每粒0. 5g，包裝即得。
實(shí)施例12.處方組成鹽酸克林霉素棕櫚酸靡; 14%羥丙甲纖維素K4M60%卡波姆94710%聚乙二醇400010%聚丙烯酸樹脂(優(yōu)特奇RSPO)余量。
制備方法1、原輔料分別過80目篩，取克林霉素磷酸酯、羥丙甲纖維素、卡波姆和聚乙二醇、優(yōu)特奇，混勻，加80%乙醇溶液制成適宜的軟才，過18目篩制顆粒，于40 5(TC烘干，得干顆粒； 2、干顆粒過20目篩整粒，加入滑石粉(按照顆粒總量的1%添加)作為助流劑，混勻； 3、填充膠囊，每粒l.Og，包裝即得。 實(shí)施例13. 處方組成 克林霉素磷酸酯 20% 羥丙甲纖維素K4M 25%
海藻酸鈉 10% 聚乙二醇6000 20% 硬脂酸鎂 0.2% 微晶纖維素 余量。 制備方法 1、取克林霉素磷酸酯、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、聚乙二醇和微晶纖維素分別過80目篩，混勻，加80%乙醇溶液制成適宜的軟才，過18目篩制顆粒，于40 5(TC烘干，得干顆粒； 2、干顆粒過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂(按照顆?？偭康?. 2%添加)作為潤滑
劑，混勻53、壓片，每片0. 5g，包裝即得。
實(shí)施例14.處方組成克林霉素磷酸酯10%羥丙甲纖維素K4M25%殼聚糖15%微晶纖維素10%乳糖余量。制備方法1、取克林霉素磷酸酯、羥丙甲纖維素、殼聚糖、乳糖和微晶纖維素分別過80目篩，混勻，加80%乙醇溶液制成適宜的軟才，過18目篩制顆粒，于40 5(TC烘干，得干顆粒；
2、干顆粒過20目篩整粒，加入滑石粉(按照顆粒總量的1%添加)作為潤滑劑和助流劑，混勻； 3、壓片，每片l.Og，包裝即得。
實(shí)施例15. 為評價組合物的釋藥速度，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)。試驗(yàn)方法如下
取實(shí)施例1、2、5、9組合物適量(相當(dāng)于主藥100mg)，置于改良Franz釋放池中，釋放介質(zhì)為100ml水，溫度為37°C ±0. 5°C ，間隔一定時間取樣，并補(bǔ)充同溫同體積釋放介質(zhì)，采用HPLC法測定，計(jì)算累計(jì)釋放百分率。 釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附圖1。結(jié)果表明不同的藥物組合物釋放速度可持續(xù)2 7天。
實(shí)施例16. 為評價組合物的陰道滯留性能，采用家兔進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)方法如下 每組取雌性家兔6只，分別給予實(shí)施例1、2、5、9制備的藥物組合物lg，給藥后，將
接收裝置固定在家兔陰道口，分別于一定時間收集樣品，觀察不同時間組合物從陰道中泄
漏情況，采用HPLC法測定泄漏的藥物量。結(jié)果表明本制劑生物粘附性良好，見附圖2。
1權(quán)利要求
一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，包含如下組分，均為重量百分比克林霉素的衍生物1％～50％，基質(zhì)0.5％～40％，生物粘附材料0.1％～25％，釋放速度調(diào)整劑0.5％～90％，其他添加劑0.001％～10％，水余量；上述克林霉素的衍生物包含克林霉素磷酸酯、鹽酸克林霉素、鹽酸克林霉素棕櫚酸酯、克林霉素的其他鹽或酯；上述基質(zhì)選自伯洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、卡波姆、殼聚糖、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素的鹽、海藻酸鹽、聚丙烯酸樹脂、液體石蠟或凡士林中的一種或幾種；上述生物粘附材料選自羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素的鹽、殼聚糖或聚卡波非中的一種或幾種；上述釋放速度調(diào)整劑選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素的鹽、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚丙烯酸樹脂、乳糖或聚乙二醇中的一種或幾種；上述其他添加劑選自防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、芳香劑或穩(wěn)定劑中的一種或幾種。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，所述其他 添加劑中的防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸或山梨酸的鹽、苯甲 酸或苯甲酸的鹽、苯扎氯銨、苯扎溴銨、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或氯己定的鹽 中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，所述其他 添加劑中的pH調(diào)節(jié)劑選自選自鹽酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、維生素C、山梨酸、枸櫞酸、氫氧化 鈉、磷酸鈉、磷酸一氫鈉或磷酸二氫鈉中的一種或幾種。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，所述其他 添加劑中的緩沖劑選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液或鄰苯二甲酸鹽緩 沖液中的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，所述其他 添加劑中的芳香劑選自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、蘋果香精、香蕉香精或菠蘿香精中 的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，所述其他 添加劑中的穩(wěn)定劑選自依地酸二鈉、依地酸鈉鈣、亞硫酸氫鈉、山梨醇、吐溫或卵磷脂中的 一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求l-6任一所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，組 成如下，均為重量百分比1% 20% 0% 3% 0. 5% 10% 0% 40% 0. 001% 10%
8. 如權(quán)利要求l-6任':所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，組 成如下，均為重量百分比 克林霉素的衍生物 卡波姆羥丙甲纖維素 伯洛沙姆 其他添加劑 水克林霉素的衍生物 卡波姆羥丙甲纖維素 伯洛沙姆 尼泊金甲酯 尼泊金丙酯 依地酸二鈉 水余量。
9.如權(quán)利要求l-8任一所述的一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，其特征在于，該 組合物制成緩釋凝膠、軟膏、乳膏、凝膠、栓劑、陰道片、陰道膠囊劑的劑型，其中優(yōu)選為緩釋 凝膠劑型。1% 20% 0% 2% 0. 5% 8% 0% 35% 0. 01% 0. 3% 0. 01% 0. 3% 0. 001 % 0. 5%
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物，包含主藥、基質(zhì)、生物粘附材料、釋放速度調(diào)整劑及其他添加劑。該治療細(xì)菌性陰道炎的藥物組合物具有特殊的生物粘附性，保持較長的時間，減少藥物的泄露，延長藥物與陰道粘膜接觸時間，保證療效；該組合物具有特定的陰道緩釋性能，持續(xù)釋藥2～7天，與普通制劑相比，延長藥物釋放時間，可減少用藥次數(shù)，方便患者用藥；由于同時具有生物粘附性和緩釋長效的特點(diǎn)，對用藥時間沒有要求，用藥可在任何時間進(jìn)行。
文檔編號A61K31/7042GK101744833SQ20081023780
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者鞏洪剛, 常建暉, 楊淑華, 王棟, 鄧樹海 申請人:濟(jì)南宏瑞創(chuàng)博醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司