專利名稱：：一種含氯法拉濱的復方抗癌緩釋劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含氯法拉濱的復方抗癌緩釋劑，屬于藥物
技術領域：
。具體而言，是抗實體腫瘤的緩釋劑，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。(二)
背景技術：
氯法拉濱(Clofarabine)作為一類新的化療藥物已廣泛應用于治療兒童急性粒細胞性白血病(ALL)、復發(fā)或抵抗性急性髓細胞性白血病(AML)、成人白血病和實體腫瘤等多種惡性腫瘤，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。不僅如此，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等"細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(2C)00年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等"瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題(中國專利)，然而藥物植入等手術操作較復雜，創(chuàng)傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長"(參見梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變"《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。(三)
發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種含氯法拉濱的復方抗癌緩釋劑，更具體而言，是抗實體腫瘤的緩釋劑，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料41-99.9%助懸劑0.0-30%溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒?？拱┯行С煞譃槁确ɡ瓰I和氯法拉濱增效劑，氯法拉濱增效劑為具有抑制腫瘤細胞生長的藥物，選自抗腫瘤抗生素和抗代謝類藥物。氯法拉濱增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對氯法拉濱的敏感性。氯法拉濱制成的藥物主要經口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。就具有抗癌活性的氯法拉濱而言，并非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的氯法拉濱在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。相關數(shù)據(jù)，特別是動物體內釋放特性的數(shù)據(jù)需要經過體內外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。以上意外發(fā)現(xiàn)構成本發(fā)明的主要內容。緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.10.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。氯法拉濱在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為O.1%—50%，以1%—30%為佳，5%一20%為最佳。以上氯法拉濱還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等抗腫瘤抗生素主要選自鹽酸阿霉素(adriamycin)、三鐵阿霉素、表阿霉素(印iadriamycin)、7-0-甲基諾力口-4'-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4'-印iadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C(mitomycinC)、絲林霉素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環(huán)孢菌素A、。其中以阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、更生霉素為優(yōu)選。以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。上述抗癌抗生素在緩釋注射劑中所占的比例因具體情況而定，可為O.1%-50%，以1%-40%為佳，2%-30%為最佳。抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增殖，通過影響細胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用?？勾x類藥物選自下列之一或組合氟脲苷(fluridine)、脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、葉酸、10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(CalciumLevofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷(cytosinearabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞昔(cyclotidine，Cyclocytidine)、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羥基以上抗代謝藥物中以氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍為優(yōu)選。上述抗代謝類藥物在緩釋注射劑中的重量百分比為O.1%-50%，以1%-40%為佳，2%-30%為最佳。當藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為氯法拉濱或氯法拉濱增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的氯法拉濱或氯法拉濱增效劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為氯法拉濱或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含氯法拉濱的緩釋注射劑局部注射，而氯法拉濱增效劑經其他途徑應用；(2)局部注射含氯法拉濱增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應用氯法拉濱；(3)局部注射含氯法拉濱的緩釋注射劑與含氯法拉濱增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含氯法拉濱和增效劑的緩釋注射劑。局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥?？拱┯行С煞致确ɡ瓰I和/或氯法拉濱增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.1%-50%，以1%-40%為佳，2%-30%為最佳。氯法拉濱與氯法拉濱增效劑的重量比為1-9:1到1:1-9，以1-2:1為優(yōu)選。本發(fā)明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數(shù)種氯法拉濱和/或一種或數(shù)種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優(yōu)選組合如下(1)1-40%的氯法拉濱與1-40%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；或(2)1-40%的氯法拉濱與1-40%的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸韓、亞葉酸韓、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。本發(fā)明的緩釋輔料是可經酶、酸堿或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物；(2)水溶性低分子化合物；或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以5，000-30，OOO為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以5，000-50，OOO為優(yōu)選，以IO，000-30，OOO為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.20.8，玻璃化轉變溫度范圍為5565。C，熔點175185。C。除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應的溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20。C-30。C時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20。C-30。C時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(P-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。可為O.l-5mm(粗)Xl-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)1-40%的氯法拉濱與1-40%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；或(2)1-40%的氯法拉濱與1-40%的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸韓、亞葉酸韓、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-9C)o/o的PLA;(2)50-90。/。的PLGA;(3)50-85%的聚苯丙生；(4)55-90%的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-9C)o/o的EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。緩釋植入劑的應用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的氯法拉濱與其它途徑給藥的增效劑的聯(lián)合、局部放置的氯法拉濱增效劑與其它途徑給藥的氯法拉濱的聯(lián)合、局部放置的氯法拉濱增效劑與局部放置的氯法拉濱的聯(lián)合。其中局部應用的氯法拉濱增效劑與氯法拉濱可單獨或聯(lián)合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發(fā)明抗實體腫瘤組合物的技術作進一步的描述試驗一、氯法拉濱及氯法拉濱增效劑的體內抑瘤作用。以大白鼠為試驗對象，將2X105個結腸癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為氯法拉濱，第3到6組分別為阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D。第7到10組分別為氯法拉濱與阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D的聯(lián)合。除氯法拉濱經瘤內放置外，阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D均為腹腔給藥。劑量計量除氯法拉濱為10mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>注阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D均為抗癌抗生素。結果表明，與對照組相比，氯法拉濱(第2組)及抗癌抗生素(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P〈0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P〈0.001)。試驗二、氯法拉濱及氯法拉濱增效劑的體內抑瘤作用。按照試驗一所述之方法測定氯法拉濱及及氯法拉濱增效劑的體內抑瘤作用，結果表明，阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素等氯法拉濱增效劑能夠明顯增強氯法拉濱的抑瘤作用(P〈0.05)。二者單獨應用特別是局部給藥均有一定的抑瘤作用(P〈0.05)，而聯(lián)合應用具有明顯的增效作用(P〈0.001)。試驗三、局部應用抗代謝類抗癌藥物對氯法拉濱的增效作用。以大白鼠為試驗對象，將2X105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為氯法拉濱，第3到6組分別為5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康。第7到10組分別為氯法拉濱與5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康的聯(lián)合。所有藥物經均為瘤內放置，除氯法拉濱為10mg/kg外均，抗代謝類抗癌藥物均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結果表明，與對照組相比，氯法拉濱(第2組)及抗代謝類抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P〈0.05)。然而聯(lián)合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P〈0.001)。試驗四、氯法拉濱及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。按照試驗三的方法檢測了氯法拉濱及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。結果表明氯法拉濱及選自氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、io-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的抗代謝類抗癌藥物單獨應用均有明顯抑瘤作用(P〈0.05)。而聯(lián)合應用具有明顯的增效作用(P〈0.001)。試驗五、氯法拉濱及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。以大白鼠為試驗對象，將2X105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為氯法拉濱；第3到6組分別為抗代謝抗癌藥物。第7到10組分別為氯法拉濱與不同抗代謝抗癌藥物的聯(lián)合。除氯法拉濱經瘤內放置外，卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定和鹽酸拓撲替康均為腹腔給藥。劑量計量氯法拉濱為10mg/kg外均為10mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>注卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定和鹽酸拓撲替康均為抗代謝類抗癌藥物。試驗六、氯法拉濱及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。以大白鼠為試驗對象，將2X105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為氯法拉濱；第3到6組分別為抗代謝類抗癌藥物。第7到10組分別為氯法拉濱與不同抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合。除氯法拉濱經瘤內放置外，卡莫氟、替加氟、8-氮鳥嘌呤和阿糖胞苷均為腹腔給藥。除氯法拉濱為10mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>注卡莫氟、替加氟、8-氮鳥嘌呤和阿糖胞苷均為抗代謝類抗癌藥物。類似增效作用還見于其它氯法拉濱與其它抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合，如氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲或羥基胍等抗代謝類抗癌藥物與氯法拉濱的組合，以及阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素等抗生素類抗癌藥物與氯法拉濱的組合。以多種其它腫瘤細胞(包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等)為試驗對象得出類似結果。試驗7、不同分子量聚乳酸制成的氯法拉濱緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量氯法拉濱緩釋植入劑。然后分別于l、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為l天(8%)、3(28%)、7(56%)、14(82%)、21(90)、28(94)和35(98%)。比較不同分子量聚乳酸制成的氯法拉濱緩釋植入劑的體內釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68%(麗5000)、66%(麗15000)、54%(麗25000)、50%(麗40000)和48(麗60000)。同樣的結果還見于用聚乳酸為輔料制成的緩釋劑，包括氟尿嘧啶、巰嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、羥基脲或羥基胍等抗代謝類抗癌藥物與氯法拉濱的組合，以及阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素等抗生素類抗癌藥物與氯法拉濱的組合。特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用小。不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合?？傊?，實驗結果表明本發(fā)明中的氯法拉濱對所列抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復合物的有效成分為氯法拉濱和任意一種(或多種)抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的聯(lián)合或單獨包裝。以上有效成分可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。具體實施方式實施例l.將80mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg氯法拉濱和10mg甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10%氯法拉濱和10%甲氨蝶呤的抗癌緩釋。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-50天。實施例2.如實施例l所述，所不同的是抗癌有效成分及重量百分比為下列之一(1)1-40%的氯法拉濱與1-40%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；或(2)1-40%的氯法拉濱與1-40%的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸韓、亞葉酸韓、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。所用的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。實施例3.將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力ni00ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg氯法拉濱和10mg氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%氯法拉濱和10%氟尿嘧啶的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(2(TC-3(rC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。實施例4.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-30%的氯法拉濱與2-30%的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸韓、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。緩釋注射劑的黏度為200cp-600cp(20。C-30。C時)。實施例5.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，力口100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg阿霉素和15mg氯法拉濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15%阿霉素和15%氯法拉濱的微粉，然后懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(2(TC-301:時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例6加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-30%的氯法拉濱與1-40%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；注射劑的黏度為10cp-650cp(2(TC-3(rC時)。實施例7.將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg表阿霉素和10mg氯法拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%表阿霉素與10%氯法拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25。C-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-50天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-25%的氯法拉濱與5-25%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；黏度為440cp-650cp(25。C-3(TC時)。實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg放線菌素D和10mg氯法拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%放線菌素0和10%氯法拉濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25°C-3(TC時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素與15。/。的氯法拉濱的組合；黏度為560cp-640cp(25。C-30。C時)。實施例ll將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿霉素和20mg氯法拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%阿霉素和20%氯法拉濱的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95%的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg表阿霉素和20mg氯法拉濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%表阿霉素和20%氯法拉濱的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(1)1-40%的氯法拉濱與1-40%的阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D或更生霉素的組合；或(2)1-40%的氯法拉濱與1-40%的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸韓、亞葉酸韓、卡莫氟、替加氟、優(yōu)福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-IOOOOO或100000-150000;b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA);f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)];g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)];h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。以上結果表明本發(fā)明所用的氯法拉濱與其增效劑的組合以及由此產生的抗癌增效作用具有普遍意義。因此，氯法拉濱與其增效劑聯(lián)合時的劑量選擇可以根據(jù)本發(fā)明的有關數(shù)據(jù)推出。以上實施例僅用于說明，而并非限制本發(fā)明的應用。權利要求1.一種含氯法拉濱的復方抗癌緩釋注射劑為抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分緩釋輔料和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為氯法拉濱與抗腫瘤抗生素的組合；所述的抗癌緩釋注射劑的組分為下列組合之一(1)抗癌有效成分為15％阿霉素和15％氯法拉濱，緩釋輔料為70％分子量為25000的聚乳酸，溶媒為含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水，其黏度在20℃-30℃時220cp-340cp；(2)抗癌有效成分為20％表阿霉素與10％氯法拉濱，緩釋輔料為70％對羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水，其黏度在25℃-30℃時為180cp-260cp；以上均為重量百分比。2.根據(jù)權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述之藥物制劑為緩釋微球制成的緩釋植入劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥。3.根據(jù)權利要求2所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于抗癌緩釋植入劑的組分為下列組合(1)抗癌有效成分為10%阿霉素和20%氯法拉濱，緩釋輔料為70%對羧苯基丙烷癸二酸為20:80的聚苯丙生；(2)抗癌有效成分為10%表阿霉素和20%氯法拉濱，緩釋輔料為70%分子量為35000的聚乳酸；以上均為重量百分比。全文摘要一種含氯法拉濱的復方抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，抗癌有效成分為氯法拉濱和選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物的氯法拉濱增效劑的組合，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒；緩釋輔料選自聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、EVAc、脂肪酸與癸二酸共聚物等；助懸劑的黏度為80cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素等；緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置該緩釋劑，能于局部釋藥達約30-50天左右。緩釋注射劑和緩釋植入劑單獨應用能有效抑制腫瘤生長，與化療藥物和/或放療等非手術療法聯(lián)合應用還可顯著增強其療效。文檔編號A61K31/7042GK101264052SQ200810300319公開日2008年9月17日申請日期2006年7月18日優(yōu)先權日2006年7月18日發(fā)明者高化蘭申請人:濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司