專(zhuān)利名稱(chēng)：脫乙酰酶抑制劑的制劑的制作方法
脫乙酰酶抑制劑的制劑
本發(fā)明涉及適用于胃腸道外給藥的脫乙酰酶抑制劑的藥物制劑。 組蛋白的可逆乙?；疷因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)器，其通過(guò)改變轉(zhuǎn)錄因子
對(duì)DNA的趨近性而起作用。在正常細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDA)和組蛋 白乙酰轉(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白的乙?；?，以維持平衡。HDA的抑制導(dǎo) 致高度乙?；M蛋白的蓄積，這導(dǎo)致許多種細(xì)胞反應(yīng)。
已就其對(duì)癌細(xì)胞的療效方面對(duì)HDA抑制劑進(jìn)行了研究。例如，已報(bào) 道丁酸及其衍生物包括苯丁酸鈉在體外在人結(jié)腸癌、白血病和視網(wǎng)膜母細(xì) 胞瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)凋亡。然而，丁酸及其衍生物易于被迅速代謝，并且在 體內(nèi)有4艮短的半衰期。已經(jīng)就其抗癌活性進(jìn)行廣泛研究的其它HDA抑制 劑是曲古抑菌素A和trapoxin。曲古抑菌素A是抗真菌藥和抗生素，并且 是哺乳動(dòng)物HDA的可逆抑制劑。trapoxin是一種環(huán)狀四肽，它是哺乳動(dòng) 物HDA的不可逆抑制劑。盡管已經(jīng)對(duì)曲古抑菌素和trapoxin就它們的抗 癌活性進(jìn)行研究，但是這些化合物在體內(nèi)的不穩(wěn)定性使它們不太適合作為 抗癌藥物。
本發(fā)明涉及適于治療腫瘤包括癌性腫瘤并且適于治療細(xì)胞增殖性疾病 的HDA抑制劑化合物的穩(wěn)定的胃腸道外制劑，其是高效和穩(wěn)定的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供HDA抑制劑的穩(wěn)定的胃腸道外制劑。
本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物是有效的(特別是對(duì)治療細(xì)胞增殖性疾病 有效的)藥物組合物。所述藥物組合物包含藥學(xué)有效量的HDA抑制劑和選 自丙二醇、乙醇和甘油的醇。此外，已發(fā)現(xiàn)將pH控制在3.5-4.5范圍內(nèi)能 增加制劑的穩(wěn)定性。發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適合單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦 形劑或者載體聯(lián)合胃腸道外給藥至哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)，用于治療增殖性疾 病例力O肺瘤。
本發(fā)明的胃腸道外制劑包含
(a) 組蛋白脫乙酰酶抑制劑("HDAI")化合物；
(b) 至少一種選自丙二醇、乙醇和甘油的醇化合物；
(c) 緩沖劑；和
(d) 任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑、 防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或增溶劑和/或調(diào)節(jié)滲透性的賦形劑。
此外，組合物還可以含有其它治療活性物質(zhì)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是包含HDAI化合物、至少一種選自丙二醇、 乙醇和甘油的醇化合物以及緩沖劑的胃腸道外制劑。
本發(fā)明的胃腸道外制劑包含至少一種抑制和減少異羥肟酸類(lèi) (hydroxamate)化合物的氧化和水解的醇化合物。醇化合物的實(shí)例包括丙二 醇、乙醇和甘油。醇化合物以1-100% (重量)、優(yōu)選5-60%(重量)、更優(yōu)選 20%(重量)的量存在。
本發(fā)明的胃腸道外制劑還包含控制pH并提供溶解性和穩(wěn)定性的緩沖 劑。本發(fā)明制劑的pH維持在約3.5至約4.5的范圍內(nèi)，或優(yōu)選為pH 4。 任何能控制pH的緩沖劑都適合本發(fā)明。適合本發(fā)明的胃腸道外制劑的緩 沖劑的非限制性實(shí)例選自乳酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、 磷酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、馬來(lái)酸鹽緩沖劑、馬來(lái)酸鹽緩沖劑和甘 氨酸緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方案中緩沖劑(biidder)是乳酸鹽緩沖劑。緩沖劑 以約0.2%至約1.5%、優(yōu)選約0.96%(重量)的量存在。
本發(fā)明的制劑可以是已滅菌的和/或包含輔劑，如防腐劑、抗氧化劑、 穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶液促進(jìn)劑和/或調(diào)節(jié)滲透壓的鹽。制劑可以是 含水或非水無(wú)菌注射液。如文中所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)有效量"表示給藥至宿主而達(dá)到治療效果(尤 其是抗腫瘤效果，例如抑制惡性癌細(xì)胞、良性胂瘤細(xì)胞或者其它增殖細(xì)胞 的增殖)的必需的量。
本發(fā)明的胃腸道外制劑包含藥學(xué)有效量的具有如下結(jié)構(gòu)(I)的HDAI化 合物。在發(fā)明的組合中使用的特別令人感興趣的HDAC抑制劑化合物是如 式(I)描述的異羥肟酸類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R,是H;卣素；或直鏈C廣C6烷基，尤其為甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)下面對(duì)烷基取代 基所描述的取代基取代；
R2選自H; C廣do烷基，優(yōu)選C廣Q烷基，例如甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基；C4-C9雜環(huán)烷基烷基；環(huán) 烷基烷基，例如，環(huán)丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如千基；雜 芳基烷基，例如吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨基酰 基；HON-C(O)-CENC(RO國(guó)芳基-烷基畫(huà)；~-(CH2)nR7;
R3和R4是相同或不同的，并且獨(dú)立地是H、 d-C6烷基、酰基或酰氨 基，或
R3和R4與它們所鍵合的碳一^^示C-0、 OS或C-NRs，或
R2與它所鍵合的氮和R3與它所鍵合的碳，能夠形成C4-C9雜環(huán)烷基；
雜芳基；聚雜芳基；非芳香性聚雜環(huán)；或芳基和非芳基聚雜環(huán)混合的環(huán)； Rs選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、?；⒎蓟?、
雜芳基、芳基烷基(例如節(jié)基)、雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)、芳香性多環(huán)、
非芳香性多環(huán)、芳基和非芳基混合的多環(huán)、聚雜芳基、非芳香性聚雜環(huán)以
及芳基和非芳基混合的聚雜環(huán)；ii、 Hi、 H2 和113是相同或不同的并且獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n，是l-6時(shí)， 每個(gè)碳原子能夠任選地并且獨(dú)立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同或不同的并且獨(dú)立地選自氫、卣素、d-C4烷基(例如 CH3tCF3)、 N02、 C(O)R、OR9、 SR9、 CN和NRk)Ru;
R6選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基(例 如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如千基和2-苯基乙烯基)、雜 芳基烷基(例如吡咬基曱基)、ORu和NRuR,4;
R7選自O(shè)R，s、 SR15、 S(0)R16、 S02R17、 NR"R"和NR12S02R6;
Rs選自H、 OR15、 NR13R14、 d畫(huà)C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán) 烷基、芳基、芳雜基、芳基烷基(例如千基)和雜芳基烷基(例如吡"!t基甲基)；
R9選自C!-C4烷基(例如CH3和CF3)、 C(O)-烷基(例如C(0)CH3和 C(0)CF3);
R，o和Rn是相同或不同的并且獨(dú)立地選自H、 d-Cj烷基和-C(O)畫(huà)烷
基；
R，2選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、Q-C9雜環(huán)烷基、Q-C9雜環(huán) 烷基烷基、芳基、芳基和非芳基混合的多環(huán)、雜芳基、芳基烷基(例如千基) 和雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)；
Rl3和Ri4是相同或不同的并且獨(dú)立地選自H、 d-C6烷基、CVC9環(huán) 烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如千基)、雜芳基烷基 (例如吡t基甲基)、M?；?，或
Ru和R"與它們所鍵合的氮一起是CVC9雜環(huán)烷基、雜芳基、聚雜芳 基、非芳香性聚雜環(huán)、或芳基和非芳基混合的聚雜環(huán)；
R,s選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZRu;
Rw選自d-C6烷基、CVC9環(huán)烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 聚雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZRu;
Rn選自d-C6烷基、Q-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、芳香性 多環(huán)、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聚雜芳基和NR13R14;m是選自0-6的整數(shù)；并且 Z選自O(shè)、 NR13、 S和S(O)。
適當(dāng)時(shí)，"未取代的"指沒(méi)有取代基或僅有的取代基為氫。 卣素取代基選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氟或氯。
除非另外指明，烷基取代基包括直鏈和支鏈C廣C6烷基。合適的直鏈 和支鏈d-C6烷基取代基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁 基、仲丁基、叔丁基等。除非另外指明，烷基取代基包括未取代的烷基基 團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈耐榛鶊F(tuán)，所述適當(dāng)?shù)娜〈?不飽和(即有一個(gè)或多個(gè)C-C雙鍵或奏鍵)、酰基、環(huán)烷基、囟素、氧基烷 基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基和OR^例如烷氧基)。烷基基團(tuán)的優(yōu)選 取代基包括卣素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基M和M烷基。
除非另外說(shuō)明，環(huán)烷基取代基包括C3-C9環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。除非另外指明，環(huán)烷基取代基包括未取代的 環(huán)烷基基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的環(huán)烷基基團(tuán)，所述適當(dāng)取代 基包括C廣C6烷基、鹵素、羥基、^J^烷基、氧基烷基、烷基M和OR,s(例 如烷氧基)。環(huán)烷基基團(tuán)的優(yōu)選取代基包括卣素、羥基、烷氧基、氧基烷基、 烷基氨基和氨基烷基。
對(duì)烷基和環(huán)烷基的以上討論也適用于其它取代基(例如，非限制的，烷 氧基、垸基胺、烷基酮、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺?；屯榛ト?代基等)的烷基部分。
雜環(huán)烷基取代基包括含有1-3個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子的3到9元 脂肪環(huán)，例如4到7元脂肪環(huán)。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括吡咯烷 基、四氫呋喃基、四氫瘞吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉代 (morphilino)、 1，3-二氮雜環(huán)庚烷(diazapane)、 1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮 雜環(huán)庚烷(oxazepane)和1，l氧硫雜環(huán)庚烷(oxathiapane)。除非另外指明， 所述環(huán)是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈?，所述適 當(dāng)?shù)娜〈–，-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例 如芐基)、雜芳基烷基(例如吡咬基曱基)、鹵素、氨基、烷基氨基和OR"例如，烷氧基)。除非另外指明，氮雜原子是未取代的或被H、 d-C4烷基、 芳基烷基(例如節(jié)基)、雜芳基烷基(例如吡梵基甲基)、?；?；⑼?基磺?；头蓟酋；〈?。
環(huán)烷基烷基取代基包括式(CH2)ns-環(huán)烷基的化合物，其中n5是1-6的 數(shù)字。適當(dāng)?shù)耐榛h(huán)烷基取代基包括環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲 基等。這些取代基是未取代的或者在烷基部分或環(huán)烷基部分被適當(dāng)?shù)娜〈?基(包括上面對(duì)烷基和環(huán)烷基列舉的那些)取代。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈谋?br> 基，所述適當(dāng)?shù)娜〈╠-C6烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基曱基)、
O(CO)烷基、氧基烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基M、氨基烷基、烷基 酮、腈、羧基烷基、烷基磺?；?、JL&磺酰基、芳基磺?；蚈R,s(例如 烷氧基)。優(yōu)選的取代基包括d-C6烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)、 烷氧基、氧基烷基、卣素、硝基、M、烷基M、 M烷基、烷基酮、 腈、 烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；桶被酋；?。適當(dāng)?shù)姆蓟鶊F(tuán)
的實(shí)例包括C廣C4烷基苯基、C廣C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯
基、羥基乙基苯基、二曱基M苯基、氨基丙基苯基、乙氧曱?；交?、 甲磺?；交图譤?；交?。
芳香性多環(huán)包括萘基和被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈妮粱?，所?br> 適當(dāng)?shù)娜〈–,-C6烷基、烷基環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)、氧基烷基、
鹵素、硝基、 、烷基氨基、M烷基、烷基酮、腈、g烷基、烷基
磺酰基、芳基磺?；被酋；蚈R,s(例如烷氧基)。
雜芳基取代基包括含有一個(gè)或多個(gè)雜原子例如1-4個(gè)雜原子(選自N、 O和S)的具有5到7元芳香環(huán)的化合物。典型的雜芳基取代基包括呋喃基、 遙汾基、吡咯、吡唑、三唑、噢唑、？i峻、吡咬、嘧咬、異 悉峻基、v比嚷 等。除非另外指明，雜芳基取代基是未取代或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適 當(dāng)?shù)娜〈?包括烷基、上面所述的烷基取代基和其它雜芳基取代基)取代。 氮原子是未取代的或例如被R,3取代的，尤其有用的N取代基包括H、C廣C4 烷基、?；?、M?；突酋；?。芳基烷基取代基包括式(CH2、5-芳基、-(<:112)115-1-(<:11-芳基)-(<:112) 5-
芳基或-(CH2、5-lCH(芳基)(芳基)的基團(tuán)，其中芳基和n5如上所定義。這 類(lèi)芳基烷基取代基包括節(jié)基、2-苯基乙基、l-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、 2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基 烷基取代基是未取代的或者在烷基部分或芳基部分或二者處如上面對(duì)烷基 和芳基取代基所描述那樣取代。
雜芳基烷基取代基包括式-(CH2)ns-雜芳基的基團(tuán)，其中雜芳基和n5如 上面所定義，并且橋連基團(tuán)被連接到雜芳基部分的碳或氮上，例如2-、 3-或4-吡咬基甲基、咪峻基甲基、會(huì)啉基乙基和吡咯基丁基。雜芳基取代基 是未取代的或如上面對(duì)雜芳基和烷基取代基所討論那樣被取代。
氨基?；〈ㄊ?C(0)-(CH2VC(H)(NRuR,4)-(CH2VR5的基 團(tuán)，其中n、 R13、 R"和Rs如上所述。合適的M?；〈ㄌ烊换?非天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色胺?；-賴(lài)氨?；?、D-或L-高絲氨 酸基、4-氨基丁酸?；褪?3-M-4-己烯酰基。
非芳香性多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個(gè)環(huán)可以是4-到9-元的，并且每個(gè)環(huán)可以包含零個(gè)、 一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或巻鍵。合適的 非芳香性多環(huán)的實(shí)例包括十氫化萘、八氫茚、全氫化苯并環(huán)庚烯和全氫化 苯并-[/l-奠。這些取代基是未取代的或如上面對(duì)環(huán)烷基基團(tuán)所述那樣被取代 的。
芳基和非芳基混合的多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個(gè) 環(huán)可以是4-到9-元的并且至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。合適的芳基和非芳基混 合的多環(huán)的實(shí)例包括亞甲基二氧基苯基、雙-亞甲基二甲基苯基、1，2，3，4-四氫化萘、二苯并環(huán)庚烷、二氫蒽和9好-芴。這類(lèi)取代基是未取代的或被 硝基取代或如上面對(duì)環(huán)烷基基團(tuán)所述那樣祐:取代。
聚雜芳基取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個(gè)環(huán)可以獨(dú)立地是 5-或6-元的并且包含選自O(shè)、 N或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子例如1、 2、 3或 4個(gè)雜原子，從而稠環(huán)體系是芳香性的。合適的聚雜芳基稠環(huán)體系的實(shí)例 包括壹啉、異奮啉、吡咬并吡喚、吡咯并吡咬、呋喃并吡咬、吲咪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲咮、苯并^悉唑、吡咯并喹啉等。除非另外指明， 聚雜芳基取代基是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?包
括烷基、前面所述的烷基取代基或式-0-(CH2CH-CH(CH3)(CH2))wH的取 代基)取代。氮原子是未取代的或例如被R,3取代的，尤其有用的N取代基 包括H、 d-C4烷基、?；?、M?；突酋；?。
非芳香性聚雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個(gè)環(huán)可以是 4-至9-元的，包^i^自O(shè)、 N或S的一個(gè)或多個(gè)雜原子例如1、 2、 3或4 個(gè)雜原子，并且包含零個(gè)或者一個(gè)或多個(gè)C-c雙鍵或畚鍵。合適的非芳香 性聚雜環(huán)的實(shí)例包括己糖醇、順-全氫化-環(huán)庚三烯并問(wèn)吡咬基、十氫-苯并 [/][1，41氧氮雜萆基、2，8-二氧雜二環(huán)[3.3.0辛烷、六氫化-噻吩[3，2-6噻吩、 全氫化吡咯并[3，2-W吡咯、全氫萘咬、全氫化-li7-二環(huán)戊二烯并[6,el吡喃。 除非另外指明，非芳香性聚雜環(huán)取代基是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或 多個(gè)取代基(包括烷基和前面所述的烷基取代基)取代。氮原子是未取代的 或例如被Ru取代的，尤其有用的N取代基包括H、 d-Cj烷基、?；?氨基?；突酋；?。
芳基和非芳基混合的聚雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每 個(gè)環(huán)可以是4-到9-元的，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子，并且 至少一個(gè)環(huán)必須是芳香性的。合適的芳基和非芳基混合的多環(huán)的實(shí)例包括 2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫會(huì)啉、5，11-二氫-10//-二苯并6，61,41二氮雜萆、 5好-二苯并[6，e[l，4]二氮雜萆、1，2-二氫吡咯并[3，4-6[1，51苯并二氮雜革、1,5-二氫-吡啶并[2，3-W[l，4二氮雜萆-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并[W吡啶并 [2，3-^[l，41二氮雜萆-5-酮。除非另外指明，芳基和非芳基混合的聚雜環(huán)取 代基是未取代的或在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?包括-N-OH、 =N-OH、烷基和前面所述的烷基取代基)取代。氮原子是未取代的或例如被 R，3取代的，尤其有用的N取代基包括H、 d-Ci烷基、?；?、M酰基和 磺?；?br> 氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和鹽形式的季銨。M取代基的實(shí) 例包括單-和二-烷基氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-芳基烷基氮基、芳200880001900.0 基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺?；〈ㄍ榛酋；头蓟酋；?，例如甲磺酰基、苯磺酰
基、曱^t?；取?br> ?；〈ㄊ?C(O)-W、 -OC(O)-W、 -C(O)-O-W或-C(0)NRuR！4 的基團(tuán)，其中W是R,6、 H或環(huán)烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(0)-W 、 -N(R12)C(0)-0-W和 -N(R12)C(0)-NHOH的取代基，并且R12和W如上面所定義。
R2取代基HON-C(O)-CI^C(R0-芳基-烷基-是下式的基團(tuán)
各取代基優(yōu)選包含下述意義 R，是H、鹵素或直鏈C廣C4烷基；
R2選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?-(CH2)nR7;
R3和Ri是相同或不同的，并且獨(dú)立地選自H和C廣C6烷基，或
R3和R4與它們所鍵合的碳一^^示C=0、 C=S或C=NR8;
Rs選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳香性多環(huán)、非芳香性多環(huán)、芳基和非芳基 混合的多環(huán)、聚雜芳基、非芳香性聚雜環(huán)以及芳基和非芳基混合的聚雜環(huán)；
n、 ni、 & 和ii3是相同或不同的，并且獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n,是l-6 時(shí)，每個(gè)碳原子是未取代的或被R3和/或R4獨(dú)立地取代；
X和Y是相同或不同的并且獨(dú)立地選自H、卣素、C,-C4烷基、CF3、 N02、 C(O)R、OR9、 SR9、 CN和NRk)Rh;
R6選自H、 d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、ORu和NR,3R";R 選自O(shè)R15、 SR15、 S(0)R16、 S02R17、 NR13R14和NR12S02R6; Rs選自H、 OR15、 NR13R14、 C廣Q烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基； R9選自CrC4烷基和C(O)-烷基；
Rio和Rn是相同或不同的并且獨(dú)立地選自H、 C廣C4烷基和-C(0)-烷
基；
R,2選自H、 C廣C6烷基、Q-C9環(huán)烷基、CpC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、芳基烷基和雜芳基烷基；
Ri3和R"是相同或不同的并且獨(dú)立地選自H、 Ci-C6烷基、CrC9環(huán) 烷基、Q-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基垸基和氨基酰
基;
Ri5選自H、 C廣C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳
基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH。mZRi2;
R，6選自d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZRu;
Rn選自d-C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、雜芳基烷基和NR13R14;
m是選自0-6的整數(shù)；并且
Z選自O(shè)、 NR13、 S和S(O)，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
有用的式(I)化合物包括其中R,、 X、 Y、 R; 和R4每個(gè)都是H的那些，
包括其中H2和I13中的一個(gè)是0并且另一個(gè)是1的那些，尤其其中R2是H
或-CH2-CH2-OH的那些。
一種適當(dāng)屬類(lèi)(genus)的異羥肟酸類(lèi)化合物是式(Ia)的那些或其藥學(xué)上 可接受的鹽
<formula>formula see original document page 13</formula>114是0-3;
R2選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?(CH2)nR7; 并且
R，s是雜芳基、雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)、芳香性多環(huán)、非芳香性 多環(huán)、芳基和非芳基混合的多環(huán)、聚雜芳基或芳基和非芳基混合的聚雜環(huán)。 另一適當(dāng)屬類(lèi)的異羥肟酸類(lèi)化合物是式(Ia)的那些或其藥學(xué)上可接受
的鹽
o
(la)
其中
114是0-3;
R2選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?(CH2)nR7;
R，5是芳基、芳基烷基、芳香性多環(huán)、非芳香性多環(huán)以及芳基和非芳基<formula>formula see original document page 14</formula>混合的多環(huán)，尤其是芳基，例如對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、/7-0-C廣C4烷基苯基
(例如對(duì)甲氧基苯基)和/7-C廣C4烷基苯基；和芳基烷基，例如千基、鄰-、 間-或?qū)?氟芐基、鄰-、間-或?qū)?氯芐基、鄰-、間-或?qū)?單、二-或三-0-C廣C4 烷基節(jié)基(例如鄰-、間-或?qū)?甲氧基卡基、間,對(duì)-二乙氧基節(jié)基、鄰，間，對(duì)-
三甲氧基芐基)和鄰-、間-、或?qū)?單、二-或三-C廣C4烷基苯基(例如對(duì)甲基
苯基、間，間-二乙基苯基)。
另一令人感興趣的屬類(lèi)是式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中
R，2選自H、 C廣C6烷基、CrC6環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)、 (CH2)2_4OR21 ，其中R;n是氫、甲基、乙基、丙基和異丙基；并且
R"5是未取代的l仏吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或會(huì)啉-3-基或取代的 liZ-吲味-3-基例如5-氟-l仏吲咮-3-基或5-甲氧基-1#-吲哚-3-基、苯并呋喃 -3-基或會(huì)啉-3-基。
另 一令人感興趣屬類(lèi)的異羥肟酸類(lèi)化合物是式(Ic)化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽
(lc)
其中
含有Z,的環(huán)是芳香性的或非芳香性的，該非芳香性環(huán)是飽和的或不飽
和的；
Z,是O、 S或N畫(huà)R2o;
R，8是H、鹵素、C廣C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C 環(huán)烷基、芳 基(例如未取代的苯基或被4-OCEb或4-CF3取代的苯基)或雜芳基(例如2-呋喃基、2-鑲汾基或2-、 3-或4-吡^^);
R加是H、 C廣Q烷基、C廣C6烷基-C3-C9環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)、芳 基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)、雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)、?；?例 如乙?；?、丙酰基和苯甲?；?或磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基、M ?；图譓酰基)；
15A，是l、 2或3個(gè)取代基，其獨(dú)立地為氫、C廣C6烷基、-OR19、卣素、烷基氨基、M烷基、鹵素或雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)；
R,9選自H、 d-C6烷基、OC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如千基)、雜芳基烷基(例如吡啶基曱基)和-(CH2CH-CH(CH3)(CH2))wH;
R2選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基?；?CH2)nR7;
v是0、 l或2;
P是0-3;并且
q是l-5并且r是0，或
q是0并且r是l-5。其它可變?nèi)〈缟厦嫠x。尤其有用的式(Ic)化合物，是其中R2是H或-(CH2)pCH20H的那些，其中p是l-3，尤其是其中R,是H的那些；例如其中R,是H并且X和Y各為H，并且其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些，尤其是其中Z,是N-R2。的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和優(yōu)選為1。
另一令人感興趣屬類(lèi)的異羥肟酸類(lèi)化合物是式(Id)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 16</formula>
其中
Z!是O、 S或N-R2o;
R，8是H、鹵素、C廣C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、CVC7環(huán)烷基、芳基(例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基)或雜芳基；R20是H、 C廣C6烷基、C廣C6烷基-C3-C9環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如千基)、雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)、?；?例如乙?；?、丙?；捅郊柞；?或磺?；?例如甲磺?；?、乙磺?；?、M
?；图妆交酋；?；
A,是l、 2或3個(gè)取代基，其獨(dú)立地為H、 C廣C6烷基、-0&9或卣素；R,9選自H、 C廣C6烷基、CrC9環(huán)烷基、CVC9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)和雜芳基烷基(例如吡咬基甲基)；p是0-3;并且q是l-5且r是0，或
q是0且r是l-5。其它可變?nèi)〈缟厦嫠x。
尤其有用的式(Id)化合物是其中112是H或-(CH2)pCH20H的那些，其中p是l-3，尤其是其中R，是H的那些；例如其中R,是H且X和Y各為H，并且其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和優(yōu)選為1 。
本發(fā)明還涉及式(Ie)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 17</formula>
可變?nèi)〈缟厦嫠x。
尤其有用的式(Ie)化合物是其中R,s是H、氟、氯、溴、d-Ci烷基基
團(tuán)、取代的d-Ct烷基基團(tuán)、C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)、未取代的苯基、在對(duì)位被
取代的苯基或雜芳基(例如吡^)、環(huán)的那些。
另一組有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH20H的那些，其中p是l-3，尤其是其中R,是H的那些；例如其中R,是H且X和Y各自為H，并且其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些。在這些化合物中R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和優(yōu)選為1。在這些化合物中，p優(yōu)選為1并且R3和R4優(yōu)選為H。另一組有用的式(Ie)化合物是如下的那些，其中Rw是H、曱基、乙基、 叔丁基、三氟甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噢汾基或者2-、 3-或4-吡咬基，其中2-呋喃基、2-漆汾基和2-、 3-或4-吡#取代基是未取代的或如對(duì)芳雜基環(huán)所述那樣被取代的；R2是 H或-(CH2)pCH20H，其中p是1-3;尤其是其中R,是H并且X和Y各為 H，并且其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在這些化 合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和優(yōu)選為1 。
其中R加是H或C,-C6烷基(尤其是H)的那些式(Ie)化合物是上面所描 述的式(Ie)化合物的每個(gè)亞屬的重要成員。
7V-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基)[2-(li7-吲哚-3-基)乙基-氨基甲基I苯 基-2E-2-丙烯酰胺、7V-羥基-3-[4-[[[2-(li7-吲咪-3-基)乙基-氨基甲基苯 基-2E-2-丙烯酰胺和7V-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-l/T-吲咪-3-基)-乙基-氨基I 甲基l苯基]-2J -2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽是重要的式(Ie)化合物。
本發(fā)明還涉及式(If)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
(if)
可變?nèi)〈缟厦嫠x。
有用的式(If)化合物包括其中R2是H或-(CH2)pCH20H的那些，其中 p是l-3，尤其是其中R是H的那些；例如其中R!是H并且X和Y分別 是H，并且其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些。在這 些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和優(yōu)選為1 。
^_羥基_3_[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基l-氨基甲基苯基-2五-2-丙烯酰 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽是重要的式(If)化合物。
上面所描述的化合物經(jīng)常以藥學(xué)上可接受的鹽的形式^f吏用。藥學(xué)上可
接受的鹽包括，在合適情況下，藥學(xué)上可接受的堿加成鹽和酸加成鹽，例 如金屬鹽，如堿金屬鹽和堿土金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽和^J^酸加成鹽和磺酸鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽； 和有機(jī)酸加成鹽，例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延 胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。金屬鹽的實(shí)例是堿金屬鹽，如 鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鎂鹽和釣鹽；鋁鹽；和鋅鹽。銨鹽的 實(shí)例包括銨鹽和四甲基銨鹽。有機(jī)胺加成鹽的實(shí)例是與嗎啉和哌啶形成的 鹽。M酸加成鹽的實(shí)例是與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴(lài)氨酸形成的 鹽?；撬猁}包括曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
在式(I)范圍內(nèi)的其它HDAI化合物和它們的合成7>開(kāi)在2002年3月 21曰公開(kāi)的WO 02/22577中，以其全部?jī)?nèi)容引入文中作為參考。在WO 02/22577范圍內(nèi)的兩個(gè)優(yōu)選化合物為
OH O
(II)
^-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1//-吲哚-3-基)乙基-氨基甲基苯 基-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
o
7^羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1/7-吲哚-3-基)-乙基-氨基曱基1苯基卜2￡-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
HDAI化合物在本發(fā)明制劑中以1-50%(重量)的量存在。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是包含丙二醇、乳酸鹽緩沖劑、甘露醇和7V-羥基 -3-[4-[[2-(2-甲基-1仏吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲基]苯基l-2五-2-丙烯酰胺或 其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑。該制劑的pH優(yōu)選為pH4。
本發(fā)明的另一實(shí)例是包含20%丙二醇、0.96%乳酸鹽緩沖劑、5%甘露醇和0.5% 7V-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH曙吲哚-3-基)-乙基-氨基]曱基苯 基-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑。該制劑的pH優(yōu)選為pH 4。
本發(fā)明的組合物依照常規(guī)方法制備并且可以存在于單劑量或多劑量容 器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以在冷凍干燥(低壓凍千)條件下貯 存，僅需要在即將使用前添加無(wú)菌液體栽體例如注射用水。臨時(shí)注射液可 以從之前很好描述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制得。
如前面所討論，本發(fā)明的HDAI化合物可用于治療增殖性疾病。增殖 性疾病主要是腫瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移灶)。本發(fā)明的化合物特別 用于治療腫瘤，所述肺瘤是乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、表皮 樣癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭和/或頸癌或膀胱癌 或在廣義上的腎、腦和胃癌；特別是
(i) 乳腺腫瘤；表皮樣肺瘤，如表皮樣頭和/或頸腫瘤或口腔腫瘤；肺 腫瘤，小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺腫瘤；胃腸腫瘤，例如結(jié)直腸腫瘤； 或泌尿生殖器腫瘤，如前列腺肺瘤(尤其是激素抵抗性前列腺腫 瘤)；或
(ii) 對(duì)其它化學(xué)療法的治療抵抗的增殖性疾??；或
(iii) 由于多藥耐藥而導(dǎo)致的對(duì)其它化學(xué)療法的治療抵抗的肺瘤。 在更廣義上來(lái)講，增殖性疾病還可以為過(guò)增生性疾患，如白血病、增
生、纖維化(尤其是肺部的，但也包括其它類(lèi)型的纖維化，如腎纖維化)、 血管生成、銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化癥和血管平滑肌增生(如血管成形術(shù)后的 狹窄和再狹窄)。
在提到腫瘤、腫瘤疾病、癌癥或癌時(shí)，也可選的或還意指在原器官或 組織和/或其他位置處的轉(zhuǎn)移，無(wú)論肺瘤和/或轉(zhuǎn)移的位置如何。
與正常細(xì)胞相比，HDAI化合物對(duì)快速增殖的細(xì)胞有選擇性的毒性或 有更強(qiáng)的毒性，尤其在人類(lèi)癌細(xì)胞例如癌性肺瘤中，所述化合物有顯著的 抗增殖效果和促進(jìn)分化，例如細(xì)胞周期停滯和凋亡。此外，所述異羥將酸 類(lèi)化合物誘導(dǎo)p21、細(xì)胞周期蛋白-CDK相互作用蛋白，這將在各種細(xì)胞
20系中導(dǎo)致凋亡或Gl停滯,
下面的實(shí)施例旨在解釋本發(fā)明而并不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。 實(shí)施例1包含作為活性成分的^-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-1好-吲咮-3-基)-乙基]-氨基]甲基苯基-2五-2-丙烯酰胺的水性制劑 lmL溶液包含
iV-羥基陽(yáng)3-[4-[[[2-(2-曱基-liy-P引咮-3畫(huà)基)
-乙基-氨基]甲基]苯基卜:2^^-丙烯酰胺
丙二醇 甘露醇 乳酸
注射用水
HC1或NaOH調(diào)pH到4
此制劑在5X:下穩(wěn)定高達(dá)13個(gè)月。
5 mg 200 mg 50 mg 9.6 mg 適量至1 mL
實(shí)施例2 包含作為活性成分的^-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1/^引哚-3-基)-乙基-氨基甲基]苯基]-2五-2-丙烯酰胺的非水制劑 lmL溶液包含
7V畫(huà)羥基畫(huà)3畫(huà)[4畫(huà)[[[2畫(huà)(2-曱基灣li/畫(huà)叼l咪-3畫(huà)基)
-乙基-M甲基]苯基-2五-2-丙烯酰胺 5 mg
丙二醇 適量至lmL
此制劑在室溫下穩(wěn)定高達(dá)兩年。
權(quán)利要求
1.適合胃腸道外使用的藥物制劑，其包含(a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；(b)選自丙二醇、乙醇、山梨醇和甘油的醇；(c)緩沖劑；(d)水；和(e)張力調(diào)節(jié)劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中制劑的pH為約3.5至約4.5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中制劑的pH為約4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中緩沖劑是乳酸鹽緩沖劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中醇是丙二醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中張力調(diào)節(jié)劑是甘露醇。
7. 適合胃腸道外使用的藥物制劑，其包含丙二醇、乳酸鹽緩沖劑、甘露醇和7V-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-l好-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲基1苯基-2￡"-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 適合胃腸道外使用的藥物制劑，其包含20%丙二醇、0.96%乳酸鹽緩沖劑、5%甘露醇和0.5%的選自7V-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-1//-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基1苯基-2￡-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。
9. 治療哺乳動(dòng)物增殖性疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物給藥至所述哺乳動(dòng)物。
10. 適合胃腸道外使用的藥物制劑，其包含(a) /V-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-l好-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基1苯基卜2￡"-2-丙烯酰胺；和(b) 選自丙二醇、乙醇、山梨醇和甘油的醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中制劑的pH為約3.5至約，4.5。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的制劑，其中制劑的pH為約4。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中醇為丙二醇。
14. 適合胃腸道外使用的藥物制劑，其包含丙二醇和iV-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1^-吲哚-3-基)-乙基]-氨基曱基]苯基卜2￡"-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 治療哺乳動(dòng)物增殖性疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物給藥至所述哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明提供組蛋白脫乙酰酶抑制劑的穩(wěn)定的胃腸道外制劑。
文檔編號(hào)A61K47/12GK101678109SQ200880001900
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月10日
發(fā)明者T·布拉納肖克派森, W·童, W-L·江 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司