專利名稱：作為治療藥物的取代的γ內(nèi)酰胺的制作方法
作為治療藥物的取代的Y內(nèi)酰胺
交互引用
本申請(qǐng)要求以2007年1月31日提交的序號(hào)為60/887,415的美國申 請(qǐng)作為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)，該申請(qǐng)的全部內(nèi)容通過援引的方式納入本文。
背景技術(shù)：
降眼壓藥可用于治療多種高眼壓疾病，例如手術(shù)小梁切除術(shù)后和激 光小梁切除術(shù)后的高眼壓發(fā)作、青光眼，降眼壓藥還可以用作術(shù)前的輔 助藥物。
青光眼是一種以眼內(nèi)壓升高為特征的眼部疾病?；谇喙庋鄣陌l(fā)病 學(xué)，可將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。例如，成人原發(fā)性青光眼(先 天性青光眼)可為開角型青光眼或者急性或慢性閉角型青光眼。繼發(fā)性 青光眼是由例如葡萄膜炎、眼內(nèi)腫瘤或擴(kuò)大的白內(nèi)障等已經(jīng)存在的眼疾 病導(dǎo)致的青光眼。
原發(fā)性青光眼的潛在原因仍不為人們所知。眼內(nèi)張力的升高是由房 水外流受阻引起的。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)看起來 都是正常的，但是房水的外流受到阻礙。在急性或慢性閉角型青光眼中， 前房變淺，過濾角變窄，并且虹膜可能在Schlemm導(dǎo)管的入口處堵塞 小梁網(wǎng)絡(luò)。瞳孔的擴(kuò)張會(huì)推動(dòng)虹膜根部向前房角移動(dòng)，從而可能產(chǎn)生瞳 孔阻塞并由此加劇急性發(fā)作。前房角較窄的眼比較容易發(fā)生嚴(yán)重程度不 同的急性閉角型青光眼。
當(dāng)房水從后房流入前房并隨后繼續(xù)流入Schlemm導(dǎo)管的流動(dòng)過程 受到任何干擾時(shí)，都可能導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼。眼前段的炎性疾病可能通 過導(dǎo)致虹膜膨起中的完全后段粘連，從而阻止房水外流，并可能使得分 泌物堵塞房水外流管道。其他常見的病因有眼內(nèi)肺瘤、擴(kuò)大的白內(nèi)障、 視網(wǎng)膜中心靜脈阻塞、眼部創(chuàng)傷、手術(shù)操作和眼內(nèi)出血。
綜合考慮所有類型，青光眼在40歲以上的所有人群中的總發(fā)病率 約為2%，并且其病程會(huì)逐漸發(fā)展，在數(shù)年后會(huì)發(fā)展至視力快速下降。在不建議手術(shù)的情況下，局部P-腎上腺素受體拮抗劑會(huì)作為治療青光眼 藥物的常規(guī)選擇。
目前已經(jīng)使用市售的某些類二十烷酸及其衍生物來治療青光眼。類 二十烷酸及其衍生物包括多種具有重要生物學(xué)意義的化合物，例如前列 腺素及其衍生物。前列腺素可被描述為具有下述結(jié)構(gòu)式的前列烷酸的衍
生物
13 15 17 19
根據(jù)前列烷酸骨架的脂肪環(huán)上所攜帶的取代基和結(jié)構(gòu)的不同，已知 有多種類型的前列腺素。進(jìn)一步的分類是基于側(cè)鏈上的不飽和鍵的數(shù)
目，其在前列腺素的種類之后用數(shù)字下標(biāo)表示[例如前列腺素E!(PGE,)， 前列腺素E2(PGE2)，并且進(jìn)一步的分類還基于脂肪環(huán)上的取代基的表 示為a或P的構(gòu)型[例如前列腺素F2a(PGF2p)。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了 一種具有下式的化合物或其可藥用鹽
A一Y
其中Y為-C02(CH2)2OH或 S ;
A為-(CH2)6畫、順式-CH2CIKH-(CH2)3-或-CH2C三C-(CH2)3畫，其 中1或2個(gè)碳原子可被S或O替換；或者A為-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其
中 Ar為亞芳基(interarylene )或亞雜芳基(heterointerarylene )， m
6和o的總和為l、 2、 3或4，并且其中1個(gè)-CH2-可,皮S或O替換，并 且其中1個(gè)-CHrCH2可被-CI^CH-或OC替換；并且 B為芳基或雜芳基。
Y為-C02(CH2)20H或o L0。因此，考慮到了下述化合
物
A》-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)34-CH2C=C-(CH2)3-，其 中1或2個(gè)碳原子可被S或O替換；或者A為-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其 中Ar為亞芳基或亞雜芳基，m和o的總和為l、 2、 3或4，并且其中 1個(gè)-CH2-可被S或O替換，并且其中1個(gè)-CH2-CH2可被-CH-CH-或 OC-替換。
因此，并不意在限制，A可為-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH2C三C-(CH2)3畫。
或者，A可為上述三個(gè)基團(tuán)中的任一個(gè)任意碳原子被S或O替換 而生成的基團(tuán)。例如，并不意在以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制， A可為用S原子替換一個(gè)或兩個(gè)碳原子而生成的基團(tuán)，例如下述基團(tuán)之 一或類似基團(tuán)。/\ /S、
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或者，并不意在以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，A可為用O 原子替換一個(gè)或兩個(gè)碳原子而生成的基團(tuán)，例如下述基團(tuán)之一或類似基 團(tuán)。
/\ /。.
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或者，并不意在以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，A可為用O 原子替換一個(gè)碳原子并用S原子替換另一個(gè)碳原子而生成的基團(tuán)，例如 下述基團(tuán)之一或類似基團(tuán)。
8或者，并不意在以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，在某些實(shí)施
方案中，A為-(CH2)m-Ar-(CH2)。-,其中Ar為亞芳基或亞雜芳基，m和 o的總和為l、 2、 3或4,并且其中1個(gè)-CHr可被S或O替換，并且 其中1個(gè)-CH2-CH2可被-CH-CH-或-OC-替換。換而言之，并不意在 以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制， 在一個(gè)實(shí)施方案中，A包括
1) a) 1、 2、 3或4個(gè)CH2部分，或
b) 0、 l或2個(gè)CH2部分和-CH-CH-或-OC-;以及
2) Ar;
例如-CH2-Ar- 、(CH2)2-Ar- 、 -CH=CH-Ar- 、 CsCAr-、 -CH2-Ar-CH2-、 -CH2Ar-(CH2)2-、 -CH2Ar-CH=CH-、 -CH2Ar-OC-、 畫(CH2)2國Ar-(CH2)2畫等等；
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A包括
1) a)O;和0、 1、 2或3個(gè)CH2部分；或
b) O;和0或1個(gè)CH2部分和-CH-CH-或-OC-;以及
2) Ar;
例如-OAr-、 Ar-CH2-0-、 -0-Ar(CH2)2-、 -OAr-CH=CH-、 畫O-Ar國OC-、 -0-CH2-Ar-、 -OCH2-Ar-(CH2)2、 -OCH2Ar-CH=CH-、 -0-<:11^1^0<:-等等；或者
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A包括
1) a)S;和0、 1、 2或3個(gè)CH2部分；或
b) S;和0或1個(gè)CH2部分和-CH-CH-或-OC畫；和
2) Ar;
例如國S畫Ar國、Ar-CH2-S- 、 S-Ar-(CH2)2- 、 -SAr-CH=CH-、 畫S-ArOC國、S-CH2-Ar-、 -S-CH2-Ar-(CH2)2 、-SCH2Ar-CH=CH-、
9國S-CH2Ar-OC-等等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的總和為2、 3或4,其中一個(gè)CH2 可被S或O替換，并且其中1個(gè)-CH2-CH2可被-CI^CH-或-OC-替換。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的總和為3,其中一個(gè)CH2可被S或 O替換，并且其中1個(gè)-CHrCH2可被-CH-CH-或-OC-替換。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的總和為2,其中一個(gè)CH2可^皮S或 O替換，或者其中1個(gè)-CHrCH2可被-CI^CH-或-OC-替換。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，m和o的總和為4,其中一個(gè)CH2可凈皮S或 O替換，并且其中1個(gè)-CH2-CH2可被-CI^CH-或-OC-替換。
亞芳基或亞雜芳基指的是將分子的另兩個(gè)部分連接在一起的芳基 或雜芳基的環(huán)或系統(tǒng)，也就是說，所述兩個(gè)部分被鍵合至兩個(gè)不同的環(huán) 位置上。亞芳基或亞雜芳基可為取代的或未取代的。未取代的亞芳基或 亞雜芳基除了所述它所連接的兩個(gè)部分以外沒有其他取代基。取代的亞 芳基或亞雜芳基除了所述它所連接的兩個(gè)部分以外還有其他取代基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為取代的或未取代的亞苯基、亞噻吩基、 亞呋喃基、亞吡啶基、亞噁唑基和亞噻唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中， Ar為亞苯基(Ph)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2-Ph-。并不意在 以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，取代基可具有以任何穩(wěn)定的方式 組合的4個(gè)或少于4個(gè)重原子，其中所述重原子為C、 N、 O、 S、 P、 F、 Cl、 Br和/或I。對(duì)于具體的取代基而言還可含有所需的任何數(shù)目的 氫原子。如果取代基為酸性取代基并且其鹽是穩(wěn)定的，則除了上面所列 的原子之外，所述取代基還可含有具有上面未列出原子的金屬陽離子或 者任何其他穩(wěn)定的陽離子。例如，-OH可形成-0-Na+鹽，或C02H可 形成C(VK+鹽。所述鹽類的任何陽離子都不計(jì)算在所述的"4個(gè)或少于 4個(gè)重原子"之內(nèi)。因此，所述取代基可為
烴基，即僅由碳和氫組成的部分,包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基以及 它們的組合；所述烴基最多含有4個(gè)碳原子，包括最高至C4的烷基、 烯基、炔基等等；
烴基氧基，即-O-烴基，最多含有3個(gè)C原子；
有機(jī)酸，例如C02H、 S03H、 P(0)(0H)2等等，以及它們的鹽；
CF3;
10卣原子，例如F、 Cl或Br; 羥基；
NI^和烷基氨基，聶多含有3個(gè)碳原子； 其他含有N或S的取代基，例如CN、 N02等等； 以及其他類似的基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)m-Ph-(CH2)。-，其中m和o的總和 為1、 2或3,并且其中一個(gè)CH2可被S或0替換。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ar-OCH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中， A為-CH2-Ph-OCH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，例如當(dāng)A具有下述結(jié)構(gòu) 時(shí)，Ph連接在l位或3位，也被稱為間亞苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，a為—(ch2)6-、順式-<:112(:11=<:11-(<:112)3-
或-CH2C三C-(CH2)3-,其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替換；或者A 為-(CH2)2-Ph-，其中一個(gè)CH2可被S或0替換。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)6-、順式—CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH20C-(CH2)3-，其中1或2個(gè)碳原子可被S或O替換；或者A
為-(CH2)2-Ph-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為噻吩基。 在另一些實(shí)施方案中，A具有下列結(jié)構(gòu)之一。<formula>formula see original document page 11</formula>在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中吩基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中喃基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中 在另一個(gè)實(shí)施方案中
A為-CH20CH2Ar。
A為-CH2SCH2Ar。
A為-(CH2)3Ar。
A為-CH20(CH2)4。
A為-CH2S(CH2)4。
A為-(CH2)6-。
A為順式-CH2CH=CH(CH2)3-。
A為-CH2OC-(CH2)3-。
A為-S(CH2)3S(CH2)r。
A》(CH2)4OCH2-。
A為順式—CH2CH=CH-CH2OCH2-。
A》-CH2CH=CH-CH2OCH2-。
A為-(CH2)2S(CH2)3-。
A為-CH2-Ph-OCH2-、其中Ph為亞苯基。 A為-CH2-mPh-OCHr、其中mPh為間亞苯
A為-CH2國0隱(CH2)4-。
A為-CH2-OCH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞噻
A為-CH2-OCH;rAr-，其中Ar為2，5-亞呋
A為(3-甲基苯氧基)甲基。
A為(4-丁-2-炔基氧基)曱基。
A為2-(2-乙基硫基)噻唑-4-基。
A為2-(3-丙基)瘞哇-5-基。
A為3-(曱氧基曱基)苯基。
A為3-(3-丙基苯基)。
A為3-曱基苯乙基。
A為4-(2-乙基)苯基。
A為4-苯乙基。
A為4-曱氧基丁基。
A為5-(曱氧基甲基)呋喃-2-基l 。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為5-(3-丙基)呋喃-2-基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為5-(3-丙基)噻吩-2-基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為6-己基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為(Z)-6-己-4-烯基。 B為芳基或雜芳基。
芳基為未取代的或取代的芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，例如苯基、萘基、聯(lián)苯 基等等。
雜芳基為在環(huán)上具有一個(gè)或多個(gè)N、 O或S原子的芳基，也就是環(huán) 上的碳原子被N、 O或S取代。并不意在限制，雜芳基的實(shí)例包括未取 代的或取代的噻呤基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪 唑基、丐l咮基等等。
芳基或雜芳基上的每一個(gè)取代基可最多含有12個(gè)非氫原子和所需 數(shù)目的足夠的氫原子。因此，并不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍， 所述取代基可為
烴基，即僅由碳和氫組成的部分,例如烷基、烯基、炔基等等，包 括直鏈、支鏈和環(huán)狀烴基以及它們的組合；
烴基氧基，即-O-烴基，最多含有11個(gè)碳原子，例如OCH3、 OCH2CH3、 O-環(huán)己基等；
其他醚類取代基，例如CH20CH3、 (CH2)20CH(CH3)2等等；
硫酸取代基，包括S-烴基和其他硫醚取代基；
羥基烴基,意為烴基-OH，最多含有l(wèi)l個(gè)碳原子，例如CH20H、 C(CH3)20H等等；
氮取代基，例如1\02、 CN等等，包括
氨基，例如NH2、 NH(CH2CH3OH)、 NHCH3等等，最多含有11 個(gè)碳原子；
羰基取代基,例如C02H、酯類、酰胺等等； 鹵素，例如氯、氟、溴等等； 氟碳基,例如CFs、 cf2cf3等等； 磷取代基,例如PO:j2-等等；
硫取代基,包括S-烴基、SH、 S03H、 SOr烴基、803-烴基等等。 在某些實(shí)施方案中，取代基中非氫原子的數(shù)目為6或少于6。在另一些實(shí)施方案中，取代基中非氫原子的數(shù)目為3或少于3。在另一些實(shí) 施方案中，取代基中非氫原子的數(shù)目為1。
在某些實(shí)施方案中，所述取代基僅含有氫、碳、氧、卣素、氮和硫。 在另一些實(shí)施方案中，所述取代基僅含有氫、碳、氧和鹵素。
除非另外指明，否則在提到芳基、雜芳基、苯基、噻吩基、苯并噻 吩基等基團(tuán)的時(shí)候，均意在包括取代的和未取代的上述基團(tuán)。
取代的芳基或雜芳基可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基的數(shù)目最多 可為環(huán)或環(huán)系統(tǒng)所能承受的最大數(shù)目，而且所述取代基可以相同或不 同。因此，例如所述芳基環(huán)或雜芳基環(huán)可被氯和甲基取代；可被甲基、 OH和F取代；可被CN、 N02和乙基取代；諸如此類，可包括根據(jù)本 發(fā)明的任何可容納的取代基或可能的取代基的組合。
因此，本文考慮到了所含有的B基團(tuán)為上述任何一種或一類芳基或 雜芳基的化合物。
此外，并不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍，在一個(gè)實(shí)施方案中， B為苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為氯苯基，也就是具有一個(gè)或多個(gè) 氯取代基的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，D為3，5-二氯苯基。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，B為未取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為烷基苯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，B不是未取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中， B不是氯苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B不是氟苯基。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，B不是二曱基氨基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B不是未取代的 苯基、氯苯基、氟苯基或二曱基氨基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為羥基烷基苯基，即具有羥基烷基取代基 的苯基，例如Ph-CH(OH)C(CH3)3。
B也可以為下列的任一基團(tuán)，其中分子的其余部分連接到苯環(huán)上。 下列基團(tuán)的名稱列于結(jié)構(gòu)式的右側(cè)。
<formula>formula see original document page 14</formula>
(l-羥基己基)苯基H3C
(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基
(l-羥基-2-曱基丙基)苯基 (鞋基曱基)苯基 [(l-丙基環(huán)丁基)羥基甲基苯基
叔丁基苯基
(環(huán)己基羥基曱基)苯基
(環(huán)己基曱基)苯基 2，3-二氫化茚基
-羥基-2，3-二氫化茚基(11^3110^1)
2，3畫二氫國1-茚酮基(indanonyl)
(l-羥基環(huán)丁基)苯基 (2-曱基-3-羥基丙基)苯基(l-羥基-2-苯基乙基)苯基
一種包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
其中虛線表示的鍵可能存在或不存在，
R為具有1至12個(gè)碳原子的烴基或羥基烴基。
另一個(gè)實(shí)施方案包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
其中虛線表示的鍵可能存在或不存在， R3、 R4和R5獨(dú)立地為H或d-6烷基。
由于其中虛線表示的鍵可能存在或不存在，因而R"和R5可能為兩 個(gè)分離的部分。例如，并不意在限制，在一個(gè)實(shí)施方案中，R"和RS為 甲基，并且該虛線表示的鍵不存在。
例如，考慮到了一種下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
16、、\、、AsY
O
或者，并不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍，R"和RS可形成一 個(gè)環(huán)。換而言之， 一種如下式所示的化合物是可能的，其中x為l至6。
,A一Y
也考慮到了該化合物的可藥用鹽、前藥或代謝物
另一個(gè)實(shí)施方案包括下式的化合物
A-Y
也考慮到了該化合物的可藥用鹽、前藥或代謝物,
另外可用的化合物包括也考慮到了該化合物的可藥用鹽、前藥或代謝物。
另外可用的化合物的實(shí)例包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或 代謝物
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其
中W為含有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其
中R"為含有3至7個(gè)碳原子的直鏈烷基
<formula>formula see original document page 18</formula>
另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其
中Xi和xa獨(dú)立地為CH、 O或S;并且lT為含有3至7個(gè)碳原子的直鏈烷基
另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其
中Xi和xa獨(dú)立地為CH、 O或S
乂
OH
另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物另外的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
另一種可用的化合物為下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
OH
另一種可用的化合物為下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物
OH
20另一種可用的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝
物，其中G為1，3-亞芳基或亞雜芳基或-(CH2)3-,
o
另一種可用的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝
物，其中G為1，3-亞芳基或亞雜芳基或-(CH2)3-，
o
另一種可用的化合物包括下式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝
物，
其中虛線表示的鍵可能存在或不存在；
R為具有1至12個(gè)碳原子的烴基或羥基烴基；
X為CH2、 O或S;并且
G為1，3-亞芳基或亞雜芳基或-(CH2)3-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B為苯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr，并且B為苯基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B 為苯基。
21在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CHeCH-CH2OCH2-，并且B為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-，并且B為苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ph-OCH2-、其中Ph為亞苯基，并且B為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCH2-、其中mPh為間亞苯基，并且B為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-CH2-Ar-、其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-、其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為苯基。
如上所述，除非另外指明，否則上述實(shí)施方案中的苯基意指取代的或未取代的苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr，并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2d^CH-CH20CHr，并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CHeCH-CH2OCH2-，并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ph-OCHr,其中Ph為亞苯基，并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCHr，其中mPh為間亞苯基，并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-,并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-,其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(l-羥基己基)苯基.
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為(l-羥基己基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B為(1-羥基-2，2-二甲基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CH2-，并且B為(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH-CH;jOCH2-，并且B為(l-羥基-2，2-二甲基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為(l-羥基-2,2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ph-OCHr，其中Ph為亞苯基，并且B為(1-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh為間亞苯基，并且B為(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH;rO-CH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-CHrAr-，其中Ar為2,5-亞呋喃基，并且B為(l-羥基-2，2-二曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且8為(1-羥基-2-甲基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr，并且B為(l-羥基-2-甲基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CI^CH-CH20CH2-，并且B為(l-羥基-2-曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為(l-羥基-2-曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3畫，并且B為(l國羥基-2陽甲基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ph-OCHr，其中Ph為亞苯基，并且B為(l-羥基-2-曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCH2-,其中mPh為間亞苯基，并且B為(l-羥基-2-曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為國CH2國0畫(CH2)4畫，并且B為(l畫羥基-2國曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(l-羥基-2-曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為(l-羥基-2-曱基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)r，并且B為(羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr,并且B為(羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH-CH-CH20CHr，并且B
為(羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH國CH20CH2-,并且B為(羥
基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為(羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCHr，其中Ph為亞苯基，并且B為(羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrmPh-OCHr，其中mPh為間亞苯基，并且B為(羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為(羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-,其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(羥基曱基)苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH;rO-CH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞吹喃基，并且B為(羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)sS(CH2)2-,并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基曱基]苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr，并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基曱基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH-CH-CH20CHr，并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基甲基I苯基。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，A為一CH2CH三CH畫CH20CH2-，并且B為(l畫丙基環(huán)丁基)羥基甲基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基甲基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCHr，其中Ph為亞苯基，并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基甲基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCHr，其中mPh為間亞苯基，并且B為(l-丙基環(huán)丁基)羥基曱基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-,并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基曱基l苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(l-丙基環(huán)丁基)羥基曱基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為[(l-丙基環(huán)丁基)羥基曱基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)sS(CH2)r,并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CH2-,并且B為叔丁基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH-CH20CHr,并且B為叔丁基苯基。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為叔丁基苯基。
25在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCH;r,其中Ph為亞苯基，并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCHr,其中mPh為間亞苯基，并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH;rO-CH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞瘞吩基，并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為叔丁基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B為(環(huán)己基羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr,并且B為(環(huán)己基羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為(環(huán)己基羥基甲基)苯基。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，A為一CH2CH三CH-CH20CH2-,并且B為(環(huán)己基羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-，并且B為(環(huán)己基羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ph-OCH2-,其中Ph為亞苯基，并且B為(環(huán)己基羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrmPh-OCH2-，其中mPh為間亞苯基，并且B為(環(huán)己基羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-,并且B為(環(huán)己基羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(環(huán)己基羥基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為(環(huán)己基羥基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B為(環(huán)己基曱
26基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr,并且B為(環(huán)己基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為(環(huán)己基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH國CH20CH2誦，并且B為(環(huán)己基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-，并且B為(環(huán)己基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCH2-,其中Ph為亞苯基，并且B為(環(huán)己基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrmPh-OCH2-，其中mPh為間亞苯基，并且B為(環(huán)己基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-(CH2)4-，并且B為(環(huán)己基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(環(huán)己基曱基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH;rO-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為(環(huán)己基甲基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為—CH2CHsCH-CH2OCH2-，并且B為2，3-二氬化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCH;r，其中Ph為亞苯基，并且B為2，3-二氫化茚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrmPh-OCH2-,其中mPh為間亞苯基，并且B為2,3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞瘞吩基，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為2，3-二氫化茚基。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-,并且B為1-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CH2-，并且B為1-羥基-2，3-
二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為l-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為l-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為1-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCH2-，其中Ph為亞苯基，并且B為l-羥基-2，3-二氬化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrmPh-OCH2-，其中mPh為間亞苯基，并且B為l-羥基-2，3-二氬化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-(CH2)4-，并且B為1-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-,其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為l-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為l-羥基-2，3-二氫化茚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B為2，3-二氫-l-茚酮基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為畫(CH2)40CH2國，并且B為2，3畫二氫國1-
茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為2，3-二氬-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH=CH-CH2OCH2-，并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-,并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCHr，其中Ph為亞苯基，并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh為間亞苯基，并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-,其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為2，3-二氫-1-茚酮基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CH2-，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH-CH-CH20CHr，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH國CH20CH2-,并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCH2-，其中Ph為亞苯基，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCHr，其中mPh為間亞苯基，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-,并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-，其中Ar為2，5-亞瘞吩基，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞吹喃基，并且B為(l-羥基環(huán)丁基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)3S(CH2)2-，并且B為(2-甲基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CHr，并且B為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2d^CH-CH20CHr,并且B為(2-甲基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH-CH20CHr，并且8為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3-，并且B為(2-甲基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-Ph-OCHr，其中Ph為亞苯基，并且B為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-mPh-OCHr，其中mPh為間亞苯基，并且B為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-(CH2)4-，并且B為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2-0-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞瘙吩基，并且B為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為(2-曱基-3-羥基丙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-S(CH2)sS(CH2)2-，并且8為(1-羥基-2-笨基乙基)笨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)40CH2-，并且B為(l-羥基-2-苯基乙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為順式-CH2CH-CH-CH20CHr,并且B為(l-羥基-2-苯基乙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CH2CH三CH國CH20CH2-，并且B為(l-羥基-2-苯基乙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-(CH2)2S(CH2)3畫，并且B為(l-羥基-2畫
笨基乙基)笨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrPh-OCH2-，其中Ph為亞苯基，并且B為(l-羥基-2-苯基乙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrmPh-OCHr，其中mPh為間亞苯基，并且B為(l-羥基-2-苯基乙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-(CH2)4-，并且B為(1-羥基-2-
笨基乙基)笨基o
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CHrAr-，其中Ar為2，5-亞噻吩基，并且B為(l-鞋基-2-苯基乙基)苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為-CHrO-CH2-Ar-,其中Ar為2，5-亞呋喃基，并且B為(l-羥基-2-苯基乙基)苯基。
本文公開的化合物可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的青光眼或高眼壓，或者用于制備治療青光眼或高眼壓的藥物。"可藥用鹽"為任何保留了母體化合物活性的鹽，并且該鹽與其母體化合物相比，在被給予受試者的條件下不會(huì)對(duì)被給藥的受試者產(chǎn)生任何另外的不良或不想要的作用?？伤幱名}還指由于給予了酸、另一種鹽或能轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥，從而在體內(nèi)形成的任何鹽。
上述化合物還可用于生長毛發(fā)，包括下述作用的一種或多種增加個(gè)體毛發(fā)的數(shù)量、增加個(gè)體毛發(fā)的長度和增加個(gè)體毛發(fā)的寬度或厚度。上述化合物還可用于改善毛發(fā)的外觀，包括增強(qiáng)毛發(fā)的光澤、反光性或者其他與光反射或散射相關(guān)的特性；上述化合物還可以用于改變毛發(fā)的
顏色，包括使灰色或白色的毛發(fā)變?yōu)樗鼈円郧暗念伾?，例如紅色、棕色或黑色。
酸性官能團(tuán)的可藥用鹽可以用有機(jī)堿或無機(jī)堿產(chǎn)生。所述鹽可包括一價(jià)或多價(jià)離子。特別關(guān)注的是無機(jī)離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂離子。有機(jī)鹽可以用胺制備，特別是銨鹽，例如單烷基胺、二烷基胺和三
烷基胺或乙醇胺。還可以使用咖啡堿、氨基丁三醇(tromethamine)及類似的分子來形成鹽?？梢允褂名}酸或其他一些可藥用的酸與含有堿性基團(tuán)(例如氨基或吡啶環(huán))的化合物形成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的目的，"治療"、"處理"或"療法"指的是使用化合物、組合物、藥物活性物質(zhì)或藥物來診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或其他不良病癥。
上文詳述了可用于實(shí)施本發(fā)明的具體方法和組合物，并列舉了考慮到的最佳實(shí)施方式。然而，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，也可以通過類似的方式制備具有所需藥物學(xué)性質(zhì)的其他化合物，而且，也可以使用不同的起始化合物通過不同的化學(xué)反應(yīng)獲得所公開的化合物。類似地，也可以制備和使用不同的藥物組合物并得到基本相同的結(jié)果。因此，無論上文的描述如何詳細(xì)，這些文字均不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明總體范圍的限制，相反，本發(fā)明的范圍僅由后附的權(quán)利要求的法律解釋來限定。
合成方法
下文舉例說明的酯化方法可適用于多種羧酸。例如，可以使用按照2006年9月18日提交的美國專利申請(qǐng)No. 10/599046所述的方法制備的任何羧酸，該專利申請(qǐng)的全部內(nèi)容通過援引的方式納入本文。
路線l
衍生自較快洗脫的酯
2
5-(3-((S)-l-[4-(l-羥基己基)-苯基-5-氧-吡咯烷-2-基〗-丙基)-噻吩-2-羧酸2-羥基乙酯 (1)
在0。C下，將三乙胺(17.5 nL, 0.13 mmoI)和氯曱酸乙酯(6 fiL, 0.063mmol)順序加入至溶于CH2C12 (0.6 mL)的5-(3-{(8)-1-[4-(1-羥基己基)-苯基-5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(衍生自較快洗脫的HPLC1酯非對(duì)映異構(gòu)體，參見US 10/599,046或2006年2月28日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/777,506，該申請(qǐng)的內(nèi)容通過援引的方式納入本文，18 mg, 0.042 mmol)溶液中。使混合物回溫至室溫。在室溫放置30分鐘后，加入乙二醇(25jiL， 0.45mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在氮?dú)饬髦袧饪s。將殘留物用EtOAc (20 mL)稀釋并用H20 (2x5mL)和鹽水(5 mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SCXt干燥、過濾并在真空條件下濃縮。使用硅膠快速柱色譜純化殘留物(CH2Cl2 — 10% MeOH/CH2C12，梯度)，得到8.5 mg (43%)的題述化合物(1)。
5-(3-KS)-l-[4-(l-羥基己基)-苯基]-5-氧-吡咯烷-2-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸2-嗎啉-4-基-乙酯 (2)
在0。C下，將三乙胺(17.5 jiL, 0.13mmol)和氯曱酸乙酯(6 jiL, 0.063mmol)順序加入至溶于CH2C12 (0.6 mL)的5-(3-KS)-l-[4-(l-羥基己基)-苯基卜5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(衍生自較快洗脫的[HPLC酯非對(duì)映異構(gòu)體，參見US 10/599,046或US 60/777,506, 18 mg， 0.042mmol)。使混合物回溫至室溫。在室溫放置30分鐘后，加入4-(2-羥基乙基)嗎啉(51jiL， 0.42mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在氮?dú)饬髦袧饪s。將殘留物用EtOAc (20 mL)稀釋并用H20 (2x5 mL)和鹽水(5 mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2S04干燥、過濾并在真空條件下濃縮。使用硅膠快速柱色譜純化殘留物(CH2Cl2 — 10% MeOH/ CH2C12，梯度)，得到8.5 mg (37%)的題述化合物(2)。
路線2
33Swen氣化
(S)-5-(3-(l-(4-己基苯基)-5-氧-吡咯烷-2-基)丙基)噻吩-2-羧酸2-羥基乙酯(3)
步驟1.化合物4芳基化生成化合物5
將碘化亞銅(1)(106 mg， 0.56 mmol)和N，N，-二曱基乙二胺(120 fiL,1.11 mmol)快速連續(xù)地加入至溶于乙腈(12.6 mL)的(R)-5-(羥基曱基)吡咯烷國2-酮(化合物4， 776 mg， 6.74 mmol)、 l畫渙國4-正己基苯(1.34 g， 5.5611111101)和碳酸鉀(1.53經(jīng)，11.07 mmol)的混合物中。將所得的混合物在回流溫度下加熱。3天后，使所述混合物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，用硅藻土過濾，并用過量EtOAc洗滌。將濾液在真空條件下濃縮。用120g硅膠柱色諳純化殘留物(己烷—EtOAc，梯度)，得到960mg (63%)的化合物5。
步驟2.化合物5氧化生成化合物6
將DMSO (315 nL, 4.44 mmol)加入至-78。C的草酰氯(l.l mL的溶于CH2C12的2.0 M溶液，2.2 mmol)和CH2C12 (15 mL)的溶液中。在-78。C下放置15分鐘，然后通過套管加入溶于CH2C12 (15 mL)的化合物5 (489mg， 1.78 mmol)的溶液。在-78。C下放置15分鐘，滴加三乙胺(1.98 mL，14.2mmol)并使混合物回溫至0。C。在0。C放置45分鐘后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，并加入飽和NaHC03水溶液(100 mL)。分離
34有機(jī)相和水相，將水相用CH2C12 (2x100 mL)萃取。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥，過濾并在真空條件下濃縮。所得的粗殘留物為化合物6，不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
步驟3.對(duì)化合物6進(jìn)行Wittig反應(yīng)和烷基化，生成化合物7在0°C下，將雙(三曱基硅烷基)酰胺鈉(3.60 mL的溶于THF的1.0 M溶液，3.60 mmol)加入至溶于l-曱基-2-吡咯烷酮(NMP， 3.6 mL)的[2-(5-羧基-噻吩-2-基)-乙基卜三苯基膦溴化物(參見2007年3月12日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 60/894,267 ，該申請(qǐng)的內(nèi)容以援引的方式納入本文，895 mg， 1.80mmol)的溶液中。將所得的深紅色溶液在0。C下攪拌30分鐘，然后冷卻至-2(TC。通過套管將溶于THF(3.6 mL)的化合物6 (約1.78mmol粗產(chǎn)物)的溶液加入至所述紅色葉立德(ylide)溶液中。在-2(TC下放置30分鐘后，使混合物回溫至0。C。在0。C放置30分鐘后，加入飽和水性NH4C1 (50 mL)終止反應(yīng)并用EtOAc (3x100 mL)萃取。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥，過濾并在真空條件下濃縮。將粗殘留物溶于THF(18 mL)并冷卻至0°C。加入(三曱基硅烷基)重氮曱烷(4.4 mL的溶于Et2O的2.0M溶液，8.8 mmol),然后使混合物回溫至室溫。在室溫放置30分鐘后，將混合物在真空條件下濃縮。將殘留物用80g硅膠柱色譜純化(己烷—EtOAc，梯度)，得到256 mg (從化合物5開始計(jì)算的產(chǎn)率為34%)的化合物7。
步驟4.氫化化合物7生成化合物8
向溶于MeOH (5.0 mL)的化合物7(213 mg, 0.50 mmol)的溶液中加入鈀碳(10wt。/。， 53mg)。抽真空并重新注入氫氣(5x)以建立氫氣氣氛，將混合物在氫氣氣氛下攪拌。42小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，并用過量MeOH洗滌。然后將濾液在真空條件下濃縮得到182 mg (85%)的化合物8。
步驟5. 皂化化合物8生成化合物9
將氫氧化鋰(2.1 mL的1.0 M水溶液，2.1 mmol)加入至溶于THF(4.2 mL)的化合物8(182 mg, 0.42 mmol)的溶液中，然后將混合物在40。C下加熱。在40。C加熱18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并在真空條件下濃縮。將殘留物用水(5mL)稀釋并用1N鹽酸水溶液(3mL)酸化。將反應(yīng)混合物用EtOAc (3x30 mL)萃取。合并萃取物，并用鹽水(20 mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并在真空條件下濃縮。將粗殘留物用12g硅膠柱色鐠純化(CH2Cl2 ~> 15% MeOH/CH2Cl2,梯度)，得到140 mg (80%) 的化合物9。
步驟6.酯化化合物9生成化合物3
在0。C下，將三乙胺(60jiL， 0.43mmol)和氯甲酸乙酯(21 ^L, 0.22 mmol)順序加入至溶于CH2C12 (2 mL)的化合物9 (60 mg, 0.145 mmol) 的溶液中。使反應(yīng)混合物回溫至室溫。在室溫;改置30分鐘后，加入乙 二醇(81 nL， 1.45mmo1)。在室溫下攪拌3天，然后將反應(yīng)混合物在氮 氣氣氛下濃縮。將殘留物用EtOAc(50mL)稀釋，并用H20 (2x25 mL) 和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)相用Na;tS04干燥，過濾并在真空條件下濃 縮。將殘留物用4g硅膠柱色譜純化(己烷—EtOAc，梯度)，得到28mg (42%)的化合物(3)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
下述體內(nèi)測(cè)試所用的方法記載于美國專利No. 7，091，231。
在眼壓正常的狗中對(duì)0.003%的5-(3-KS)-l-[4-(l-羥基己基)-苯 基-5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-瘞吩-2-羧酸2-羥基乙酯(l)進(jìn)行了測(cè)試，每 曰給藥一次，連續(xù)5天。在30小時(shí)時(shí)，眼內(nèi)壓(IOP)自基線水平下降的 最大值為4.4mmHg(32%);在30小時(shí)時(shí)，最高眼表面充血(OSH)評(píng)分 為0.9。還在激光誘導(dǎo)的高眼壓猴中對(duì)該化合物進(jìn)行了測(cè)試，僅給予一 次單次日劑量。給藥水平為0.003%時(shí)，在24小時(shí)時(shí)，目艮內(nèi)壓(IOP)自 基線水平下降的最大值為13.4 mmHg (38%)。還在眼壓正常的狗中對(duì) 0.001%的化合物1進(jìn)行了測(cè)試，每日給藥一次，連續(xù)5天。在76小時(shí) 時(shí)，目艮內(nèi)壓(IOP)自基線水平下降的最大值為3.75mmHg(23%);在74 小時(shí)時(shí)，最高眼表面充血(OSH)評(píng)分為1.1。還在激光誘導(dǎo)的高眼壓猴 中對(duì)化合物l進(jìn)行了測(cè)試，僅給予一次單次日劑量。給藥水平為0.001% 時(shí)，在24小時(shí)時(shí)，IOP自基線水平下降的最大值為12.7mmHg(31%)。
在眼壓正常的狗中對(duì)0.003%的5-(3-KS)-l-[4-(l-羥基己基)-苯 基卜5-氧-吡咯烷-2-基}-丙基)-喀吩-2-羧酸2-嗎啉-4-基-乙酯(2)進(jìn)行了測(cè) 試，每日給藥一次，連續(xù)5天。在52小時(shí)時(shí)，眼內(nèi)壓(IOP)自基線水平
36下降的最大值為5" mmHg (36%);在50小時(shí)時(shí)，最高眼表面充血(OSH) 評(píng)分為1.1。還在激光誘導(dǎo)的高眼壓猴中對(duì)該化合物進(jìn)行了測(cè)試，僅給 予一次單次日劑量。給藥水平為0.003%時(shí)，在24小時(shí)時(shí)，IOP自基線 水平下降的最大值為20 mmHg (53%)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽其中，Y為-CO2(CH2)2OH或 id="icf0002" file="A2008800035070002C2.tif" wi="37" he="14" top= "83" left = "85" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>A為-(CH2)6-、順式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1個(gè)或2個(gè)碳原子可被S或O替換；或A為-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar為亞芳基或亞雜芳基，m和o的總和為1、2、3或4，并且其中一個(gè)-CH2-可被S或O替換，并且其中1個(gè)-CH2-CH2可被-CH＝CH-或C≡C替換；并且B為芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求l的化合物，為下式化合物或其可藥用鹽其中G為1，3-亞芳基或亞雜芳基或-(CH2)3-。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中B為苯基。
4. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中B為烷基苯基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中B為對(duì)叔丁基苯基。
6. 權(quán)利要求3的化合物，其中B為羥基烷基苯基。
7. 權(quán)利要求l的化合物，為下式化合物或其可藥用鹽<image>image see original document page 3</image>其中W為含有3、 4、 5、 6或7個(gè)碳原子的直鏈烷基。
8.權(quán)利要求l的化合物，為下式化合物或其可藥用鹽<image>image see original document page 3</image>其中虛線表示的鍵可能存在或不存在；R為具有1至12個(gè)碳原子的烴基或羥基烴基；X為CH2、 O或S;并且G為1，3-亞芳基或亞雜芳基或-(CH2)3-。
9.權(quán)利要求8的化合物，為下式化合物或其可藥用鹽<image>image see original document page 3</image>其中Xt和X-獨(dú)立地為CH、 O或S;并且R7為含有3至7個(gè)碳原子的直鏈烷基。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，為包括下式的化合物或其可藥用鹽
11.權(quán)利要求10的化合物，為下式化合物或其可藥用鹽OH其中^和乂2獨(dú)立地為CH、 O或S。
12. 權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物，其中Y為-C02(CH2)20H。
13. 權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物，其中Y為o ^o。
14. 一種組合物，含有權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物，其中所述組合物為可眼用的液體。
15. 權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物用于制備治療青光眼或高眼壓的藥物的用途。
16. —種治療青光眼或高眼壓的方法，包括將權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物給予需要該治療的哺乳動(dòng)物。
17. —種生長毛發(fā)或改善毛發(fā)外觀的方法，包括將權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物給予需要的哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有右式的化合物或其可藥用鹽、前藥或代謝物，其中Y、A和B的定義如本文所述。還公開了與所述化合物相關(guān)的方法、組合物和藥物。
文檔編號(hào)A61K31/403GK101595106SQ200880003507
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日
發(fā)明者D·W·奧爾德, W·B·艾姆 申請(qǐng)人:阿勒根公司