專利名稱：透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及一種透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)。
技術(shù)背景浸滲有護(hù)膚藥物成分的面部被覆片材在藥物輸送技術(shù)上屬于透皮給藥的范 疇。護(hù)膚藥物中的表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、彈性蛋白、膠原蛋白、透明 質(zhì)酸多為高分子，其透皮吸收率由于角質(zhì)層的屏障作用而很低。即使使用電離 滲透、超聲波等輔助手段，仍難以顯著提高其透皮吸收率。為增強(qiáng)高分子藥物的透皮吸收率，人們提出了利用微制造工藝生產(chǎn)的微針 陣列刺穿皮膚角質(zhì)層形成大量供高分子藥物通過的微孔。微針從結(jié)構(gòu)上分為實(shí)心和空心的。其中，實(shí)心微針輸送藥物又有兩種常見的方式 一種是事先將親 水性藥液涂鍍?cè)谖⑨樕?，微針穿過角質(zhì)層后滯留在活性表皮或真皮內(nèi)一段時(shí)間， 以使涂鍍的藥液釋放到活性表皮或真皮內(nèi)(參見Mark R. Prausnitz, Microneedles for Transdermal Drug Delivery, Advanced Drug Delivery Review 56(2004): pp 581-587),即"鍍刺式"。另 一種方式是直接用微針刺穿角質(zhì)層然 后立刻拔出，再在皮膚表面敷涂藥液或者藥膜，藥液通過微針在皮膚表面形成 的微孔通道進(jìn)入活性表皮或真皮內(nèi)(參見Mark R. Prausnitz, Microneedles for Transdermal Drug Delivery, Advanced Drug Delivery Review 56 (2004): pp 581-587),即"刺敷式"。與實(shí)心微針陣列相比，空心微針陣列的機(jī)械強(qiáng)度較低、 較易折斷。無(wú)論是實(shí)心微針或是空心微針，現(xiàn)有的微針給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)均不直接適用 于面部護(hù)膚藥物的透皮輸送。主要原因在于1、幾何貼覆性差。面部護(hù)膚往往需要覆蓋大面積的面部皮膚?，F(xiàn)有的微針陣列多在剛性底座上制成。由于面部皮膚不平坦的曲率，基于剛性底座的微針 陣列顯然不再適用。2、 手動(dòng)拔針。微針陣列使用完成后需要跟皮膚脫離。現(xiàn)有的微針陣列由于 陣列的底座面積較小，均釆用手動(dòng)從皮膚上拔出微針陣列。而面部護(hù)膚需要覆 蓋大面積的面部皮膚，此時(shí)再使用手動(dòng)拔針不僅麻煩、困難，而且容易造成微 針的折斷。折斷的微針殘留在面部皮膚內(nèi)，將對(duì)皮膚非常不利?？招奈⑨樣捎?機(jī)械強(qiáng)度較實(shí)心微針更低尤易發(fā)生折斷，且中空管在穿入皮膚組織的過程中容 易發(fā)生堵塞。3、 使用程序較繁瑣。"鍍刺式"實(shí)心微針上所能攜帶的藥量有限，若要達(dá) 到面部護(hù)膚所需用量則要多片微針陣列連續(xù)多次使用。"刺敷式"實(shí)心微針需要 先將針刺入、拔出、然后涂敷藥液或藥膜等若干步驟，微針與藥物未集成于一 體，因此使用并不方便。針對(duì)上述貼覆性的問題，張凱程等提出了基于軟質(zhì)基底的微針的結(jié)構(gòu)(參 見中國(guó)專利CN 1552476A;美國(guó)專利US 7273474B2 )。軟質(zhì)基底緊繞空心微 針的側(cè)壁的一部分，且覆蓋于空心微針的底座表面。對(duì)微針陣列的頂端、側(cè)壁 區(qū)域以及靠近側(cè)壁的底座區(qū)域進(jìn)行離子注入，使得離子注入?yún)^(qū)域在后續(xù)的蝕刻 過程中的蝕刻速率比無(wú)離子注入的區(qū)域慢，從而當(dāng)微針蝕刻完畢后，底座無(wú)離 子注入的區(qū)域被完全蝕刻，僅留下有離子注入的區(qū)域以及軟質(zhì)基底。該結(jié)構(gòu)解 決了貼覆性的問題，但仍然具有以下的缺點(diǎn)(1) 微針始終突出軟質(zhì)基底的表面，這樣在微針刺入、拔出、以及平時(shí)貯存 的過程中容易折斷，見圖1。圖1表示現(xiàn)有技術(shù)中微針針體111始終突出在軟 質(zhì)基底110之外、容易造成微針折斷。折斷的微針滯留在皮膚112中，將對(duì)皮 膚不利。(2) 沒有解決微針刺入皮膚后的拔針的問題。因此仍然存在由手動(dòng)拔針造成 微針折斷的潛在危險(xiǎn)。(3) 制造工序繁瑣。需要離子注入、涂布柔軟材料等工藝，之后還需要安裝 背后藥物貯庫(kù)，工序相對(duì)較繁瑣。實(shí)用新型內(nèi)容為了改進(jìn)微針陣列透皮給藥系統(tǒng)使之直接適用于面部護(hù)膚藥物的透皮輸 送，本實(shí)用新型提供一種將多個(gè)微針陣列集成在浸滲有面部護(hù)膚高分子藥物的、 具有高孔隙率的軟性成形面膜內(nèi)的集成結(jié)構(gòu)。為了達(dá)到上述目的，本實(shí)用新型提供一種透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，該集成結(jié)構(gòu)包括軟性成形面膜，包含形成在其上的囊腔、囊 腔下方的底膜、及面膜材料內(nèi)部的孔隙；微彈簧，安置在軟性成形面膜的囊腔 內(nèi)，且該微彈簧的底座與軟性成形面膜的底膜的內(nèi)側(cè)表面接合；微針陣列，按 照針尖朝下指向底膜的方向嵌裝在軟性成形面膜的囊腔內(nèi)，且該微針陣列的底 座與微彈簧的頂端接合；以及軟質(zhì)薄膜，復(fù)合在面膜的囊腔開口一側(cè)的表面上。 上述各組成部分之間的位置關(guān)系和連接關(guān)系敘述如下 囊腔制備在軟性成形面膜上， 一種較佳的分布為均勻分布，囊腔的數(shù)量及 分布間距可任意設(shè)定。每個(gè)囊腔的一端開口于該面膜的一側(cè)表面，另一端不貫 穿面膜，而是保留該面膜底部作為面膜的底膜；在各個(gè)囊腔內(nèi)安置微彈簧，該微彈簧的底座與面膜的底膜接合； 微針陣列按照針尖朝下指向面膜底膜的方向嵌裝在軟性成形面膜的囊腔 內(nèi)，微針陣列的底座與微彈簧的頂端接合；透皮給藥藥液浸透在軟性成形面膜內(nèi)，通過面膜材料內(nèi)部的孔隙在囊腔和 底膜內(nèi)自由流通；按壓微針陣列的底座使微針針尖穿透面膜的底膜以及皮膚角質(zhì)層； 該微彈簧的底座與軟性成形面膜的底膜的內(nèi)側(cè)表面剛性或柔性接合，該微 彈簧的頂端與微針陣列的底座剛性或柔性接合；在面膜的囊腔開口一側(cè)表面上復(fù)合一層軟質(zhì)薄膜，即封薄，以封閉各囊腔。 設(shè)計(jì)微彈簧在不受外力按壓狀態(tài)時(shí)的原長(zhǎng)大于微針針體的高度，使微針針 尖在無(wú)外力按壓時(shí)不突出面膜的底膜。設(shè)計(jì)微彈簧的結(jié)構(gòu)剛度，使當(dāng)微針陣列 的底座受到足夠的按壓力時(shí)，微彈簧的變形量大于皮膚變形量、皮膚角質(zhì)層厚度、及底膜厚度之和，微針陣列得以穿透面膜的底膜以及皮膚角質(zhì)層，浸滲在 囊腔和底膜中的藥液通過微針在皮膚角質(zhì)層形成的微孔擴(kuò)散進(jìn)入皮膚活性表皮層以至真皮層；而當(dāng)按壓外力去除后，微彈簧的回復(fù)力大于微針陣列表面與皮膚角質(zhì)層、活性表皮層、成形面膜底膜之間的總阻力，微針陣列因此得以彈離 皮膚、收縮回面膜的囊腔內(nèi)。本實(shí)用新型與以往基于剛性底座的微針陣列(參見美國(guó)專利 US6743211B1;美國(guó)專利US7226439B2;美國(guó)專利US6908453B2;中國(guó)專利 CN161969A;中國(guó)專利CN1817783A;中國(guó)專利CN1986011A)相比具有以下 三個(gè)優(yōu)點(diǎn)1、 適于覆蓋大面積的面部皮膚，提高了微針陣列與皮膚的幾何貼覆性。2、 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔集成，面膜既是微針陣列的軟質(zhì)基底，同時(shí)又是透皮給藥藥液 貯庫(kù)。使用方便，簡(jiǎn)化了以往實(shí)心微針陣列需先刺入、拔出，再涂敷藥液或藥 膜的程序。3、 微彈簧設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)向大面積皮膚輸送藥物時(shí)的自動(dòng)拔針，使微針陣列 在使用成后從皮膚上揭下的過程中折斷的機(jī)率大大地減小。4、 利用浸滲有藥液的成形面膜與皮膚之間的吸附力始終貼緊皮膚，不用附 件固定也不會(huì)脫落，進(jìn)一步改善了微針陣列與皮膚的機(jī)械貼覆性。本實(shí)用新型與現(xiàn)有的基于軟質(zhì)基底的微針陣列(參見中國(guó)專利CN 1552476A;美國(guó)專利US 7273474B2)相比具有以下六個(gè)優(yōu)點(diǎn)1、 微針陣列嵌裝在面膜囊腔內(nèi)，在運(yùn)輸、貯存、刺入過程中受到面膜的機(jī) 械保護(hù)。2、 微彈簧設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)向大面積皮膚輸送藥物時(shí)的自動(dòng)拔針，使微針陣列 在使用完成后從皮膚上揭下的過程中折斷的機(jī)率大大地減小。3、 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔集成，高孔隙率的軟性成形面膜既是微針陣列的軟質(zhì)基底，同 時(shí)又是透皮給藥藥液的貯庫(kù)。簡(jiǎn)化了現(xiàn)有技術(shù)(參見中國(guó)專利CN 1552476A; 美國(guó)專利US 7273474B2)需要在空心微針陣列的背后安置額外藥物貯庫(kù)的設(shè) 計(jì)。4、 制造簡(jiǎn)單，成本低廉。現(xiàn)有技術(shù)(參見中國(guó)專利CN 1552476A;美 國(guó)專利US7273474B2)在微針的微制造工藝基礎(chǔ)上還需要增加離子注入、涂布 柔軟材料等額外工藝，工藝相對(duì)較多。而本實(shí)用新型利用現(xiàn)有的成形面膜的生 產(chǎn)技術(shù)稍加改造即可生產(chǎn)，成本低、工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。5、 微針陣列的制造與作為軟質(zhì)基底的面膜的制造相互獨(dú)立、完全模塊化， 使得微針陣列本身既可以釆用硅材料制造，更可以釆用聚合物或金屬制造。而 現(xiàn)有技術(shù)(參見中國(guó)專利CN 1552476A;美國(guó)專利US 7273474B2 )由于必須 借助對(duì)微針陣列的底座的光蝕刻來實(shí)現(xiàn)軟質(zhì)基底，因此限制了微針陣列只能釆 用硅材料，而無(wú)法釆用聚合物材料。由于聚合物的生物可降解性和生物兼容性 明顯優(yōu)于硅，所以本實(shí)用新型在生物安全性方面優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)(參見中國(guó)專 利CN 1552476A;美國(guó)專利US 7273474B2 )。


圖i為現(xiàn)有技術(shù)基于軟質(zhì)基底的微針針體容易折斷的示意圖；圖2為本實(shí)用新型中微針陣列100與軟性成形面膜101集成的分解示意圖； 圖3為本實(shí)用新型中微針陣列100嵌裝在軟性成形面膜101囊腔內(nèi)沿圖2 中A-A線的局部剖面示意圖。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合附圖對(duì)本實(shí)用新型作進(jìn)一步詳細(xì)闡述。參照?qǐng)D2，多個(gè)微針陣列100分別嵌裝在軟性成形面膜101上事先制備好 的各個(gè)囊腔102內(nèi)。囊腔102—端開口于面膜101的一側(cè)表面106，另一端不 貫穿面膜101,而是保留面膜101底部100-300微米的厚度作為面膜101的底膜 104。按壓各個(gè)微針陣列IOO使之刺穿底膜104以及面部皮膚角質(zhì)層103，然后 通過安裝在各個(gè)囊腔102內(nèi)的微彈簧105使實(shí)心微針自動(dòng)彈離皮膚角質(zhì)層103, 重新收縮回囊腔102內(nèi)部。同時(shí)，利用面膜101本身的厚度作為護(hù)膚高分子藥 液的貯庫(kù)，浸滲在面膜IOI中的藥液透過面膜IOI內(nèi)的孔隙可自由流通到各個(gè)囊腔102內(nèi)，透過底膜104，再透過實(shí)心微針在皮膚角質(zhì)層103造成的微孔擴(kuò) 散進(jìn)入皮膚活性表皮層和真皮層。藥液輸送完畢后，由于微針在此之前已經(jīng)彈 離皮膚收縮回囊腔102內(nèi)，因此可以直接將面膜101從皮膚表面揭下而不至造 成微針的折斷。參照?qǐng)D3，微針陣列底座109的大小的較佳方案之一為4亳米x4亳米，厚 度一般在100-150微米。微針陣列一般選取為實(shí)心微針，針體107的直徑的較 佳方案為100-150微米，針尖直徑的較佳方案為20微米。微針一般為等距排列， 各微針中心間距的較佳方案為600-800微米。微針陣列IOO可按照已有的微制 造工藝制備，可以是硅、金屬、或聚合物材料。軟性成形面膜101的較佳厚度 為1亳米，可在現(xiàn)有的各種成形面膜材料中選取， 一種較佳材料為水刺無(wú)紡布。 在面膜101上制備多個(gè)均勻分布的囊腔102。每個(gè)囊腔102在面膜101的一側(cè) 表面106 (即不與皮膚直接接觸的表面)開口，開口的尺寸等于或略大于微針 陣列底座109的尺寸。囊腔102并不貫穿面膜101,而是保留面膜101底部 100-300微米的厚度作為面膜101的底膜104。囊腔102的制作可在現(xiàn)有的生產(chǎn) 工藝中選取，如一種較佳方案為將濕纖網(wǎng)放置在表面上具有按囊腔形狀做成的 突起的支承體上并進(jìn)行射流噴網(wǎng)。透皮給藥藥液浸透在軟性成形面膜101內(nèi)，通過面膜材料內(nèi)部的孔隙在囊 腔102和底膜104內(nèi)自由流通。在各個(gè)囊腔102內(nèi)安置微彈簧105,該微彈簧105的底座121與面膜101 的底膜104的內(nèi)側(cè)表面接合。微彈簧105的設(shè)計(jì)可以在現(xiàn)有的各種微彈簧結(jié)構(gòu) 方案中選取。微針陣列IOO按照針尖朝下指向面膜101的底膜104的方向嵌裝 在軟性成形面膜101的囊腔102內(nèi)，微針陣列100的底座109與微彈簧105的 頂端120接合。僅以懸臂梁式微彈簧為例，微彈簧可單獨(dú)制備，再將其頂端120 與微針陣列底座109剛性或柔性接合，也可以按現(xiàn)有各種微制造工藝與微針陣 列100以及微針陣列底座109 —體制備。微彈簧105的底座121與面膜101的 底膜104的內(nèi)側(cè)表面剛性或柔性接合。微彈簧105在不受外力按壓狀態(tài)時(shí)的原 長(zhǎng)設(shè)計(jì)為大于或等于微針針體107的高度，使微針針尖在無(wú)外力按壓時(shí)不突出面膜101的底膜104。最后在面膜101的囊腔102開口一側(cè)的表面106復(fù)合一層軟質(zhì)薄膜或無(wú)紡 布封閉面膜囊腔102。該軟質(zhì)薄膜或無(wú)紡布即為封膜108。薄膜或無(wú)紡布可在現(xiàn) 有聚合物材料中選取。復(fù)合方法可以在現(xiàn)有的各種復(fù)合工藝中選取，如一種較 佳方案為超聲粘結(jié)復(fù)合。使用時(shí)，揭去包裝，浸滲藥液的面膜IOI借助與皮膚之間的吸附貼緊皮膚。 由于微針針體107此時(shí)封裝在囊腔102內(nèi)，受到面膜101的機(jī)械保護(hù)，因此可 大大降低以上過程中微針受意外外力而折斷的機(jī)率。然后，施加垂直外力逐一 按壓各個(gè)微針陣列底座109使微針刺穿面膜底膜104以及面部皮膚角質(zhì)層103。 此過程中微彈簧105受壓變形。通過改變微彈簧105的結(jié)構(gòu)尺寸以及材料特征來調(diào)控其結(jié)構(gòu)剛度，使得1、 當(dāng)施加使微針刺穿皮膚角質(zhì)層103所需的按壓力于微針陣列的底座109 時(shí)，微彈簧105的變形量大于皮膚變形量、皮膚角質(zhì)層103厚度、及底膜104 厚度之和，微針得以刺穿皮膚角質(zhì)層103,從而使浸滲在囊腔102和底膜104 中的藥液通過微針在皮膚角質(zhì)層103形成的微孔擴(kuò)散進(jìn)入皮膚活性表皮層以至 真皮層。2、 當(dāng)按壓力去除后，微彈簧105的回復(fù)力大于微針陣列與皮膚角質(zhì)層103、 活性表皮層、面膜底膜104之間的總阻力，從而使微彈簧105恢復(fù)原長(zhǎng)、微針 彈離皮膚、收縮回囊腔102內(nèi)。使用完畢，手動(dòng)剝離面膜101。由于微針此前已經(jīng)自動(dòng)彈離皮膚并收縮回 囊腔102內(nèi)，因此受到面膜101的機(jī)械保護(hù)，大大地降低了其在面膜脫離皮膚 的過程折斷的機(jī)率。以上所述僅為本實(shí)用新型的較佳實(shí)施方案，當(dāng)不能被用來限定本實(shí)用新型 實(shí)施的范圍。凡依本實(shí)用新型權(quán)利要求書所做的均等變化與修飾，均屬于本實(shí) 用新型的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求1、一種透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，其特征是，該集成結(jié)構(gòu)包含軟性成形面膜，包含形成在其上的囊腔、囊腔下方的底膜、及面膜材料內(nèi)部的孔隙；微彈簧，安置在軟性成形面膜的囊腔內(nèi)，且該微彈簧的底座與軟性成形面膜的底膜的內(nèi)側(cè)表面接合；微針陣列，按照針尖朝下指向底膜的方向嵌裝在軟性成形面膜的囊腔內(nèi)，且該微針陣列的底座與微彈簧的頂端接合；以及軟質(zhì)薄膜，復(fù)合在面膜的囊腔開口一側(cè)的表面上。
2、 如權(quán)利要求l所述的透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，其特征是，該面膜底膜的厚度為100-300微米。
3、 如權(quán)利要求l所述的透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，其 特征是，該微彈簧的底座與軟性成形面膜的底膜的內(nèi)側(cè)表面剛性或柔性接合， 該微彈簧的頂端與微針陣列的底座剛性或柔性接合。
4、 如權(quán)利要求l所述的透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，其特征是，該微彈簧在不受外力按壓狀態(tài)時(shí)的原長(zhǎng)大于微針針體的高度。
5、 如權(quán)利要求l所述的透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，其特征是，在受到使微針刺穿皮膚角質(zhì)層所需的按壓力時(shí)，該微彈簧的變形量大 于皮膚變形量、皮膚角質(zhì)層厚度及底膜厚度之和。
6、 如權(quán)利要求1或5所述的透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)， 其特征是，當(dāng)按壓外力去除后，該微彈簧的回復(fù)力大于各微針表面與皮膚角質(zhì) 層、活性表皮層、成形面膜底膜之間的總阻力。
專利摘要本實(shí)用新型提供一種透皮給藥微針陣列與軟性成形面膜的集成結(jié)構(gòu)，其包含軟性成形面膜，包含形成在其上的囊腔、囊腔下方的底膜、及面膜材料內(nèi)部的孔隙；微彈簧，安置在軟性成形面膜的囊腔內(nèi)，且該微彈簧的底座與軟性成形面膜的底膜的內(nèi)側(cè)表面接合；微針陣列，按照針尖朝下指向底膜的方向嵌裝在軟性成形面膜的囊腔內(nèi)，且該微針陣列的底座與微彈簧的頂端接合；以及軟質(zhì)薄膜，復(fù)合在面膜的囊腔開口一側(cè)的表面上。本實(shí)用新型特別適合面部護(hù)膚高分子藥物的大面積透皮輸送。
文檔編號(hào)A61M37/00GK201216811SQ200820108729
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日
發(fā)明者陳青山 申請(qǐng)人:陳青山