專利名稱：：一種含有二膦酸鹽類片和維生素d片的片劑膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本實(shí)用新型涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內(nèi)充填有二膦酸鹽類片和維生素D片的口服硬膠囊。
背景技術(shù)：
：二膦酸鹽類(bisphosphates)藥物是骨吸收抑制劑，用于治療骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。特別是"以骨量減少和骨結(jié)構(gòu)破壞為特征而導(dǎo)致骨脆性和骨折率增加"的骨質(zhì)疏松癥。二膦酸鹽類藥物治療時(shí)一直與低血鈣有關(guān)，由于人體骨外沒有鈣的大量體內(nèi)貯備，用上述藥物治療開始后，新骨形成所需的鈣必需從食物或鈣補(bǔ)充劑中吸收。而維生素D是正常鈣吸收所必需的，這類患者期望適當(dāng)?shù)木S生素D和鈣攝入量。因此，目前有許多二膦酸鹽類和維生素D以及二膦酸鹽類、維生素D和鈣劑的組成的復(fù)方藥物產(chǎn)品，療效非常顯著。比如默克(Merck)公司上市的阿侖膦酸鹽和維生素D3的復(fù)方片劑(cholecalciferol)(FosamaxPlusD)，包括兩種規(guī)格一種是橢圓形片劑含阿倫膦酸鈉70mg與維生素D32800IU;另外一種是矩形片劑含阿倫膦酸鈉70mg與維生素D35600IU。在上述公司的專利申請(qǐng)書CN1993134A中詳細(xì)敘述了含有二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)的組合物。此文件中，提到的均是以二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)組合物形式存在于同一個(gè)最小制劑單位中，此文件中，公開了上述組合物的各種片劑、膠囊和顆粒劑的制備工藝，經(jīng)常提到將二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)組合物通過不同方法制備顆粒后，再制成相應(yīng)的劑型。但是，上述劑型中二膦酸(阿倫膦酸)和維生素D(膽鈣化固醇)二種活性成分存在接觸的可能。而且二種活性成分均在同一個(gè)最小制劑單位中。并且該篇文獻(xiàn)的實(shí)施例6，放置52周的含有阿倫膦酸鈉和維生素D3復(fù)方制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，"維生素D3有輕微降解，在更高的溫度時(shí)在鋁泡眼和無干燥劑的HDPE瓶中發(fā)現(xiàn)更多的降解。"但是該文獻(xiàn)顯示，總的降解物已經(jīng)達(dá)到1.21.3%(wt%)，在藥學(xué)角度來說這個(gè)降解物的比率仍然是比較高的?；钚猿煞秩绻ハ嘟佑|，存在以下的缺點(diǎn)1、由于多成分混合均勻度程度影響，各成分難于準(zhǔn)確定量；2、產(chǎn)品檢測(cè)時(shí)，由于相互干擾不易測(cè)定各成分含量，影響定性定量分析結(jié)果；3、長(zhǎng)期保存時(shí)，由于各成分間可能發(fā)生化學(xué)配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，降低效果或增加副作用，產(chǎn)品穩(wěn)定性不夠理想。由于上述缺陷目前存在，盡管含有二膦酸鹽類和維生素D的現(xiàn)有復(fù)方劑型存在許多優(yōu)點(diǎn)，但仍可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和人類身體健康造成不良影響。
實(shí)用新型內(nèi)容本實(shí)用新型提供一種囊內(nèi)分別充填至二膦酸鹽類片和維生素D片的硬膠囊，該膠囊能夠改善以上現(xiàn)有的含有二膦酸鹽類和維生素D化合物的組合物的單一制劑的不足，提供了一種將二膦酸鹽類片和維生素D片分別裝入膠囊，并且上述片劑的活性成分是分離的給藥形式。為了達(dá)到上述目的，本實(shí)用新型采用的技術(shù)方案是提供了一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內(nèi)至少含有一個(gè)二膦酸鹽類片和一個(gè)維生素D化合物片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)的的原料或輔料組成的藥劑學(xué)上的適當(dāng)形式。二膦酸鹽類藥物包括但不限于如下所述的藥物第一代二膦酸鹽類藥物依替膦酸鈉；第二代二膦酸鹽類藥物氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉；最新一代二膦酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及伊本膦酸鈉、伊班膦酸鹽(ibandronate，Boniva)。二膦酸鹽類也可以全文引用中國(guó)專利CN1993134A提到的各種二膦酸、二膦酸的藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或水合物或其混合物。維生素D化合物包括但不限于脈角化固醇(維生素D2)、膽韓化固醇(維生素D3)以及維生素D的代謝產(chǎn)物和前維生素D及其異構(gòu)體。優(yōu)選的二膦酸鹽類和維生素D化合物是阿倫膦酸鈉片和膽鈣化固醇(維生素D3)片。優(yōu)選的劑量分別為阿倫膦酸鈉70mg和膽鈣化固醇(維生素D3)2800IU和阿倫膦酸鈉70mg和膽鈣化固醇(維生素D3)5600IU。一種有益的實(shí)現(xiàn)本實(shí)用新型的技術(shù)方案是與二膦酸鹽類和維生素D均不發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)的的原料或/和輔料組成的藥劑學(xué)上的適當(dāng)形式為在所述的膠囊還含有第三種片劑，而且該片劑位于二膦酸鹽類片和維生素D片之間。優(yōu)選的第三種片劑為僅為藥劑學(xué)意義上的輔料成分構(gòu)成，不含有任何藥學(xué)意義上的活性成分。特別優(yōu)選第三種片劑是藥劑學(xué)意義上的輔料成分為淀粉組成的淀粉片或乳糖片。優(yōu)選的第三種片劑可以是含有活性成分的片劑。活性成分可以是含有質(zhì)子泵抑制劑。也可以是鈣劑。其中優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑包括但不限于奧美拉唑、蘭索拉唑。優(yōu)選的鈣劑包括但不限于左旋乳酸鈣、氯化鈣、消旋乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、氨基酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣。令人意外的是，膠囊內(nèi)含有第三種片劑的形式的技術(shù)方案，所述的各種片劑是不包衣的實(shí)現(xiàn)本實(shí)用新型另外一個(gè)有益的技術(shù)方案為一種二膦酸鹽類和維生素D的活性成分之間存在與二者均不發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)的的原料或輔料組成的藥劑學(xué)上的適當(dāng)形式為所述的膠囊內(nèi)的各種片劑是包衣的。特別提到了一種包衣方法為薄膜衣片。上述薄膜衣可以是本領(lǐng)域的腸溶、胃溶的各種薄膜衣包材。本實(shí)用新型的膠囊中的二膦酸鹽類片和維生素D3片的活性成分的比例全文參考中國(guó)專利CN1993134A中提到的各種比例。優(yōu)選的雙膦酸鹽類片的制造方法全文參考中國(guó)專利CN1066624C中的直接壓片法制備的片劑。為了膠囊的美觀從而增加患者的依從性，所述膠囊的上囊體和下囊體可以制成是無色的為了適合機(jī)械化生產(chǎn)的和便于被識(shí)別，膠囊內(nèi)的各種片劑的形狀相同但是顏色不同。特別是為了適應(yīng)已經(jīng)上市應(yīng)用的膠囊填充機(jī)，所述的各種片劑的形狀被制成圓柱型的。比如韓國(guó)I畫OTECHSYSTEMSLTD.公司的自動(dòng)膠囊填充機(jī)(KF-S50)。為了適應(yīng)上述機(jī)器，最優(yōu)選的膠囊為0號(hào)或1號(hào)膠囊。同時(shí)也為了適應(yīng)不同含量活性成分的片子，也可以選擇其他型號(hào)的膠囊。最優(yōu)選的是提供了一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的不同顏色形狀相同的片劑組成，膠囊包括透明的上囊體和下囊體，膠囊內(nèi)含有一個(gè)阿倫膦酸鈉片和一個(gè)維生素D3片，在上述兩種片劑之間還有一個(gè)不含活性成分的片，上述片劑均為圓柱型的。另外最優(yōu)選的是提供了一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的不同顏色形狀相同的片劑組成，膠囊包括透明的上囊體和下囊體，膠囊內(nèi)含有一個(gè)二膦酸鹽類薄膜衣片和一個(gè)維生素D3薄膜衣片，上述片劑均為圓柱型的。上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本實(shí)用新型與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1.由于膠囊內(nèi)的二膦酸鹽類和維生素D化合物是彼此不相接觸的，因此各成分間不會(huì)發(fā)生化學(xué)伍變和產(chǎn)生副產(chǎn)物，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高。2.由于膠囊內(nèi)加入了第三種片劑，特別是不含活性成分的片劑，使得二膦酸鹽類和維生素D不可能接觸，甚至在對(duì)各片子不包衣時(shí)也能實(shí)現(xiàn)本實(shí)用新型的目的。3.由于采用了圓柱型片子和不同顏色的設(shè)計(jì)，以及透明囊殼的應(yīng)用，使得本實(shí)用新型的產(chǎn)品非常適合工業(yè)化生產(chǎn)，增強(qiáng)了患者的依從性。4.由于本實(shí)用新型采用的是活性成分分別制片，在藥品的檢驗(yàn)和質(zhì)量控制上更加容易。附圖l為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，含有第三片劑的膠囊的立體圖。其中1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；4、維生素D片；5、第三種片；附圖2為上述含有第三片劑的膠囊的分解立體圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；4、維生素D片；5、第三種片；附圖3為上述含有第三片劑的膠囊的實(shí)施方案的A-A剖視圖。其中1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；4、維生素D片；5、第三種片。附圖4為本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案，片劑是包薄膜衣的A-A剖視圖。其中1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、二磷酸鹽類片；5、維生素D片。具體實(shí)施方式以下結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本實(shí)用新型作進(jìn)一步描述實(shí)施例l:參見附圖l所示，一種囊內(nèi)充填二膦酸鹽類片和維生素D片以及淀粉片的膠囊。膠囊規(guī)格為0號(hào)。該膠囊由膠囊殼體和充填物組成，膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構(gòu)成，充填物為3個(gè)不同顏色的圓柱片，三個(gè)片子均未包衣，分別為阿倫膦酸鈉片3(含阿倫膦酸鈉70mg)、維生素D3片4(含維生素D32800IU)和第三種片劑(淀粉片)5。實(shí)施例2:參見附圖4所示，一種囊內(nèi)充填二膦酸鹽類片和維生素D片的膠囊。膠囊規(guī)格為0號(hào)。該膠囊由膠囊殼體和充填物組成，膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構(gòu)成，充填物為2個(gè)不同顏色的圓柱片，片子均為不同顏色的薄膜衣片，分別為阿倫膦酸鈉片3(含阿倫膦酸鈉70mg)和維生素D3片5(2800IU)。實(shí)施例3:采用中國(guó)專利CN1993134A中的實(shí)施例1中的直接壓片法制得對(duì)照藥片劑。其中含有70mg阿倫膦酸鈉和2800IU的維生素D3。穩(wěn)定性對(duì)比將實(shí)施例l-3所得的樣品在高溫(40°C)和高濕(RH75%)條件下，分別在0、3、6、9、12月取樣測(cè)定，進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本實(shí)用新型的實(shí)施例得到產(chǎn)品與對(duì)照藥相比較，有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生量相對(duì)較少，由于是分別測(cè)定，檢測(cè)方法容易，不必考慮復(fù)方藥物的之間的相互干擾。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其特征在于，膠囊內(nèi)至少充填一個(gè)含有二膦酸鹽類的片和一個(gè)含有維生素D化合物的片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)的原料或輔料組成的藥劑學(xué)上的適當(dāng)形式。2.如權(quán)利要求l所述的片劑膠囊，其特征在于，膠囊內(nèi)含有的片劑分別為阿倫膦酸鈉片和膽鈣化固醇片。3.如權(quán)利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述膠囊內(nèi)還含有第三種片劑，而且該片劑位于前兩種片之間。4.如權(quán)利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的第三種片劑僅為藥劑學(xué)意義上的輔料成分構(gòu)成的片劑。5.如權(quán)利要求4所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的藥劑學(xué)意義上的輔料成分為乳糖或淀粉。6.如權(quán)利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的各種片劑是不包衣的。7.如權(quán)利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的第三種片劑為含有活性成分為質(zhì)子泵抑制劑的片或鈣劑的片。8.如權(quán)利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的各種片劑是包衣的。9.如權(quán)利要求8所述的片劑膠囊，其特征在于，各種片劑是薄膜衣片10.如權(quán)利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述的各種片劑為形狀相同但是顏色不同圓柱體形。11.如權(quán)利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述膠囊為0號(hào)或1號(hào)膠囊，并且膠囊的上囊體和下囊體均為無色的。專利摘要本實(shí)用新型提供了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內(nèi)至少含有一個(gè)二磷酸鹽片和一個(gè)維生素D化合物片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)的原料或輔料組成的藥劑學(xué)上的適當(dāng)形式。優(yōu)選技術(shù)方案為膠囊中還有一個(gè)不含活性成分的空白片。與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)各成分間不會(huì)發(fā)生化學(xué)伍變和產(chǎn)生副產(chǎn)物，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高；本發(fā)明的產(chǎn)品非常適合工業(yè)化生產(chǎn)，患者的依從性很好。文檔編號(hào)A61K31/663GK201200626SQ20082030118公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2008年6月17日優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日發(fā)明者吳光彥,吳玉山,王玉松,章小炎,苗菲菲申請(qǐng)人:黑龍江福和華星制藥集團(tuán)股份有限公司