專利名稱：：一種含羥基喜樹堿的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋劑及其制備方法，屬于藥物
技術領域：
。具體而言，本發(fā)明提供一種含福莫司汀和細胞毒藥物的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。(二)
背景技術：
作為癌癥常規(guī)治療方法之一，化療藥物已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等"瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術操作較復雜，創(chuàng)傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長"(參見梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變"《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93))。不僅如此，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等"細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(2C)00年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。(三)
發(fā)明內容福莫司汀或細胞毒藥物作為新的或常用的抗癌藥物，國內外已廣泛用于治療多種實體腫瘤，如腦腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌等。然而在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見中國專利(專利號ZL00809160.9;申請?zhí)?1109723.6)、CiftciK等"用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究"《藥物開發(fā)技術》(PharmDevTechnol.)2(2):151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5;ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5;ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括福莫司汀的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現，本發(fā)明中提到的細胞毒藥物與福莫司汀合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使福莫司汀抗癌作用相互增加的細胞毒藥物稱之為福莫司汀增效劑)。除此之外，將福莫司汀與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。細胞毒藥物除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對福莫司汀的敏感性。以上意外發(fā)現構成本發(fā)明的主要內容。本發(fā)明針對現有技術的不足，提供一種新的含福莫司汀和/或細胞毒藥物的緩釋劑，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。本發(fā)明福莫司汀緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為福莫司汀和細胞毒藥物；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.10.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合?？拱┧幬镏饕浛诜蜢o脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。已報道的經緩釋途徑應用的抗癌活性成分很多，并非所有均能在緩釋輔料中達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的福莫司汀在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放并非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。本發(fā)明中的福莫司汀還可被苯達莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀代替，因為本發(fā)明發(fā)現其作用機制與福莫司汀相似。福莫司汀等在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為O.1%—50%，以1%—40%為佳，5%—30%為最佳。細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)和絲裂霉素C之一或其組合。上述細胞毒藥物在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-99.99%，以1%-50%為佳，以5%-30%為最佳。當藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為福莫司汀或細胞毒藥物時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的福莫司汀或細胞毒藥物的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為福莫司汀或其增效劑(細胞毒藥物)時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含福莫司汀的緩釋注射劑局部注射，而細胞毒藥物經其他途徑應用；(2)局部注射含細胞毒藥物的緩釋注射劑，其他途徑應用福莫司汀；(3)局部注射含福莫司汀的緩釋注射劑與含細胞毒藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含福莫司汀和細胞毒藥物的緩釋注射劑。局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。抗癌有效成分福莫司汀和/或細胞毒藥物在藥吻緩釋微球中的重量百分比為0.5%-60%，以2%-40%為佳，以5%-30%為最佳。福莫司汀與細胞毒藥物的重量比為l-9:l到l:l-9，以l-2:l為優(yōu)選。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)2-40%的福莫司汀、卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(2)2-40%的苯達莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(3)2-40%的洛莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(4)2-40%的雌莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；或(5)2-40%的薩莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合。緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9Qo/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以5，000-30，OOO為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以5，000-50，OOO為優(yōu)選，以10，000-30，OOO為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.20.8，玻璃化轉變溫度范圍為5565。C，熔點175185。C。除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如，但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時)。本發(fā)明發(fā)現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現構成了本發(fā)明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，優(yōu)選100cp-lOOOcp(20。C-30。C時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(P-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀镺.l-5mm(粗)Xl-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下(1)2-40%的福莫司汀、卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(2)2-40%的苯達莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(3)2-40%的洛莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(4)2-40%的雌莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；或(5)2-40%的薩莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術作進一步的描述試驗l、不同方式應用福莫司汀后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg福莫司汀。測定不同時間腫瘤內藥物含量(%)，結果表明，福莫司汀經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現構成本發(fā)明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗2、不同方式應用福莫司汀后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg福莫司汀。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，福莫司汀經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。試驗3、尼莫司汀和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表l)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結果表明，尼莫司汀和其增效劑(羥基喜樹鹼、米托唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。試驗4、雌莫司汀和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將雌莫司汀和細胞毒藥物按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數細胞總數。結果表明，所用細胞毒藥物(羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶、絲裂霉素C)及雌莫司汀在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。同樣的增效作用還見于羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶C與福莫司汀、苯達莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀或薩莫司汀的組合試驗5、苯達莫司汀及細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結果表明，所用福莫司汀及細胞毒藥物(多西他賽、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。試驗6、苯達莫司汀和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個結腸癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(苯達莫司汀或細胞毒藥物)和聯合治療組(苯達莫司汀和細胞毒藥物)。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結果表明，所用苯達莫司汀及細胞毒藥物(阿那曲問g、他莫昔芬、氟尿嘧啶和絲裂霉素c)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗7、福莫司汀和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個淋巴瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果，結果表明，所用福莫司汀及細胞毒藥物(羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、5-FU及絲裂霉素C)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。同樣的增效作用還見于尼莫司汀或卡莫司汀羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、5-FU或絲裂霉素C的聯合。試驗8、洛莫司汀和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果，上結果表明，所用洛莫司汀及細胞毒藥物(羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、5-FU和絲裂霉素C)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。試驗9、不同分子量聚乳酸制成的薩莫司汀緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量薩莫司汀緩釋植入劑。然后分別于l、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為l天(8%)、3(28%)、7(56%)、14(82%)、21(90)、28(94)和35(98%)。比較不同分子量聚乳酸制成的薩莫司汀緩釋植入劑的體內釋放發(fā)現，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68%(麗5000)、66%(麗15000)、54%(麗25000)、50%(麗40000)和48(麗60000)。特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用小。不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發(fā)現，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合?？傊酶Ｄ就『透鞣N細胞毒藥物單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為福莫司汀與任意一種細胞毒藥物。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。具體實施方式實施例l.將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg羥基喜樹鹼和10mg福莫司汀，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10%羥基喜樹鹼和10%福莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(2(TC-3(rC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40%的福莫司汀、尼莫司汀或卡莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(2)2-40%的苯達莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(3)2-40%的洛莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(4)2-40%的雌莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；或(5)2-40%的薩莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合。所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(2(TC-3(rC時)。實施例3.將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg尼莫司汀和15mg米托唑胺，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15%尼莫司汀和15%米托唑胺的微粉，然后懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20。C-30。C時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為5-30%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與2-40。/。的尼莫司汀的組合。實施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg多西他賽和10mg卡莫司汀，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20%多西他賽和10%卡莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(2(TC-3(rC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與10-20。/。的卡莫司汀的組合。實施例7.將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg薩莫司汀和10mg異環(huán)磷酰胺，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20%薩莫司汀與10%異環(huán)磷酰胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(2(TC-25i:時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15-25%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與15-25。/。的薩莫司汀的組合。實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg洛莫司汀和10mg長春花堿，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20%洛莫司汀和10%的長春花堿注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(2(TC-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與20。/。的洛莫司汀的組合。實施例ll將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg雌莫司汀和20mg氟尿嘧啶，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10%雌莫司汀和20%氟尿嘧啶的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與10。/。的雌莫司汀的組合。實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，力口100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg薩莫司汀和20mg長春花堿，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10。/。薩莫司汀和20%長春花堿的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為:5-25%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與5-25y。的薩莫司汀的組合。實施例15.將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg氟尿嘧啶和15mg福莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含l5%氟尿嘧啶和15%福莫司汀的微粉，然后懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25r-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與15。/。的福莫司汀的組合。實施例17.將70mg分子量峰值為30000的雙脂肪酸與葵二酸(SA)共聚物(雙脂肪酸葵二酸為20:80)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg卡莫司汀和15mg長春花堿，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15%卡莫司汀和15%長春花堿的微粉，然后懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25。C-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例18.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15%的洛莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀或苯達莫司汀與15%的依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合。實施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA);f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)];g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)];h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。實施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20。實施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例l-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-20%的羥基喜樹鹼、米托唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C與2-20。/。的福莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀或薩莫司汀的組合。實施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例l-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)2-40%的福莫司汀、卡莫司汀或尼莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(2)2-40%的苯達莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(3)2-40%的洛莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；(4)2-40%的雌莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合；或(5)2-40%的薩莫司汀與2-40%的細胞毒藥物包括選自羥基喜樹鹼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、多西他賽、異環(huán)磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂霉素C的組合。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為福莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀或薩莫司汀這一類藥物與細胞毒藥物的組合；所述細胞毒藥物為羥基喜樹堿；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸，其分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乳酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乳酸和羥基乙酸的比例為10/90-90/10，分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生，其中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％吐溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％吐溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％吐溫80。2.權利要求2根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于福莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、尼莫司汀、卡莫司汀、苯達莫司汀或薩莫司汀這一類藥物與細胞毒藥物的重量比為l-9:l到l:l-9。3.權利要求3根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(1)2-40%的福莫司汀、尼莫司汀或卡莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合.(2)2-40%的苯達莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合；(3)2-40%的洛莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合；(4)2-40%的雌莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合；或(5)2-40%的薩莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合。4.權利要求4根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的緩釋微球還用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。5.權利要求5根據權利要求4所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑抗癌有效成分為(1)2-40%的福莫司汀、尼莫司汀或卡莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合(2)2-40%的苯達莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合；(3)2-40%的洛莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合；(4)2-40%的雌莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿；或(5)2-40%的薩莫司汀與2-40%的細胞毒藥物羥基喜樹堿的組合。全文摘要一種抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃楦Ｄ就　⒛崮就?、卡莫司汀或苯達莫司汀與米托唑胺、多西他賽、依托泊甙、替尼泊甙、長春花堿、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶或絲裂霉素C的組合；緩釋輔料為聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇及其聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸共聚物、EVAc、脂肪酸與癸二酸共聚物等；助懸劑的黏度為100cp-3000cp(25℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，注射劑或緩釋植入劑于瘤內或瘤周注射或放置可降低藥物的全身反應，還能選擇性地提高并維持局部濃度達30-50天左右，除單獨應用外還可增強化療和/或放療等非手術療法的抑瘤效果。文檔編號A61K31/4745GK101234086SQ20081030023公開日2008年8月6日申請日期2006年7月25日優(yōu)先權日2006年7月25日發(fā)明者娟孫申請人:濟南帥華醫(yī)藥科技有限公司