專利名稱：：復(fù)方沙棘籽油在制藥中的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及復(fù)方沙棘籽油在制藥中的新用途，特別是復(fù)方沙棘籽油在制備用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的藥物中的用途，屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：宮頸糜爛是慢性宮頸炎最常見的一種病理改變，是由于炎癥刺激，宮頸表面的被覆上皮細(xì)胞脫落，而下方的柱狀上皮細(xì)胞向外突出，代替了脫落的被覆上皮；因柱狀上皮的毛細(xì)血管顯露，使炎癥區(qū)呈鮮紅色，故稱為宮頸糜爛。糜爛面為完整的宮頸管單層柱狀上皮所覆蓋，因柱狀上皮菲薄，其下間質(zhì)透出呈紅色，并非真性糜爛，真性糜爛病理學(xué)指上皮脫落潰瘍。宮頸糜爛物理治療后的創(chuàng)傷面是指宮頸糜爛經(jīng)手術(shù)或物理治療后留下的創(chuàng)傷，服用一定的藥物后可提高創(chuàng)傷面恢復(fù)和愈合的速度，國內(nèi)目前還沒有具有這種作用的藥品。宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生與宮頸糜爛不同，宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變也稱宮頸不典型增生，是指宮頸上皮細(xì)胞部分或大部分發(fā)生異形和不典型的分化。宮頸不典型增生可以發(fā)生于宮頸外口或移行帶或?qū)m頸內(nèi)膜表面。宮頸原位癌是指宮頸不典型增生累及鱗型上皮全層，但未突破基底膜，未侵犯間質(zhì)，病變局限在鱗型上皮層內(nèi)。宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)患者一般不表現(xiàn)明顯癥狀，或僅有一般宮頸炎的癥狀，如白帶增多，也有主訴白帶帶血或性接觸后少量陰道流血等。婦科檢査可見宮頸光滑，無明顯炎癥，或有宮頸充血或糜爛，糜爛程度不等，范圍也不同，觸之有時(shí)易出血，與一般慢性宮頸炎無明顯區(qū)別。宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)的具體分型為1.宮頸不典型增生一宮頸上皮細(xì)胞部分或大部分被不同的異型細(xì)胞所替代。根據(jù)細(xì)胞異型程度及上皮累及范圍，分為輕、中、重三度。(1)輕度不典型增生(CINI級(jí))一細(xì)胞異型性輕，異型細(xì)胞僅占上皮層的下l/3;(2)中度不典型增生(CINII級(jí))一細(xì)胞異型性明顯，異型細(xì)胞限于上皮層的下2/3;(3)重度不典型增生(CINIII級(jí))一細(xì)胞異型性顯著，異型細(xì)胞幾乎累及或全部累及上皮層。其中I級(jí)、ii級(jí)一般可以通過藥物治療，而m級(jí)需要手術(shù)治療。復(fù)方沙棘籽油制劑是以沙棘籽油、蛇床子、苦參、沒藥等組方，具有清熱燥濕、殺蟲止癢、消腫止痛、活血生肌的功效。其中復(fù)方沙棘籽油栓(專利號(hào)為02114512.l的專利)屬于國家中藥三類新藥，主要用于治療婦女濕熱下注所致的宮頸糜爛、陰道炎。申請(qǐng)人經(jīng)過進(jìn)一步的試驗(yàn)研究和探索，發(fā)現(xiàn)復(fù)方沙棘籽油制劑不僅能用于治療婦女濕熱下注所致的宮頸糜爛、陰道炎，還有新的藥物用途，即用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的治療，而目前為止還沒有與此相關(guān)的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供復(fù)方沙棘籽油在制藥中的新用途，即復(fù)方沙棘籽油在制備用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的藥物中的用途本發(fā)明的技術(shù)方案復(fù)方沙棘籽油在制備用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的藥物中的用途。所述的復(fù)方沙棘籽油是由沙棘籽油400-600g、蛇床子130-180g、苦參60-100g、爐甘石140-160g、乳香35-60g、沒藥35-60g和冰片15-25g制成的藥劑。優(yōu)選的復(fù)方沙棘籽油是由沙棘籽油500g、蛇床子150g、苦參80g、爐甘石150g、乳香50g、沒藥50g和冰片20g制成的栓劑。所述的復(fù)方沙棘籽油栓劑經(jīng)以下步驟制備而成取蛇床子、苦參、爐甘石、乳香、沒藥五味粉碎成細(xì)粉；取冰片研細(xì)，與上述粉末配研，混勻；另取甘油明膠基質(zhì)1550g，置75。C水浴中加熱熔融，加入相同溫度的沙棘籽油和水150ml，迅速乳化至呈粘稠膠狀，加入上述粉末，混勻，待氣泡消失即澆注栓模中，冷卻，制粒，即得。具體實(shí)施例方式下面將通過復(fù)方沙棘籽油栓劑的制備和對(duì)其進(jìn)行的臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。一、復(fù)方沙棘籽油栓的制備取蛇床子150g、苦參80g、爐甘石150g、乳香50g和沒藥50g粉碎成細(xì)粉；另取冰片20g研細(xì)，與上述粉末配研，混勻；另取甘油明膠基質(zhì)1550g，置75。C水浴中加熱熔融，加入相同溫度的沙棘籽油500g和水150ml，迅速乳化至呈粘稠膠狀，加入上述粉末，混勻，待氣泡消失即澆注栓模中，冷卻，制粒，即得復(fù)方沙棘籽油栓。用法用量陰道用藥。宮頸糜爛，宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變?cè)谠陆?jīng)干凈后開始用藥；宮頸糜爛物理治療后3天用藥。洗凈外陰部，將栓劑塞入陰道深處。每晚1粒，每日或隔日一次，6次為一療程。二、復(fù)方沙棘籽油栓用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的藥效學(xué)研究1、對(duì)于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)的臨床前主要藥效學(xué)試驗(yàn)1.l對(duì)苯酚膠漿致大鼠陰道及宮頸炎模型動(dòng)物的治療作用實(shí)驗(yàn)材料動(dòng)物SD雌性大鼠，體重170-200g，合格證陜醫(yī)動(dòng)字第08-25號(hào)，由陜西中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。試劑25%苯酚膠漿液化苯酚5ml，西黃嗜膠lg，甘油4ml，加蒸餾水至20ml即成實(shí)驗(yàn)藥物復(fù)方沙棘籽油栓由陜西海天制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z19991076，批號(hào)20060612。規(guī)格每粒重2.7g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，6次為一療程。陽性藥宮頸炎康栓由廣西康化藥業(yè)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z20010065，批號(hào)20060509。規(guī)格每粒重1.2g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，IO次為一療程。實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果取SD雌性大鼠48只，隨機(jī)分為空白組(等容量賦型劑，用棉球適當(dāng)堵塞)、模型組、陽性藥宮頸炎康栓組(0.4g/kg，臨床的20倍)、復(fù)方沙棘籽油栓O.225、0.45、0.9g/kg組(相當(dāng)于臨床用量的5、10、20倍)，每組8只。每鼠陰道內(nèi)注入O.lml/100g體重苯酚膠漿，每天1次，連續(xù)3次成模，正常組注射等體積蒸餾水，肉眼可見用苯酚膠漿后大鼠陰道口紅腫、有的有膿性物流出，然后各組動(dòng)物從陰道給藥(用棉球適當(dāng)固定)分別給予相應(yīng)的藥物，連續(xù)7天。末次藥后l小時(shí)，常規(guī)麻醉，取陰道及宮頸稱重，計(jì)算臟器指數(shù)，見表l。再取一塊組織備檢，用10%福爾馬林固定，進(jìn)行病理組織學(xué)檢測(cè)。病理組織評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)1)粘膜0分未見明顯變性壞死、脫落及潰瘍；l分可見輕度變性壞死、脫落及糜爛;2分可見明顯變性壞死、脫落及漬瘍；3分可見大量變性壞死、脫落及糜爛。2)粘膜下層血管擴(kuò)張充血0分粘膜下層未見明顯擴(kuò)張血管；l分粘膜下層可見輕度擴(kuò)張血管；2分粘膜下層可見明顯擴(kuò)張血管；3分粘膜下層較多增生的血管擴(kuò)張。3)粘膜下層炎細(xì)胞浸潤0分未見明顯炎細(xì)胞浸潤l分可見輕度炎細(xì)胞浸潤；2分:可見明顯炎細(xì)胞浸潤；3分可見大量的炎細(xì)胞浸潤。4)膿腫存在狀態(tài)0分有膿腫存在；l分無膿腫形成。結(jié)果見表2。表2對(duì)苯酚膠漿致大鼠陰道及宮頸炎模型的治療作用(X±SD)_組別粘膜變性壞死或_粘膜下病變__脫落形成潰瘍充血水腫炎細(xì)胞浸潤膿腫空白對(duì)照組0.0吐0.00**0.0吐0.00"0.0吐0.00**0.00±0.00*模型對(duì)照組1.50±0.53O.S8±0.351.50±0.540.50±0.54陽性對(duì)照組175±0.71*0.37S土0.50.63±0.74*0.00±0.00*大剤重組0.50±0.53**0.13±0.35**0.50±0.54**0.00±0.00*中剤重組0.63±0.74*0.25±0.46**0.75±0.46**0.00±0.00*小剤重組O.M士O.幻0.50±0.54_1.13±0.35_0.25±0.46注表l、2與模型對(duì)照組比較，*P<0.05，神P幼.Ol。表1可見，試驗(yàn)前后大鼠體重?zé)o明顯差異，陽性組及復(fù)方沙棘籽油栓三個(gè)劑量組的陰道及宮頸臟器指數(shù)明顯低于模型組；表2可見，粘膜上皮層病變陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大、中劑量給藥組與模型組均存在明顯差異；粘膜固有層充血水腫陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大、中劑量給藥組與模型組均未見明顯差異；粘膜固有層炎細(xì)胞浸潤程度:陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大、中劑量給藥組與模型組均存在明顯差異；粘膜下存在膿腫改變陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大、中劑量給藥組與模型組存在明顯差異。小結(jié)結(jié)果表明，復(fù)方沙棘籽油栓各劑量組陰道和宮頸的重量指數(shù)降低，病理損傷好轉(zhuǎn)，與模型組比較P〈0.050.01。提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)苯酚膠漿致大鼠陰道及宮頸炎模型有一定的治療作用。1.2對(duì)金黃色葡萄球菌致陰道及宮頸炎模型動(dòng)物的治療作用實(shí)驗(yàn)材料動(dòng)物SD雌性大鼠，體重170-200g，合格證陜醫(yī)動(dòng)字第08-25號(hào)，由陜西中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。金黃色葡萄球菌每毫升10億個(gè)。實(shí)驗(yàn)藥物復(fù)方沙棘籽油栓由陜西海天制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z19991076，批號(hào)20060612。規(guī)格每粒重2.7g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，6次為一療程。陽性藥宮頸炎康栓由廣西康化藥業(yè)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z20010065，批號(hào)20060509。規(guī)格每粒重1.2g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，IO次為一療程。表l對(duì)陰道及宮頸炎模型大鼠體重、陰道及宮頸動(dòng)物重重的影晌(X士SD)Ml~~H~~體重s陰道及宮頸重重指數(shù)s/kg實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)?zāi)?72.灶7.63194.—174.3±9.650.4174.0±"51940.9172.灶9.P70.45173.5±7.39剛0.225174.0±S.423士11.P40.164±0.019**3±12.440.23S士0.03S.3±13.290.17S±0.03S**』±14.770.162±0.025**.4±10.640.175±0.026**.吐12.220.171±0.030**剤ss性型性剤剤剤賦模陽大中小實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果取SD雌性大鼠48只，隨機(jī)分為空白組(等容量賦型劑，用棉球適當(dāng)堵塞)、模型組、陽性藥宮頸炎康栓組(0.4g/kg，臨床的20倍)、復(fù)方沙棘籽油栓O.225、0.45、0.9g/kg組(相當(dāng)于臨床用量的5、10、20倍)，每組8只。每鼠陰道內(nèi)黏膜下注射2個(gè)點(diǎn)，每點(diǎn)0.2ml，每天l次，連續(xù)3次成模，空白組注射等體積生理鹽水。肉眼可見用金黃色葡萄球菌的大鼠陰道口紅腫、有的有膿性物流出，然后各組動(dòng)物從陰道給藥(用棉球適當(dāng)固定)分別給予相應(yīng)的藥物，連續(xù)7天。末次藥后l小時(shí)，麻醉，頸靜脈取血測(cè)血常規(guī)，觀察白細(xì)胞及分類，結(jié)果見表3;處死動(dòng)物，取陰道及宮頸稱重計(jì)算重量指數(shù)，結(jié)果見表4;再取一塊組織備檢，用10%福爾馬林固定，進(jìn)行病理組織學(xué)檢測(cè)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)同試驗(yàn)l.l，結(jié)果見表5。_表3對(duì)白細(xì)胞、淋巴及中性細(xì)胞的影晌(X土SD)_組別剤重(s/ks)~~白細(xì)胞X107L""淋巴細(xì)胞XIOO中性細(xì)胞XIOO表5對(duì)金黃色葡萄球菌致大鼠陰道及宮頸炎模型的治療作用(X±SD)粘膜變性壞死或粘膜下病變組別脫落形成滯瘍充血水腫炎細(xì)胞浸潤膿腫空白對(duì)照組0.00±0.00**0.[10±0.00**0.0[1±0.00**0.00±(].00**模型對(duì)照組0.e辻0.741.75±0.700.S灶0.35陽性對(duì)照組0.6辻0.74**0.3S±0.520.7辻。.71*0.3吐0.52*大剤量組0.25±0.46**0.25±。.460.50±0.54**0.25±0.46**中剤重組0.50±0.54**0.50±0.540.63±0.5*0.3灶0.5小剤重組0.63±0.520.8吐0.35**0.63±0.52注表3、4、5與模型對(duì)照組比較，*P<0.05，#P<0.01,表3可見，賦性劑組、陽性組及復(fù)方沙棘籽油栓三個(gè)劑量組的白細(xì)胞總數(shù)明顯低于模型組；表4可見，試驗(yàn)前后大鼠體重?zé)o明顯差異，陽性組及復(fù)方沙棘籽油栓三個(gè)劑量組的陰道及宮頸臟器指數(shù)明顯低于模型組；表5可見，粘膜上皮層病變陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大、中、小劑量給藥組與模型組均存在明顯差異；粘膜固有層充血水腫空白對(duì)照組與模型組存在明顯差異；粘膜固有層炎細(xì)胞浸潤程度陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大0.40.450.225詣士1.83**9.73±1.19**8.50±2.11**9.3吐2.16**9.7S±2.45**76.2吐3.1970.犯±4.5957.75±7.316S.3出.7373.71±5.1770.5灶5.26lg.4社4.6722.4吐4.7023.2吐6.1521.63±3.3726.5吐4.32表4對(duì)陰道及宮頸炎模型大鼠體重、陰道及宮頸動(dòng)物重簠的影響(X士SD)組別剤重__陰道及宮頸實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)?zāi)┲刂刂笖?shù)_171灶7.63194._174.社9.65192.0.4174.0±S.351940.9172.辻9.971940.45173.5±7.390.225174.吐S.423土11.糾0.164±0.01^*3±12.440.23S土0.03S.3±13.290.178±0.03S**.S±14.770.162±0.025**.4±10.640.175±0.026**,吐12J20.171±0.030**劑組組頃頃頃性型性SS剤賦模陽大中小剤組組頃頃頃性型性S剤剤賦模陽大中小、中、小劑量給藥組與模型組均存在明顯差異；粘膜下存在膿腫改變陽性，空白對(duì)照，復(fù)方沙棘籽油栓大、中劑量給藥組與模型組均存在明顯差異。小結(jié)結(jié)果表明，復(fù)方沙棘籽油栓各劑量組白細(xì)胞總數(shù)、陰道和宮頸重量指數(shù)降低，病理損傷好轉(zhuǎn)，與模型組比較P〈0.050.01。提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)金黃色葡萄球菌致大鼠陰道及宮頸炎有一定的治療作用。綜上藥效學(xué)試驗(yàn)，采用兩種陰道及宮頸炎模型觀察了復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)陰道內(nèi)注射金黃色葡萄球菌致大鼠陰道及宮頸炎模型的治療作用以及對(duì)陰道內(nèi)注射苯酚膠漿致大鼠陰道及宮頸炎模型的治療作用，觀察了復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)臟器指數(shù)、病理組織學(xué)、白細(xì)胞及分類的影響，結(jié)果表明，復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)化學(xué)灼傷和生物因子感染致動(dòng)物陰道及宮頸炎模型有一定的治療作用。提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)于宮頸糜爛治療的臨床前有效性。2、對(duì)于宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的臨床前主要藥效學(xué)試驗(yàn)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)包括宮頸不典型增生與宮頸原位癌，病變的形成受多種因素影響，個(gè)體差異也很大，目前尚未報(bào)道在動(dòng)物上造成CIN模型?？紤]本發(fā)明所述的復(fù)方沙棘籽油栓主要治輕中度CIN，而輕中度CIN與炎性增生難以區(qū)別，臨床上一般只須對(duì)癥治療不用作處理。另外，C1N宮頸上皮有絲分裂增加。所以，申請(qǐng)人進(jìn)行兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)(1)對(duì)小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂的影響試驗(yàn)；(2)對(duì)大鼠增生性炎癥的影響試驗(yàn)。雖然不能造成CIN動(dòng)物模型直接觀察復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)CIN的治療作用，但以上兩項(xiàng)試驗(yàn)可對(duì)臨床驗(yàn)證復(fù)方沙棘籽油栓的有效性有提示作用。2.l對(duì)小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂的影響實(shí)驗(yàn)材料動(dòng)物ICR雌性小鼠，體重18-22g，合格證陜醫(yī)動(dòng)字第08-24號(hào)，由陜西中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。試劑乙烯雌酚注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)050101。實(shí)驗(yàn)藥物復(fù)方沙棘籽油栓由陜西海天制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z19991076，批號(hào)20060612。規(guī)格每粒重2.7g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，6次為一療程。陽性藥郁金銀屑片由西安正大制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z61021428，批號(hào)20050813。規(guī)格片重0.24g。用法用量口服，1次3-6片，1日2-3次，人用量O.072g/kg，文獻(xiàn)報(bào)道郁金銀屑片可抑制小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂。選健康ICR小鼠60只，雌性，體重18-22g，隨機(jī)分為6組，每組10只。第一組正常對(duì)照組，灌胃去離子水10ml/kg，第二-六組均腹腔注射乙烯雌酚0.2mg/只，每天1次，連續(xù)3天。并且第二組灌胃去離子10ml/kg，為模型對(duì)照組，第三組灌胃郁金片1.296g/kg，為陽性對(duì)照組，第四-六組分別從陰道給復(fù)方沙棘籽油栓(用棉球適當(dāng)固定)1.35、0.675、0.3375g/kg(相當(dāng)于臨床用量的30、15、7.5倍)。連續(xù)7天。第7日給藥后4小時(shí)，脫頸處死小鼠，取小鼠陰道組織，經(jīng)10%福爾馬林固定，取材，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，厚度5ym，HE染色，用LEICA生物顯微鏡進(jìn)行觀察，光鏡計(jì)數(shù)300個(gè)小鼠陰道基底細(xì)胞中所出現(xiàn)的有絲分裂數(shù)，換算成每100個(gè)基底細(xì)胞的有絲分裂數(shù)，見表6。表6對(duì)小鼠動(dòng)物模型陰道上皮細(xì)胞有絲分裂數(shù)影響(X士SD)藥物例數(shù)空白對(duì)照組10模型對(duì)照組10郁金銀屑片陽性對(duì)照組10復(fù)方沙棘籽油栓大劑量組10復(fù)方沙棘籽油栓中劑量組10復(fù)方沙棘籽油栓小劑量組10有絲分裂數(shù)0.96±1.09**6.74±2.572.15±1.95**2.22±2.22林2.19±2.33**4.59±2.56注與模型對(duì)照組比較，傘代表P〈0.05，林代表P〈0.01。表6可見，小鼠動(dòng)物模型陰道上皮細(xì)胞有絲分裂數(shù)，空白對(duì)照組、郁金銀屑片陽性對(duì)照組、復(fù)方沙棘籽油栓大、中劑量組與小劑量組均明顯小于模型對(duì)照組。小結(jié)結(jié)果表明，復(fù)方沙棘籽油栓大中劑量可抑制小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂，提示復(fù)方沙棘籽油栓有一定的抑制陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂的作用。2.2對(duì)大鼠棉球肉芽腫增生的影響動(dòng)物SD雌性大鼠，體重170-200g，合格證陜醫(yī)動(dòng)字第08-25號(hào)，由陜西中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。試劑25%苯酚膠漿液化苯酚5ml，西黃嗜膠lg，甘油4ml，加蒸餾水至20ml即成。實(shí)驗(yàn)藥物復(fù)方沙棘籽油栓由陜西海天制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z19991076，批號(hào)20060612。規(guī)格每粒重2.7g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，6次為一療程。陽性藥宮頸炎康栓由廣西康化藥業(yè)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z20010065，批號(hào)20060509。規(guī)格每粒重1.2g。用法用量陰道給藥，每晚1粒，IO次為一療程。取SD大鼠50只，分為5組，每組10只?？瞻捉M(等容量賦型劑，用棉球適當(dāng)堵塞)、陽性藥宮頸炎康栓組(0.4g/kg，臨床的20倍)、復(fù)方沙棘籽油栓O.225、0.45、0.9g/kg組(相當(dāng)于臨床用量的5、10、20倍)。各組大鼠均用乙醚麻醉，剪去大鼠腹股溝處毛，用碘酒及酒精消毒后，作一橫切口，直徑約為10mm，用血管鉗將皮膚組織分離至肌筋膜，然后用鑷子輕輕拉開切口，將20mg消毒的棉球埋入切口，最后用0號(hào)線縫合二針，以防脫落，手術(shù)當(dāng)日肌肉注射青霉素鈉4000單位，連續(xù)4天，以防感染，手術(shù)第二日開始給藥，共7天，第8天，將大鼠剪頭放血處死，用手術(shù)剪刀和鑷子把肉芽組織剝離，細(xì)心地將附在肉芽上的血痂和肌筋膜分離干凈，用電子天平稱重，所得重量減去原棉球重量20mg，即得肉芽腫濕重，結(jié)果見表7，組間比較，t檢驗(yàn)。表7對(duì)大鼠棉球肉芽腫形成的影響(X士SD)組另'J對(duì)照組陽性對(duì)照組大劑量組中劑量組小劑量組表7可見，陽性藥及復(fù)方沙棘籽油栓各劑量對(duì)大鼠棉球肉芽組織形成有明顯抑制作用(<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，復(fù)方沙棘籽油栓大中小劑量可抑制大鼠棉球肉芽組織形成，提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)炎性增生有一定的抑制作用。綜上藥效學(xué)試驗(yàn)，根據(jù)該藥新增的適應(yīng)癥，采用兩種相關(guān)動(dòng)物模型，觀察了復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂的影響和對(duì)大鼠增生性炎癥的影響，間接說明復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生病的治療作用，可提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)于宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的臨床前有效性。總結(jié)綜上藥效學(xué)試驗(yàn)，根據(jù)該藥新增的適應(yīng)癥"宮頸糜爛物理活療后創(chuàng)傷面的修復(fù)"，采用兩種陰道及宮頸炎模型觀察了復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)陰道內(nèi)注射金黃色葡萄球菌致大鼠陰道及宮頸炎模型的治療作用以及對(duì)陰道內(nèi)注射苯酚膠漿致大鼠陰道及宮頸炎模型的治療作用，觀察了復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)臟器指數(shù)、病理組織學(xué)、白細(xì)胞及分類的影響，結(jié)果表明，復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)化學(xué)灼傷和生物因子感染致動(dòng)物陰道及宮頸炎模型有一定的治療作用。可提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)于宮頸糜爛治療的臨床前有效性。根據(jù)該藥新增的適應(yīng)癥"宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生"，采用兩種相關(guān)動(dòng)物模型，觀察了復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)小鼠陰道粘膜基底細(xì)胞有絲分裂的影響和對(duì)大鼠增生性炎癥的影響，間接說明復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生病的治療作用，可提示復(fù)方沙棘籽油栓用于宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的臨床前有效性。權(quán)利要求1.復(fù)方沙棘籽油在制備用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的藥物中的用途。2.按照權(quán)利要求l所述復(fù)方沙棘籽油的用途，其特征在于所述的復(fù)方沙棘籽油是由沙棘籽油400-600g、蛇床子130-180g、苦參60-100g、爐甘石140-160g、乳香35-60g、沒藥35-60g和冰片15-25g制成的藥劑。3.按照權(quán)利要求1或2所述復(fù)方沙棘籽油的用途，其特征在于所述的復(fù)方沙棘籽油是由沙棘籽油500g、蛇床子150g、苦參80g、爐甘石150g、乳香50g、沒藥50g和冰片20g制成的栓劑。4.按照權(quán)利要求3所述復(fù)方沙棘籽油的用途，其特征在于所述的復(fù)方沙棘籽油栓劑經(jīng)以下步驟制備而成取蛇床子、苦參、爐甘石、乳香、沒藥五味粉碎成細(xì)粉；取冰片研細(xì)，與上述粉末配研，混勻；另取甘油明膠基質(zhì)1550g，置75。C水浴中加熱熔融，加入相同溫度的沙棘籽油和水150ml，迅速乳化至呈粘稠膠狀，加入上述粉末，混勻，待氣泡消失即澆注栓模中，冷卻，制粒，即得。全文摘要本發(fā)明公開了復(fù)方沙棘籽油在制藥中的新用途，即復(fù)方沙棘籽油在制備用于宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)傷面的修復(fù)及宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的藥物中的用途。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)研究表明復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)化學(xué)灼傷和生物因子感染致動(dòng)物陰道及宮頸炎模型有一定的治療作用，對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生病有治療作用，可提示復(fù)方沙棘籽油栓對(duì)于宮頸糜爛治療的臨床前有效性以及用于宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變輕、中度不典型增生的臨床前有效性。文檔編號(hào)A61K36/489GK101224237SQ20081030029公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2008年1月31日優(yōu)先權(quán)日2008年1月31日發(fā)明者張國瑩,宇王,春王,輝王申請(qǐng)人:陜西海天制藥有限公司