專利名稱：：一種奧沙利鉑藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種奧沙利鉑藥物制劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，本發(fā)明還涉及該藥物制劑的制備方法。2.
背景技術(shù)：
奧沙利鉑是以二氨基環(huán)己垸為載鉑配體的一類鉑配合物，不僅改善了順鉑及卡鉑的毒副作用，而且擴大了它們的活性譜，對許多耐順鉑或卡鉑的細胞株或瘤株具有活性，在抗癌活性及毒副作用等多方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。本品是一種在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有細胞毒性。其作用機制是使腫瘤細胞內(nèi)DNA形成鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)，從而中斷DNA合成并最終產(chǎn)生細胞毒性和抗腫瘤療效。WO96/04904涉及到了一種奧沙利鉑水溶液制劑，該制劑不含僅由奧沙利鉑和水組成，濃度為15mg/ml，產(chǎn)品pH值在4.56之間。CN1954811A公開了一種奧沙利鉑靜脈注射液，該注射液含有奧沙利鉑為活性成份，加入甘露醇為滲透壓調(diào)節(jié)劑制備而成，該文獻同時提供了該產(chǎn)品的pH值為3.04.5?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)條件下，產(chǎn)品生產(chǎn)過程所用的管道和配制容器絕大部分是不銹鋼金屬制品，在制備奧沙利鉑水溶液注射劑時，活性成份奧沙利鉑很容易和金屬管道或容器內(nèi)壁發(fā)生反應(yīng)，造成產(chǎn)品顏色發(fā)生變化，含量下降及有關(guān)物質(zhì)增加，嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量。人體體液pH在7.4左右，呈弱堿性，文獻提及的產(chǎn)品pH值為3.0~4.5，溶液酸性較強，對使用該產(chǎn)品的患者血管刺激性較大，存在臨床用藥安全性隱患。目前尚未發(fā)現(xiàn)克服上述制劑及制備工藝缺陷的報道。3.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種奧沙利鉑藥物組合物，本產(chǎn)品pH值更加接近人體體液pH，產(chǎn)品對患者血管刺激性較小，產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。本發(fā)明提供了一種奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中在制備奧沙利鉑水溶液過程中，因奧沙利鉑和金屬管道或容器發(fā)生反應(yīng)，嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷。本發(fā)明可由下述配比范圍的組份制備而成，下述份數(shù)為重量份，但本發(fā)明絕不僅限于下述配比范圍奧沙利鉑40-60份甘露醇4500-5500份本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物產(chǎn)品pH值為5.15.9。本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物pH值優(yōu)選5.5。本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物制備方法包含下述制備步驟A、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化a、用溫度為50。C，濃度20%的硝酸溶液，循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器60分鐘；b、用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.15.9;c、用1%5%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；e、注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.15.9;B、配藥a、取甘露醇，加入到適量注射用水中，按液體體積計算加入0.1%0.3%(g/ml)的活性炭，加熱至沸騰，煮沸10分鐘，降溫到7(TC以下，過濾掉活性炭，得溶液I;b、取奧沙利鉑，加入到溫度為55'C6(TC的適量注射用水中，.攪拌至溶解，得溶液n;c、將得溶液i和溶液n混合，補充注射用水至全量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH值至5.1-5.9，混合過程中，溶液溫度不得超過6(TC，得溶液III;C、灌裝、壓蓋及滅菌按照常規(guī)工藝，將溶液m灌裝、壓蓋及滅菌，即得本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物。上述奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，步驟A生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化中的c，優(yōu)選用3%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘。上述奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，步驟B配藥中的c，優(yōu)選將得溶液I和溶液n混合，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.5，得溶液m。上述奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，步驟B配藥中，可以選擇用羧酸、二羧酸、草酸或丙二酸中任一種或他們的混合物調(diào)節(jié)pH值到5.15.9。為了說明本發(fā)明奧沙利鉑藥物制劑具有很好的穩(wěn)定性和安全性，按照實施例1制備本發(fā)明奧沙利鉑甘露醇注射液，滅菌條件選擇115'C熱壓滅菌30min，得本發(fā)明產(chǎn)品一。將其放置在室溫環(huán)境中，分別于剛放置時，放置l、6、12、24個月取樣品檢驗，觀察其外觀和測定奧沙利鉑含量及有關(guān)物質(zhì)含量。含量測定采用高效液相色譜法，用十八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(7:93)為流動相；檢測波長為249nm。理論板數(shù)按奧沙利鉑峰計算應(yīng)不低于2000，依照中國藥典2000年版二部附錄檢測方法進行。表1奧沙利鉑藥物制劑室溫考察穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從表l可以看出，本發(fā)明奧沙利鉑藥物制劑在室溫存放24個月后，外觀和主藥奧沙利鉑的含量同存放初期相比基本沒有變化，說明本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定性好。其他步驟均同于實施例l，僅去掉實施例1中步驟A、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化，制備試驗樣品一，觀察該樣品外觀，測定奧沙利鉑含量，結(jié)果如下表2奧沙利鉑藥物制劑工藝試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>說明本發(fā)明生產(chǎn)工藝能有效控制奧沙利鉑藥物制劑在生產(chǎn)過程中含量的減少，以及控制產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量的增加。為了說明本產(chǎn)品通過調(diào)整適宜的pH值，不僅提高了產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，更提高了產(chǎn)品的安全性，制備試驗樣品二，進行動物學(xué)試驗研究。取甘露醇51g，加入到45'C注射用水600ml中，攪拌使全溶，加入0.6g活性炭，攪拌15min后、抽濾、脫碳；取奧沙利鉑1.0g，加入到45'C注射用水300ml中，攪拌使全溶，將上述甘露醇溶液加入其中，混勻后，補加注射用水至950ml，用5%草酸溶液調(diào)節(jié)pH4;補加注射用水至1000ml;精濾，灌封，115'C熱壓滅菌30min，的試驗樣品二。取體重2.12.3kg健康家兔9只，雌雄兼用，隨機分為三組，每組3只，分藥物組I、藥物組II及對照組。將家兔置于固定器內(nèi)。藥物組I家兔左耳緣靜脈滴注本發(fā)明產(chǎn)品一15ml/kg，藥物組II家兔左耳緣靜脈滴注試驗樣品二15ml/kg，對照組家兔左耳緣靜脈滴注甘露醇注射液15ml/kg，滴注速度為20滴(lml)min，每天上午滴注一次，相當(dāng)于60kg成人每次用量(100ml)的3.6倍，連續(xù)3天，觀察兔左耳緣靜脈反應(yīng)，丁'末次給藥后24h將動物放血處死，取下左耳，進行組織切片檢查(常規(guī)石蠟切片，染色，光鏡檢査并拍照)，取材部位為進針部位的向心端距進針部位14cm，分12.5cm和2.54cm二段取材。每次滴注期間及給藥后觀察兔耳部位明顯的刺激反應(yīng)。表3、奧沙利鉑藥物制劑動物試驗結(jié)果現(xiàn)象紅腫充血壞死對照組無無無本發(fā)明產(chǎn)品一無無無試驗樣品二l例l例無試驗結(jié)果表明，靜脈滴注本發(fā)明奧沙利鉑甘露醇注射液對家兔耳緣靜脈無明顯刺激性。4.具體實施方式為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于實施例實施例1奧沙利鉑50g甘露醇5100g注射用水加至100LA、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化-a、用溫度為50'C，濃度20%的硝酸溶液，循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器60分鐘；b、用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.5;c、用3%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；e、注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.5;B、配藥a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液體體積計算加入0.1%0.3%(g/ml)的活性炭，加熱至沸騰，煮沸10分鐘，降溫到7(TC以下，過濾掉活性炭，得溶液I;b、取奧沙利鉑，加入到溫度為55'C6(TC的20L注射用水中，攪拌至溶解，得溶液II;c、將得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至體積IOOL，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH值至5.1-5.9，混合過程中，溶液溫度不得超過6(TC，得溶液III;C、灌裝、壓蓋及滅菌按照常規(guī)工藝，將溶液III灌裝、壓蓋及滅菌，即得本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物。實施例2奧沙利鉑40g甘露醇5500g注射用水加至100L其他步驟同實施例1實施例3奧沙利鉑60g甘露醇4500g注射用水加至100L其他步驟同實施例1實施例4奧沙利鉑60g甘露醇5500g注射用水加至100L其他步驟同實施例1實施例5奧沙利鉑50g甘露醇5100g注射用水加至100LA、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化a、用溫度為50°C，濃度20%的硝酸溶液，循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器60分鐘；b、用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.1;C、用5%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；e、注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.1;B、配藥a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液體體積計算加入0.3%(g/ml)的活性炭，加熱至沸騰，煮沸10分鐘，降溫到70。C以下，過濾掉活性炭，得溶液I;b、取奧沙利鉑，加入到溫度為55'C的20L注射用水中，攪拌至溶解，得溶液II;c、將得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至體積100L，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH值至5.1，混合過程中，溶液溫度不得超過60'C，得溶液III;C、灌裝、壓蓋及滅菌按照常規(guī)工藝，將溶液III灌裝、壓蓋及滅菌，即得本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物。實施例6奧沙利鉑60g甘露醇5100g注射用水加至100LA、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化-a、用溫度為50'C，濃度20%的硝酸溶液，循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器60分鐘；b、用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.9;c、用1%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；e、注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.9;B、配藥a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液體體積計算加入0.1%(g/ml)的活性炭，加熱至沸騰，煮沸10分鐘，降溫到7(TC以下，過濾掉活性炭，得溶液I;b、取奧沙利鉑，加入到溫度為6(TC的20L注射用水中，攪拌至溶解，得溶液II;c、將得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至體積IOOL，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH值至5.9，混合過程中，溶液溫度不得超過6(TC，得溶液III;C、灌裝、壓蓋及滅菌按照常規(guī)工藝，將溶液III灌裝、壓蓋及滅菌，即得本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物。實施例7奧沙利鉑60g甘露醇5500g注射用水加至100LA、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化a、用溫度為5(TC，濃度20%的硝酸溶液，循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器60分鐘；b、用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.9;c、用3%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；d、用1%(g/ml)的EDTA-2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；e、注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.9;B、配藥a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液體體積計算加入0.3%(g/ml)的活性炭，加熱至沸騰，煮沸10分鐘，降溫到7(TC以下，過濾掉活性炭，得溶液I;b、取奧沙利鉑，加入到溫度為58'C的20L注射用水中，攪拌至溶解，得溶液II;c、將得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至體積IOOL，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH值至5.9，混合過程中，溶液溫度不得超過6(TC，得溶液III;C、灌裝、壓蓋及滅菌按照常規(guī)工藝，將溶液III灌裝、壓蓋及滅菌，即得本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物。權(quán)利要求1.一種奧沙利鉑藥物組合物，其特征在于其含有奧沙利鉑為活性成份，產(chǎn)品pH值為5.1～5.9。2.—種如權(quán)利要求1所述的奧沙利鉑藥物組合物，其特征在于含有甘露醇。3.—種如權(quán)利要求2所述的奧沙利鉑藥物組合物，其特征在于產(chǎn)品pH值為5.5。4.一種如權(quán)利要求2所述的奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，其特征在于包含下述制備步驟A、生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化a、用溫度為50'C，濃度20%的硝酸溶液，循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器60分鐘；b、用注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.15.9;c、用1%5%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘；e、注射用水沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器，至沖洗水pH值為5.15.9;B、配藥a、取甘露醇，加入到適量注射用水中，攪拌至溶解，按液體體積計算加入0.1%0.3%(g/ml)的活性炭，加熱至沸騰，煮沸10分鐘，降溫到7(TC以下，過濾掉活性炭，得溶液I;b、取奧沙利鉑，加入到溫度為55'C60'C的適量注射用水中，攪拌至溶解，得溶液n;c、將得溶液i和溶液n混合，補充注射用水至全量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH值至5.1-5.9，混合過程中，溶液溫度不得超過60'C，得溶液III;c、灌裝、壓蓋及滅菌按照常規(guī)工藝，將溶液m灌裝、壓蓋及滅菌，即得本發(fā)明奧沙利鉑藥物組合物。5.—種如權(quán)利要求4所述的奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟A生產(chǎn)管道及生產(chǎn)容器的鈍化中的c，用3%碳酸鈉溶液循環(huán)沖洗不銹鋼生產(chǎn)管道及生產(chǎn)用容器5分鐘。6.—種如權(quán)利要求4所述的奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟B配藥中的c，將得溶液I和溶液II混合，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.5，得溶液III。全文摘要本發(fā)明屬醫(yī)藥
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，具體而言，主要涉及一種奧沙利鉑藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種奧沙利鉑藥物組合物，本產(chǎn)品pH值更加接近人體體液pH，產(chǎn)品對患者血管刺激性較小，產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。本發(fā)明提供了一種奧沙利鉑藥物組合物的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中在制備奧沙利鉑水溶液過程中，因奧沙利鉑和金屬管道或容器發(fā)生反應(yīng)，嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷。文檔編號A61K31/282GK101461801SQ20081024985公開日2009年6月24日申請日期2008年12月26日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者盧秀蓮,孫峰京,杜振新,薛長明,邢晉華申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司