專利名稱：：一種布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗艾滋病病毒的外用給藥制劑，具體來說是一種抗艾滋病病毒的外用貼劑。
背景技術(shù)：
：艾滋病，醫(yī)學(xué)全名為"獲得性免疫缺陷綜合癥"，是人體感染了人類免疫缺陷病毒，又稱艾滋病病毒所導(dǎo)致的傳染病。艾滋病病毒簡稱HIV，是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋巴細(xì)胞作為攻擊目標(biāo)，大量吞噬、破壞T4淋巴細(xì)胞，從而破壞人的免疫系統(tǒng)，最終使免疫系統(tǒng)崩漬，使人體因喪失對各種疾病的抵抗能力而發(fā)病并死亡。近年來，艾滋病在世界范圍內(nèi)的傳播越來越迅猛，嚴(yán)重威脅著人類的健康和社會的發(fā)展，已成為威脅人們健康的第四大殺手，已引起世界衛(wèi)生組織及各國政府的高度重視。HIV繁殖過程分一般為9個步驟吸附，穿入，脫殼，早期蛋白合成，病毒基因組的核酸的復(fù)制，晚期蛋白的合成，核殼體裝配，病毒體成熟，釋放。從理論上來說，上述步驟都能夠作為篩選抗HIV藥物的靶點(diǎn)，并且每一個步驟都發(fā)現(xiàn)了許多相應(yīng)的抑制劑，不同類型的化合物被相繼研究和應(yīng)用于抗HIV。然而，其中病毒基因組核酸的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成是HIV繁殖最關(guān)鍵的步驟，且需要有某些特異性酶的參與，因此抗HIV藥物的研制熱點(diǎn)主要集中在尋找這些特異性酶的抑制劑方面，包括反轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑，蛋白質(zhì)合成抑制劑，反轉(zhuǎn)錄啟動因子(TAT)抑制劑?，F(xiàn)階段，已經(jīng)成功地研制出了反轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑和蛋白質(zhì)合成抑制劑抗HIV藥物。但是，單獨(dú)使用這些藥物的時候，不但會產(chǎn)生耐藥性，還會有一定的不良反應(yīng)，使用受到限制。國內(nèi)曾有人提出利用布拉他辛(bullatacin)制備抑制艾滋病病毒藥物的應(yīng)用(CN1460473A)，其作用機(jī)理完全不同于目前臨床治療HIV感染/艾滋病及其他病毒性感染的治療藥物。此種理論認(rèn)為，被HIV感染的細(xì)胞被激活復(fù)制子病毒，需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)來合成其DNA、RNA和蛋白質(zhì)，同時也需大量的葡萄糖在線粒體內(nèi)通過TAC循環(huán)轉(zhuǎn)化為能源ATP來推動這些生命活動，因此，被HIV感染的細(xì)胞一樣需要通過比正常細(xì)胞更加頻繁的胞內(nèi)外的物質(zhì)交換來攝取這些營養(yǎng)物質(zhì)和葡萄糖，這樣就為藥物選擇性地進(jìn)入被HIV感染的細(xì)胞創(chuàng)造了條件。藥物分子進(jìn)入線粒體阻斷了細(xì)胞呼吸鏈，ATP的合成被中止，從而導(dǎo)致被HIV感染的細(xì)胞走向凋亡，細(xì)胞(病毒)的DNA、RNA、蛋白質(zhì)被細(xì)胞內(nèi)各種內(nèi)切酶、水解酶所降解、清除。CN1460473A提出的藥物劑型是針劑或乳劑。但在實(shí)施過程中因生產(chǎn)工藝存在問題，對藥物的劑量無法控制，臨床上安全性、有效性、可控性得不到保證，故難以推廣應(yīng)用。傳統(tǒng)的外用貼劑主要黑膏藥和橡膠膏。黑膏藥含有大量的氧化鉛，毒性大；橡膠膏對皮膚刺激性大，過敏反應(yīng)現(xiàn)象嚴(yán)重。除此之外，使用黑膏藥和橡膠膏后會產(chǎn)生污染衣物、揭藥困難、皮膚不舒適等等不利的方面，都直接影響到了患者使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題就是提供一種布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，它既解決了以往抗腫瘤藥物口服或靜脈給藥毒副作用大的缺點(diǎn)，又克服了傳統(tǒng)外用貼劑對皮膚刺激性大和具有一定毒性的缺點(diǎn)，并降低了經(jīng)濟(jì)成本。為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，它包括背襯層、藥物儲庫和防粘層，藥物儲庫以高分子凝膠作為粘膠劑，含調(diào)配好的布拉他辛藥液。布拉他辛藥液是將布拉他辛部位藥精品溶解在無水乙醇和丙二醇的混合液中，充分?jǐn)嚢?，混合均勻而得?；旌弦褐械臒o水乙醇和丙二醇的體積比為l:1。布拉他辛部位藥的精品與混合液的重量比為l:11:10。高分子凝膠為丙烯酸酯壓敏膠。防粘層為經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜。布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑的制備方法，它包括如下步驟(1)配料將含布拉他辛部位藥精品溶解在體積比為l:l的無水乙醇和丙二醇的混合液中，布拉他辛部位藥精品與混合液的重量比為l:11:10，充分?jǐn)嚢瑁浞謹(jǐn)嚢瑁蛊浠旌暇鶆颍?2)制膠采用丙烯酸酯壓敏膠的生產(chǎn)工藝制得壓敏膠；(3)涂布將布拉他辛部位藥精品、無水乙醇和丙二醇的混合液與加熱熔融后的壓敏膠混勻，涂布于防粘層上，再覆蓋上背襯層；(4)切片切成合適的尺寸(5X7cm、7X10cm、9X12cm等規(guī)格)；干燥冷卻使藥物有效成分最大限度地保留，增強(qiáng)藥效；包裝用鋁塑復(fù)合膜密封。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明所述的外用貼劑，它選用番荔枝植物中提取的新天然物質(zhì)布拉他辛為主要成份，與現(xiàn)有的化學(xué)合成的抗艾滋病病毒藥物相比，毒副作用大大減低。(2)本發(fā)明布拉他辛抗艾滋病病毒外用貼劑毒副作用小，安全性高，而以往的抗艾滋病病毒口服或靜脈藥物毒副作用大，約l/3人難堅持到療程治療結(jié)束。(3)本發(fā)明采用了外用貼劑，克服了現(xiàn)有抗腫瘤藥物口服或靜脈給藥的缺點(diǎn)，大大減低了藥物的毒副作用。(4)本發(fā)明的療效特點(diǎn)不同，布拉他辛的外用給藥制劑它降低了患者體內(nèi)病毒載量，提升免疫功能，改善相關(guān)并發(fā)癥。而以往的則是降低患者體內(nèi)病毒載量。(5)本發(fā)明以丙烯酸酯壓敏膠為粘膠劑，對藥物負(fù)載能力強(qiáng)，藥物包容量大，含水量高、生物相容性好，與皮膚親合力強(qiáng)，在透氣性及對皮膚黏附性、刺激性、保濕性方面，都優(yōu)于傳統(tǒng)的黑膏藥和橡膠膏，用此工藝制得的貼劑，透氣性更強(qiáng)，患者貼后感覺柔軟舒適，粘附性適宜，揭扯無痛感，并將過敏現(xiàn)象降低到最低限度。(6)本發(fā)明療效迅速(30分鐘2小時見效)，藥效持久平穩(wěn)，可控性強(qiáng)，若需中斷給藥，只需揭去貼劑即可，十分方便。同時還具有藥效持久平穩(wěn)，藥物生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。(7)本發(fā)明的貼劑在生產(chǎn)中不使用汽油及其它有毒有害的有機(jī)溶劑，既保障了藥品生產(chǎn)安全，減少了對生產(chǎn)工人的身體危害，又不造成對環(huán)境的污染。(8)本發(fā)明使用高分子凝膠為藥物載體，無紡布為凝膠藥物的支持體的外用貼劑，通過溶劑進(jìn)行擴(kuò)散到患者的皮膚，進(jìn)入真皮和皮下組織，通過毛細(xì)血管和淋巴管將藥物送到治療部位去，達(dá)到治療的目的。通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物。避免了藥物對肝臟、胃腸道的過敏反應(yīng)，減少了藥物引起的個體差異，在使用上更方便安全。與注射劑相比，極大地降低了藥物注入人體后所產(chǎn)生的毒副作用。具體實(shí)施方式實(shí)施例l:布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，它包括背襯層、藥物儲庫和防粘層，選用透氣良好的棉質(zhì)醫(yī)用無紡布為背襯層，藥物儲庫以高分子凝膠-丙烯酸酯壓敏膠作為粘膠劑，含調(diào)配好的布拉他辛藥液，以經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜為防粘層。布拉他辛藥液是將198克布拉他辛部位藥精品溶解在體積比為1:1的無水乙醇和丙二醇的1100ml混合液中，充分?jǐn)嚢?，混合均勻，制成外用貼劑20400貼(尺寸大小:7X10cm)。實(shí)施例2:布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑的制備方法，它包括如下步驟(1)配料:將198克布拉他辛部位藥精品溶解在體積比為1:l的無水乙醇和丙二醇的1100ml混合液中，充分?jǐn)嚢?，使其混合均勻?2)制膠采用丙烯酸酯壓敏膠的生產(chǎn)工藝制得壓敏膠；(3)涂布將布拉他辛部位藥精品、無水乙醇和丙二醇的混合液與加熱熔融后的壓敏膠混勻，涂布于防粘層上，再覆蓋上背襯層；(4)切片切成合適的尺寸(5X7cm、7X10cm、9X12cm等規(guī)格)；干燥冷卻、用鋁塑復(fù)合膜密封包裝。6實(shí)施例3:以下通過藥物臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果艾滋病的臨床觀察試驗(yàn)艾滋病是一種對人體免疫功能進(jìn)行破壞的傳染病，針對艾滋病的治療是一個長期用藥過程，目前，世界上抗HIV病毒藥物以口服化學(xué)藥為主，另有少部分靜脈用藥?，F(xiàn)在已經(jīng)上市的30多種化學(xué)藥，普遍毒副作用大，很多患者難以耐受。現(xiàn)有藥物均是改善患者的生活質(zhì)量延長生命為主。我們研究制成的抗艾滋病病毒外用貼劑是世界上首次提出的經(jīng)皮膚給藥的抗HIV病毒藥物，用藥方便、安全、有效，患者也容易接受和配合。1、受試者的選擇(1)根據(jù)本次實(shí)驗(yàn)的實(shí)際條件，根據(jù)受試者的CD4指標(biāo)，結(jié)果選擇了30例，所有入選者均為血清HIV初篩實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性，并經(jīng)WB確認(rèn)實(shí)驗(yàn)陽性。(2)受試者共30人，均是經(jīng)靜脈注射毒品的HIV感染者，平均感染時間》3年，年齡從16歲-45歲，平均年齡為32.4歲，其中男性20人，女性10人。所有受試者除了進(jìn)行CD4檢測外，還進(jìn)行了心電圖、胸片、血常規(guī)和肝腎功能的檢測，排除有活動性結(jié)核及半年內(nèi)進(jìn)行過抗病毒治療的人群，以CD4指標(biāo)在300IU/ML左右，臨床無嚴(yán)重的并發(fā)癥狀者，綜合考慮，所選人群有HIV感染者、ARC及AIDS三階段人群。2、治療方案(1)用法用量將參試者分為A、B兩組，均選擇四肢及肚臍部皮膚用藥，A組2次/日;B組3次/日。(2)觀察時間和治療方法治療期連續(xù)用藥150天，選擇肢體皮膚交替用藥，直到治療期結(jié)束。3、試驗(yàn)結(jié)果(1)CD4/CD8結(jié)果分析①A、B組間各數(shù)據(jù)分析比較第一次用藥后外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定結(jié)果(x士s)組別受檢人數(shù)CD4CD8CD4/CD8A組17472.47±170.781366.29±579.330.42±0.08B組12553.25±203.521368±487.830.39±0.15第二次用藥后外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定結(jié)果(x±s)Pll受檢人數(shù)|CD4+CD4/CD87A組17494.18±207.271429.29±440.590.37±0.13B組11517.73±124.081429.09±468.190.39±0.10第三次用藥后外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定結(jié)果(x±s)組別受檢人數(shù)CD4CD8CD4/CD8A組1751741±217.941575.06±494.210.38±0.14B組11515.91±120.031464.91±505.980.35±0.12第四次用藥后外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定結(jié)果(x±s)組別受檢人數(shù)CD4CD8(〕D4/CD8A組16418.44±172.731413.94±442.09(〕31±0.11B組11564.45±252.721387.91±553.41(〕42±0.13第五次用藥后外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定結(jié)果(x±s)組別受檢人數(shù)CD4CD8CD4/CD8A組15540.47±273.331516.13±559.300.38±0.16B組10552.90±151.231567.80±457.550.37±0.09②A組間各次用藥間數(shù)據(jù)分析結(jié)果次數(shù)受檢人數(shù)CD4CD8CD4/CD8第一次17472.47±170.781366.29±579.330.39±0.14第二次17494.18±207.271429.29±440.590.37±0.13第三次17517.41±217.941575.06±494.210.34±0.12第四次16418.43±172.731413.94±442.090.31±0.11第五次15540.47±273.331516.13±559.300.38±0.16③B組間各次用藥間數(shù)據(jù)分析結(jié)果次數(shù)受檢人數(shù)CD4CD8CD4/CD8第一次12553.2547±203.521368±487.830.42±0.08第二次11517.73±124.081429.09±468.200.39±0.10第三次11515.91±120.031464.91±505.980.38±0.14第四次11564.45±252.721387.91±553.410.42±0.13第五次10552.90±151.231567.80±457.550.37±0.09(2)病毒載量的變化治療艾滋病感染者病毒載量情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>4、結(jié)論1)、臨床體征方面在30人的觀察者，其中14人有部分癥狀，在使用該貼劑后，原有的發(fā)熱、腹瀉、肌肉疼痛、體重和精神狀況方面均有不同程度的改善。2)、免疫功能方面一些疾病造成的人體免疫功能受破壞，整個免疫功能的治療恢復(fù)，一般需要2-3年時間。艾滋病是直接破壞人體免疫系統(tǒng)的烈性傳染病，免疫功能的恢復(fù)則需要更長的時間。本次貼劑的使用只有150天，CD4、CD8普遍呈波動變化。統(tǒng)計學(xué)分析，有9人的CD4/CD8比值程上升的趨勢，有積極的意義。3)、病毒載量變化方面30例觀察者中在試驗(yàn)期內(nèi)，有5人非藥物的原因被淘汰。由于每次采集的血樣因素，觀察每個周期的病毒載量變化，以減少0.51og為判斷標(biāo)準(zhǔn)。第30天。4/27;第60天，2/28;第90天，5/24;第150天，7/22。經(jīng)過150天的臨床使用，有5人下降范圍在0.911og-1.351og，平均下降1.031og。治療過程中病毒載量下降超過O.5log的有l(wèi)l人，下降范圍在0.501og-1.36log，平均下降0.751og。第150天檢測無論是病毒載量下降的人數(shù)還是下降幅度，都比前幾次高，顯示病毒的清除速度在加快。權(quán)利要求1.一種布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，它包括背襯層、藥物儲庫和防粘層，其特征在于藥物儲庫以高分子凝膠作為粘膠劑，含調(diào)配好的布拉他辛藥液。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，其特征在于布拉他辛藥液是將布拉他辛部位藥精品溶解在無水乙醇和丙二醇的混合液中，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆蚨谩?.根據(jù)權(quán)利要求2所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，其特征在于混合液中的無水乙醇和丙二醇的體積比為l:1。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，其特征在于布拉他辛部位藥精品與混合液的重量比為l:11:10。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，其特征在于高分子凝膠為丙烯酸酯壓敏膠。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，其特征在于防粘層為經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜。7.如權(quán)利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑的制備方法，它包括如下步驟(1)配料將含布拉他辛部位藥的精品溶解在體積比為l:l的無水乙醇和丙二醇的混合液中，布拉他辛部位藥精品與混合液的重量比為l:11:10，充分?jǐn)嚢?，充分?jǐn)嚢?，使其混合均勻?2)制膠采用丙烯酸酯壓敏膠的生產(chǎn)工藝制得壓敏膠；(3)涂布將布拉他辛部位藥無水乙醇、無水乙醇和丙二醇的混合液與加熱熔融后的壓敏膠混勻，涂布于防粘層上，再覆蓋上背襯層；(4)切片、干燥冷卻和包裝。全文摘要本發(fā)明公開了一種布拉他辛抗艾滋病病毒的外用貼劑，它包括背襯層、藥物儲庫和防粘層，選用透氣良好的棉質(zhì)醫(yī)用無紡布為背襯層，藥物儲庫以高分子凝膠丙烯酸酯壓敏膠作為粘膠劑，含調(diào)配好的布拉他辛藥液，以經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜為防粘層。本發(fā)明既解決了以往抗腫瘤藥物口服或靜脈給藥毒副作用大的缺點(diǎn)，又克服了傳統(tǒng)外用貼劑對皮膚刺激性大和具有一定毒性的缺點(diǎn)，并降低了經(jīng)濟(jì)成本。文檔編號A61K9/70GK101259117SQ200810301358公開日2008年9月10日申請日期2008年4月28日優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日發(fā)明者周顯勇,安張,楊仁洲,楊正強(qiáng),脫冰林,袁勝偉申請人:貴州正鑫實(shí)業(yè)有限公司