專利名稱：：用于治療代謝綜合癥和相關(guān)病癥的可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明大體而言涉及適用于預(yù)防或抑制代謝綜合癥發(fā)作和治療與代謝綜合癥相關(guān)的病狀的化合物和方法。
背景技術(shù)：
：代謝綜合癥是以許多健康問(wèn)題為特征的病癥，所述健康問(wèn)題包括肥胖癥、髙血壓、脂質(zhì)含量異常和高血糖。代謝綜合癥有其他名稱，諸如代謝綜合癥X、心臟代謝綜合癥、胰島素抵抗綜合癥和糖尿肥胖癥(diabesity)。已估計(jì)在美國(guó)現(xiàn)有人口中多達(dá)20%存在此綜合癥。如果不治療，那么代謝綜合癥就會(huì)造成心臟病發(fā)作、中風(fēng)、末稍血管疾病的增大的風(fēng)險(xiǎn)和n型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合癥與諸多風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，包括由遺傳素因?qū)е碌哪切┮蛩匾约坝芍T如過(guò)多體脂肪、不良膳食和缺乏體力活動(dòng)等外部后天因素引起的那些因素。具體來(lái)說(shuō)，胰島素抵抗與遺傳素因有關(guān)。后天因素，諸如(尤其腹部區(qū)域中的)過(guò)多體脂肪以及缺乏體力活動(dòng)會(huì)在遺傳上易患此病狀的人中引發(fā)胰島素抵抗和代謝綜合癥。胰島素抵抗與代謝風(fēng)險(xiǎn)因素之間分子水平上的生物機(jī)制尚未完全闡明并且看似很復(fù)雜。目前通過(guò)解決會(huì)造成代謝綜合癥的外部后天因素來(lái)治療代謝綜合癥。鼓勵(lì)代謝綜合癥患者通過(guò)增加體力活動(dòng)、減少其脂肪和膽固醇攝取量以及不吸煙來(lái)采用較健康的生活方式。如果生活方式變化未成功，則可以施用高血壓、高膽固醇和糖尿病的個(gè)別組分的處方。不幸地，這些個(gè)別治療可能加劇患者的其他病狀。例如，胰島素增敏劑會(huì)引起增重，因此增大風(fēng)險(xiǎn)因素要素之一。目前，不存在已知對(duì)多種與代謝綜合癥相關(guān)的病狀具有積極影響的藥物。因此，存在對(duì)治療或抑制代謝綜合癥發(fā)作和諸多與這一病癥相關(guān)的病狀的有效方法的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供適用于抑制代謝綜合癥發(fā)作和治療多種與代謝綜合癥相關(guān)的病狀的可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)抑制劑化合物和組合物，所述病狀諸如為以下病狀中兩者或兩者以上初期糖尿病、葡萄糖耐受不良、肥胖癥、高血壓癥、高血壓、高血清膽固醇、降低的高密度脂蛋白和高甘油三酯含量。在一方面中，本發(fā)明提供通過(guò)向易患代謝綜合癥的受試者投與有效量的sEH抑制劑來(lái)抑制受試者的代謝綜合癥發(fā)作的方法。另一方面提供治療受試者的一種或多種與代謝綜合癥相關(guān)的病狀或優(yōu)選兩種或兩種以上病狀或者在另一方面中三種或三種以上病狀的方法，其中病狀選自初期糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓癥、高血壓、高血清膽固醇、降低的高密度脂蛋白和高甘油三酯。此方法包含向受試者投與治療受試者所表現(xiàn)的病狀有效量的sEH抑制劑。又一方面提供治療受試者的代謝病狀的方法，其包含向受試者投與有效量的sEH抑制劑。代謝病狀選自由以下各病狀組成的群組包含肥胖癥、葡萄糖耐受不良、初期糖尿病、高血壓癥、高血壓、高血清膽固醇、降低的高密度脂蛋白和高甘油三酯和其組合。本文所述的方法優(yōu)選包括投與有效量的式(1)、式(II)或式II(a)的sEH抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本文中提供式(I)的sEH抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q選自由O和S組成的群組；并且R'和W獨(dú)立地選自由以下組成的群組經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)垸基。也提供式(II)的SEH抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q選自由O和S組成的群組；W選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、R'NHC(:Q)NHR2(I)經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；W選自由烷基、經(jīng)取代垸基或雜環(huán)垸基組成的群組；并且m選自由0、1和2組成的群組。也提供式(IIa)的sEH抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(IIa)其中Q選自由O和S組成的群組；R'選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)垸基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；并且W選自由烷基、經(jīng)取代烷基或雜環(huán)烷基組成的群組。在本發(fā)明的一個(gè)特定方面中，待投與的化合物選自由以下組成的群組1-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-1-基)脲；1-[1-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-1-基)脲；1-[1-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；和1_[3-(嗎啉-4-羰基傳基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。圖1顯示通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或媒劑(對(duì)照物)的高脂肪、高果糖膳食小鼠隨時(shí)間流逝體重增加的圖。在第1天，將動(dòng)物置于高脂肪、高果糖膳食。在第5周，開(kāi)始通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼以20mg/kg和60mg/kg的媒劑或化合物5治療動(dòng)物。圖2A顯示在給藥起始后3周或5.5周，通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5的高脂肪、高果糖膳食小鼠的給藥前與給藥后葡萄糖耐量試驗(yàn)(GTT)測(cè)量的圖形組內(nèi)比較。圖2B顯示在給藥起始后3周或5.5周，通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與60mg/kg化合物5的高脂肪、高果糖膳食小鼠的給藥前與給藥后GTT測(cè)量的圖形組內(nèi)比較。圖2C顯示僅被投與媒劑(對(duì)照物)的高脂肪、高果糖膳食小鼠的給藥前與給藥后GTT測(cè)量的圖形組內(nèi)比較。圖2D顯示通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物、60mg/kg化合物或媒劑的高脂肪、高果糖膳食小鼠的給藥前與給藥后葡萄糖曲線下面積(AUC)測(cè)量的圖形比較。圖3A顯示8周高脂肪、高果糖膳食且通過(guò)歷時(shí)3周每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或僅媒劑(對(duì)照物)的小鼠的GTT測(cè)量的圖形比較。X軸計(jì)量投與之后以分鐘表示的時(shí)間而Y軸計(jì)量以mg/dL表示的葡萄糖血清含量。圖3B顯示10.5周高脂肪、高果糖膳食且通過(guò)歷時(shí)5.5周每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或僅媒劑(對(duì)照物)的小鼠的GTT測(cè)量的圖形比較。圖4A、4B和4C分別顯示處于高脂肪、高果糖膳食8周、通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或媒劑(對(duì)照物)后小鼠的心臟收縮血壓測(cè)量、心臟舒張血壓測(cè)量和平均血壓測(cè)量的條形圖。圖4D顯示處于高脂肪、高果糖膳食8周、通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或媒劑(對(duì)照物)后小鼠的心率條形圖。圖5顯示處于高脂肪、高果糖膳食5周或10周(其中5周使用指定化合物)、通過(guò)每日兩次經(jīng)口管飼投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或媒劑(對(duì)照物)后小鼠的血清膽固醇含量的條形圖。圖6顯示喂以標(biāo)準(zhǔn)食物和水膳食(NC)或高脂肪、高果糖膳食(HF)的小鼠在通過(guò)經(jīng)口管飼每日兩次投與媒劑(羧甲基纖維素-吐溫(CMC-Tween))、每天10mg/kg于飲用水中的洛沙坦(Losartan)或60mg/kg化合物3、化合物4或化合物5之后，于第8周開(kāi)始隨時(shí)間流逝的體重變化圖。圖7顯示處于標(biāo)準(zhǔn)食物和水膳食(NC)或高脂肪、高果糖膳食(HF)的小鼠在通過(guò)經(jīng)口管飼每日兩次投與媒劑(CMC-Tween)、每天10mg/kg于飲用水中的洛沙坦或60mg/kg化合物3、化合物4或化合物5的4周之后，葡萄糖耐量試驗(yàn)(GTT)測(cè)量的圖形比較。X軸計(jì)量投與之后以分鐘表示的時(shí)間而Y軸計(jì)量以mg/dL表示的葡萄糖血清含圖8顯示處于標(biāo)準(zhǔn)食物和水膳食(NC)或高脂肪、高果糖膳食(HF)的小鼠在通過(guò)經(jīng)口管飼每日兩次投與媒劑(CMC-Tween)、每天10mg/kg于飲用水中的洛沙坦或60mg/kg化合物3、化合物4或化合物5的4周之后，血清膽固醇含量的圖形比較。具體實(shí)施例方式在整個(gè)本揭示案中，通過(guò)識(shí)別引用來(lái)參考各種出版物、專利和公開(kāi)專利說(shuō)明書。這些出版物、專利和公開(kāi)專利說(shuō)明書的揭示內(nèi)容在本文以其全文引用的方式并入本揭示案中以較完全地描述本發(fā)明所屬的技術(shù)現(xiàn)狀。如本文中所用，某些術(shù)語(yǔ)具有以下定義的含義。除非上下文另外明確指出，否則如本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式"一"和"所述"包括復(fù)數(shù)參考物。"順-環(huán)氧二十碳三烯酸"("EET")是由細(xì)胞色素P450環(huán)氧化酶(epoxygenase)合成的生物介體。"環(huán)氧化物水解酶"("EH";EC3.3.2.3)是向叫做環(huán)氧化物的3元環(huán)醚添加水的a鄺水解酶折疊蛋白家族中的酶。"可溶性環(huán)氧化物水解酶"("sEH")是在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和其他細(xì)胞類型中將EET轉(zhuǎn)化為叫做二羥基二十碳三烯酸("DHET")的二羥基衍生物的酶。在格蘭特(Grant)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)268(23):17628-17633(1993)中闡述鼠類sEH的克隆和序列。在畢瑟姆(Beetham)等人，生物化學(xué)與生物物理文獻(xiàn)(Arch.Biochem.Biophys.)305(1):197-201(1993)中闡述人類sEH序列的克隆、序列和寄存編號(hào)。在畢瑟姆等人，DNA和細(xì)胞生物學(xué)(DNACellBiol.)14(1):61-71(1995)中討論基因的進(jìn)化和命名法。可溶性環(huán)氧化物水解酶呈現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物與人類之間具有超過(guò)卯％同源性的單個(gè)高度保守的基因產(chǎn)物(阿蘭德(Arand)等人，歐洲生化學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)快報(bào)(FEBSLett)，338:251-256(1994))。"sEH抑制劑"是指在小于約500iiM的濃度下在水解環(huán)氧化物中將sEH活性抑制50%的抑制劑，優(yōu)選地，抑制劑在小于約100uM的濃度下在水解環(huán)氧化物中將sEH活性抑制50%，甚至更優(yōu)選地，抑制劑在小于約100nM的濃度下在水解環(huán)氧化物中將sEH活性抑制50。/。，并且最優(yōu)選地，抑制劑在小于約50nM的濃度下在水解環(huán)氧化物中將sEH活性抑制50%。"烷基"是指具有1至IO個(gè)碳原子并優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂肪族烴基。此術(shù)語(yǔ)包括(例如)直鏈和支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。"烯基"是指具有2至6個(gè)碳原子并優(yōu)選2至4個(gè)碳原子并且具有至少1個(gè)并優(yōu)選1至2個(gè)乙烯基(>C=C<)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈烴基。這些基團(tuán)由(例如)乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基來(lái)例示。此術(shù)語(yǔ)中包括順式和反式異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的混合物。"炔基"是指具有2至6個(gè)碳原子并優(yōu)選2至3個(gè)碳原子并且具有至少1個(gè)并優(yōu)選1至2個(gè)炔系(-C^C-)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈單價(jià)烴基。這些炔基的實(shí)例包括乙炔基(隱C三CH)和炔丙基(-CH2C三CH)。"經(jīng)取代垸基"是指具有1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè)取代基的垸基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ；被ⅤＱ趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸?、硫?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基在本文中定義。"經(jīng)取代烯基"是指具有1至3個(gè)取代基并優(yōu)選1至2個(gè)取代基的烯基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、?；被ⅤＱ趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)垸基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、娟基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸?、硫?；?、硫醇、垸硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基在本文中定義并且限制條件為乙烯基(不飽和)碳原子上不連接任何羥基或硫醇取代。"經(jīng)取代炔基"是指具有1至3個(gè)取代基并優(yōu)選1至2個(gè)取代基的炔基，所述取代基選自由以下組成的群組烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、卣基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺酰基、磺酰基氧基、硫?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基在本文中定義并且限制條件為炔系碳原子上不連接任何羥基或硫醇取代。"垸氧基"是指基團(tuán)-O-垸基，其中垸基在本文中定義。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。"經(jīng)取代烷氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代烷基在本文中定義。"?；?是指基團(tuán)H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代垸基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)-、雜環(huán)基-c(o)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)-，其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。?；?乙?；?CH3C(0)-。"?；被?是指基團(tuán)-NR"c(o)垸基、^112°(:(0)經(jīng)取代烷基、^112(}(:(0)環(huán)烷基、^112()(:(0)經(jīng)取代環(huán)烷基、>^112^(0)環(huán)烯基、^1^2()(:(0)經(jīng)取代環(huán)烯基、^112()(:(0)烯基、-NR2QC(0)經(jīng)取代烯基、-NR2QC(0)炔基、-NR2GC(0)經(jīng)取代炔基、-NR2GC(0)芳基、^112(^(0)經(jīng)取代芳基、^112()(:(0)雜芳基、^112()(:(0)經(jīng)取代雜芳基、^112()(:(0)雜環(huán)基和-NR^C(0)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中112()為氫或烷基并且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"酰氧基"是指基團(tuán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經(jīng)取代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經(jīng)取代芳基-c(o)o-、環(huán)烷基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)烷基-c(o)o-、環(huán)烯基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)基-c(o)o-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)o-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基"是指基團(tuán)-NH2。"經(jīng)取代氨基"是指基團(tuán)-NR"R22，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-802-垸基、-802-經(jīng)取代垸基、-302-烯基、-802-經(jīng)取代烯基、-802-環(huán)垸基、-302-經(jīng)取代環(huán)烷基、-802-環(huán)烯基、-802-經(jīng)取代環(huán)烯基、-SCV芳基、-S02-經(jīng)取代芳基、.S02-雜芳基、-S02-經(jīng)取代雜芳基、-802-雜環(huán)基和-802-經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中R"和1122任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，其限制條件為R"和R"不均為氫，并且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。當(dāng)R"為氫并且R^為垸基時(shí)，經(jīng)取代氨基在本文中有時(shí)稱為垸基氨基。當(dāng)R"和R^為垸基時(shí)，經(jīng)取代氨基在本文中有時(shí)稱為二烷基氨基。當(dāng)提及單取代氨基時(shí)，意指R"或R"為氫，但不均為氫。當(dāng)提及二取代氨基時(shí)，意指R"或R"均不為氫。"氨基羰基"是指基團(tuán)-C(0)NR^R11，其中111()和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中111()和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基硫羰基"是指基團(tuán)-C(S)NR^R11，其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中R^和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基羰基氨基"是指基團(tuán)-NR^C(0)NR1。1111，其中R"為氫或烷基，并且R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中R"和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基硫羰基氨基"是指基團(tuán)-NR^C(S)NRWR11,其中RM為氫或烷基，并且R'。和RH獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中111()和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基羰氧基"是指基團(tuán)-0-C(0)NR1、11,其中R"和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中R'q和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基磺?；?是指基團(tuán)-S02NR^R"，其中R'g和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中111()和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基磺酰氧基"是指基團(tuán)-0-S02NR"R11，其中R'g和R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中111()和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氨基磺酰基氨基"是指基團(tuán)-NR^SO2NR101111，其中R2Q為氫或烷基并且R"禾PR11獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中111￡)和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"脒基"是指基團(tuán)-C^NR")NR'GR11，其中R，R"和RU獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中R^和R"任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，并且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"芳基"或"Ar"是指具有單環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的具有6至14個(gè)碳原子的單價(jià)芳香族碳環(huán)基，所述稠環(huán)可為或可不為芳環(huán)(例如，2-苯并噁唑垸酮、2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制條件為連接點(diǎn)是在芳香族碳原子處。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。"經(jīng)取代芳基"是指經(jīng)1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自由以下組成的群組垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)垸基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、s03h、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸?、硫?；?、硫醇、烷硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基在本文中定義。"芳氧基"是指基團(tuán)-o-芳基，其中芳基如本文中所定義，所述芳氧基包括(例如)苯氧基和萘氧基。"經(jīng)取代芳氧基"是指基團(tuán)-o-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文中所定義。"芳硫基"是指基團(tuán)-s-芳基，其中芳基如本文中所定義。"經(jīng)取代芳硫基"是指基團(tuán)-s-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文中所定義。"羰基"是指等效于-<:(=0)-的二價(jià)基團(tuán)-<:(0)-。"羧基"是指-cooh或其鹽。"羧基酯"是指基團(tuán)-c(o)o-垸基、-c(o)o-經(jīng)取代烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經(jīng)取代烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-經(jīng)取代炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-經(jīng)取代芳基、-c(o)o-環(huán)烷基、-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)垸基、-c(o)o-環(huán)烯基、-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"(羧基酯)氨基"是指基團(tuán)-nr2q-c(0)0-烷基、-nr2()-c(0)0-經(jīng)取代烷基、-NR2G-c(o)o-烯基、^112()-(:(0)0-經(jīng)取代烯基、^112()-(:(0)0-炔基、-忖112()-(:(0)0-經(jīng)取代炔基、^112()-(:(0)0-芳基、^112()-(:(0)0-經(jīng)取代芳基、^尺2()-<:(0)0-環(huán)烷基、-nr2q-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烷基、^112()-(:(0)0-環(huán)烯基、^112()-(:(0)0-經(jīng)取代環(huán)烯基、^112()-(:(0)0-雜芳基、^112<)-(:(0)0-經(jīng)取代雜芳基、^!12()-(:(0)0-雜環(huán)基和^112()-(:(0)0-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中r"為烷基或氫，并且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"(羧基酯)氧基"是指基團(tuán)-o-c(o)o-垸基、-o-c(o)o-經(jīng)取代垸基、-o-c(o)o-烯基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-O-C(O)O-環(huán)垸基、-O-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)垸基、-O-C(O)O-環(huán)烯基、-o-c(o)o-經(jīng)取代環(huán)烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-o-c(o)o-雜環(huán)基和-o-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"氰基"是指基團(tuán)-CN。"環(huán)烷基"是指具有3至IO個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，其具有包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)在內(nèi)的單個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)。所述環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)可為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其限制條件為連接點(diǎn)是經(jīng)由非芳香族、非雜環(huán)的碳環(huán)。合適環(huán)烷基的實(shí)例包括(例如)金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基。環(huán)烷基的其他實(shí)例包括雙環(huán)[2，2，2,]辛基、降莰基和螺環(huán)基團(tuán)，諸如螺[4.5]癸-8-基:"環(huán)烯基"是指具有單個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)并旦具有至少一個(gè)>0(:<環(huán)不飽和位點(diǎn)并優(yōu)選i至2個(gè)〉OCX環(huán)不飽和位點(diǎn)的具有3至10個(gè)碳原子的非芳香族環(huán)狀烷基。"經(jīng)取代環(huán)垸基"和"經(jīng)取代環(huán)烯基"是指具有1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述取代基選自由以下組成的群組氧代、硫酮、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、院氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被ⅤＱ趸?、氮基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)院基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、S03H、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸?、硫酰基、硫醇、垸硫基和經(jīng)取代烷硫基，其中所述取代基在本文中定義。"環(huán)烷基氧基"是指-O-環(huán)烷基。"經(jīng)取代環(huán)烷基氧基"是指-o-(經(jīng)取代環(huán)垸基)。"環(huán)烷基硫基"是指-S-環(huán)烷基。"經(jīng)取代環(huán)垸基硫基"是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烷基)。"環(huán)烯基氧基"是指-O-環(huán)烯基。"經(jīng)取代環(huán)烯基氧基"是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。"環(huán)烯基硫基"是指-S-環(huán)烯基。"經(jīng)取代環(huán)烯基硫基"是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。"胍基"是指基團(tuán)-NHC^NH)NH2。"經(jīng)取代胍基"是指-NR^C^NR力N(R13)2，其中各R"獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、院基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，并且連接于共用胍基氮原子的兩個(gè)1113基團(tuán)任選地與其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，其限制條件為至少一個(gè)1113不為氫，并且其中所述取代基如本文中所定義。"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘并優(yōu)選為氟或氯。"鹵垸基"是指經(jīng)1至5個(gè)、1至3個(gè)或1至2個(gè)鹵基取代的垸基，其中垸基和鹵基如本文中所定義。"鹵垸氧基"是指經(jīng)1至5個(gè)、1至3個(gè)或1至2個(gè)鹵基取代的烷氧基，其中浣氧基和鹵基如本文中所定義。"鹵烷硫基"是指經(jīng)1至5個(gè)、1至3個(gè)或1至2個(gè)鹵基取代的烷硫基，其中烷硫基和鹵基如本文中所定義。"羥基"是指基團(tuán)-OH。"雜芳基"是指在環(huán)中具有1至IO個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳基。這些雜芳基可具有單個(gè)環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中稠環(huán)可為或可不為芳環(huán)并/或含有雜原子，.其限制條件為連接點(diǎn)是經(jīng)由芳香族雜芳基的原子。在一個(gè)實(shí)施例中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物(N—0)、亞磺酰基或磺?；糠?。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、卩引哚基、噻吩基和呋喃基。"經(jīng)取代雜芳基"是指經(jīng)1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)或更優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自由對(duì)經(jīng)取代芳基所定義的相同取代基組成的群組。"雜芳氧基"是指-O-雜芳基。"經(jīng)取代雜芳氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代雜芳基)。"雜芳硫基"是指基團(tuán)-S-雜芳基。"經(jīng)取代雜芳硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代雜芳基)。"雜環(huán)"或"雜環(huán)狀"或"雜環(huán)垸基"或"雜環(huán)基"是指具有1至IO個(gè)環(huán)碳原子和l至4個(gè)選自由氮、硫或氧組成的群組的環(huán)雜原子的飽和或部分飽和非芳香族基團(tuán)。雜環(huán)涵蓋單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。在稠環(huán)系統(tǒng)中，環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)可為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點(diǎn)是經(jīng)由非芳環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，雜環(huán)基的氮原子和/或硫原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物、亞磺?；蚧酋；糠帧?經(jīng)取代雜環(huán)狀"或"經(jīng)取代雜環(huán)垸基"或"經(jīng)取代雜環(huán)基"是指經(jīng)1至5個(gè)或優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基與對(duì)經(jīng)取代環(huán)垸基所定義的相同。"雜環(huán)基氧基"是指基團(tuán)-O-雜環(huán)基。"經(jīng)取代雜環(huán)基氧基"是指基團(tuán)-O-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。"雜環(huán)基硫基"是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基。"經(jīng)取代雜環(huán)基硫基"是指基團(tuán)-S-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲羅啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑垸、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱硫嗎啉基)、l，l-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基。"硝基"是指基團(tuán)-N02。"氧代"是指原子(=0)或(-0—)。"螺環(huán)系統(tǒng)"是指具有兩個(gè)環(huán)共用的單環(huán)碳原子的雙環(huán)系統(tǒng)。"磺?；?是指二價(jià)基團(tuán)-S(0)2-。"經(jīng)取代磺?；?是指基團(tuán)-S02-烷基、-802-經(jīng)取代烷基、-802-烯基、-802-經(jīng)取代烯基、-802-環(huán)烷基、-502-經(jīng)取代環(huán)烷基、-502-環(huán)烯基、-802-經(jīng)取代環(huán)烯基、402-芳基、-802-經(jīng)取代芳基、-S02-雜芳基、-S02-經(jīng)取代雜芳基、-802-雜環(huán)基、-S02-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。經(jīng)取代磺酰基包括諸如甲基-S02-、苯基-S02-和4-甲基苯基-S02-等基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?是指-S02-烷基。術(shù)語(yǔ)"(經(jīng)取代磺?；?氨基"是指-NH(經(jīng)取代磺?；?，其中經(jīng)取代磺?；绫疚闹兴x。"磺?；趸?是指基團(tuán)-OS02-垸基、-0802-經(jīng)取代垸基、-0802-烯基、-OS0245取代烯基、-0502-環(huán)烷基、-0802-經(jīng)取代環(huán)垸基、-0802-環(huán)烯基、-0802-經(jīng)取代環(huán)烯基、-OS02-芳基、-0802-經(jīng)取代芳基、-0502-雜芳基、-0802-經(jīng)取代雜芳基、-0802-雜環(huán)基、-0802-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中浣基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"硫酰基"是指基團(tuán)H-C(S)-、烷基-C(S)-、經(jīng)取代垸基-C(S)-、烯基-C(S)-、經(jīng)取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經(jīng)取代炔基-C(S)-、環(huán)烷基-C(S)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(S)-、環(huán)烯基-c(s)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經(jīng)取代芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經(jīng)取代雜芳基-c(s)-、雜環(huán)基-c(s)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(s)-，其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文中所定義。"硫醇"是指基團(tuán)-SH。"硫羰基"是指等效于-c一s)-的二價(jià)基團(tuán)-c(s)-。"硫酮"是指原子^s)。"垸硫基"是指基團(tuán)-s-烷基，其中烷基如本文中所定義。"經(jīng)取代烷硫基"是指基團(tuán)-s-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代垸基如本文中所定義。除非另有指示，否則本文中未明確定義的取代基的命名通過(guò)先命名官能團(tuán)的末端部分接著朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)來(lái)達(dá)成。例如，取代基"芳基烷氧基羰基"是指基團(tuán)(芳基H垸基)-o-c(o)-。應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，本文中不希望包括通過(guò)以自身具有進(jìn)一步取代基定義取代基來(lái)達(dá)成的聚合物(例如，經(jīng)取代芳基具有經(jīng)取代芳基作為取代基，所述取代基自身由經(jīng)取代芳基取代，而所述經(jīng)取代芳基進(jìn)一步由經(jīng)取代芳基所取代，等)。在這類情況下，這些取代的最大數(shù)目為三個(gè)。例如，以兩個(gè)其他經(jīng)取代芳基對(duì)經(jīng)取代芳基的連續(xù)取代限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。類似地，應(yīng)了解上文定義并不希望包括不許可的取代模式(例如，經(jīng)5個(gè)氟基取代的甲基)。這些不許可的取代模式為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。"立體異構(gòu)體"是指在一個(gè)或多個(gè)立體中心，手性方面不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子位置不同的化合物的替代形式，諸如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有連接于環(huán)-NH-部分和環(huán)-N-部分的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽源自所屬領(lǐng)域中熟知的多種有機(jī)和無(wú)機(jī)平衡離子并且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨；并且當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，其為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽和草酸鹽。"醫(yī)藥組合物"希望包括活性劑與惰性或活性載劑的組合，使得組合物適用于活體外、活體內(nèi)或離體的診斷性或治療性用途。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑"涵蓋任何標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥載劑(諸如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水和乳液，諸如油/水或水/油乳液)和多種類型的濕潤(rùn)劑。組合物也可包括穩(wěn)定劑和防腐劑。關(guān)于載劑、穩(wěn)定劑和佐劑的實(shí)例，請(qǐng)參見(jiàn)馬汀(Martin),雷氏藥學(xué)大全(REMINGTON'SPHARM.SCI.)，第15版(伊斯頓的馬克出版公司(MackPubl.Co.，Easton)(1975))。"賦形劑"是指添加至醫(yī)藥組合物中以進(jìn)一步便利投與活性成分的惰性物質(zhì)。"受試者"、"個(gè)體"或"患者"在本文中可互換使用并且是指脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物或優(yōu)選為人類。哺乳動(dòng)物包括(但不限于)鼠類、大鼠、猴、人類、農(nóng)畜、體育動(dòng)物和寵物。"有效量"與"治療有效量"同義使用并意指足以實(shí)現(xiàn)有利或所需結(jié)果的量。可用一次或多次投與、施用或劑量投與有效量。疾病或病狀的"治療"將依賴于待治療的疾病或病狀和待治療的個(gè)體。一般而言，治療意指以下一項(xiàng)或多項(xiàng)(1)抑制如通過(guò)臨床或亞臨床參數(shù)測(cè)量的所表現(xiàn)的疾病或病狀的進(jìn)展(其中術(shù)語(yǔ)"抑制"希望作為"治療"的子集)，(2)停滯如通過(guò)臨床或亞臨床參數(shù)測(cè)量的疾病的發(fā)展，(3)緩解如通過(guò)臨床或亞臨床參數(shù)測(cè)量的疾病或病狀或者引起其消退，或(4)降低如通過(guò)臨床參數(shù)測(cè)量的受試者的疼痛或不適。"治療"不包括預(yù)防疾病或病狀的發(fā)作。疾病或病狀的"預(yù)防"意指預(yù)防易患所述疾病或病狀的受試者的疾病或病狀發(fā)作使得受試者不表現(xiàn)疾病或病狀。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明針對(duì)sEH抑制劑于治療、預(yù)防或抑制代謝綜合癥和與代謝綜合癥相關(guān)的病狀上的用途。本發(fā)明另外針對(duì)令人吃驚并意外發(fā)現(xiàn)sEH抑制劑于降低受試者發(fā)展或進(jìn)一步發(fā)展一種或多種與代謝綜合癥相關(guān)的病狀的風(fēng)險(xiǎn)上的有利用途。這些病狀包括(例如)葡萄糖耐受不良、高血清膽固醇或甘油三酯含量、初期糖尿病、肥胖癥、高血壓等。如果不治療，那么這些病狀就可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重病癥，諸如糖尿病、血脂異常和心血管疾病。以本文所述的方法早期干預(yù)不僅預(yù)防或抑制這些病狀中一者或多者的發(fā)作，而且在許多情況下，可實(shí)際逆轉(zhuǎn)不利病狀或相關(guān)病癥。過(guò)去已知sEH抑制劑可降低高血壓癥。參見(jiàn)例如美國(guó)專利6,351,506。然而，在本發(fā)明之前并不知道sEH抑制劑可用來(lái)預(yù)防或抑制代謝綜合癥并治療多種與這一綜合癥相關(guān)的病狀。代謝綜合癥的特征在于同一個(gè)人存在一群代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。代謝風(fēng)險(xiǎn)因素包括中心型肥胖(腹部中和腹部周圍過(guò)多脂肪組織)、致動(dòng)脈粥樣化的血脂異常(血脂病癥-主要是高甘油三酯和低HDL膽固醇)、胰島素抵抗或葡萄糖耐受不良、促血栓形成狀態(tài)(例如，血液中的高纖維蛋白原或纖溶酶原激活物抑制劑)和高血壓(130/85mmHg或更高)。一般可基于受試者中以下臨床表現(xiàn)中三者或三者以上的存在來(lái)診斷代謝綜合癥a)特征在于男性等于或大于40英寸(102cm)和女性等于或大于35英寸(88cm)的高腰圍的腹部肥胖癥，或者特征在于等于或大于25的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，或在另一方面中，等于或大于30的BMI，或在另一方面中等于或大于35的BMI，或在又一方面中等于或大于40的BMI的肥胖癥；b)高甘油三酯等于或大于150mg/dL，或在一方面中等于或大于200mg/dL，或在另一方面中小于215mg/dL，或在另一方面中等于或大于150mg/dL但小于200mg/dL，或在又一方面中等于或大于150mg/dL但小于215mg/dL;c)降低的高密度脂蛋白(HDL)含量女性小于40mg/dL而男性小于50mg/dL，或者女性小于35mg/dL而男性小于45mg/dL，或者女性小于30mg/dL而男性小于40mg/dL，或者女性在10mg/dL與40mg/dL之間而男性在10mg/dL與50mg/dL之間，或者女性在15mg/dL與40mg/dL之間而男性在15mg/dL與50mg/dL之間，或者女性在20mg/dL與40mg/dL之間而男性在20mg/dL與50mg/dL之間，或者男性和女性均在40mg/dL與50mg/dL之間；d)高血壓等于或大于130/85mmHg，或者等于或大于140/卯mmHg，或者等于或大于150/90mmHg，或者等于或大于140/100mmHg,或者等于或大于150/100mmHg;和e)高空腹葡萄糖等于或大于100mg/dL，或者等于或大于110mg/dL，或者等于或大于120，或者等于或大于100mg/dL，但在所有情況下小于125mg/dL。需要提供早期干預(yù)來(lái)預(yù)防代謝綜合癥發(fā)作以便避免由此綜合癥帶來(lái)的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥。代謝綜合癥的預(yù)防或抑制是指在易患但尚未表現(xiàn)代謝綜合癥的受試者中的早期干預(yù)。這些受試者可能具有與代謝綜合癥相關(guān)的遺傳天性并/或可能具有與代謝綜合癥相關(guān)的某些外部后天因素，諸如過(guò)多體脂肪、不良膳食和缺乏體力活動(dòng)。另外，這些受試者可能顯示與代謝綜合癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)病狀。這些病狀會(huì)呈初期形式。因此，在一方面中，本發(fā)明提供通過(guò)向易患代謝綜合癥的受試者投與有效量的sEH抑制劑來(lái)抑制代謝綜合癥發(fā)作的方法。在另一方面中，本發(fā)明提供通過(guò)投與有效量的本文所述的一種或多種化合物來(lái)治療患有代謝綜合癥的哺乳動(dòng)物受試者的方法，其中代謝綜合癥特征在于存在臨床表現(xiàn)，其為如上所述的肥胖癥、高甘油三酯和高血壓。臨床表現(xiàn)或者為如上所述的高甘油三酯、降低的高密度脂蛋白含量和高血壓。在另一方面中，臨床表現(xiàn)為如上所述的肥胖癥、高血壓和降低的高密度脂蛋白。在又一方面中，臨床表現(xiàn)為如上所述的高甘油三酯、肥胖癥和降低的高密度脂蛋白。在又一方面中，臨床表現(xiàn)為如上所述的降低的高密度脂蛋白含量、高血壓和高空腹葡萄糖。在另一方面中，本發(fā)明提供通過(guò)投與有效量的本文所述的一種或多種化合物來(lái)治療患有代謝綜合癥的哺乳動(dòng)物受試者的方法，其中代謝綜合癥特征在于存在表1中所述的任一種組合，其選自如上所述的a)腹部肥胖癥；b)高甘油三酯；C)降低的高密度脂蛋白(HDL)含量；d)高血壓；和e)高空腹。表1用于診斷代謝綜合癥的臨床表現(xiàn)的組合<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>另一方面提供治療受試者的一種或多種與代謝綜合癥相關(guān)的病狀的方法，其中病狀選自初期糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇、降低的高密度脂蛋白和高甘油三酯。此方法包含向受試者投與治療受試者所表現(xiàn)的病狀有效量的sEH抑制劑。在此方面的一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)向受試者投與有效量的sEH抑制劑來(lái)治療所提病狀中兩者或兩者以上。在此方面中，待治療的病狀包括高血壓癥治療。在另一方面中，本發(fā)明的方法適用于改善低密度脂蛋白(LDL)和/或高密度脂蛋白(HDL)的血清含量。在另一方面中，本發(fā)明的方法適用于降低血清LDL。在又一方面中，本發(fā)明的方法適用于增加血清HDL。不論受試者是表現(xiàn)或是易患代謝綜合癥，sEH抑制劑也適用于治療代謝病狀，所述病狀包含肥胖癥、葡萄糖耐受不良、降低的高密度脂蛋白、高血壓癥、高血壓、高血清膽固醇含量和高甘油三酯含量或其組合。因此，本發(fā)明的另一方面提供治療受試者的代謝病狀的方法，其包含向受試者投與有效量的sEH抑制劑，其中代謝病狀選自由以下各病狀組成的群組包含肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇、降低的高密度脂蛋白和高甘油三酯和其組合。在上文實(shí)施例的另一方面中，患有代謝綜合癥或代謝病狀的哺乳動(dòng)物受試者并不患有腎病。在另一方面中，上文實(shí)施例的哺乳動(dòng)物受試者不具有與代謝綜合癥或糖尿病相關(guān)的腎病。在又一方面中，本發(fā)明的化合物并不抑制腎病的發(fā)展或進(jìn)展。一般而言，葡萄糖、血清膽固醇、甘油三酯、肥胖癥和血壓的水平是熟知參數(shù)并且易于使用所屬領(lǐng)域中已知的方法測(cè)定。存在若干不同種類的葡萄糖耐受不良，例如包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病(GDM)、葡萄糖耐量減低(IGT)和空腹葡萄糖減低(IFG)。IGT和IFG是正常血糖狀態(tài)至糖尿病的過(guò)渡狀態(tài)。IGT定義為在75-g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)時(shí)140mg/dL至199mg/dL(7.8mmol至11.0mmol)的兩小時(shí)葡萄糖含量，而IFG定義為空腹患者100mg/dL至125mg/dL(5.6mmol/L至6.9mmol/L)的空腹血漿葡萄糖(FG)值。這些葡萄糖含量高于正常含量但低于糖尿病診斷的含量。饒(Rao)等人，美國(guó)家庭醫(yī)生(爿werFa附.P/yA.)69:1961-1968(2004)。目前的知識(shí)表明葡萄糖耐受不良或糖尿病的發(fā)展是由胰島素抵抗引發(fā)并且由補(bǔ)償性高胰島素血癥惡化。朝2型糖尿病的進(jìn)展受遺傳學(xué)和環(huán)境或后天因素影響，所述后天因素包括(例如)促使肥胖癥的久坐生活方式和不良膳食習(xí)慣。具有2型糖尿病的患者通常肥胖，并且肥胖癥也與胰島素抵抗相關(guān)。"初期糖尿病"是指受試者具有高葡萄糖含量或者高糖基化血紅蛋白含量但尚未發(fā)展糖尿病的狀態(tài)?；颊咛悄虿〉拈L(zhǎng)期嚴(yán)重性和進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)度量是糖基化蛋白質(zhì)(通常糖基化血紅蛋白)的濃度。糖基化蛋白質(zhì)是通過(guò)葡萄糖與蛋白質(zhì)的游離氨基(通常N端氨基)的自發(fā)反應(yīng)而形成。HbAlc是特定類型的糖基化血紅蛋白(Hb)，其構(gòu)成所有糖基化血紅蛋白的約80%，其中HbAP鏈的N端氨基經(jīng)糖基化。HbAlc的形成不可逆和血液含量依賴于紅血細(xì)胞的壽命(平均120天)和血糖濃度。糖基化血紅蛋白在紅血細(xì)胞中的累積反映了細(xì)胞在生命周期期間所暴露的葡萄糖的平均含量。因此通過(guò)監(jiān)視長(zhǎng)期血清葡萄糖調(diào)節(jié)，糖基化血紅蛋白的量可指示療法的效用。HbAlc含量與先前四周至三個(gè)月內(nèi)的平均血糖濃度成比例。因此，HbAlc表示時(shí)間平均血糖值，并且沒(méi)有在血糖值中所觀察到的寬波動(dòng)，是在用于控制糖尿病的候選藥物的臨床試驗(yàn)中最常采用的量度。在一個(gè)實(shí)施例中，大于6且小于7的HbAlc含量通常與初期糖尿病相關(guān)。可通過(guò)測(cè)量受試者體重或通過(guò)測(cè)量受試者身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)來(lái)監(jiān)視肥胖癥，如"識(shí)別、評(píng)價(jià)和治療成年人過(guò)重和肥胖癥的臨床指南(ClinicalGuidelines0ntheIdentificationEvaluationandTreatmentofoverweightandobesityinAdults)"(證據(jù)報(bào)告(TheEvidenceR印ort)，NIH出版號(hào)98-4083，1998年9月)中所述。BMI是通過(guò)將受試者體重(公斤)除以其高度(米)的平方而測(cè)定(BMI=kg/m2)?；蛘呖赏ㄟ^(guò)測(cè)量體脂肪百分比來(lái)監(jiān)視肥胖癥。體脂肪百分比可通過(guò)所屬領(lǐng)域中已知的方法測(cè)量，包括通過(guò)水下稱重受試者，通過(guò)皮膚皺襞試驗(yàn)(其中精確測(cè)量一撮皮膚以測(cè)定皮下脂肪層的厚度)，或通過(guò)生物電阻抗分析。在本發(fā)明的一方面中，肥胖癥的特征在于BMI等于或大于25，或在另一方面中，BMI等于或大于30,或在另一方面中，BMI等于或大于35，或在又一方面中BMI等于或大于40。sEH抑制劑在上文實(shí)施例的每一者中，向有需要的受試者投與有效量的sEH抑制劑或包含sEH抑制劑的組合物。優(yōu)選通過(guò)以下以式(1)、式(II)或式(IIa)所示的通式或特定式中至少一者描述sEH抑制劑。在一方面中，化合物為式(I)群組的成員R'NHC(=Q)NHR2(I)其中Q選自由O和S組成的群組；并且R'和f獨(dú)立地選自由以下組成的群組經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)垸基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基。在一方面中，化合物為式(II)群組的成員qa(II)^巾Q選自由O和S組成的群組；R'選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)垸基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；rs選自由垸基、經(jīng)取代烷基或雜環(huán)烷基組成的群組；并且m選自由0、1和2組成的群組。在一方面中，化合物為式(IIa)群組的成員(IIa)其中Q選自由O和S組成的群組；W選自由以下組成的群組經(jīng)取代芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)垸基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；并且W選自由垸基、經(jīng)取代烷基或雜環(huán)烷基組成的群組。在一些方面中，Q為O。在一些方面中，W為苯基，其任選地經(jīng)一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵基、烷基、?；ⅤＱ趸?、羧基酯、?；被被驶?、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被?、(羧基酯)氨基、氨基磺?；?、(經(jīng)取代磺?；?氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、氰基和烷基磺?；Ｔ谝恍┓矫嬷?，R'選自由4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基組成的群組。在一些方面中，Ri為環(huán)烷基。在一些這樣的方面中，R'為金剛烷基。在其他方面中，W為垸基。在一些這樣的方面中，RS為甲基。在其他方面中，113為雜環(huán)垸基。在一些這樣的方面中，RS為N-嗎啉基。在另一個(gè)實(shí)施例中，待投與的化合物為選自表2的化合物、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>在本發(fā)明的另一方面中，一種或多種式(1)、(II)或(IIa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備藥物，所述藥物用于治療代謝綜合癥或選自以下一或多者的代謝病狀初期糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇、降低的高密度脂蛋白或高甘油三酯。組合物和調(diào)配物組合物一般包含與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑組合的sEH抑制劑。可接受的載劑在所屬領(lǐng)域中已知并且前文有描述?？山邮艿馁x形劑無(wú)毒性、有助于投與并且不會(huì)不利地影響化合物的治療益處。這些賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或者在氣霧劑組合物的情況下，可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通?？捎玫臍鈶B(tài)賦形劑。固體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和多種油，包括石油、動(dòng)物油、植物或合成來(lái)源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇。sEH抑制劑可以任何合適的調(diào)配物來(lái)投與，諸如片劑、丸劑、膠囊、半固體、凝膠、經(jīng)皮貼片或溶液、散劑、持續(xù)釋放型調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑或氣霧劑。最合適的調(diào)配物將由待治療的疾病或病癥和待治療的個(gè)體決定?？梢允褂脡嚎s氣體來(lái)將本發(fā)明的sEH抑制劑分散為氣霧劑形式。適用于此目的的惰性氣體為氮?dú)?、二氧化碳等。E.W.馬汀(E.W.Martin)所編的雷氏藥學(xué)大全(Remington'sPharmaceuticalSciences)(馬克出版公司(MackPublishingCompany),第18版，1990)中描述了其他合適的醫(yī)藥賦形劑和其調(diào)配物。以下是含有本發(fā)明的sEH抑制劑的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。片劑調(diào)配物將以下成分緊密混合并壓制成單刻痕片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>膠囊調(diào)配物將以下成分緊密混合并裝于硬殼明膠膠囊中。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>乳糖，經(jīng)噴霧干'燥148硬脂酸鎂2懸浮液調(diào)配物將以下成分混合以形成用于口服的懸浮液(q.s,足量)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>可注射調(diào)配物將以下成分混合以形成可注射調(diào)配物。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>栓劑調(diào)配物通過(guò)將本發(fā)明的化合物與韋特索(Witepsol)H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；紐約瑞琦仕-尼爾森公司(Riches-Nelson,Inc.,NewYork))混合來(lái)制備總重量2.5g的栓劑，其組成如下<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>也提供包含如本文所述的適用于治療如上所述的疾病或病癥的化合物或組合物的藥物，其可通過(guò)記錄任何一個(gè)或多個(gè)臨床或亞臨床參數(shù)來(lái)識(shí)別。組合療法因?yàn)榇x綜合癥性質(zhì)特別，所以經(jīng)常用藥劑組合來(lái)進(jìn)行治療，其中每一藥劑希望影響疾病的一個(gè)方面。出于廣義治療目的，經(jīng)常需要組合療法。組合療法包括投與含有sEH抑制劑和一種或多種另外的活性劑或諸如熱療、光療等療法的單一醫(yī)藥劑量調(diào)配物，以及以其自身獨(dú)立的醫(yī)藥劑量調(diào)配物形式投與sEH抑制劑和各活性劑。例如，可以一起呈單一經(jīng)口劑量組合物的形式(諸如片劑或膠囊)向人類受試者投與本發(fā)明的化合物與一種或多種其他藥劑(諸如血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(諸如，已知降低血壓的卡托普利(captopril)或依那普利(enalapril)等)和HMG-CoA還原酶抑制劑或斯達(dá)汀(statin)(諸如，降低血漿膽固醇的阿托伐他汀(atorvastatin)或氟伐他汀(fluvastatin)),或者各藥劑可以獨(dú)立經(jīng)口劑量調(diào)配物的形式投與。在代謝綜合癥的個(gè)別組分的治療中，其他適用的藥劑包括胰島素增敏劑，諸如也稱為格列酮(glitazone)類(實(shí)例羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))的噻唑烷酮類，和二甲雙胍(metformin)。降低血壓的藥劑包括ACE抑制劑(實(shí)例卡托普利、喹那普利(quitiapril))、血管收縮素II受體拮抗劑(實(shí)例洛沙坦、坎地沙坦(candesartan)、奧美沙坦(olmesartan))、e阻斷劑(實(shí)例普萘洛爾(propranolols美托洛爾(metaprolol)、阿替洛爾(atenolol)),利尿劑(實(shí)例呋塞米(furosamide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide))和鈣通道阻斷劑(實(shí)例尼群地平(nitrendipine)、尼卡地平(nicardapine)、非洛地平(felodipine)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem))。已知可影響血脂異常的藥劑包括貝特(fibrate)類(實(shí)例氯貝特(chlofibrate)、吉非貝齊(gemfibrate))。已知可降低血漿膽固醇的藥劑包括斯達(dá)汀類(實(shí)例阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin))和煙酸。將組合療法視為包括所有這些方案。給藥和投藥本發(fā)明提供一般包括向有需要的受試者投與有效量的本文所述的sEH抑制劑的治療方法。投與的劑量、頻率和時(shí)序?qū)⒅饕蕾囉谒x治療劑、待治療病狀的性質(zhì)、受試者的狀況(包括年齡、體重和其他病狀或病癥的存在)、治療劑的調(diào)配和主治醫(yī)生的判斷。本文所述的sEH抑制劑和組合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)由口、非經(jīng)腸、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或局部途徑來(lái)投與。一般而言，涵蓋以介于每天約0.10毫克(mg)多至約lOOOmg范圍內(nèi)的劑量投與sEH抑制劑，但如上文指出，將依賴于目標(biāo)組織、受試者和投與途徑而必要地發(fā)生變化。在優(yōu)選實(shí)施例中，一天一次或兩次經(jīng)口投與sEH抑制劑。優(yōu)選地以每天約0.10mg與1000mg之間的范圍投與sEH抑制劑，更優(yōu)選以每天約1mg與800mg之間的范圍投與所述化合物；更優(yōu)選以每天約2mg與600mg之間的范圍投與所述化合物；更優(yōu)選以每天約5mg與500mg之間的范圍投與所述化合物；又更優(yōu)選以每天約10mg與200mg之間的范圍投與所述化合物；又再優(yōu)選以每天約50mg與100mg之間的范圍投與所述化合物。提供以下實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的某些方面并幫助所屬領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。決不應(yīng)認(rèn)為這些實(shí)例限制本發(fā)明的范圍。合成化學(xué)可使用以下通用方法和程序從容易獲得的起始物制備本發(fā)明的sEH抑制劑。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另作說(shuō)明，否則也可使用其他工藝條件。最優(yōu)選反應(yīng)條件可能會(huì)隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但這些條件可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化程序來(lái)確定。另外，如將對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，常規(guī)保護(hù)基可能是防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷不當(dāng)反應(yīng)所必需的。在所屬領(lǐng)域中熟知多種官能團(tuán)的合適保護(hù)基以及特定官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)的合適條件。例如，在T.W.格里尼(T.W.Greene)和G.M.伍茲(G.M.Wuts),有機(jī)合成中的保護(hù)基(iVWec〃"gOow;w/"Ogam'c5y"Aew、)，第三版，威立出版公司(Wiley),紐約(NewYork),1999和其中所引用的參考文獻(xiàn)中描述有大量保護(hù)基。另外，本發(fā)明的sEH抑制劑可能含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，需要時(shí)，可將這些抑制劑制備或分離成純立體異構(gòu)體(即，個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)或富集立體異構(gòu)體的混合物。除非另作說(shuō)明，否則所有這些立體異構(gòu)體(和富集混合物)均包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？墒褂?例如)在所屬領(lǐng)域中熟知的光活性起始物或立體選擇性試劑來(lái)制備純立體異構(gòu)體(或富集混合物)。優(yōu)選可使用(例如)手性柱色譜、手性拆分劑等來(lái)分離這些化合物的外消旋混合物。用于以下反應(yīng)的起始物一般是已知化合物或者可以通過(guò)已知程序或其明顯修改來(lái)制備。例如，許多起始物可以從商業(yè)供應(yīng)商獲得，諸如奧德里奇化學(xué)公司(AlddchChemicalCo.)(美國(guó)威斯康星州的密爾沃基(Milwaukee,Wisconsin,USA))、巴赫姆公司(Bachem)(美國(guó)加利福尼亞州的托蘭斯(Torrance,California,USA))、愛(ài)姆卡化學(xué)公司(Emka-Chemce)或西格瑪公司(Sigma)(美國(guó)密蘇里州的圣路易斯(St.Louis,Missouri,USA)。其他可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)參考書中所述的程序或其明顯修改來(lái)制備，諸如以下文獻(xiàn)費(fèi)舍爾和費(fèi)舍爾(Fieser禾卩Fieser)的有機(jī)合成試劑(/orOrga"!'c5y"Aes")，第1-15巻(約翰威立父子出版公司(JohnWileyandSons),1991)、羅德(Rodd)的碳化合物化學(xué)(C/^wWo^o/Ca^owCo附potm^)，第1-5巻和增刊(埃塞維爾科學(xué)出版社(ElsevierSciencePublishers),1989)、有機(jī)反應(yīng)(Ogam'cieac〃o附)，第1-40巻(約翰威立父子出版公司，1991)、馬奇(March)的高等有機(jī)化學(xué)(A/va"cWC&wWo;)，(約翰威立父子出版公司，第4版)和拉洛克(Larock)的有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換(C謹(jǐn)/^e/e腦.ve(9rgaw/c7>fl/o，Wo/w)(VCH出版公司(VCHPublishersInc.),1989)。適當(dāng)時(shí)，可使用諸如沉淀、過(guò)濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜等常規(guī)技術(shù)來(lái)分離和純化本發(fā)明的各種起始物、中間體和化合物?？墒褂弥T如熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁共振和多種其他光譜分析等常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行這些化合物的表征。下文流程1說(shuō)明制備式I化合物的通用合成法。流程1R1NH2+R2N=C=Q-^I1.11.2流程1中顯示本發(fā)明化合物的合成，其中Q、R"和R"如先前所定義。具體而言，使胺1.1與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?.2反應(yīng)以形成式I的相應(yīng)脲或硫脲。通常，使用諸如DMF(二甲基甲酰胺)等極性溶劑在0'C至IO'C下進(jìn)行脲的形成。異氰酸酯或硫代異氰酸酯1.2可為已知化合物或者可以從己知化合物通過(guò)常規(guī)合成程序來(lái)制備。合適的異氰酸酯包括(僅舉例而言)異氰酸金剛烷酯、異氰酸環(huán)己酯、異氰酸苯酯、異氰酸三氟甲基苯酯、異氰酸氯苯酯、異氰酸氟苯酯、異氰酸三氟甲氧基苯酯等。流程2說(shuō)明當(dāng)涉及制備式(I)的哌啶基脲化合物時(shí)，流程1的方法。流程2流程2也可用于合成式(II)化合物，其中出于說(shuō)明性目的，A環(huán)為哌啶基環(huán)并且Q、Y、R1、RS和m是先前所定義。異氰酸酯2.1與胺2.2的反應(yīng)形成相應(yīng)脲或硫脲2.3。在流程2中，可如下文流程3中所示來(lái)制備N-(YR"取代的哌啶基胺流程3其中Y和W如上文所定義并且LG為諸如鹵基、甲苯磺?；⒓谆酋；入x去基團(tuán)，并且PG為諸如叔丁氧羰基(Boc)等常規(guī)氨基保護(hù)基。3.1與經(jīng)保護(hù)氨基哌啶3.2的反應(yīng)形成官能化胺3.3。去除保護(hù)基得到2.2。這兩個(gè)反應(yīng)均是常規(guī)反應(yīng)并且完全在所屬領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。以下流程說(shuō)明制備式I和/或式II化合物的優(yōu)選方法。具體而言，在流程4中，僅出于說(shuō)明性目的而采用4-酰胺基哌啶基團(tuán)，并且此流程說(shuō)明N-(l-?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)脲化合物的合成流程445叉HH叉n4悉其中W在本文中定義。在流程4中，使用常規(guī)條件將化合物4.1的氨基酰化。具體而言，使化學(xué)計(jì)量當(dāng):3442O4.！《3JI—，霍夫曼重排條件<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>說(shuō)明性目的而使用)與化合物4.1在諸如四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷等合適的惰性稀釋劑存在下反應(yīng)。當(dāng)代替酸酐采用?；葧r(shí)，反應(yīng)通常在過(guò)量合適的堿存在下進(jìn)行以清除在反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。合適的堿在所屬領(lǐng)域中是熟知的并且包括(僅舉例而言)三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。反應(yīng)通常在約0'C至約40'C的溫度下進(jìn)行足以使反應(yīng)實(shí)質(zhì)完成的一段時(shí)間，所述反應(yīng)通常發(fā)生在約1小時(shí)至約24小時(shí)內(nèi)。一旦反應(yīng)完成，即可通過(guò)諸如沉淀、蒸發(fā)、色譜、結(jié)晶等常規(guī)條件來(lái)分離?；哙せ０坊衔?.3，或者未經(jīng)分離和/或純化便將其用于下一步驟中。在某些情況下，化合物4.3從反應(yīng)中沉淀出。接著使化合物4.3經(jīng)受霍夫曼(Hoffman)重排條件以在常規(guī)條件下形成異氰酸酯化合物4.4。在某些情況下，霍夫曼重排條件包含與氧化劑反應(yīng)，所述氧化劑優(yōu)選選自(二乙酰氧基碘)苯、堿/溴氣、堿/氯氣、堿/次溴化物(hypobromide)或堿/次氯化物(hypochloride)。具體而言，使約化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的N-?；?4-酰胺基哌啶化合物4.4與(例如)(二乙酰氧基碘)苯在諸如乙腈、氯仿等合適的惰性稀釋劑存在下組合。反應(yīng)通常在約4(TC至約IO(TC的溫度下、并優(yōu)選在約70'C至約85'C的溫度下進(jìn)行足以使反應(yīng)實(shí)質(zhì)完成的一段時(shí)間，所述反應(yīng)通常發(fā)生在約0.1小時(shí)至約12小時(shí)內(nèi)。一旦反應(yīng)完成，即可通過(guò)諸如沉淀、蒸發(fā)、色譜、結(jié)晶等常規(guī)條件來(lái)分離中間體異氰酸酯化合物4.4?；蛘咔覂?yōu)選，此反應(yīng)在金剛垸基胺化合物4.5存在下進(jìn)行，使得一旦異氰酸酯化合物4.4形成，此化合物的異氰酸酯官能團(tuán)就可與化合物4.5的氨基官能團(tuán)就地反應(yīng)而提供化合物4.6。在此實(shí)施例中，相對(duì)于金剛烷基胺優(yōu)選采用超過(guò)計(jì)算量的中間體異氰酸酯，并且基于所用金剛烷基胺的當(dāng)量數(shù)，其量通常為約1.1至約1.2當(dāng)量。反應(yīng)條件與上文闡述相同并且可通過(guò)諸如沉淀、蒸發(fā)、色譜、結(jié)晶等常規(guī)條件來(lái)分離所得產(chǎn)物?；衔?.4是穩(wěn)定的中間體。在某些情況下，所形成化合物4.3大體上不含雜質(zhì)。因此，流程4可作為套疊式(telescoping)反應(yīng)過(guò)程來(lái)進(jìn)行。下文流程5說(shuō)明脲化合物的替代性合成，其中出于說(shuō)明性目的再次采用4-酰胺基哌啶流程5其中R和PG如本文中定義，并且X選自由OH、鹵基和-OC(0)R^組成的群組。具體而言，在流程5中，在哌啶基氮原子酰化之前發(fā)生金剛垸基脲與哌啶基環(huán)的偶合。在流程5中，使用在所屬領(lǐng)域中熟知的常規(guī)氨基保護(hù)基(PG)來(lái)保護(hù)化合物5.1的胺官能團(tuán)。在某些情況下，氨基保護(hù)基為可衍生自芐基氯和芐基溴的芐基保護(hù)基。使化合物5.3經(jīng)受霍夫曼重排條件從而以上文詳細(xì)描述的方式形成異氰酸酯化合物5.4。化合物5.4是穩(wěn)定的中間體?；衔?.4與金剛烷基胺的反應(yīng)按照流程4進(jìn)行并優(yōu)選以單個(gè)反應(yīng)步驟進(jìn)行，其中使中間化合物5.4與金剛烷基胺化合物5.5就地反應(yīng)而形成化合物5.6。使化合物5.6經(jīng)受去除保護(hù)基的條件以產(chǎn)生化合物5.7。在某些情況下，保護(hù)基為芐基并且去除條件為有甲醇和甲酸的鈀-碳。按照上文流程4將化合物5.7以化合物5.8酰化以形成化合物5.9。下文流程6說(shuō)明N-(卜烷基磺?；哙?4-基)-N'-(金剛垸-l-基)脲的合成流程6其中W在本文中定義。具體而言，在流程6中，使氨基化合物6.1與化合物6.2磺酰鹵(僅出于說(shuō)明性目的而使用)反應(yīng)，以產(chǎn)生磺酰胺化合物6.3。此反應(yīng)通常通過(guò)使化合物6.1與至少一當(dāng)量，優(yōu)選約1.1至約2當(dāng)量的磺酰鹵(以磺酰氯為例說(shuō)明)，在諸如二氯甲烷、氯仿等惰性稀釋劑中反應(yīng)而進(jìn)行。一般而言，所述反應(yīng)優(yōu)選在介于約-10'C至約20'C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行歷時(shí)約1小時(shí)至約24小時(shí)。此反應(yīng)優(yōu)選在合適堿的存在下進(jìn)行，以清除反應(yīng)期間產(chǎn)生的酸。合適的堿包括(例如)叔胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等?；蛘撸磻?yīng)可在朔滕-鮑曼型(Schotten-Baumann-type)條件下，使用諸如氫氧化鈉等堿性水溶液作為堿進(jìn)行。一旦反應(yīng)完成，即可通過(guò)包括中和、萃取、沉淀、色譜、過(guò)濾等的常規(guī)方法回收所得磺酰胺化合物6.3，或者未經(jīng)純化和/或分離便將其用于下一步驟中。使化合物6.3經(jīng)受如上所述的霍夫曼重排條件，以形成異氰酸酯化合物6.4。按照流程4進(jìn)行化合物6.4與金剛垸基胺化合物6.5的反應(yīng)，并且優(yōu)選以單個(gè)反應(yīng)步驟進(jìn)行，其中使異氰酸酯化合物6.4與金剛垸基胺化合物6.5就地反應(yīng)形成化合物6.6。上文反應(yīng)中所用的磺酰氯也可以是已知化合物或者可以是從己知化合物通過(guò)常規(guī)合成程序制備的化合物。這些化合物通常從相應(yīng)磺酸使用三氯化磷和五氯化磷制備。此反應(yīng)一般通過(guò)使磺酸與約2至5摩爾當(dāng)量的三氯化磷和五氯化磷(無(wú)溶劑或在諸如二氯甲垸等惰性溶劑中)，在約0'C至約8(TC范圍內(nèi)的溫度下接觸約1小時(shí)至約48小時(shí)以得到磺酰氯來(lái)進(jìn)行。或者，可以從相應(yīng)硫醇化合物，即式R3-SH的化合物(其中R如本文中所定義)，在常規(guī)反應(yīng)條件下以氯氣(Cl2)和水處理硫醇，來(lái)制備磺酰氯。化合物6.4是穩(wěn)定的中間體。在某些情況下，所形成化合物6.3大體上不含雜質(zhì)。因此，流程6可作為套疊式反應(yīng)過(guò)程來(lái)進(jìn)行?；舴蚵嘏艞l件64下文流程7說(shuō)明脲化合物的替代性合成。流程7<image>imageseeoriginaldocumentpage38</image>其中R3、X和PG在本文中定義。具體而言，在流程7中，在哌啶基氮原子磺?；鞍l(fā)生金剛烷基脲化合物7.5與哌啶基環(huán)的偶合。在流程7中，使用在所屬領(lǐng)域中熟知的常規(guī)氨基保護(hù)基(PG)來(lái)保護(hù)化合物7.1的胺官能團(tuán)。在某些情況下，氨基保護(hù)基為可衍生自芐基氯和芐基溴的芐基保護(hù)基。使化合物7.3經(jīng)受霍夫曼重排條件從而以上文詳細(xì)描述的方式形成異氰酸酯化合物7.4。化合物7.4是穩(wěn)定的中間體。按照流程4進(jìn)行化合物7.4與金剛垸基胺化合物7.5的反應(yīng)并優(yōu)選以單個(gè)反應(yīng)步驟進(jìn)行，其中使中間化合物7.4與金剛垸基胺化合物7.5就地反應(yīng)形成化合物7.6。使化合物7.6經(jīng)受去除保護(hù)基的條件以產(chǎn)生化合物7.7。在某些情況下，保護(hù)基為芐基并且去除條件為有甲醇和甲酸的鈀-碳。接著按照上文流程6將化合物7.7以化合物7.8磺?；孕纬苫衔?.9。適用于制備式(1)、式(II)和式(IIa)化合物的方法的進(jìn)一步詳述揭示于2008年1月28日申請(qǐng)的格拉斯(Gless)的美國(guó)專利申請(qǐng)案第12/021,090號(hào)中，其主張2007年1月29日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第60/887,114號(hào)和2007年9月13日申請(qǐng)的第60/972,177號(hào)在35U.S.C.§119(e)下的權(quán)益，所述申請(qǐng)案全部以全文并入本文中。提供以下實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的某些方面并幫助所屬領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。決不應(yīng)認(rèn)為這些實(shí)例限制本發(fā)明的范圍。實(shí)例在下文實(shí)例以及整個(gè)申請(qǐng)案中，以下縮寫具有以下含義。如果未定義，則術(shù)語(yǔ)具有其一般公認(rèn)的含義。aq.=水溶液/水性DMAP=DMF=DMSO=叫=EtOAc=g=HPLC=IXMS=m=M=mg=MHz==dL=mM=mmol=m.p.=MS=N=NMR=s=t=TLC=寬雙重峰寬多重峰寬單峰寬三重峰叔丁氧羰基雙重峰二氯甲垸二甲氨基吡啶二甲基甲酰胺二甲亞砜當(dāng)量乙酸乙酯克高效液相色譜液相色譜質(zhì)譜多重峰摩爾濃度毫克兆赫分升毫摩爾濃度毫摩爾熔點(diǎn)質(zhì)譜正核磁共振單峰三重峰薄層色譜微升在以下實(shí)例中所有情況下，其中X為1至5的數(shù)的名稱"化合物X"是指如在上文表2中所識(shí)別的化合物。實(shí)例1l-[l-(乙?；?哌啶-4-基I-3-(4-三氟甲基苯基)脲的合成(化合物3)4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁酯的制備將4-氨基哌啶(5.0g,50mmo1，1當(dāng)量)添加至苯甲醛(5.1mL，50mmol，l當(dāng)量)于甲苯(130mL)中在配備迪安-斯塔克分離器(Dean-Starktrap)和冷凝器的250mL3頸燒瓶中的溶液中。使氮?dú)夤芫€與冷凝器頂部連接，并將反應(yīng)回流3小時(shí)，在此期間，看到水冷凝于迪安-斯塔克分離器中。將反應(yīng)冷卻到室溫并經(jīng)5分鐘添加Boc酸酐(5.8mL，50mmol，l當(dāng)量)。在N2層下將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。接著在真空下去除溶劑并向殘余物中添加NaHS04(1M于水中，50mL)。將所得混合物劇烈攪拌2小時(shí)，隨后使其在乙醚(250mL)與水(250mL)之間分溶。分離水層，以乙醚(3X150mL)洗滌并以NaOH溶液堿化直至pH為約11。以DCM(4X200mL)萃取所得溶液。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到8.0g呈黃色油狀物的4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁酯。4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯的制備將異氰酸4-三氟甲基苯酯(1.0當(dāng)量)添加至4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)于乙醇(10體積)中的溶液中。在50'C下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在真空下去除溶劑并在乙醚中使粗產(chǎn)物結(jié)晶得到呈白色固體的4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯。l-(哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制備在MeOH/HCl中攪拌4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯過(guò)夜。去除溶劑并在乙醚中攪拌殘余物直至看到白色固體沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀得到呈鹽酸鹽的l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。l-(l-乙?；?哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物3)的制備向l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(10.3g，35.8mmol)于以冰水浴冷卻的DCM(150mL)中的溶液中依次添加Et3N(14.9mL，107mmo1)和乙酸肝(5.0mL，53.8mmo1)。在室溫下攪拌18小時(shí)之后，過(guò)濾所得沉淀，以DCM(2X50mL)洗滌，在高真空下干燥4小時(shí)得到呈白色固體的1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(8.4g，71%)。HPLC純度99.0o/o;m.p,:240-248。C;MS:330[M+H]+;NMR(300MHz,DMSO-d6)S:8.79(s，1H，NH)，.62-7.48(m,4H),6,18(d,1H，J=7.5Hz,NH),4.11(d,J=15Hz，IH)，3.89-3.72(m,2H)，3.08(t,IH)，2.91(m,IH),1.99(s:3H),1.85-1.77(m，2H),1.45-1.07(m,2H)。實(shí)例2l-[l-(甲磺酰基)哌啶-4-基卜3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物4)的制備向l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(10.8g，37.6mmol)(如上制備)于以冰水浴冷卻的DCM(150mL)中的溶液中依次添加Et3N(15.7mL,113mmol)和甲烷磺酰氯(4.37mL，56.4mmol)。在室溫下將反應(yīng)攪拌18小時(shí)。添加水(200mL)并將混合物再攪拌18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀，以水洗滌(2X50mL)，并干燥18小時(shí)得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.6g)。將過(guò)濾后的上清液進(jìn)行相分離。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮得到額外4.0g產(chǎn)物。合并的粗產(chǎn)物(7.6g)從EtOAc重結(jié)晶得到呈白色固體的純產(chǎn)物(3.15g，23%)。HPLC純度93.8%;MS:366[M+H]+;'HNMR(300MHz,CDC13+DMSO-d6):58.03(s,1H,NH)，7.12-7.00(m，4H),5.86(s:IH),3.37-3.20(m,3H)，2.95-2.82(m，IH),2.58-2.41(m,4H),1.72-1.58(m,2H),1.24-1.08(m,2H)。實(shí)例31_[3_(嗎啉_4-羰基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物l)的制備在70。C下將異氰酸4-三氟甲基苯酯(350mg，1.87mmol)和3-氨基-苯甲酸(450mg，3.28mmol)于DMF(10mL)中的溶液溫?zé)徇^(guò)夜。由TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且在冰浴冷卻下添加水(5mL)和1NHC1水溶液(5mL)并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾所得固體，以水、己垸洗滌，并在真空烘箱中干燥。使粗產(chǎn)物從丙酮/己烷重結(jié)晶得到310mg(51%)呈白色固體的產(chǎn)物。m.p.271-274。在室溫下向以上產(chǎn)物(254mg，0.782mmol)、嗎啉(150mg，1.72mmol)禾QDMAP(102mg，0.831mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加N-[(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg，0.991mmol)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物并且將殘余物溶解于乙酸乙酯中并以1NNaOH水溶液、1NHC1水溶液和水洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到粗產(chǎn)物，使用EtOAc/MeOH進(jìn)行硅膠色譜分離得到138mg(45%)呈白色固體的產(chǎn)物。m.p.:167-171;質(zhì)量394[M+1]。麗R(300MHz;CDCI3);5:3.5隱3.9(m，8H,4*CH2,);6.94-7.5(m,8H，Ar.CH);7.8和8.2(brs，2H,2*NH);LCMS純度98%。實(shí)例4l-[l-(乙?；?哌啶-4-基-3-(金剛烷-l-基)脲(化合物2)的合成N-乙酰基哌啶-4-基酰胺的制備在氮?dú)鈿夥障孪蚍磻?yīng)器中裝入l.OO摩爾當(dāng)量的4-哌啶甲酰胺、15.9摩爾當(dāng)量的THF和1.23摩爾當(dāng)量的N,N-(二異丙基)乙胺。將所得混合物冷卻到內(nèi)部2(TC，并以保持小于30'C內(nèi)部溫度的速率添加1.10摩爾當(dāng)量的乙酸酐。添加完成之后，在保持20'C內(nèi)部溫度的同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物。監(jiān)測(cè)反應(yīng)內(nèi)容物直至相對(duì)于N-乙?；哙?4-基酰胺產(chǎn)物，未反應(yīng)4-哌啶甲酰胺的量小于1%(通常約4-10小時(shí))。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀產(chǎn)物并以THF洗滌去除過(guò)量的(二異丙基)乙胺鹽酸鹽。在真空烘箱中在氮?dú)饬?nitrogenbleed)下在保持《50'C內(nèi)部溫度的同時(shí)將固體產(chǎn)物干燥至恒重，得到呈白色固體的產(chǎn)物，94%產(chǎn)率。&NMR(CD3OD)S:4.48-4.58(bd,1H),3.92-4.01(bd,1H),3.08-3.22(m,1H),2.62-2.74(m,1H)，2.44-2.53(m，1H),2.12(s，3H)，1.88-1.93(m，2H)，1.45-1.72(m,2H);MS:171[M+H]+;m.p.l72-174。Cl-(l-乙?；叩?4-基)-3-(金剛烷-l-基)脲的制備向反應(yīng)器中裝入l.OO摩爾當(dāng)量的N-乙?；哙?4-基酰胺、0.87摩爾當(dāng)量的1-金剛烷基胺和49.7摩爾當(dāng)量的乙腈，并且在氮?dú)鈿夥障聦⑺没旌衔锛訜岬絻?nèi)部75'C。以將反應(yīng)混合物保持在內(nèi)部75-80。C之間的方式逐份裝入(二乙酰氧基碘)苯(1.00摩爾當(dāng)量)。添加(二乙酰氧基碘)苯之后，將反應(yīng)混合物加熱到內(nèi)部8(TC。監(jiān)測(cè)反應(yīng)內(nèi)容物直至相對(duì)于產(chǎn)物N-(l-乙?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)脲，未反應(yīng)1-金剛烷基胺的量小于5%(通常約1-6小時(shí))。完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到內(nèi)部25'C，并且在真空下，在保持40'C以下內(nèi)部溫度的同時(shí)蒸餾出約24摩爾當(dāng)量的溶劑。在攪拌下將反應(yīng)混合物冷卻到內(nèi)部0-5'C并且再攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集技術(shù)產(chǎn)物并以乙腈洗滌。在真空烘箱中在氮?dú)饬飨拢诒３帧?0'C內(nèi)部溫度的同時(shí)將粗產(chǎn)物干燥至恒重。在保持內(nèi)部20土5i:內(nèi)部溫度的同時(shí)以水將干燥的粗產(chǎn)物調(diào)漿4小時(shí)并接著通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集。在氮?dú)鈿夥障乱愿礈鞛V餅，接著在真空烘箱中在氮?dú)饬飨?，在保持?(TC內(nèi)部溫度的同時(shí)將其干燥至恒重，得到呈白色固體的產(chǎn)物，以1-金剛烷基胺計(jì)，產(chǎn)率為72%。NMR(DMSO-d6)S:5.65-5.70(bd，1H)，5.41(s,1H),4.02-4.10(m,1H)，3.61-3.70,(m,1H)，3.46-3.58(m，1H),3.04-3.23(m,1H)，2.70-2.78(m，1H),1.98(s,3H)，1.84(s,6H),1.64-1.82(m,2H),1.59(s，6H),1.13-1,25(m,1H),1.00-1.12(m，1H);MS:320[M+H]+;m.p.202-204。C實(shí)例5l-[l-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲(化合物5)的合成N-甲磺?；哙?4-基酰胺的制備在氮?dú)鈿夥障孪蚍磻?yīng)器中裝入l.O摩爾當(dāng)量的4-哌啶甲酰胺、16.4摩爾當(dāng)量的THF和1.2摩爾當(dāng)量的N,N-(二異丙基)乙胺。將所得混合物冷卻到內(nèi)部0-5'C，并以保持小于IO'C內(nèi)部溫度的速率添加1.2摩爾當(dāng)量的甲烷磺酰氯。添加完成之后，攪拌反應(yīng)混合物使溫度升至內(nèi)部20'C。監(jiān)測(cè)反應(yīng)內(nèi)容物直至相對(duì)于N-甲磺?；哙?4-基酰胺產(chǎn)物，未反應(yīng)4-哌啶甲酰胺的量小于1%(通常約2-12小時(shí))。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀產(chǎn)物，接著以二氯甲烷洗滌去除過(guò)量的(二異丙基)乙胺鹽酸鹽。在真空烘箱中在氮?dú)饬飨略诒３帧?0'C內(nèi)部溫度的同時(shí)將固體產(chǎn)物干燥至恒重，得到呈淺黃色固體的產(chǎn)物，87%產(chǎn)率。'HNMR(DMSO-d6)5:7.30(s,1H),6.91(s,1H),3.46-3.59(m，2H),2.83(s,3H),2.60-2.76(m,2H),2.08-2.24(m,1H),1.70-1.86(m,2H),1.43-1.62(m,2H);MS:207[M+H〗+;m.p.126-128。Cl-(l-甲磺?；哙?4-基)-3-(金剛烷-l-基)脲的制備向反應(yīng)器中裝入1.00摩爾當(dāng)量的N-甲磺酰基哌啶-4-基酰胺、1.06摩爾當(dāng)量的1-金剛烷基胺和39.3摩爾當(dāng)量的乙腈，并在氮?dú)鈿夥障聦⑺没旌衔锛訜岬絻?nèi)部4(TC。以將反應(yīng)混合物保持在內(nèi)部75。C以下的方式逐份裝入(二乙酰氧基碘)苯(1.20摩爾當(dāng)量)。添加完(二乙酰氧基碘)苯之后，在內(nèi)部65-7(TC下加熱反應(yīng)混合物，并監(jiān)測(cè)反應(yīng)內(nèi)容物直至相對(duì)于產(chǎn)物N-(l-甲磺?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)脲，未反應(yīng)1-金剛烷基胺的量小于5%(通常小于約6小時(shí))。將所得混合物冷卻到2(TC并過(guò)濾去除少量不溶物。使濾液靜置48小時(shí)，此時(shí)通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物。在真空烘箱中在氮?dú)饬飨略诒３帧?0。C內(nèi)部溫度的同時(shí)將固體產(chǎn)物干燥至恒重，得到產(chǎn)物，以N-甲磺?；哙?4-基酰胺計(jì)，產(chǎn)率為58%。NMR(CDC13)S:3.95-4.08(m,2H)，3.74-3,82(m,2H),3.63-3.82(m，1H)，3.78(s，3H),3.70-3.80(m,2H)，2.02-2.12(m,5H)，1.90(s，6H)，1.67(s，6H),1.40-1.50(m,2H);MS:356[M+H]+;m.p.228-229°C抑制百分比根據(jù)以下程序測(cè)定化合物1-5中每一者的抑制百分比反應(yīng)底物為碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲基(3-苯基環(huán)氧乙烷-2-基)甲酯(CMNPC;瓊斯P.D.(JonesP.D.)等人；分析生物化學(xué)(AnalyticalBiochemistry)2005;343:第66-75頁(yè))標(biāo)準(zhǔn)96孔板的行通常通過(guò)字母識(shí)別，而列是通過(guò)數(shù)字識(shí)別。因此，A2孔是指板的第一行第二列的孔。在黑色96孔板中，孔全部填充有150UL緩沖液A(緩沖液A:Bis/TrisHCl，25mM，pH7.0，夕卜加O.lmg/mLBSA)。將DMSO(2微升)添加于A2和A3孔中，并接著將2uL抑制劑溶液添加于A1和A4至A12中。將150uL緩沖液A添加至A行，接著混合數(shù)次并將150yL溶液轉(zhuǎn)移至B行。重復(fù)此混合和轉(zhuǎn)移直至H行。將20yL緩沖液A添加于1和2列中，接著將20yL酶溶液添加至3至12列。在板讀取器中在3(TC下將板培育5分鐘。在培育期間，通過(guò)混合3.68mL緩沖液A與266PL0.5mM底物溶液來(lái)制備底物的工作溶液。在1=0時(shí)，添加30yL工作底物溶液并且開(kāi)始讀數(shù)([S]ut:5^M)。使用熒光板讀取器(斯派克M5(SpectromaxM5),分子裝置公司(MolecularDevices))在激發(fā)波長(zhǎng)330nm(頻寬20nm)和發(fā)射波長(zhǎng)465nm(頻寬20nm)下每30秒鐘進(jìn)行一次讀數(shù)，歷時(shí)十分鐘。表3顯示在50nM下測(cè)試時(shí)化合物1-5(如表2中所提及)的抑制百分比。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)例6代謝綜合癥模型1使用膳食誘導(dǎo)的肥胖癥小鼠模型來(lái)評(píng)估sEH抑制劑l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲(化合物5)對(duì)治療代謝綜合癥和與其相關(guān)的不利病狀的功效。使用7-8周大的雄性C57B1/6小鼠進(jìn)行研究。在開(kāi)始研究之前使小鼠適應(yīng)最少五天并將其每籠五只容納于12:12亮/暗循環(huán)的微隔離飼養(yǎng)箱(microisolator)中(所有工作均在生物泡防護(hù)罩TM(BioBubbleHoodTM)中進(jìn)行)。水和食物任意采食。向小鼠提供高脂肪、高果糖膳食共11周，在前5周內(nèi)，動(dòng)物變得肥胖、胰島素抵抗，血漿膽固醇增多并且輕度高血壓。在前5周高脂肪、高果糖膳食之后，將小鼠分為三組，各組由10只小鼠組成。使小鼠繼續(xù)接受高脂肪、高果糖膳食，但也開(kāi)始接受治療，治療時(shí)間是本研究總共11周研究的余下6周。在治療階段期間，向組1經(jīng)口、每天兩次歷時(shí)六周投與單獨(dú)的媒劑(對(duì)照組)；向組2經(jīng)口、每天兩次歷時(shí)六周投與20mg/kg化合物5;向組3經(jīng)口、每天兩次歷時(shí)六周投與60mg/kg化合物5。在研究的治療階段開(kāi)始之后，以3周和5.5周的間隔執(zhí)行葡萄糖耐量試驗(yàn)。在治療階段開(kāi)始時(shí)和在給藥5周之后，收集試樣進(jìn)行血漿膽固醇測(cè)量。在研究的治療階段開(kāi)始后3周測(cè)量血壓。結(jié)果與體重繼續(xù)增加的媒劑對(duì)照組相比，以任一劑量的化合物5治療的那些小鼠顯示體重穩(wěn)定(圖l)。此體重穩(wěn)定隨化合物5給藥起始而開(kāi)始。^裔薪,安絲圖2A-C和3A-B顯示在0、15、30、60、90和120分鐘時(shí)取自小鼠受試者血清試樣中的以mg/dL計(jì)量的葡萄糖的量。圖2A顯示在投與化合物后3周和在投與化合物后5.5周，或在起始高脂肪、高果糖膳食后8周或10.5周，從經(jīng)投與20mg/kg化合物5的小鼠(給藥前取得血清試樣)獲得的數(shù)據(jù)。圖2B顯示在投與化合物后3周和5.5周，或在起始高脂肪、高果糖膳食后8周或10.5周，從經(jīng)投與60mg/kg化合物5的小鼠(給藥前取得血清試樣)獲得的數(shù)據(jù)。圖2C顯示在投與媒劑后3周和5.5周，或在起始高脂肪、高果糖膳食后8周或10.5周，從經(jīng)投與單獨(dú)的媒劑的小鼠(對(duì)照組)(給藥前取得血清試樣)獲得的數(shù)據(jù)。在圖2D中，計(jì)算所有GTT數(shù)據(jù)在時(shí)間0至120分鐘之間的數(shù)據(jù)曲線下面積(AUC)。使用葡萄糖給藥后時(shí)間0至120分鐘的面積的線性梯形和來(lái)計(jì)算AUC。描述GTT結(jié)果的此方法允許所有組在進(jìn)行GTT的不同時(shí)點(diǎn)的定量比較。圖3A和3B顯示起始高脂肪、高果糖膳食后8周(圖3A)和起始高脂肪、高果糖膳食后10.5周(圖3B)或投與化合物后3周，和投與化合物后5.5周，從每日兩次經(jīng)口投與20mg/kg化合物5、60mg/kg化合物5或單獨(dú)媒劑的小鼠獲得的血漿葡萄糖含量數(shù)據(jù)。如這些圖中所示，通過(guò)GTT(腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn))試驗(yàn)測(cè)定，以化合物5治療的小鼠相對(duì)于對(duì)照組，顯示血清葡萄糖降低。此結(jié)果表明以化合物5治療的小鼠具有改善的葡萄糖處理，從而使得葡萄糖耐受不良降低。每天兩次接受20mg/kg和60mg/kg化合物5的動(dòng)物在腹膜內(nèi)注射葡萄糖之后與經(jīng)媒劑治療的動(dòng)物相比以及與治療開(kāi)始時(shí)的值相比，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上較低的血漿葡萄糖曲線下面積(p<0.01)。早在起始投與化合物后3周(圖2A-2D)，在起始高脂肪、高果糖膳食后8周，和起始投與化合物后3周(圖3A)和起始高脂肪、高果糖膳食后10.5周，和起始投與化合物后5.5周(在此分析中所收集的最后時(shí)點(diǎn))(圖3B),可檢測(cè)到接受化合物5的兩個(gè)小鼠組的血漿葡萄糖降低。此血漿葡萄糖降低反映化合物5的治療引起葡萄糖處理的治療性改善。虛i相對(duì)于C57B1/6小鼠的正常血壓，媒劑組中的心臟收縮血壓和心臟舒張血壓(以mmHg計(jì)量)在8周高脂肪和高果糖膳食后升高。在以化合物5治療的小鼠中，與對(duì)照組相比，心臟收縮血壓和心臟舒張血壓均降低(圖4A和4B)。相對(duì)于媒劑治療組，每天兩次接受60mg/kg的動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的血壓(p<0.05)。以化合物5治療的小鼠的平均血壓與對(duì)照組相比類似地降低(圖4C)。所有三組中小鼠的心率處在相同范圍內(nèi)(圖4D)。因此，化合物5并不顯著改變心率。相對(duì)于對(duì)照組，在以化合物5治療的小鼠中，血漿膽固醇含量降低(圖5)。相對(duì)于媒劑治療動(dòng)物，每天兩次接受60mg/kg的動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的膽固醇含量(pO,Ol)。結(jié)論總而言之，以上結(jié)果表明本發(fā)明的sEH抑制劑，具體而言化合物l-[l-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-(金剛烷-l-基)脲，適用于治療代謝綜合癥并降低與此綜合癥相關(guān)的不利病狀，諸如肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓和高血清膽固醇。下文提供研究的額外細(xì)節(jié)。實(shí)驗(yàn)膳食膳食定義為固體食物和液體。以卡計(jì)45%脂肪的高脂肪(HF)膳食(研究膳食公司(ResearchDiets),D12451)高果糖(脫氣7次)實(shí)驗(yàn)組n-10/組組1)高脂肪膳食組2)高脂肪膳食+化合物5-20mg/kgp.o.(經(jīng)口)b丄d.(每天兩次)組3)高脂肪膳食+化合物5-60mg/kgp.o.(經(jīng)口)b.i.d.(每天兩次)在整個(gè)研究持續(xù)時(shí)間期間，一周兩次測(cè)量體重、食物和果糖消耗。每周測(cè)量血壓和心率。分析方案第O天基于平均體重將小鼠隨機(jī)分為三組(n=10/組)。膳食開(kāi)始。第28天GTT-將動(dòng)物禁食4小時(shí)，之后進(jìn)行葡萄糖負(fù)荷(2g/kG體重)。切除尾部尖端(3mm)并且在丁=0、15、30、60、90和120分鐘時(shí)取得血液試樣用于葡萄糖清除率測(cè)量(血糖儀(GIucometer))。此試驗(yàn)測(cè)定動(dòng)物是否具有葡萄糖耐受不良。第34天使用脂質(zhì)和化學(xué)面板分析(lipidandchempanelanalysis)來(lái)分析血漿(脂質(zhì)-總膽固醇、HDL、LDL和甘油三酯，游離脂肪酸(FFA))。第35天開(kāi)始p.o.(經(jīng)口)給藥20mg/kg和60mg/kg的化合物5，b丄d.(每天兩次)，歷時(shí)5周。第56天使用無(wú)創(chuàng)CODA6封閉袖套(occlusioncuff)系統(tǒng)來(lái)測(cè)量血壓。實(shí)例6代謝綜合癥模型2使用膳食誘導(dǎo)的肥胖癥小鼠模型來(lái)評(píng)估三種sEH抑制劑1-[1-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物3);l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物4)和l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲(化合物5)對(duì)治療代謝綜合癥和與其相關(guān)的不利病狀的功效。七組各10只野生型小鼠參與本研究。將五組置于任意采食的高脂肪、高果糖膳食(HF);將兩組以任意采食形式喂以標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物食物和水(NC)。使動(dòng)物保持各自的膳食歷時(shí)研究的整個(gè)12周。第8周開(kāi)始并持續(xù)其余生命階段(in-lifeperiod),通過(guò)經(jīng)口管飼每日兩次向小鼠給與媒劑(CMC-Tween)、每天10mg/kg于飲用水中的洛沙坦或60mg/kg化合物3、化合物4或化合物5。洛沙坦(科素亞(Cozaar))是美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)所批準(zhǔn)用于治療高血壓癥、降低具有高血壓癥和左心室肥厚的患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，以及治療具有高血清肌酸的糖尿病性腎病和具有2型糖尿病和高血壓癥病史的患者的蛋白尿癥的化合物。在第7周(在開(kāi)始給藥之前)和第12周(在給藥4周之后)進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)(GTT)。在整個(gè)研究期間每半周記錄一次體重，而每周記錄一次食物消耗和液體攝取量。從未經(jīng)治療(第7周，在開(kāi)始給藥之前)和經(jīng)治療(在生命結(jié)束時(shí))動(dòng)物收集血漿并使其接受血漿膽固醇測(cè)定。在生命階段結(jié)束時(shí)，在末端放血(terminalbleed)之后使動(dòng)物犧牲并拋棄；不進(jìn)行驗(yàn)尸。結(jié)果sEH抑制劑耐受良好。在NC動(dòng)物中，無(wú)論服用媒劑還是化合物5，體重均類似。在開(kāi)始媒劑或測(cè)試化合物給藥之后，食物消耗、液體攝取量，和總熱量攝取都沒(méi)有明顯改變。在喂以HF的動(dòng)物中，以化合物3、化合物4、化合物5或洛沙坦給藥的動(dòng)物在研究期間比接受媒劑的動(dòng)物增重較少(圖6)。不過(guò)，以化合物3和化合物5，削弱的增重統(tǒng)計(jì)上顯著，在劑量投與的第二周期間達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。以化合物3、化合物4或化合物5給藥的喂以HF的小鼠與接受媒劑的動(dòng)物相比，顯示統(tǒng)計(jì)上顯著的葡萄糖耐受性改善，但葡萄糖耐受性仍不及喂以NC的小鼠(圖7)。類似地，向HF小鼠給藥化合物5引起膽固醇統(tǒng)計(jì)上顯著降低，但含量仍高于喂以NC的小鼠的含量(圖8)。結(jié)論總而言之，上文結(jié)果表明本發(fā)明的sEH抑制劑，具體而言化合物l-[l-(乙酰基)哌啶_4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物3);l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物4)禾Ql-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲(化合物5)，適用于治療代謝綜合癥和改善與此綜合癥相關(guān)的所有或部分不利病狀，諸如高增重、不良葡萄糖耐受性和增多的血漿膽固醇。另外，盡管血漿膽固醇通過(guò)本發(fā)明的sEH抑制劑得以改善，但涵蓋這些化合物也適用于改善低密度脂蛋白(LDL)含量和/或高密度脂蛋白(HDL)應(yīng)了解盡管已結(jié)合上文實(shí)施例描述了本發(fā)明，但前述描述和實(shí)例希望說(shuō)明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其他方面、優(yōu)勢(shì)和修改將對(duì)本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。權(quán)利要求1.一種抑制易患代謝綜合癥的哺乳動(dòng)物受試者的代謝綜合癥發(fā)作的方法，所述方法包含向所述受試者投與有效量的sEH抑制劑，其中所述sEH抑制劑為式(II)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中Q選自由O和S組成的群組；R1選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N；其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和SO2組成的群組；R3選自由烷基、經(jīng)取代烷基或雜環(huán)烷基組成的群組；并且m選自由0、1和2組成的群組。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述sEH抑制劑為式(IIa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽g巾Q選自由O和S組成的群組；W選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)垸基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；其中:Y選自由CO和S02組成的群組；并且W選自由垸基、經(jīng)取代垸基或雜環(huán)烷基組成的群組。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的群組l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲、l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(金剛烷-l-基)脲、l-[l-(乙?；?哌啶-4-基卜3-(4-三氟甲基苯基)脲、l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲和l-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物為l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物為l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物為1-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。7.—種治療受試者的與代謝綜合癥相關(guān)的一種或多種病狀的方法，所述方法包含向所述受試者投與有效量的sEH抑制劑，其中所述sEH抑制劑為式(II)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>Q選自由O和S組成的群組；R'選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；R"選自由烷基、經(jīng)取代垸基或雜環(huán)烷基組成的群組；并且m選自由0、1和2組成的群組，其中所述病狀選自由初期糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇和高甘油三酯組成的群組。其中:8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述sEH抑制劑為式(IIa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽Q選自由O和S組成的群組；Ri選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；并且w選自由烷基、經(jīng)取代烷基或雜環(huán)垸基組成的群組。9.根據(jù)權(quán)利耍求8所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的群組l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸-l-基)脲、l-[l-(乙酰基)哌啶-4-基]-3-(金剛烷-l-基)脲、l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲、l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲和l-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述化合物為l-[l-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-(金剛烷-l-基)脲。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述化合物為l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述化合物為1-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。13.根據(jù)權(quán)利要求7至12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述病狀中兩者或兩者以上通過(guò)投與所述sEH抑制劑化合物來(lái)治療。14.一種治療受試者的代謝病狀的方法，所述方法包含向所述受試者投與有效量的sEH抑制劑，其屮所述sEH抑制劑為式(II)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽其中15.(II)其中Q選自由O和S組成的群組；R'選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；W選自由烷基、經(jīng)取代烷基或雜環(huán)烷基組成的群組；并且m選自由0、1和2組成的群組，其中所述代謝病狀選自由包含以下各病狀組成的群組肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇和高甘油三酯和其組合。根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述sEH抑制劑為式(IIa)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽16.(IIa)其中Q選自由O和S組成的群組；R'選自由以下組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和經(jīng)取代雜環(huán)烷基；X為C或N;其限制條件為當(dāng)X為C時(shí)，則A環(huán)為苯基并且當(dāng)X為N時(shí)，則A環(huán)為哌啶基；Y選自由CO和S02組成的群組；并且w選自由垸基、經(jīng)取代垸基或雜環(huán)烷基組成的群組。根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的群組l-[l-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-(金剛烷-l-基)脲、l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(金剛垸小基)脲、l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲、l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲和l-[3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物為l-[l-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(金剛烷-l-基)脲。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物為l-[l-(乙?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物為1-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲。20.根據(jù)權(quán)利要求14至19中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述代謝病狀包含肥胖癥。21.根據(jù)權(quán)利要求14至19中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述代謝病狀包含葡萄糖耐受不良。22.根據(jù)權(quán)利要求14至19中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述代謝病狀包含高血壓。23.根據(jù)權(quán)利要求14至19中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述代謝病狀包含高血清膽固醇。全文摘要本發(fā)明揭示用于抑制需要療法的受試者的代謝綜合癥發(fā)作和治療相關(guān)病癥的化合物、組合物和方法。文檔編號(hào)A61P3/00GK101594858SQ200880003407公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2008年1月28日優(yōu)先權(quán)日2007年1月29日發(fā)明者希瑟·凱·韋布許申請(qǐng)人:亞瑞特醫(yī)療公司