專利名稱：具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的具有IκB激酶β(以下記作“IKKβ”)抑制活性的新型吲哚衍生物或其鹽。該衍生物或其鹽具有IKKβ抑制活性，作為與IKKβ相關(guān)的疾病的預防及/或治療劑有用。

背景技術(shù)：
參與從細胞外向核內(nèi)的信號傳遞的核因子κB(以下記作“NF-κB”)，為參與在免疫·炎癥反應中誘導的多種基因的表達的轉(zhuǎn)錄因子。作為該轉(zhuǎn)錄因子的NF-κB通常與稱為“IκB的調(diào)節(jié)蛋白形成復合體，以非活性型局部存在于細胞質(zhì)中。該復合體的IκB被稱為IKKβ的磷酸化酶磷酸化時，進行IκB分解。伴隨IκB的分解，游離的NF-κB變成活性型，從細胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運到核內(nèi)，使靶基因的轉(zhuǎn)錄活化，促進腫瘤壞死因子(以下記作“TNF”)、白細胞介素-1(以下記作“IL-1”)、白細胞介素-6(以下記作“IL-6”)等細胞因子的產(chǎn)生及細胞增殖。
因此，只要能抑制IKKβ，則可以抑制NF-κB活化，從而抑制TNF、IL-1、IL-6等細胞因子的產(chǎn)生及細胞增殖，可以預防及/或治療與上述因子相關(guān)的疾病。
作為與IKKβ相關(guān)的疾病，已知有風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、糖尿病、癌等各種疾病(非專利文獻1、專利文獻1)。
作為具有IKKβ抑制活性的化合物，已知有專利文獻1中公開的縮合呋喃衍生物、專利文獻2中公開的芳香族五元雜環(huán)酰胺衍生物、專利文獻3中公開的取代噻吩酰胺衍生物等。
另一方面，在非專利文獻2中公開了在吲哚環(huán)的2位具有脲結(jié)構(gòu)的化合物，另外，在專利文獻4中公開了在吲哚環(huán)的3位具有酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。但是，在上述文獻中，沒有具體的說明或暗示在吲哚環(huán)的2位具有脲結(jié)構(gòu)且在3位具有酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，并且，完全未提及上述化合物的IKKβ抑制效果。
非專利文獻1Journal of Molecular Medicine，82，434-448(2004) 非專利文獻2Gazzete Chimica Italiana 48，II，151-182(1918) 專利文獻1國際公開第06/036031號說明書 專利文獻2國際公開第01/58890號說明書 專利文獻3國際公開第04/009582號說明書 專利文獻4國際公開第96/020196號說明書。


發(fā)明內(nèi)容
新型吲哚衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個非常有趣的課題。
本發(fā)明人等進行了具有新的化學結(jié)構(gòu)的新型吲哚衍生物的合成研究，成功研制了多種新型化合物。
并且，研究了該衍生物或其鹽的藥理作用，結(jié)果本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)該衍生物或其鹽具有IKKβ抑制活性、作為藥物有用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下記作“本發(fā)明化合物”)及含有它們的藥物組合物。另外，在其藥物用途中的優(yōu)選發(fā)明為與IKKβ抑制劑相關(guān)的發(fā)明，作為其對象疾病，可以舉出與IKKβ相關(guān)的疾病，例如炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病、器官移植后的排斥反應等，更具體而言，可以舉出角膜炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、變形性關(guān)節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、敗血癥、全身性炎癥反應癥候群、風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合癥(Sjogren′s syndrome)、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、老年黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidalvasculopathy)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病及其并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、糖尿病性神經(jīng)障害、糖尿病性腎癥)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、實體癌、惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦梗塞、腦溢血、青光眼、后天免疫缺乏癥候群、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、纖維癥、痛風、發(fā)熱、頭痛、急性·慢性疼痛、高血壓、高脂血癥、動脈硬化、心肌梗死、心絞痛、肌營養(yǎng)不良癥、急性呼吸窘迫綜合癥等。
特別優(yōu)選的藥物用途發(fā)明涉及含有本發(fā)明化合物作為有效成分的上述疾病的預防或治療劑。

[R1表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的芳基、羥基或可以具有取代基的低級烷氧基； R2表示鹵原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級炔基、-X1-COR3、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3、-X1-CN、-X1-N3或下述通式(2)表示的基團；
X1表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基、可以具有取代基的低級亞鏈烯基或可以具有取代基的低級亞炔基； R3表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級鏈烯基； Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級烷基磺?；蚩梢跃哂腥〈姆蓟酋；?； X2表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基、可以具有取代基的低級亞鏈烯基、可以具有取代基的低級亞炔基、-X3-CO-、-X3-CONH-、-X3-S-、-X3-NH-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-； X3表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基、可以具有取代基的低級亞鏈烯基或可以具有取代基的低級亞炔基； 環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)； R4表示鹵原子、可以具有取代基的低級烷基、-X4-OR5、-X4-OCOR5、-X4-COR5、-X4-COOR5、-X4-CONRcRd、-X4-SR5、-X4-SOR5、-X4-SONRcRd、-X4-SO2R5、-X4-SO2NRcRd、-X4-NRcRd、-X4-NHCOR5、-X4-NHCOOR5、-X4-NHSOR5、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2； X4表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基或可以具有取代基的低級亞環(huán)烷基； R5表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基或可以具有取代基的芳基； Rc和Rd可以相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基； Rc與Rd可以一起形成可以具有取代基的飽和單環(huán)式雜環(huán)； m表示0、1、2、3或4，m為2、3或4時，R2可以相同或不同； n表示0、1、2、3或4，n為2、3或4時，R4可以相同或不同。以下，相同。] 本發(fā)明提供一種新型吲哚衍生物或其鹽。本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的IKKβ抑制活性，作為IKKβ抑制劑有用。特別是作為與IKKβ相關(guān)的疾病的預防或治療劑有用，例如作為炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病、器官移植后的排斥反應等的預防或治療劑有用，更具體而言，作為下述疾病的預防或治療劑有用，所述疾病為角膜炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、變形性關(guān)節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、敗血癥、全身性炎癥反應癥候群、風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、老年黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病及其并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、糖尿病性神經(jīng)障害、糖尿病性腎癥)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、實體癌、惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦梗塞、腦溢血、青光眼、后天免疫缺乏癥候群、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、纖維癥、痛風、發(fā)熱、頭痛、急性·慢性疼痛、高血壓、高脂血癥、動脈硬化、心肌梗死、心絞痛、肌營養(yǎng)不良癥、急性呼吸窘迫綜合癥等疾病。

具體實施例方式 以下詳細說明本說明書中使用的文字(原子、基、環(huán)等)的定義。另外，以下文字的定義適用其他文字的定義時，也可以適用各定義的優(yōu)選范圍。
所謂“鹵原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
所謂“低級烷基”表示碳原子數(shù)為1～8個、優(yōu)選為1～6個的直鏈或支鏈的烷基。
作為具體例，可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。
所謂“低級鏈烯基”，表示碳原子數(shù)為2～8個、優(yōu)選為2～6個的直鏈或支鏈的鏈烯基。作為具體例，可以舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所謂“低級炔基”表示碳原子數(shù)為2～8個、優(yōu)選為2～6個的直鏈或支鏈炔基。作為具體例，可以舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、異丁炔基、異戊炔基等。
所謂“低級環(huán)烷基”表示碳原子數(shù)為3～8個、優(yōu)選為3～6個的環(huán)烷基。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
所謂“芳基”表示從碳原子數(shù)為6～14個的單環(huán)式芳香族烴基或二環(huán)式或三環(huán)式稠合多環(huán)式芳香族烴中除去1個氫原子而得到的殘基。作為具體例，可以舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所謂“低級烷氧基”表示羥基的氫原子被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。
所謂“低級環(huán)烷基氧基”表示羥基的氫原子被低級環(huán)烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)辛基氧基等。
所謂“芳氧基”表示羥基的氫原子被芳基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所謂“低級烷基羰基”表示甲?；臍湓颖坏图壨榛〈玫降幕鶊F。作為具體例，可以舉出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、異戊基羰基等。
所謂“低級環(huán)烷基羰基”表示甲?；臍湓颖坏图壄h(huán)烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基或環(huán)辛基羰基。
所謂“芳基羰基”表示甲?；臍湓颖环蓟〈玫降幕鶊F。作為具體例，可以舉出苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等。
所謂“低級烷氧基羰基”表示甲酰基的氫原子被低級烷氧基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異戊氧基羰基等。
所謂“低級環(huán)烷基氧基羰基”表示甲?；臍湓颖坏图壄h(huán)烷基氧基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出環(huán)丙基氧基羰基、環(huán)丁基氧基羰基、環(huán)戊基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基、環(huán)庚基氧基羰基、環(huán)辛基氧基羰基等。
所謂“芳氧基羰基”表示甲?；臍湓颖环佳趸〈玫降幕鶊F。作為具體例，可以舉出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。
所謂“低級烷基硫基”表示巰基的氫原子被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基、異丙硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基等。
所謂“低級環(huán)烷基硫基”表示巰基的氫原子被低級環(huán)烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán)庚硫基、環(huán)辛硫基等。
所謂“芳基硫基”表示巰基的氫原子被芳基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基等。
所謂“低級烷基亞磺?；北硎緛喕撬峄牧u基被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺酰基、正丁基亞磺酰基、正戊基亞磺酰基、正己基亞磺?；?、正庚基亞磺酰基、正辛基亞磺?；惐鶃喕酋；惗』鶃喕酋；?、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺?；?、異戊基亞磺?；?。
所謂“芳基亞磺酰基”表示亞磺酸基的羥基被芳基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯基亞磺?；⑤粱鶃喕酋；?、蒽基亞磺?；⒎苹鶃喕酋；取?br> 所謂“低級烷基磺?；北硎净撬峄牧u基被低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出甲基磺?；⒁一酋；?、正丙基磺酰基、正丁基磺?；?、正戊基磺?；⒄夯酋；?、正庚基磺?；?、正辛基磺酰基、異丙基磺?；惗』酋；⒅俣』酋；?、叔丁基磺?；?、異戊基磺?；?。
所謂“芳基磺酰基”表示磺酸基的羥基被芳基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出苯基磺酰基、萘基磺?；?、蒽基磺酰基、菲基磺酰基等。
所謂“烴環(huán)”表示碳原子數(shù)為3～10個的飽和或不飽和單環(huán)式烴、二環(huán)式烴或三環(huán)式烴。
作為飽和單環(huán)式烴的具體例，可以舉出環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等。
作為飽和二環(huán)式烴的具體例，可以舉出八氫并環(huán)戊二烯(octahydropentalene)、八氫茚(octahydroindene，)、十氫萘等。
作為飽和三環(huán)式烴的具體例，可以舉出金剛烷等。
作為不飽和單環(huán)式烴的具體例，可以舉出環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、苯等。
作為不飽和二環(huán)式烴的具體例，可以舉出1，2-二氫化茚、1，2，3，4-四氫化萘、萘等。
作為不飽和三環(huán)式烴的具體例，可以舉出金剛烯(adamantene)等。
所謂“雜環(huán)”表示環(huán)內(nèi)具有選自氮原子、氧原子、硫原子及硼原子中的一個或多個雜原子的飽和或不飽和單環(huán)式雜環(huán)或二環(huán)式或三環(huán)式的稠合多環(huán)式雜環(huán)。
作為飽和單環(huán)式雜環(huán)的具體例，可以舉出下述物質(zhì)，環(huán)內(nèi)具有氮原子的氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氫噠嗪、六氫嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪等，環(huán)內(nèi)具有氧原子的四氫呋喃、四氫吡喃、[1，4]二氧雜環(huán)己烷、[1，2]雙環(huán)氧乙烷(dioxirane)等，環(huán)內(nèi)具有硫原子的四氫噻吩、四氫噻喃、二硫戊環(huán)等，環(huán)內(nèi)具有氮原子和氧原子的噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉等，環(huán)內(nèi)具有氮原子和硫原子的噻唑烷、異噻唑烷、硫代嗎啉等，環(huán)內(nèi)具有氧原子和硼原子的二氧雜硼雜戊環(huán)(dioxaborane)等。
另外，上述飽和單環(huán)式雜環(huán)也可以與苯環(huán)等稠合，形成二氫吲哚、二氫吲唑、二氫苯并咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫肉啉、四氫酞嗪、四氫喹唑啉、四氫喹喔啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、色滿、異色滿、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、2，3-二氫苯并[1，4]間二氧雜環(huán)己烯、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、硫色滿、異硫色滿、二氫苯并噁唑、二氫苯并異噁唑、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫苯并噻嗪、呫噸、4a-咔唑、

叮環(huán)等二環(huán)式或三環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)。
作為不飽和單環(huán)式雜環(huán)的具體例，可以舉出環(huán)內(nèi)具有氮原子的二氫吡咯、吡咯、二氫吡唑、吡唑、二氫咪唑、咪唑、二氫三唑、三唑、四氫吡啶、二氫吡啶、吡啶、四氫噠嗪、二氫噠嗪、噠嗪、四氫嘧啶、二氫嘧啶、嘧啶、四氫吡嗪、二氫吡嗪、吡嗪環(huán)等，環(huán)內(nèi)具有氧原子的二氫呋喃、呋喃、二氫吡喃、吡喃等，環(huán)內(nèi)具有硫原子的二氫噻吩、噻吩、二氫噻喃、噻喃等，環(huán)內(nèi)具有氮原子和氧原子的二氫噁唑、噁唑、二氫異噁唑、異噁唑、二氫噁嗪、噁嗪等，環(huán)內(nèi)具有氮原子和硫原子的二氫噻唑、噻唑、二氫異噻唑、異噻唑、二氫噻嗪、噻嗪等。
另外，上述不飽和單環(huán)式雜環(huán)可以與苯環(huán)等稠合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氫喹啉、喹啉、二氫異喹啉、異喹啉、菲啶、二氫肉啉、肉啉、二氫酞嗪、酞嗪、二氫喹唑啉、喹唑啉、二氫喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、異色烯、苯并噻吩、異苯并噻吩、硫色烯、異硫色烯、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、4，5，6，7-四氫苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻嗪、吩噻噁(phenoxthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲繞啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等二環(huán)式或三環(huán)式稠合多環(huán)式雜環(huán)。
進而在上述雜環(huán)中，為在同一碳原子上具有兩個氫原子的雜環(huán)時，上述氫原子可以取代為氧基，形成2-吡咯烷酮、4-哌啶酮、4-噻唑烷酮、吡喃-4-(4H)-酮、吡嗪-2-(3H)-酮等雜環(huán)式酮，該雜環(huán)式酮也包含于本發(fā)明的雜環(huán)的范圍內(nèi)。
所謂“雜環(huán)基”表示從雜環(huán)中除去一個原子的氫得到的殘基。
所謂“低級亞烷基”表示碳原子數(shù)為1～8個、優(yōu)選為1～6個的直鏈或支鏈亞烷基。作為具體例，可以舉出亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、1-甲基1，3-亞丙基、2-甲基1，3-亞丙基、1-甲基1，4-亞丁基、2-甲基1，4-亞丁基、乙基亞甲基、乙基亞乙基、1-乙基1，3-亞丙基、2-乙基1，3-亞丙基、2，2-二甲基1，3-亞丙基等。
所謂“低級亞鏈烯基”表示碳原子數(shù)為2～8個、優(yōu)選為2～6個的直鏈或支鏈亞鏈烯基。作為具體例，可以舉出在亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、甲基亞甲基、1-甲基1，3-亞丙基、2-甲基1，3-亞丙基、1-甲基1，4-亞丁基、2-甲基1，4-亞丁基、乙基亞甲基、乙基亞乙基、1-乙基1，3-亞丙基、2-乙基1，3-亞丙基等中具有一個或多個雙鍵的基團。
所謂“低級亞炔基”表示碳原子數(shù)為2～8個、優(yōu)選為2～6個的直鏈或支鏈亞炔基。作為具體例，可以舉出在亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基、1-甲基1，3-亞丙基、1-甲基1，4-亞丁基、2-甲基1，4-亞丁基、乙基亞甲基、乙基亞乙基、1-乙基1，3-亞丙基、2-乙基1，3-亞丙基等中具有一個或多個三鍵的基團。
所謂“低級亞環(huán)烷基”表示從低級環(huán)烷基中除去一個氫原子得到的殘基。作為具體例，可以舉出亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基或亞環(huán)辛基。
需要說明的是，上述“低級亞烷基”、“低級亞鏈烯基”、“低級亞炔基”“低級亞環(huán)烷基”表示除去相同或不同碳原子上的2個氫原子得到的二價基團。
所謂“低級烷基甲硅烷基”表示甲硅烷基的氫原子被一個或多個低級烷基取代得到的基團。作為具體例，可以舉出一甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等。
所謂“鹵代低級烷基”、“鹵代低級鏈烯基”、“鹵代低級炔基”及/或“鹵代低級烷氧基”表示具有一個或多個鹵原子作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“低級環(huán)烷基低級烷基”、“低級環(huán)烷基低級鏈烯基”、“低級環(huán)烷基低級炔基”及/或“低級環(huán)烷基低級烷氧基”表示具有一個或多個低級環(huán)烷基作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“芳基低級烷基”、“芳基低級鏈烯基”、“芳基低級炔基”及/或“芳基低級烷氧基”表示具有一個或多個芳基作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“雜環(huán)低級烷基”、“雜環(huán)低級鏈烯基”、“雜環(huán)低級炔基”及/或“雜環(huán)低級烷氧基”表示具有一個或多個雜環(huán)基作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“羥基低級烷基”、“羥基低級鏈烯基”、“羥基低級炔基”及/或“羥基低級烷氧基”表示具有一個或多個羥基作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“低級烷氧基低級烷基”、“低級烷氧基低級鏈烯基”、“低級烷氧基低級炔基”及/或“低級烷氧基低級烷氧基”表示具有一個或多個低級烷氧基作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“氰基低級烷基”、“氰基低級鏈烯基”、“氰基低級炔基”及/或“氰基低級烷氧基”表示具有一個或多個氰基作為取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”及/或“低級烷氧基”。
所謂“硝基低級環(huán)烷基”、“硝基芳基”及/或“硝基雜環(huán)基”表示具有一個或多個硝基作為取代基的“低級環(huán)烷基”、“芳基”及/或“雜環(huán)基”。
所謂“低級烷基低級環(huán)烷基”、“低級烷基芳基”及/或“低級烷基雜環(huán)基”表示具有一個或多個低級烷基作為取代基的“低級環(huán)烷基”、“芳基”及/或“雜環(huán)基”。
所謂“可以具有取代基的低級烷基”、“可以具有取代基的低級鏈烯基”、“可以具有取代基的低級炔基”、“可以具有取代基的低級烷氧基”、“可以具有取代基的低級烷基磺?；薄ⅰ翱梢跃哂腥〈牡图墎喭榛?、“可以具有取代基的低級亞鏈烯基”及/或“可以具有取代基的低級亞炔基”，表示可以具有選自鹵原子、低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、氧基、低級烷基甲硅烷基、-ORp，-CORq，-COORr，-CONRsRt及-NRuRv中的一個或多個取代基的“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”、“低級烷氧基”、“低級烷基磺酰基”、“低級亞烷基”、“低級亞鏈烯基”及/或“低級亞炔基”。
所謂“可以具有取代基的低級環(huán)烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的雜環(huán)基”、“可以具有取代基的飽和單環(huán)式雜環(huán)”、“可以具有取代基的芳基磺?；奔?或“可以具有取代基的低級亞環(huán)烷基”，表示可以具有選自鹵原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、硝基、氰基、氧基、低級烷基甲硅烷基、-ORp，-CORq，-COO Rr，-CONRsRt及-NRuRv中的一個或多個取代基的“低級環(huán)烷基”、“芳基”、“雜環(huán)基”、“飽和單環(huán)式雜環(huán)”、“芳基磺?；奔?或“低級亞環(huán)烷基”。
此處，Rp，Rq，Rr，Rs，Rt，Ru及Rv相同或不同，表示選自氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基及低級烷氧基羰基中的基團。
本發(fā)明中所謂“多個基團”，各個基團可以相同或不同，優(yōu)選其個數(shù)為兩個或三個，特別優(yōu)選為兩個。另外，氫原子、鹵原子及環(huán)也包含在“基團”的概念中。
本發(fā)明中“m”及“n”表示2、3或4時，多個存在的各R2及R4可以相同或不同。
另外，“m”及/或“n”為0時，表示不存在各R2及/或R4，即不具有上述取代基的情況。
本發(fā)明中所謂“IKKβ抑制劑”是指通過抑制IKKβ，呈現(xiàn)藥物的作用的物質(zhì)。例如，可以舉出與IKKβ相關(guān)的疾病的預防及/或治療劑，作為與IKKβ相關(guān)的疾病，可以舉出炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病、器官移植后的排斥反應等，更具體而言，可以舉出角膜炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、變形性關(guān)節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、敗血癥、全身性炎癥反應癥候群、風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、老年黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病及其并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、糖尿病性神經(jīng)障害、糖尿病性腎癥)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、實體癌、惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦梗塞、腦溢血、青光眼、后天免疫缺乏癥候群、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、纖維癥、痛風、發(fā)熱、頭痛、急性·慢性疼痛、高血壓、高脂血癥、動脈硬化、心肌梗死、心絞痛、肌營養(yǎng)不良癥、急性呼吸窘迫綜合癥等。
需要說明的是，上述具體的疾病用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍，只要為與IKKβ相關(guān)的疾病即可，沒有特別限定。另外，IKKβ與作為轉(zhuǎn)錄因子的NF-κB及細胞因子產(chǎn)生(TNF、IL-1、IL-6等)密切相關(guān)，與上述因子相關(guān)的疾病也包括在本發(fā)明的與IKKβ相關(guān)的疾病的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物中所謂的“鹽”，只要是允許用作藥物的鹽即可，沒有特殊的限制，可以舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1，2-乙二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸形成的鹽；與溴代甲烷、碘甲烷等形成的季銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子形成的鹽；與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽；與鈣、鎂等堿土類金屬形成的鹽；與鐵、鋅等形成的金屬鹽；與氨形成的鹽；與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇、普魯卡因、N，N-雙(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有機胺形成的鹽等。
本發(fā)明化合物中存在幾何異構(gòu)體及/或光學異構(gòu)體時，上述異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍之中。
另外，本發(fā)明化合物存在水合物及/或溶劑合物時，上述水合物及/或溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍之中。
本發(fā)明化合物中存在質(zhì)子互變異構(gòu)性時，上述互變異構(gòu)體也包含在本發(fā)明之中。
本發(fā)明化合物中存在多晶型及/或多晶型組(多晶型體系)時，上述多晶型及/或多晶型組(多晶型體系)也包含在本發(fā)明之中。此處，所謂多晶型組(多晶型體系)是指通過上述晶體的制造、結(jié)晶、保存等的條件及/或狀態(tài)(需要說明的是，本狀態(tài)中也包含制劑化后的狀態(tài))，晶型變化時各階段的各個晶型及/或其整個過程。
(a)作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選例，可以舉出通式(1)表示的化合物或其鹽中各基團為下述基團的化合物或其鹽。
(a1)R1表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、芳基、硝基芳基、羥基、低級烷氧基或芳基低級烷氧基；及/或， (a2)R2表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、低級炔基、鹵代低級炔基、-X1-COR3，-X1-COOR3，-X1-CONRaRb，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3，-X1-CN，-X1-N3或下述通式(2)表示的基團；及/或，
(a3)X1表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；及/或， (a4)R3表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、氰基低級烷基、低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、芳基低級鏈烯基、雜環(huán)低級鏈烯基、羥基低級鏈烯基、低級烷氧基低級鏈烯基或氰基低級鏈烯基；及/或， (a5)Ra和Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、氰基低級烷基、低級鏈烯基、芳基低級鏈烯基、雜環(huán)低級鏈烯基、羥基低級鏈烯基、低級烷氧基低級鏈烯基、氰基低級鏈烯基、低級烷氧基、芳基低級烷氧基、雜環(huán)低級烷氧基、羥基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、氰基低級烷氧基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?；及/或， (a6)X2表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、低級亞炔基、-X3-CO-，-X3-CONH-，-X3-S-，-X3-NH-，-X3-NHCO-，或-X3-NHCONH-；及/或， (a7)X3表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；及/或， (a8)環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；及/或， (a9)R4表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-X4-OR5，-X4-OCOR5，-X4-COR5，-X4-COOR5，-X4-CONRcRd，-X4-SR5-X4-SOR5-X4-SONRcRd，-X4-SO2R5，-X4-SO2NRcRd，-X4-NRcRd，-X4-NHCOR5，-X4-NHCOOR5，-X4-NHSOR5，-X4-NHSO2R5，-X4-CN或-X4-NO2；及/或， (a10)X4表示單鍵，低級亞烷基或低級亞環(huán)烷基；及/或， (a11)R5表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、芳基低級烷基、低級環(huán)烷基或芳基；及/或， (a12)Rc和Rd相同或不同，表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、具有-NReRf作為取代基的低級烷基、低級環(huán)烷基、低級烷基低級環(huán)烷基、芳基、低級烷基芳基、雜環(huán)基或低級烷基雜環(huán)基； Rc與Rd可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；及/或， (a13)Re或Rf相同或不同，表示氫原子或低級烷基； Re與Rf可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；及/或， (a14)m表示0、1、2、3或4，m為2、3或4時，R2可以相同或不同；及/或， (a15)n表示0、1、2、3或4，n為2、3或4時，R4可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以舉出由選自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)及(a15)中的一種或兩種以上的組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(b)作為本發(fā)明化合物中的較優(yōu)選例，可以舉出在通式(1)表示的化合物或其鹽中，各基團為下述所示的基團的化合物或其鹽。
(b1)R1表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、硝基芳基或羥基；及/或， (b2)R2表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-X1-COR3，-X1-COOR3，-X1-CONRaRb，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3，-X1-CN，-X1-N3或下述通式(2)表示的基團；及/或，
(b3)X1表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；及/或， (b4)R3表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、氰基低級烷基或低級鏈烯基，及/或， (b5)Ra和Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、氰基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基或芳基磺?；?；及/或， (b6)X2表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、低級亞炔基、-X3-CO-，-X3-CONH-，-X3-S-，-X3-NH-，-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；及/或， (b7)X3表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；及/或， (b8)環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；及/或， (b9)R4表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-X4-OR5，-X4-OCOR5，-X4-COR5，-X4-COOR5，-X4-CONRcRd，-X4-SO2R5，-X4-SO2NRcRd，-X4-NRcRd，-X4-NHCOR5，-X4-NHCOOR5，-X4-NHSO2R5，-X4-CN或-X4-NO2；及/或 (b10)X4表示單鍵、低級亞烷基或低級亞環(huán)烷基；及/或， (b11)R5表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基低級烷基或芳基；及/或， (b12)Rc和Rd相同或不同，表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、具有-NReRf作為取代基的低級烷基、低級環(huán)烷基、雜環(huán)基或低級烷基雜環(huán)基； Rc與Rd可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；及/或， (b13)Re或Rf相同或不同，表示氫原子或低級烷基； Re與Rf可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；及/或， (b14)m表示0、1或2，m為2時，R2可以相同或不同；及/或， (b15)n表示0、1、2、3或4；n為2、3或4時，R4可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以舉出由選自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)及(b15)中的一種或兩種以上的組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(c)作為本發(fā)明化合物中的特別優(yōu)選例，可以舉出在通式(1)表示的化合物或其鹽中，各基團為下述所示的基團的化合物或其鹽。
(c1)R1表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、硝基芳基或羥基；及/或， (c2)R2表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-X1-COOR3，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3或下述通式(2)表示的基團；及/或，
(c3)X1表示單鍵、低級亞烷基或低級亞炔基；及/或， (c4)R3表示氫原子、低級烷基或芳基低級烷基；及/或， (c5)Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；及/或， (c6)X2表示單鍵、低級亞烷基、低級亞炔基、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；及/或， (c7)X3表示單鍵；及/或， (c8)環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；及/或， (c9)R4表示鹵原子、低級烷基、-X4-OR5、-X4-NRcRd、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；及/或， (c10)X4表示單鍵或低級亞烷基；及/或， (c11)R5表示氫原子或低級烷基；及/或， (c12)Rc和Rd相同或不同，表示氫原子、低級烷基、具有-NReRf作為取代基的低級烷基或低級環(huán)烷基；及/或， (c13)Re與Rf可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；及/或， (c14)m表示0、1或2，m為2時，R2可以相同或不同；及/或， (c15)n表示0、1或2，n為2時，R4可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以舉出由選自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)及(c15)中的一個或兩個以上的組合構(gòu)成的化合物或其鹽。
(d)作為在通式(1)中的環(huán)A的優(yōu)選例，可以舉出下述環(huán)。
環(huán)A為烴環(huán)，較優(yōu)選該烴環(huán)為選自環(huán)丙烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)己烯、金剛烷、苯及萘中的烴環(huán)，特別優(yōu)選可以舉出該烴環(huán)為選自環(huán)己烷及苯中的烴環(huán)。
另外，特別優(yōu)選具有該環(huán)A、滿足上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(e)作為通式(1)中的環(huán)A的其他優(yōu)選例，可以舉出下述環(huán)。
環(huán)A為雜環(huán)，較優(yōu)選該雜環(huán)為選自吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、異噁唑、噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、二氧雜硼雜戊環(huán)及二硫戊環(huán)中的雜環(huán)，特別優(yōu)選可以舉出該雜環(huán)為選自吡咯烷、吡咯、吲哚、吡啶、喹啉、呋喃、噻吩及二硫戊環(huán)中的雜環(huán)。
另外，特別優(yōu)選具有該環(huán)A、滿足上述(a)、(b)及/或(c)的條件的化合物或其鹽。
(f)作為本發(fā)明化合物中的特別優(yōu)選的具體例，可以舉出下述化合物或其鹽。
·2-氨基羰基氨基-6-溴-1-羥基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-5-甲基吲哚-3-甲酰胺。
·6-乙酰氨基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-苯甲?；被胚?3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-苯脲基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-二甲基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-溴-7-甲基吲哚-3-甲酰胺 ·2-氨基羰基氨基-6-三氟甲基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺 ·2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺 ·2-氨基羰基氨基-6-苯基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氰基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-硝基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺O ·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)吲哚-3-甲酰胺O ·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(喹啉-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吲哚-5-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-1-戊烯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-二甲基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)-7-甲基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羥乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羥甲基-3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(1R)-3-(1-羥乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(1S)-3-(1-羥乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-苯基乙炔基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羥基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-環(huán)己基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羥丁基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基丙基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羥甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(5-羥甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-異丙基氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羥乙基氨基甲基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(5-環(huán)丙基氨基甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(5-甲基氨基甲基噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-羥基甲基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(1，3-二硫戊環(huán)-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-芐基氨基羰基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙基硫基甲基吲哚-3-甲酰胺。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)以下方法制造。需要說明的是，對于各具體的制造方法，在下述實施例“制備例項”中進行詳細說明。另外，下述合成途徑中使用的Hal表示鹵原子，Boc表示叔丁氧基羰基。另外，(R)i及(R)j分別指R2及/或R4表示的任意的取代基，i及/或j分別表示0、1、2或3。
本發(fā)明化合物的制備方法可以大致分為以下所示的方法，可以根據(jù)取代基的種類選擇適當?shù)姆椒ā?br> 本發(fā)明化合物(I)可以按照合成途徑1進行制備。即，在-80℃～室溫下使化合物(II)和三氯乙酰基異氰酸酯在四氫呋喃(以下記作“THF”)、N，N-二甲基甲酰胺(以下記作“DMF”)等有機溶劑中反應1小時～3小時，之后進一步加入氨-甲醇溶液，在0℃～室溫下使其反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)。
合成途徑1
化合物(II)-(a)及化合物(II)-(b)可以按照合成途徑2制備。即，使化合物(III)和氰基乙酰胺(IV)在THF、DMF等有機溶劑中，在氫氧化鈉等堿存在下，于0℃～80℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(V)。在甲苯等有機溶劑中加入得到的化合物(V)以及鐵、鋅等金屬粉末和乙酸，于室溫～100℃下，使其反應30分鐘～3小時，由此可以得到化合物(II)-(a)及化合物(II)-(b)。
另外，在甲醇、DMF等有機溶劑中，在鈀炭存在下，于氫氣氛下，在室溫～60℃下使化合物(V)反應1小時～24小時，或者在氨水中加入化合物(V)和連二亞硫酸鈉，在0℃～室溫下使其反應30分鐘～24小時，由此可以得到化合物(VI)。使得到的化合物(VI)在1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF等有機溶劑中，于室溫～150℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(II)-(a)。
合成途徑2
另外化合物(II)-(a)可以基于Journal of HeterocyclicChemistry，44，419-424(2007)中記載的方法按照合成途徑3進行制備。即，使羥胺(VII)(Ya表示乙?；虮郊柞；?和丙二腈(VIII)在氯仿、THF等有機溶劑中，在三乙胺等堿存在下，于0℃～80℃下反應1小時～6小時，由此可以得到化合物(IX)。使得到的化合物(IX)在甲醇等有機溶劑中，在甲醇鈉、三乙胺等堿存在下，在室溫～80℃下反應30分鐘～3小時，由此可以得到化合物(II)-(a)。
合成途徑3
化合物(II)-(c)(R1表示可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的芳基)可以按照合成途徑4進行制備。即，使化合物(II)-(a)和鹵化物(X)(鹵代烷或芳基鹵)在THF、DMF等有機溶劑中，在氫化鈉等堿存在下，于0℃～100℃下反應1小時～24小時，由此，可以得到化合物(II)-(c)。
合成途徑4
本發(fā)明化合物(I)-(a)(X2表示單鍵)可以按照合成途徑5制備。即，在1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF等有機溶劑與水的混合溶劑中，在四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀等金屬配位化合物催化劑和碳酸氫鈉、三乙胺等堿存在下，于室溫～150℃下使本發(fā)明化合物(I)-(b)和硼酸(XI)反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(a)。
或者，在1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲基亞砜(以下記作“DMSO”)等有機溶劑和水的混合溶劑中，在四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀等金屬配位化合物催化劑和乙酸鉀、三乙胺等堿存在下，在室溫～150℃下，使本發(fā)明化合物(I)-(b)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(XII)反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(c)。使得到的本發(fā)明化合物(I)-(c)和鹵化物(XIII)在1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF等有機溶劑與水的混合溶劑中，在四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀等金屬配位化合物催化劑和碳酸氫鈉、三乙胺等堿存在下，在室溫～150℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(a)。
合成途徑5
本發(fā)明化合物(I)-(d)(X4表示亞甲基)可以按照合成途徑6進行制備。即，使本發(fā)明化合物(I)-(e)和胺(XIV)在甲醇、THF等有機溶劑中，于室溫～100℃下反應1小時～24小時，之后進一步加入硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑，于0℃～100℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(d)。
合成途徑6
本發(fā)明化合物(I)-(f)、本發(fā)明化合物(I)-(g)及本發(fā)明化合物(I)-(h)可以按照合成途徑7制備(Yb表示可以具有取代基的低級烷基)。
即，使本發(fā)明化合物(I)-(b)和1-炔(XV)在1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF等有機溶劑與水的混合溶劑中，在四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀等金屬配位化合物催化劑和碘化銅(I)、溴化銅(I)等銅鹽及碳酸氫鈉、三乙胺等堿存在下，于室溫～150℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(f)。
另外，使本發(fā)明化合物(I)-(b)和硼酸酯(XVI)在1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF等有機溶劑與水的混合溶劑中，在四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀等金屬配位化合物催化劑和碳酸氫鈉、三乙胺等堿存在下，于室溫～150℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(g)。
另外，使本發(fā)明化合物(I)-(f)或本發(fā)明化合物(I)-(g)在甲醇、DMF等有機溶劑中，在鈀炭存在下，在氫氣氛下，于室溫～100℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(h)。
合成途徑7
本發(fā)明化合物(I)-(i)可以按照合成途徑8制備。即，使本發(fā)明化合物(I)-(j)在水或甲醇、乙醇等有機溶劑中，在氫氧化鈉、氫氧化鋰等堿存在下，于室溫～100℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(k)。使得到的化合物(I)-(k)和胺(XVII)在二氯甲烷、DMF等有機溶劑中，在N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸鹽等稠合劑和N，N-二異丙基乙胺等堿存在下，于0℃～100℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(i)。
合成途徑8
本發(fā)明化合物(I)-(l)及本發(fā)明化合物(I)-(m)可以按照合成途徑9制備。即，使本發(fā)明化合物(I)-(j)在乙醚、THF等有機溶劑中，在氫化二異丁基鋁等還原劑存在下，于-80℃～室溫下反應30分鐘～6小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(n)。使得到的本發(fā)明化合物(I)-(n)在二氯甲烷、DMSO等有機溶劑中，在2-碘酰基苯甲酸等氧化劑存在下，于-80℃～室溫下反應30分鐘～6小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(o)。使得到的本發(fā)明化合物(I)-(o)和胺(XVII)在甲醇、THF等有機溶劑中，于室溫～100℃下反應1小時～24小時，之后進一步加入硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑，于0℃～100℃下反應1小時～24小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(l)。
另外，使本發(fā)明化合物(I)-(o)和硫醇(XVIII)在二氯甲烷等有機溶劑中，在三氟乙酸存在下，于0℃～室溫下反應5分鐘～1小時，之后進一步加入吡啶-硼烷絡(luò)合物，于0℃～室溫下反應5分鐘～1小時，由此可以得到本發(fā)明化合物(I)-(m)。
合成途徑9
化合物(II)-(d)可以按照合成途徑10制備。即，使化合物(XIX)和鹵代烷(XX)在THF、乙腈等有機溶劑中，在三乙胺、吡啶等堿存在下，于0℃～50℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(XXI)。使得到的化合物(XXI)和鹵代烷(XXII)與上述相同地進行反應，由此可以得到化合物(XXIII)。使得到的化合物(XXIII)在二氯甲烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷等有機溶劑中，在鹽酸、三氟乙酸等酸存在下，于0℃～50℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(II)-(d)。
合成途徑10
化合物(II)-(e)可以按照合成途徑11制備。即，使化合物(XIX)和?；?XXIV)在乙酸乙酯、二氯甲烷等有機溶劑中，在三乙胺、吡啶等堿存在下，于0℃～50℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(XXV)。使得到的化合物(XXV)在二氯甲烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷等有機溶劑中，在鹽酸、三氟乙酸等酸存在下，于0℃～50℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(II)-(e)。
合成途徑11
化合物(XIX)可以按照合成途徑12制備。即，使化合物(XXVI)和二碳酸二叔丁酯在THF、二氯甲烷等有機溶劑中，在三乙胺、吡啶等堿存在下，于0℃～50℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(XXVII)。使得到的化合物(XXVII)在甲醇、DMF等有機溶劑中，在鈀炭存在下，在氫氣氛下于室溫～50℃下反應1小時～24小時，由此可以得到化合物(XIX)。
合成途徑12
通過上述合成途徑制備的本發(fā)明化合物，也可以使用常用的技術(shù)，制成上述鹽、水合物或溶劑合物的形態(tài)。
另外，關(guān)于其詳細的內(nèi)容，在下述實施例“藥理試驗項”中進行詳細地說明，通過使用IMAPTMIKKβ分析試劑盒(Molecular DevicesCorporation制、商品目錄號R8115)或IMAPTMFP Screening Express試劑盒(Molecular Devices Corporation制、商品目錄號R8127)的偏振熒光法，實施IKKβ抑制分析，結(jié)果本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的IKKβ抑制活性。
需要說明的是，如上所述IKKβ與各種疾病的表達相關(guān)，具有優(yōu)異IKKβ抑制活性的本發(fā)明化合物，作為與IKKβ相關(guān)的疾病的預防及/或治療劑有用，特別是作為下述疾病的預防及/或治療劑有用炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病、器官移植后的排斥反應。更具體而言，作為下述疾病的預防及/或治療劑有用角膜炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、變形性關(guān)節(jié)病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、敗血癥、全身性炎癥反應癥候群、風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、老年黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病及其并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、糖尿病性神經(jīng)障害、糖尿病性腎癥)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、實體癌、惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦梗塞、腦溢血、青光眼、后天免疫缺乏癥候群、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、纖維癥、痛風、發(fā)熱、頭痛、急性·慢性疼痛、高血壓、高脂血癥、動脈硬化、心肌梗死、心絞痛、肌營養(yǎng)不良癥、急性呼吸窘迫綜合癥等。
本發(fā)明化合物可以口服給藥也可以非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑、栓劑、透皮吸收劑、軟膏劑、氣溶膠(包括吸入劑)等，上述劑型可以使用常用的技術(shù)進行制劑化。
例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑，可以根據(jù)需要使用必要量的下述物質(zhì)進行配制，即乳糖、甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑，硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑，淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑，羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、有機硅樹脂等包衣劑，對羥基苯甲酸乙酯、芐醇等穩(wěn)定劑，甜味料、酸味料、香料等除味除臭劑等。
另外，注射劑、滴眼劑等非口服制劑，可以根據(jù)需要使用必要量的下述物質(zhì)進行配制，即氯化鈉、濃甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、山梨醇、甘露醇等等滲劑，磷酸鈉、磷酸氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等緩沖劑、聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烴氧基酯、聚氧乙烯醚60氫化蓖麻油等表面活性劑，檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定劑，苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯、芐索氯銨(benzethonium chloride)、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、氯丁醇等防腐劑，鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰醋酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑，芐醇等鎮(zhèn)痛劑(soothing agent)等。
本發(fā)明還涉及由患者(人)給與本發(fā)明化合物的藥理上有效量構(gòu)成的IKKβ抑制方法，及由給與患者(人)本發(fā)明化合物的治療上的有效量構(gòu)成的與IKKβ相關(guān)的疾病的預防或治療方法。
本發(fā)明化合物的給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當?shù)剡x擇使用。例如，口服制劑通常每1日0.01～1000mg、優(yōu)選1～100mg，1次或分成數(shù)次給與。另外，滴眼劑通常1次或分成數(shù)次給與濃度為0.0001％～10％(w/v)、優(yōu)選為0.01％～5％(w/v)的制劑。
以下給出本發(fā)明化合物的制備例、制劑例及藥理試驗的結(jié)果。需要說明的是，這些示例用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
[制備例] 參考例1 2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物1-1) 冰冷卻下，在氫化鈉(純度60％、3.6g、91mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)懸浮液中，加入2-氰基乙酰胺(7.7g、91mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，攪拌30分鐘。進而加入5-溴-2-氟硝基苯(10g、46mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，攪拌5.5小時。將反應液倒入冰水(200mL)和2N鹽酸(100mL)的混合溶液中，濾取析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡黃色固體的標題參考化合物(11g)(收率85％)。
[表1]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物1-1的制備方法，得到參考化合物1-2～1-7。
[表2-1]
[表2-2]
參考例2 2-氨基-6-溴-1-羥基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物2-1) 2-氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(參考化合物2-2) 將2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物1-1、0.60g、2.1mmol)溶解于乙酸(7.0mL)及甲苯(3.5mL)中，于90℃下攪拌。在保持90℃的狀態(tài)下一點點地加入鋅粉末(0.97g、15mmol)，之后在室溫下攪拌45分鐘。向反應液中加入冰水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)提取。用飽和食鹽水(30mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為褐色固體的標題參考化合物的混合物(0.17g)(收率32％)。
[表3]
以下，使用參考化合物1-2或1-3，根據(jù)參考化合物2-1的制備方法，得到參考化合物2-3及2-4。
[表4]
參考例3 2-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物3-1) 冰冷卻下，向2-氰基乙酰胺(27g、0.32mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(700mL)溶液中加入叔丁醇鉀(36g、0.32mol)，進而滴入2-氟-5-硝基苯胺(25g、0.16mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液。在5℃下攪拌18小時后，將反應液倒入冰冷卻后的飽和氯化銨水溶液(1.0L)中，用乙酸乙酯(1.0L)提取。將有機層用水(500mL)、飽和食鹽水(300mL)清洗，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入甲苯(100mL)、二氯甲烷(100mL)。濾取析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(33g)(收率94％)。
[表5]
參考例4 2-氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物4-1) 在2-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物3-1、33g、0.15mol)中加入無水N，N-二甲基甲酰胺(1.0L)，在85℃下攪拌17小時。將反應液倒入冰水(2.0L)中，濾取析出的固體。用乙醚(30mL)清洗，減壓下進行干燥，由此得到為紅褐色固體的標題參考化合物(13g)(收率41％)。
[表6]
參考例5 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物5-1) 冰冷卻下，在2-氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物4-1、5.0g、23mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(20g、91mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.36g、3.0mmol)，在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為黃色固體的標題參考化合物(7.7g)(收率65％)。
[表7]
參考例6 6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1) 在1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物5-1、0.34g、0.65mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入5％鈀炭(0.050g)，在氫氣氛下、于室溫下攪拌2.5小時。使用硅藻土過濾反應液，之后減壓濃縮濾液，由此得到為黃色固體的標題參考化合物(0.28g)(收率87％)。
[表8]
參考例7 6-乙酰氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物7-1) 冰冷卻下，在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.29g、0.56mmol)的吡啶(3mL)溶液中，加入乙酸酐(0.070mL、0.67mmol)，在室溫下攪拌3.5小時。減壓濃縮反應液，之后將得到的固體用乙醚(3mL)清洗，減壓下進行干燥，由此定量地得到為無色固體的標題參考化合物(0.34g)。
[表9]
參考例8 6-苯甲?；被?1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物8-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.30g、0.61mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中，加入三乙胺(0.10mL、0.73mmol)及苯甲酰氯(0.090mL、0.73mmol)，室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮反應液，之后用水(3mL)、乙醚(3mL)清洗得到的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.34g)(收率94％)。
[表10]
參考例9 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(3-苯脲基)吲哚-3-甲酰胺(參考化合物9-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.30g、0.61mmol)的乙腈(4mL)溶液中，加入異氰酸苯酯(0.12mL、1.0mmol)，室溫下攪拌6.5小時。減壓濃縮反應液后，用乙醚(3mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.31g)(收率86％)。
[表11]
參考例10 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-二甲基氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物10-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.16g、1.1mmol)及碘代甲烷(0.14mL、2.2mmol)，室溫下攪拌18小時。將反應液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(80mL)提取。用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，之后用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.21g)(收率39％)。
[表12]
參考例11 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺(參考化合物11-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.16gg、1.1mmol)及1，4-二溴丁烷(0.13mL、1.1mmol)，100℃下攪拌5小時。將反應液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)提取。用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，之后用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(0.35g)(收率63％)。
[表13]
參考例12 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺(參考化合物12-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的甲苯(5.0mL)溶液中，加入4-溴丁酰氯(0.13mL、1.1mmol)，在60℃下攪拌3小時。將反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)提取。減壓濃縮有機層，在得到的固體中加入乙腈(10mL)、碳酸銫(0.14g、0.44mmol)，室溫下攪拌6.5小時。減壓濃縮反應液，之后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)提取。用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，之后用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.35g)(收率63％)。
[表14]
參考例13 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(二苯基磺?；?氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物13-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.30g、0.61mmol)的乙腈(4mL)溶液中，加入三乙胺(0.19mL、1.4mmol)及苯磺酰氯(0.18mL、1.4mmol)，在室溫下攪拌6小時。減壓濃縮反應液后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.26g)(收率56％)。
[表15]
參考例14 1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺(參考化合物14-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的甲苯(2mL)溶液中，加入對甲苯磺酸一水合物(2.0mg、0.010mmol)及2，5-己二酮(0.14mL、1.2mmol)，在110℃下攪拌3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)提取。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.24g)(收率41％)。
[表16]
參考例15 6-乙酰氨基-2-氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物15-1) 冰冷卻下，在6-乙酰氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物7-1、0.32g、0.60mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.67mL、9.0mmol)，室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應液，之后在殘渣中加入水(3mL)，進而在冰冷卻下加入1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)。用水(0.5mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.030g)(收率24％)。
[表17]
以下，使用參考化合物8-1～14-1，根據(jù)參考化合物15-1的制備方法，得到化合物15-2～15-8。
[表18-1]
[表18-2]
參考例16 2-氨基-6-(吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺(參考化合物16-1) 在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物6-1、0.60g、1.2mmol)的乙酸(2mL)溶液中，加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.19mL、1.5mmol)，在110℃下攪拌8小時。減壓濃縮反應液后，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)。用水(1mL)濾取析出的固體，用硅膠柱色譜法精制得到的固體，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.11g)(收率38％)。
[表19]
參考例17 2-(2-苯甲?；被交?-2-氰基乙酰胺(參考化合物17-1) 在N-苯甲?；?N-苯胲(25g、0.12mol)的氯仿(150mL)溶液中，加入丙二腈(8.6g、0.13mol)，之后經(jīng)5分鐘滴入三乙胺(4.0mL，0.030mol)。室溫下攪拌3小時，之后減壓濃縮反應液。向殘渣中加入乙醚(200mL)，濾取析出的固體，用乙醚(100mL)清洗。減壓下干燥所得的固體，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(30g)(收率89％)。
[表20]
以下，使用參考化合物31-1，根據(jù)參考化合物17-1的制備方法，得到參考化合物17-2。
[表21]
參考例18 2-氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物18-1) 向2-(2-苯甲酰基氨基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物17-1、30g、0.11mol)的無水甲醇(200mL)溶液中，加入甲醇鈉-甲醇溶液(28％、96g、0.50mol)，90℃下攪拌4.5小時。將反應液減壓濃縮至約一半的量，加入冰水(500mL)，用乙酸乙酯(400mL×2)提取。用飽和食鹽水(300mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，之后加入乙醇(400mL)，濾去不溶物。減壓濃縮濾液后，加入氯仿(80mL)，用乙醚(40mL)清洗析出的固體。減壓下干燥所得的固體，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(10g)(收率53％)。
[表22]
以下，使用參考化合物17-2，根據(jù)參考化合物18-1的制備方法，得到參考化合物18-2。
[表23]
參考例19 2-氨基-1-乙基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物19-1) 冰冷卻下，在氫化鈉(純度60％、0.10g、2.5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)懸浮液中，依次加入2-氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物18-1、0.40g、2.3mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液及碘乙烷(0.20mL、2.5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，室溫下攪拌1小時。將反應液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)提取。用飽和食鹽水(30mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，之后用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(0.22g)(收率49％)。
[表24]
以下，使用市售化合物及參考化合物18-1，根據(jù)參考化合物19-1的制備方法，得到參考化合物19-2。
[表25]
參考例20 2-氨基-1-(4-硝基苯基)吲哚-3-甲酰胺(參考化合物20-1) 冰冷卻下，在氫化鈉(純度60％、0.050g、1.3mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)懸浮液中，依次加入2-氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物18-1、0.20g、1.1mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液及4-氟硝基苯(0.13mL、1.3mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，在85℃下攪拌3小時。將反應液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(4mL)清洗析出的固體。減壓下干燥所得的固體，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(0.087g)(收率26％)。
[表26]
以下，使用市售化合物及參考化合物18-1，根據(jù)參考化合物20-1的制備方法，得到參考化合物20-2。
[表27]
參考例21 2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物21-1) 在冰冷卻下，向連二亞硫酸鈉(8.0g、46mmol)的28％氨水溶液(180mL)的懸浮液中，加入2-氰基-2-(2-硝基苯基-4-三氟甲基)乙酰胺(參考化合物1-4、2.5g、9.2mmol)，攪拌1小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(150mL)提取。用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用氯仿(15mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(0.98g)(收率45％)。
[表28]
以下，使用參考化合物1-6或1-7，根據(jù)參考化合物21-1的制備方法，得到參考化合物21-2及21-3。
[表29]
參考例22 2-(2-氨基-4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物22-1) 在2-氰基-2-(4-甲氧基羰基-2-硝基苯基)乙酰胺(參考化合物1-5、1.0g、3.8mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入5％鈀炭(80mg)，在氫氣氛下(3kgf/cm2)于室溫下攪拌一夜。使用硅藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(0.42g)(收率47％)。
[表30]
參考例23 2-氨基-6-三氟甲基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物23-1) 在2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-2-氰基乙酰胺(參考化合物21-1、0.98g、4.0mmol)中，加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(40mL)，在100℃下攪拌36小時。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為褐色固體的標題參考化合物(0.50g)(收率51％)。
[表31]
以下，使用參考化合物21-2、21-3或22-1，根據(jù)參考化合物23-1的制備方法，得到參考化合物23-2～23-4。
[表32]
參考例24 N-(5-溴-2-呋喃甲酰基)-2-羥乙基胺(參考化合物24-1) 5-溴-2-糠酸(0.30g、1.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.66g、1.7mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.82mL、4.7mmol)及2-氨基乙醇(0.14mL、2.4mmol)，在室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)進行提取。用飽和食鹽水(5mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.18g)(收率49％)。
[表33]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物24-1的制備方法，得到參考化合物24-2及24-3。
[表34]
參考例25 1-(3-溴苯基)環(huán)丙基甲腈(參考化合物25-1) 在芐基三乙基氯化銨(0.30g、1.3mmol)的50％氫氧化鈉(20mL)溶液中，加入3-溴苯基乙腈(5.0g、26mmol)、1，2-二溴乙烷(6.6mL、77mmol)，室溫下攪拌一夜。向反應液中加入冰水(70mL)，用乙酸乙酯(50mL)進行提取。用飽和食鹽水(30mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為褐色油狀物的標題參考化合物(5.4g)(收率95％)。
[表35]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物25-1的制備方法，得到參考化合物25-2。
[表36]
參考例26 1-(3-溴苯基)環(huán)丙烷甲酸(參考化合物26-1) 在氫氧化鉀(3.7g、66mmol)的水(20mL)溶液中，加入1-(3-溴苯基)環(huán)丙基甲腈(參考化合物25-1、5.0g、23mmol)、乙二醇(20mL)，在140℃下攪拌4小時。將反應液倒入冰水(100mL)和6N鹽酸(50mL)的混合溶液中，濾取析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題參考化合物(4.7g)(收率87％)。
[表37]
以下，使用參考化合物25-2，根據(jù)參考化合物26-1的制備方法，得到參考化合物26-2。
[表38]
參考例27 N-[1-(3-溴苯基)環(huán)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(參考化合物26-1) 在1-(3-溴苯基)環(huán)丙烷甲酸(參考化合物26-1、1.5g，62mmol)的叔丁醇(30mL)溶液中，加入疊氮磷酸二苯酯(15mL、6.8mmol)、三乙胺(0.95mL、6.8mmol)，在95℃下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(25mL)提取。用10％檸檬酸水溶液(25mL)、水(25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)、水(25mL)、飽和食鹽水(25mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為淡褐色油狀物的標題參考化合物(0.95g)(收率50％)。
[表39]
以下，使用參考化合物26-2，根據(jù)參考化合物27-1的制備方法，得到參考化合物27-2。
[表40]
參考例28 N-[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參考化合物28-1) 在氯化鈰(III)(13g、52mmol)中加入無水四氫呋喃(60mL)，室溫下攪拌一夜。在該懸浮液中，一邊使用干冰/丙酮冷卻一邊滴加1M甲基鋰-乙醚溶液(52mL、52mmol)，攪拌30分鐘。然后滴加3-溴苯腈(3.2g、17mmol)的無水四氫呋喃(30mL)溶液，一邊使用干冰/丙酮冷卻一邊攪拌4小時。在反應液中加入28％氨水溶液(50mL)，恢復至室溫。使用硅藻土濾去生成的不溶物，用乙酸乙酯(40mL)提取濾液。用水(50mL)、飽和食鹽水(40mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，在殘渣中加入二碳酸二叔丁酯(4.0g、18mmol)的甲苯(15mL)溶液，100℃下攪拌1.5小時。在反應液中加入10％檸檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(40mL)、飽和食鹽水(30mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為黃色油狀物的標題參考化合物(4.6g)(收率86％)。
[表41]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物28-1的制備方法，得到參考化合物28-2。
[表42]
參考例29 N-[1-(3-溴苯基)乙基]-N-環(huán)丙基氨基甲酸叔丁基酯(參考化合物29-1) 在3-溴苯乙酮(2.0g、10mmol)的無水甲醇(10mL)溶液中，加入環(huán)丙胺(2.9mL、42mmol)，在50℃下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，在殘渣的無水甲醇(10mL)溶液中，加入硼氫化鈉(0.57g，15mmol)，室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，在殘渣中加入二碳酸二叔丁基酯(2.2g、10mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，室溫下攪拌一夜。向反應液中加入10％檸檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、水(10mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為無色油狀物的標題參考化合物(3.1g)(收率92％)。
[表43]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物29-1的制備方法得到參考化合物29-2。
[表44]
參考例30 N-[2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(參考化合物30-1) 在4-溴苯乙胺(0.30g、1.5mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.36g、1.6mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應液后，用己烷(3mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題參考化合物(0.23g)(收率50％)。
[表45]
以下，使用市售化合物，根據(jù)參考化合物30-1的制備方法，得到參考化合物30-2～30-5。
[表46]
參考例31 N-乙?；?N-(3-溴-2-甲基)苯胲(參考化合物31-1) 在冰冷卻下，在2-溴-6-硝基甲苯(11g、50mmol)、10％鈀活性炭(0.24g)的四氫呋喃-乙醇(1∶1)混合溶液(200mL)中，加入肼一水合物(4.9mL、100mmol)，在室溫下攪拌10小時。用硅藻土過濾反應液，減壓下蒸餾除去溶劑。在冰冷卻下，向得到的殘渣和碳酸氫鈉(13g、150mmol)的N，N-二甲基甲酰胺懸浮液(50mL)中，加入乙酰氯(5.4mL、76mmol)，室溫下攪拌一夜。在反應液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)提取。用飽和食鹽水(100mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為澄色油狀物的標題參考化合物(6.5g)(收率53％)。
[表47]
實施例1 2-氨基羰基氨基-6-溴-1-羥基吲哚-3-甲酰胺(化合物1-1) 在2-氨基-6-溴-1-羥基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物2-1、180mg、0.71mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入三氯乙?；惽杷狨?0.10mL、0.85mmol)，室溫下攪拌5小時。進而加入2.0M氨-甲醇溶液(4.5mL、9.0mmol)，室溫下攪拌18小時。減壓濃縮反應液，向殘渣中加入1N鹽酸(6mL)、水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，然后，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，之后用乙醚(10mL)清洗得到的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(90mg)(收率42％)。
[表48]
以下，使用參考化合物2-3或2-4，根據(jù)化合物1-1的制備方法，得到化合物1-2及1-3。
[表49]
實施例2 6-乙酰氨基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-1) 在6-乙酰氨基-2-氨基吲哚-3-甲酰胺(參考化合物15-1、26mg、0.11mmol)的無水四氫呋喃(1.5mL)溶液中，加入三氯乙?；惽杷狨?48μL、0.36mmol)，在室溫下攪拌18小時。進而加入2.0M氨-甲醇溶液(2.0mL、4.0mmol)，室溫下攪拌6小時。用甲醇(0.5mL)濾取析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題化合物(13mg)(收率43％)。
[表50]
以下，使用參考化合物15-2～15-8、16-1、18-1、18-2、19-1、19-2、20-1、20-2或23-1～23-4，根據(jù)化合物2-1的制備方法，得到化合物2-2～2-19。
[表51-1]
[表51-2]
[表51-3]
[表51-4]
[表51-5]
實施例3 2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1) 在冰冷卻下，在2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-10、5.9g、27mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(180mL)溶液中，加入N-溴丁二酰亞胺(4.8g、27mmol)，在50℃下攪拌6小時。將反應液倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯(500mL)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL×2)、2N硫代硫酸鈉水溶液(200mL×2)及飽和食鹽水(150mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用氯仿(40mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(5.4g)(收率67％)。
[表52]
實施例4 2-氨基羰基氨基-6-(4-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-1) 將2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1、80mg、0.27mmol)、碳酸氫鈉(57mg、0.68mmol)、4-氟苯基硼酸(57mg、0.41mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(16mg、0.014mmol)的水-1，4-二氧雜環(huán)己烷(1∶3)混合溶液(15mL)在100℃下攪拌1.5小時。在反應液中加入飽和食鹽水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)提取。用無水硫酸鎂干燥有機層，用硅藻土過濾。減壓下蒸餾除去溶劑后，將得到的固體用甲醇-乙醚(1∶10)混合溶液(2mL)清洗，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(42mg)(收率51％)。
[表53]
以下，使用市售化合物及化合物2-11或化合物3-1，根據(jù)化合物4-1的制備方法，得到化合物4-2～4-86。
[表54-1]

[表54-2]
[表54-3]
[表54-4]
[表54-5]
[表54-6]
[表54-7]
[表54-8]
[表54-9]
[表54-10]
[表54-11]
[表54-12]
[表54-13]
[表54-14]
[表54-15]
[表54-16]
[表54-17]
[表54-18]
[表54-19]
[表54-20]
[表54-21]
[表54-22]
實施例5 2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物5-1) 在冰冷卻下，在2-氨基羰基氨基-6-(1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-20、28mg、0.073mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.50mL、6.7mmol)，攪拌30分鐘。在反應液中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.5mL)、水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL)提取。用水(5mL)及飽和食鹽水(5mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到為灰色固體的標題化合物(6.0mg)(收率29％)。
[表55]
以下，使用化合物4-49，根據(jù)化合物5-1的制備方法，得到化合物5-2。
[表56]
實施例6 2-氨基羰基氨基-3-氨基甲?；胚?6-硼酸頻哪醇酯(化合物6-1) 將2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1、5.3g、18mmol)、乙酸鉀(5.3g、54mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5.0g、20mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(1.0g、0.90mmol)的水-1，4-二氧雜環(huán)己烷(1∶3)混合溶液(300mL)，在100℃下攪拌2小時。在反應液中加入飽和食鹽水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)提取。用無水硫酸鎂干燥有機層，用硅藻土過濾。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(2.6g)(收率43％)。
[表57]
實施例7 2-氨基羰基氨基-6-(4-羥甲基吡啶-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物7-1) 將2-氨基羰基氨基-3-氨基甲?；胚?6-硼酸頻哪醇酯(化合物6-1、90mg、0.26mmol)、碳酸氫鈉(55mg、0.65mmol)、2-溴吡啶-4-甲醇(58mg、0.31mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(15mg、0.013mmol)的水-1，4-二氧雜環(huán)己烷(1∶3)混合溶液(15mL)，在100℃下攪拌6小時。在反應液中加入飽和食鹽水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)提取。用無水硫酸鎂干燥有機層，用硅藻土過濾。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醇(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為褐色固體的標題化合物(20mg)(收率23％)。
[表58]
以下，使用市售化合物、參考化合物24-1～24-3、25-1、25-2、27-1、27-2、28-1、28-2、29-1、29-2或30-1～30-5及化合物6-1，根據(jù)化合物7-1的制備方法，得到化合物7-2～7-47。
[表59-1]
[表59-2]
[表59-3]
[表59-4]
[表59-5]
[表59-6]
[表59-7]
[表59-8]
[表59-9]
[表59-10]
[表59-11]
[表59-12]
[表59-13]
[表59-14]
實施例8 2-氨基羰基氨基-6-[4-(2-氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物8-1) 在冰冷卻下，在2-氨基羰基氨基-6-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺(化合物7-33、65mg、0.15mmol)中，加入4N-氯化氫二氧雜環(huán)己烷溶液(15mL)，室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液后，用乙酸乙酯(3mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此定量地得到為淡黃色固體的標題化合物(56mg)。
[表60]
以下，使用化合物7-34～7-43，根據(jù)化合物8-1的制備方法，得到化合物8-2～8-11。
[表61-1]
[表61-2]
[表61-3]
[表61-4]
實施例9 2-氨基羰基氨基-6-苯基乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物9-1) 將2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1、50mg、0.17mmol)、碳酸鉀(36mg、0.26mmol)、碘化銅(I)(3.0mg、0.017mmol)、苯基乙炔(22μL、0.20mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(20mg、0.017mmol)的水-1，4-二氧雜環(huán)己烷(1∶3)混合溶液(5mL)，在100℃下攪拌3.5小時。在反應液中加入飽和食鹽水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)提取。用無水硫酸鎂干燥有機層，用硅藻土過濾。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醇-氯仿(1∶2)混合溶液(3mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(23mg)(收率43％)。
[表62]
以下，使用市售化合物及化合物3-1，根據(jù)化合物9-1的制備方法，得到化合物9-2～9-18。
[表63-1]
[表63-2]
[表63-3]
[表63-4]
[表63-5]
實施例10 2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物10-1) 在2-氨基羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷基乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物9-15、4.0g，10mmol)的無水四氫呋喃(180mL)溶液中，加入1.0M四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(15mL、15mmol)，在75℃下攪拌2.5小時。在反應液中加入水(180mL)，用乙酸乙酯(180mL)提取。用飽和食鹽水(180mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醇-氯仿(1∶3)混合溶液(55mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(2.2g)(收率90％)。
[表64]
實施例11 2-氨基羰基氨基-6-乙基吲哚-3-甲酰胺(化合物11-1) 在2-氨基羰基氨基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺(化合物4-38、18mg、0.073mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入5％鈀炭(19mg)，在氫氣氛下、于室溫下攪拌4小時。使用硅藻土過濾反應液后，減壓濃縮濾液，由此得到為灰色固體的標題化合物(9.3mg)(收率52％)。
[表65]
以下，使用化合物4-46、4-48、4-50、4-51、4-56、4-58、4-63、4-68、4-80、9-17及9-18，根據(jù)化合物11-1的制備方法，得到化合物11-2～11-12。
[表66-1]
[表66-2]
[表66-3]
實施例12 2-氨基羰基氨基-6-(3-羥甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物12-1) 在冰冷卻下，在2-氨基羰基氨基-6-(3-甲?；交?吲哚-3-甲酰胺(化合物4-69、1.0g、3.1mmol)的無水甲醇-無水四氫呋喃(1∶1)混合溶液(60mL)中，加入硼氫化鈉(0.23g、6.2mmol)，室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液后，用水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為褐色固體的標題化合物(0.59g)(收率58％)。
[表67]
以下，使用化合物4-74、4-75及7-27，根據(jù)化合物12-1的制備方法，得到化合物12-2～12-4。
[表68]

實施例13 2-氨基羰基氨基-6-(5-甲基氨基甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物13-1) 在2-氨基羰基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-74、0.10g、0.32mmol)的無水甲醇(2mL)溶液中，加入40％甲胺-甲醇溶液(49μL、0.48mmol)，在密封管中于60℃下攪拌6小時。減壓濃縮反應液，將殘渣溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶2)混合溶液(3mL)中，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(0.024g、0.64mmol)，室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液后，用水(5mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(0.077g)(收率74％)。
[表69]
以下，使用市售化合物及化合物4-69、4-74或4-75，根據(jù)化合物13-1的制備方法，得到化合物13-2～13-24。
[表70-1]
[表70-2]

[表70-3]

[表70-4]
[表70-5]
[表70-6]
[表70-7]
[表70-8]
實施例14 6-乙?；?2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物14-1) 在2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物10-1、20mg、0.083mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)溶液中，加入水(6μL、0.25mmol)、三氟乙酸(150μL、2.0mmol)，在95℃下攪拌5小時。在反應液中，在冰冷卻下，加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(2mL)清洗得到的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題化合物(12mg)(收率57％)。
[表71]
實施例15 2-氨基羰基氨基-6-(1-羥乙基)吲哚-3-甲酰胺(化合物15-1) 在冰冷卻下，在6-乙?；?2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物14-1、14mg、0.054mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中，加入硼氫化鈉(10mg、0.26mmol)，室溫下攪拌1小時。在反應液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用飽和食鹽水(5mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(2mL)清洗得到的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題化合物(3mg)(收率22％)。
[表72]
實施例16 2-氨基羰基氨基-6-羥基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物16-1) 在冰冷卻下，在2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-17、4.0g、15mmol)的無水四氫呋喃溶液(50mL)中，加入1.0M氫化二異丁基鋁-己烷溶液(68mL、68mmol)，室溫下攪拌3.5小時。在反應液中加入水(2mL)、甲醇(20mL)，用硅藻土，與甲醇(200mL)、1，4-二氧雜環(huán)己烷(200mL)一起進行過濾。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(10mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為黃色固體的標題化合物(2.3g)(收率63％)。
[表73]
實施例17 2-氨基羰基氨基-6-甲?；胚?3-甲酰胺(化合物17-1) 在2-氨基羰基氨基-6-羥基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物16-1、1.4g、5.8mmol)的二甲基亞砜(100mL)溶液中，加入2-碘?；郊姿?1.8g、6.4mmol)，室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下，在反應液中加入水(100mL)，濾取析出的固體。用0.25N氫氧化鈉水溶液(5mL)、水(5mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為褐色固體的標題化合物(1.1g)(收率74％) [表74]
實施例18 2-氨基羰基氨基-3-氨基甲?；胚?6-甲酸(化合物18-1) 在2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-17、1.0g、3.6mmol)的四氫呋喃-甲醇-水(3∶1∶1)混合溶液(50mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(1.5g、36mmol)，在65℃下攪拌7小時。減壓濃縮反應液后，在冰冷卻下，向殘渣中加入6N鹽酸(4mL)。用水(20mL)、氯仿(20mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題化合物(0.94g)(收率99％)。
[表75]
實施例19 2-氨基羰基氨基-6-氰基吲哚-3-甲酰胺(化合物19-1) 在2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、40mg、0.16mmol)的無水乙醇(2mL)溶液中，加入羥胺鹽酸鹽(28mg、0.40mmol)，在70℃下攪拌2.5小時。在反應液中加入水(5mL)用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和食鹽水(5mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥。在所得固體的無水吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(18μL、0.19mmol)，在100℃下攪拌4小時。在反應液中加入水(3mL)用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和食鹽水(5mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為褐色固體的標題化合物(50mg)(收率12％) [表76]
實施例20 2-氨基羰基氨基-6-(1，3-二硫戊環(huán)-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物20-1) 在2-氨基羰基氨基-6-甲?；胚?3-甲酰胺(化合物17-1、50mg、0.20mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入1，2-乙二硫醇(100μL、1.2mmol)、三氟化硼乙醚絡(luò)合物(8μL、0.065mmol)，在50℃下攪拌3.5小時。在反應液中加入水(30mL)用乙酸乙酯(30mL)提取。用飽和食鹽水(30mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為紅色固體的標題化合物(27mg)(收率41％) [表77]
實施例21 2-氨基羰基氨基-6-[(E)-2-氰基乙烯基]吲哚-3-甲酰胺(化合物21-1) 在2-氨基羰基氨基-6-甲?；胚?3-甲酰胺(化合物17-1、30mg、0.12mmol)的無水四氫呋喃(2mL)懸浮液中，加入(三苯基膦)乙腈(cyanomethylene triphenylphosphorane)(62mg、0.26mmol)，室溫下攪拌22小時。減壓濃縮反應液后，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為黃色固體的標題化合物(3.0mg)(收率16％) [表78]
實施例22 2-氨基羰基氨基-6-(2-苯基乙基氨基羰基)吲哚-3-甲酰胺(化合物22-1) 在2-氨基羰基氨基-3-氨基甲酰基吲哚-6-甲酸(化合物18-1、0.10g、0.38mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.15g、0.38mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(0.20mL、1.14mmol)、2-苯乙基胺(48μL、0.38mmol)，在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮反應液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、水(20mL)清洗析出的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡黃色固體的標題化合物(0.11g)(收率77％)。
[表79]
以下，使用市售化合物及化合物18-1，根據(jù)化合物22-1的制備方法，得到化合物22-2～22-16。
[表80-1]
[表80-2]
[表80-3]
[表80-4]
實施例23 2-氨基羰基氨基-6-(N-芐基氨基甲基)吲哚-3-甲酰胺(化合物23-1) 向2-氨基羰基氨基-6-甲?；胚?3-甲酰胺(化合物17-1、0.10g、0.41mmol)的無水乙醇(3mL)懸浮液中，加入芐胺(0.18mL、1.6mmol)，在80℃下攪拌一夜。減壓濃縮反應液后，在殘渣的無水甲醇-無水四氫呋喃(1∶1)混合溶液(2mL)中加入硼氫化鈉(24mg、63mmol)，在室溫下攪拌7小時。在冰冷卻下，向反應液中加入水(10mL)用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用氯仿(3mL)、乙醚(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為黃色固體的標題化合物(0.072g)(收率59％) [表81]
以下，使用市售化合物及化合物17-1，根據(jù)化合物23-1的制備方法，得到化合物23-2～23-6。
[表82-1]
[表82-2]

實施例24 2-氨基羰基氨基-6-硫代嗎啉基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物24-1) 在2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、0.10g、0.41mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入乙酸(0.060mL)、硫代嗎啉(0.12mL、1.2mmol)及氰基硼氫鈉(0.077g、1.2mmol)，在室溫下攪拌一夜。在反應液中加入碳酸氫鈉水溶液(5mL)、水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)提取。用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用氯仿(2mL)、乙醚(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為無色固體的標題化合物(0.062g)(收率45％) [表83]
以下，使用市售化合物及化合物17-1，根據(jù)化合物24-1的制備方法，得到化合物24-2～24-4。
[表84]
實施例25 2-氨基羰基氨基-6-環(huán)己基硫基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物25-1) 在環(huán)己硫醇(16μL、0.13mmol)的無水二氯甲烷(1mL)溶液中，在冰冷卻下加入2-氨基羰基氨基-6-甲?；胚?3-甲酰胺(化合物17-1、30mg、0.12mmol)的三氟乙酸(2mL)溶液，攪拌5分鐘。進而加入硼烷-吡啶絡(luò)合物(14μL、0.13mmol)，攪拌5分鐘后，減壓濃縮反應液。在殘渣中加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)、水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL)提取。用飽和食鹽水(10mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚(2mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為黃色固體的標題化合物(15mg)(收率36％) [表85]
以下，使用市售化合物及化合物17-1，根據(jù)化合物25-1的制備方法，得到化合物25-2～25-9。
[表86-1]

[表86-2]
實施例26 6-[(Z)-1-(1-乙?；?2-羥基)丙烯基]-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物26-1) 將2-氨基羰基氨基-6-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-62、8.6mg、0.027mmol)、六羰基鉬(22mg，0.083mmol)的乙腈-水(10∶1)混合溶液(1.7mL)在85℃下攪拌17.5小時。在反應液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚-己烷(1∶1)混合溶液(4mL)清洗得到的固體，減壓下進行干燥，由此得到為黃色固體的標題化合物(5.5mg)(收率65％) [表87]
實施例27 2-氨基羰基氨基-6-[3-(2，4-二羥基)戊基]吲哚-3-甲酰胺(化合物27-1) 在6-[(Z)-1-(1-乙酰基-2-羥基)丙烯基]-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物26-1、15mg、0.047mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液中，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(11mg、0.29mmol)，在室溫下攪拌4.5小時。在反應液中加入水(1mL)，濾取析出的固體。用丙酮-氯仿(1∶1)混合溶液(4mL)清洗所得的固體，減壓下進行干燥，由此得到為灰色固體的標題化合物(4.5mg)(收率30％) [表88]
實施例28 2-氨基羰基氨基-6-疊氮基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物28-1) 在冰冷卻下，在2-氨基羰基氨基-6-羥基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物16-1、40mg、0.16mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中，加入疊氮磷酸二苯酯(42μL、0.19mmol)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(29μL、0.19mmol)，室溫下攪拌一夜。在反應液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取。用飽和食鹽水(20mL)清洗有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制殘渣，由此得到為黃色固體的標題化合物(5.0mg)(收率11％)。
[表89]
實施例29 6-(3-乙酰氧基甲基苯基)-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物29-1) 在2-氨基羰基氨基-6-(3-羥甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物12-1、0.18g、0.55mmol)中，加入吡啶(4mL)及乙酸酐(61μL、0.65mmol)，在室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入水(10mL)，濾取析出的固體。用水(10mL)清洗得到的固體，減壓下進行干燥，由此得到為淡褐色固體的標題化合物(0.17g)(收率87％) [表90]
需要說明的是，市售化合物為Sigma-Aldrich公司、和光純藥工業(yè)株式會社、關(guān)東化學株式會社、東京化成工業(yè)株式會社、NacalaiTesque株式會社等的2006年～2008年度商品目錄中收載的化合物。
[制劑例] 本發(fā)明化合物的代表制劑例如下所示。
1)片劑(150mg中) 本發(fā)明化合物 1mg 乳糖 100mg 玉米淀粉 40mg 羧甲基纖維素鈣4.5mg 羥丙基纖維素 4mg 硬脂酸鎂 0.5mg 使用3mg包衣劑(例如，羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、有機硅樹脂等常用的包衣劑)，對上述處方的片劑進行包衣，可得到目標片劑。另外，還可以通過適當?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加物的種類及/或添加物的量，得到所期望的片劑。
2)膠囊劑(150mg中) 本發(fā)明化合物 5mg 乳糖 135mg 羧甲基纖維素鈣4.5mg 羥丙基纖維素 4mg 硬脂酸鎂 1.5mg 可以通過適當?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加劑的種類及或添加劑的量，得到所期望的膠囊劑。
3)滴眼劑(100ml中) 本發(fā)明化合物 100mg 氯化鈉 900mg 聚山梨酸酯80 500mg 氫氧化鈉 適量 鹽酸 適量 滅菌精制水 適量 可以通過適當?shù)馗淖儽景l(fā)明化合物及添加物的種類及/或添加劑的量，得到所期望的滴眼劑。
[藥理試驗] 1.IKKβ抑制活性 為了評價本發(fā)明化合物的IKKβ抑制活性，利用偏振熒光法進行IKKβ抑制分析。分析中使用IMAPTMIKKβ分析試劑盒(MolecularDevices Corporation制、商品目錄號R8115)或IMAPTMFP ScreeningExpress試劑盒(Molecular Devices Corporation制、商品目錄號R8127)，根據(jù)本試劑盒中附帶的操作說明進行操作。以下給出其具體的方法。
(試劑的配制) 1)完全反應緩沖液配制完全反應緩沖液，使最終組成為10mM三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(pH7.2)、10mM氯化鎂、0.1％牛血清白蛋白、1mM二硫蘇糖醇。
2)底物工作液用完全反應緩沖液溶解及稀釋熒光標記IKKβ底物肽(氨基酸序列GRHDSGLDSMK)，配制400nM底物工作液。
3)酶工作液用完全反應緩沖液稀釋IKKβ溶液(UpstateBiotechnology公司制、商品目錄號14-485)，配制0.2units/mL酶工作液。
4)ATP工作液將ATP溶解于超純水中后，用完全反應緩沖液稀釋，配制8μM ATP工作液。
5)IMAP結(jié)合溶液用超純水稀釋及配制IMAP結(jié)合緩沖液，之后用IMAP結(jié)合緩沖液稀釋IMAP結(jié)合試劑配制IMAP結(jié)合溶液。
(受試化合物溶液的配制) 將受試化合物溶解于二甲基亞砜中后，用完全反應緩沖液稀釋，配制4μM受試化合物溶液。
(試驗方法及測定方法) 1)384孔板中每1孔平均注入各5μL受試化合物溶液、酶工作溶液、底物工作溶液及ATP工作溶液。
2)在暗處且室溫下培養(yǎng)60分鐘。
3)每1孔平均加入60μL IMAP結(jié)合溶液。
4)在暗處且室溫下培養(yǎng)30分鐘。
5)使用高階微盤式偵測儀(Multimode Plate Reader)AnalystTM HT(Molecular Devices Corporation制)及Criterion Host軟件v2.00(Molecular Devices Corporation制)，測定各孔的熒光偏振值。
6)加入0.4％二甲基亞砜代替受試化合物，除此之外進行與上述1～5)相同的操作，將其結(jié)果作為對照。
7)分別加入0.4％二甲基亞砜及完全反應緩沖液代替受試化合物及酶工作溶液，除此之外進行與上述1～5)相同的操作，將其結(jié)果作為背景(background)。
(IKKβ抑制率的計算式) IKKβ抑制率(％)根據(jù)下式算出。
IKKβ抑制率(％)＝100×{1-(受試化合物的熒光偏振值-背景的熒光偏振值)/(對照的熒光偏振值-背景的熒光偏振值)} (評價結(jié)果) 作為評價結(jié)果的例子，表I給出1μM受試化合物(化合物1-1、1-2、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-9、2-10、2-11、2-16、2-17、3-1、4-1、4-2、4-4、4-8、4-9、4-10、4-11、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-22、4-23、4-36、4-38、4-58、4-65、4-67、4-78、4-81、5-1、7-5、7-9、7-14、7-26、7-44、7-45、8-3、8-5、8-6、9-1、9-2、9-18、10-1、11-1、11-4、11-6、11-8、11-10、12-1、12-2、13-5、13-13、13-15、13-24、16-1、20-1、22-2、22-9、24-2及25-3)的IKKβ抑制率(％)。
[表I] 需要說明的是，100％以上的IKKβ抑制率表示為100％。
如表1所示，本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的IKKβ抑制活性。因此，本發(fā)明化合物可以用作IKKβ抑制劑，作為與IKKβ相關(guān)的疾病，例如，炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病、器官移植后的排斥反應等的預防或治療劑有用。
權(quán)利要求
1、下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
R1表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的芳基、羥基或可以具有取代基的低級烷氧基；
R2表示鹵原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級炔基、-X1-COR3、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3、-X1-CN、-X1-N3或下述通式(2)表示的基團；
X1表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基、可以具有取代基的低級亞鏈烯基或可以具有取代基的低級亞炔基；
R3表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級鏈烯基；
Ra及Rb可以相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級鏈烯基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級烷基磺?；蚩梢跃哂腥〈姆蓟酋；?；
X2表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基、可以具有取代基的低級亞鏈烯基、可以具有取代基的低級亞炔基、-X3-CO-、-X3-CONH-、-X3-S-、-X3-NH-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基、可以具有取代基的低級亞鏈烯基或可以具有取代基的低級亞炔基；
環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；
R4表示鹵原子、可以具有取代基的低級烷基、-X4-OR5、-X4-OCOR5、-X4-COR5、-X4-COOR5、-X4-CONRcRd、-X4-SR5、-X4-SOR5、-X4-SONRcRd、-X4-SO2R5、-X4-SO2NRcRd、-X4-NRcRd、-X4-NHCOR5、-X4-NHCOOR5、-X4-NHSOR5、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示單鍵、可以具有取代基的低級亞烷基或可以具有取代基的低級亞環(huán)烷基；
R5表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基或可以具有取代基的芳基；
Rc和Rd可以相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基；
Rc與Rd可以一起形成可以具有取代基的飽和單環(huán)式雜環(huán)；
m表示0、1、2、3或4，m為2、3或4時，R2可以相同或不同；
n表示0、1、2、3或4；n為2、3或4時，R4可以相同或不同。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，在式(1)中，
R1表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、芳基、硝基芳基、羥基、低級烷氧基或芳基低級烷氧基；
R2表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、低級炔基、鹵代低級炔基、-X1-COR3、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3、-X1-CN、-X1-N3或下述通式(2)表示的基團；
X1表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；
R3表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、氰基低級烷基、低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、芳基低級鏈烯基、雜環(huán)低級鏈烯基、羥基低級鏈烯基、低級烷氧基低級鏈烯基或氰基低級鏈烯基；
Ra和Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、氰基低級烷基、低級鏈烯基、芳基低級鏈烯基、雜環(huán)低級鏈烯基、羥基低級鏈烯基、低級烷氧基低級鏈烯基、氰基低級鏈烯基、低級烷氧基、芳基低級烷氧基、雜環(huán)低級烷氧基、羥基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、氰基低級烷氧基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?；
X2表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、低級亞炔基、-X3-CO-、-X3-CONH-、-X3-S-、-X3-NH-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；
環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；
R4表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-X4-OR5、-X4-OCOR5、-X4-COR5、-X4-COOR5、-X4-CONRcRd、-X4-SR5、-X4-SOR5、-X4-SONRcRd、-X4-SO2R5、-X4-SO2NRcRd、-X4-NRcRd、-X4-NHCOR5、-X4-NHCOOR5、-X4-NHSOR5、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示單鍵、低級亞烷基或低級亞環(huán)烷基；
R5表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、芳基低級烷基、低級環(huán)烷基或芳基；
Rc和Rd相同或不同，表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、具有-NReRf作為取代基的低級烷基、低級環(huán)烷基、低級烷基低級環(huán)烷基、芳基、低級烷基芳基、雜環(huán)基或低級烷基雜環(huán)基；
Rc與Rd可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；
Re或Rf相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
Re和Rf可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；
m表示0、1、2、3或4；m為2、3或4時，R2可以相同或不同；
n表示0、1、2、3或4，n為2、3或4時，R4可以相同或不同。
3、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，
R1表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、硝基芳基或羥基；
R2表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-X1-COR3、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3、-X1-CN、-X1-N3或下述通式(2)表示的基團；
X1表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；
R3表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、氰基低級烷基或低級鏈烯基；
Ra和Rb相同或不同，表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、雜環(huán)低級烷基、羥基低級烷基、氰基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基或芳基磺酰基；
X2表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、低級亞炔基、-X3-CO-、-X3-CONH-、-X3-S-、-X3-NH-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示單鍵、低級亞烷基、低級亞鏈烯基或低級亞炔基；
環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；
R4表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-X4-OR5、-X4-OCOR5、-X4-COR5、-X4-COOR5、-X4-CONRcRd、-X4-SO2R5、-X4-SO2NRcRd、-X4-NRcRd、-X4-NHCOR5、-X4-NHCOOR5、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示單鍵、低級亞烷基或低級亞環(huán)烷基；
R5表示氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、芳基低級烷基或芳基；
Rc和Rd相同或不同，表示氫原子、低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基低級烷基、具有-NReRf作為取代基的低級烷基、低級環(huán)烷基、雜環(huán)基或低級烷基雜環(huán)基；
Rc與Rd可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；
Re或Rf相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
Re與Rf可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；
m表示0、1或2，m為2時，R2可以相同或不同；
n表示0、1、2、3或4，n為2、3或4時，R4可以相同或不同。
4、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，
R1表示氫原子、低級烷基、芳基低級烷基、硝基芳基或羥基；
R2表示鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-X1-COOR3，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3或下述通式(2)表示的基團；
X1表示單鍵、低級亞烷基或低級亞炔基；
R3表示氫原子、低級烷基或芳基低級烷基；
Ra和Rb相同或不同，表示氫原子或低級烷基；
X2表示單鍵、低級亞烷基、低級亞炔基、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示單鍵；
環(huán)A表示烴環(huán)或雜環(huán)；
R4表示鹵原子、低級烷基、-X4-OR5、-X4-NRcRd、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示單鍵或低級亞烷基；
R5表示氫原子或低級烷基；
Rc和Rd相同或不同，表示氫原子、低級烷基、具有-NReRf作為取代基的低級烷基或低級環(huán)烷基；
Re與Rf可以一起形成飽和單環(huán)式雜環(huán)；
m表示0、1或2，m為2時，R2可以相同或不同；
n表示0、1或2，n為2時，R4可以相同或不同。
5、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為烴環(huán)。
6、如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，烴環(huán)為選自環(huán)丙烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)己烯、金剛烷、苯及萘中的烴環(huán)。
7、如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，烴環(huán)為選自環(huán)己烷及苯中的烴環(huán)。
8、如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為雜環(huán)。
9、如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中，雜環(huán)為選自吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、異噁唑、噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、二氧雜硼雜戊環(huán)及二硫戊環(huán)中的雜環(huán)。
10、如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中，雜環(huán)為選自吡咯烷、吡咯、吲哚、吡啶、喹啉、呋喃、噻吩及二硫戊環(huán)中的雜環(huán)。
11、選自下述的化合物或其鹽，
·2-氨基羰基氨基-6-溴-1-羥基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-5-甲基吲哚-3-甲酰胺、
·6-乙酰氨基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苯甲?；被胚?3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-苯脲基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-二甲基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-溴-7-甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-三氟甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苯基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氰基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-硝基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲基磺?；被交?吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)吲哚-3-甲酰胺
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(喹啉-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吲哚-5-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-1-戊烯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-二甲基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)-7-甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羥乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羥甲基-3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(1R)-3-(1-羥乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(1S)-3-(1-羥乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苯基乙炔基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羥基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-乙基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-環(huán)己基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羥丁基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基丙基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羥甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(5-羥甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-異丙基氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羥乙基氨基甲基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(5-環(huán)丙基氨基甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(5-甲基氨基甲基噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-羥基甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(1，3-二硫戊環(huán)-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-芐基氨基羰基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吲哚-3-甲酰胺、及
·2-氨基羰基氨基-6-乙硫基甲基吲哚-3-甲酰胺。
12、一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
13、一種IKKβ抑制劑，含有權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
14、一種與IKK β相關(guān)的疾病的預防或治療劑，含有權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
15、如權(quán)利要求14所述的預防或治療劑，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病或器官移植后的排斥反應。
16、如權(quán)利要求14所述的預防或治療劑，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為老年黃斑變性。
17、如權(quán)利要求14所述的預防或治療劑，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為糖尿病視網(wǎng)膜癥或糖尿病黃斑浮腫。
18、如權(quán)利要求14所述的預防或治療劑，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為角膜炎、結(jié)膜炎或葡萄膜炎。
19、如權(quán)利要求14所述的預防或治療劑，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為青光眼。
20、如權(quán)利要求14所述的預防或治療劑，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為風濕性關(guān)節(jié)炎。
21、一種IKKβ抑制方法，所述方法是向患者給與藥理上有效量的權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其鹽。
22、一種與IKK β相關(guān)的疾病的預防或治療方法，所述方法是向患者給與治療上有效量的權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其鹽。
23、如權(quán)利要求22所述的預防或治療方法，其中與IKK β相關(guān)的疾病為炎癥性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染性疾病、變性疾病、血管性疾病、神經(jīng)·感覺器官疾病、內(nèi)分泌·代謝性疾病、腫瘤性疾病、先天性疾病、外傷性疾病或器官移植后的排斥反應。
24、如權(quán)利要求22所述的預防或治療方法，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為老年黃斑變性。
25、如權(quán)利要求22所述的預防或治療方法，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為糖尿病視網(wǎng)膜癥或糖尿病黃斑浮腫。
26、如權(quán)利要求22所述的預防或治療方法，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為角膜炎、結(jié)膜炎或葡萄膜炎。
27、如權(quán)利要求22所述的預防或治療方法，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為青光眼。
28、如權(quán)利要求22所述的預防或治療方法，其中，與IKK β相關(guān)的疾病為風濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
通式(1)表示的化合物或其鹽具有IKKβ抑制活性，作為與IKKβ相關(guān)的疾病的預防及/或治療劑有用。式中，R1表示氫原子、低級烷基、芳基、羥基等；R2表示鹵原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基等；m表示0、1、2等。
文檔編號A61P3/10GK101583598SQ20088000227
公開日2009年11月18日 申請日期2008年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月15日
發(fā)明者榎本裕志, 川島健二, 工藤一弘, 山本實, 村井正明, 稻葉隆明, 石坂典子 申請人:參天制藥株式會社