專利名稱：：用于治療炎性或過敏性疾病的哌啶-乙酰胺衍生物的制作方法用于治療炎性或過敏性疾病的哌啶-乙酰胺衍生物本發(fā)明涉及哌啶-4-丙烯酰胺類(例如所給式的化合物)和它們作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中R！和R2獨立地是(Cws)芳基或(Cw8)芳基(d-6)烷基，其被下列基團單或多取代(C,-6)烷基、(C,-6)烷氧基、鹵代(C,—6)烷基、鹵素或者舍有5或6個環(huán)成員和l-4個選自N、O、S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基。另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R,和R2獨立地是苯基或苯基(C,—4)烷基，其被下列基團單或多取代(d—4)烷基、卣素或者含有5個環(huán)成員和1-4個選自N、O、S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基。另一個方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R,是苯基、千基或苯乙基，其被曱基或氟單或雙取代，R2是苯基、苯基-曱基(千基)或苯基-乙基(苯乙基)，其被甲基、氟或l-甲基-1//-四唑-5-基單或雙取代。如果文中沒有另外定義，則烷基包括(C,—6)烷基，例如(Cw)烷基，如曱基；烷氧基包括(d-6)烷氧基，例如(d-4)烷氧基，如曱氧基；芳基包括(Cws)芳基，例如苯基，其任選與((:6-18)芳基例如苯基捏合；芳基-烷基包括(C6-,8)芳基(d—6)烷基，例如苯基(C^)烷基，例如苯基-甲基(千基)或苯基-乙基(苯乙基)；雜環(huán)基包括含有1-4個選自N、O、S(例如N)的雜原子的5或6元芳香或非芳香環(huán)系；如四唑基，優(yōu)選l-曱基-lH-四唑-5-基；鹵素包括氟、氯、溴，例如氟；鹵代烷基包括卣代(C,-6)烷基，例如卣代(C,-4)烷基，其中卣代是一個或多個閨素，優(yōu)選三氟甲基；任何基團可以是未取代或被取代的，例如被有機化學(xué)中的常規(guī)基團取代，所述常規(guī)基團例如包括選自卣素、囟代烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、羥基、氨基、烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、羥基烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基#^、二烷基M、含有5或6個環(huán)成員和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基；(C,-4)烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)基含有5或6個環(huán)成員和l-4個選自N、O、S的雜原子；羥基(C,-4)烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)基含有5或6個環(huán)成員和l-4個選自N、O、S的雜原子；羧基、(。.4)烷基羰基氧基、氨基(CL4)-烷基羰基氧基的基團。在式(I)化合物中，每個單獨定義的取代基可以是優(yōu)選取代基，例如各自獨立地定義的取代基。在式(I)化合物中，優(yōu)選地，Rj是苯基、千基或苯乙基，其被甲基或者氟單或雙取代，并且R;j如上所定義。在式(I)化合物中，優(yōu)選地，R2是苯基、千基或苯乙基，其被甲基、氟或1_甲基—四唑—5—基單或雙取代，并且R，如上所定義。另一方面，本發(fā)明提供選自下列的化合物7V-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(4-氟-千基)-哌梵-4-亞基1-乙酰胺/V-(3，4-二氟-苯基)-2-l-(3-曱基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-亞基j-乙酰胺AL(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(3-氟-4-曱基-千基)-哌啶-4-亞基-乙酰胺,(3，4-二氟-苯基)-2-[l-(3，4-二曱基-卡基)-哌啶-4-亞基l-乙酰胺A43，4-二氟-芐基)-2-[l-(4-氟-千基)-哌啶-4-亞基]-乙酰胺AH3，4-二氟-芐基)-2-[l-(3-曱基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-亞基卜乙酰胺AH3，4-二氟-千基)-2-1-(3-氟-4-曱基-節(jié)基)-哌咬-4-亞基]-乙酰胺AL(3，4-二氟-千基)-2-[l-(3，4-二曱基-千基)-哌咬-4-亞基-乙酰胺2-H4-氟-3-曱基-千基)-哌咬-4-亞基卜N-2-(4-氟-苯基)-乙基1-乙酰胺2-l-(3-氟-4-曱基-千基)-哌咬-4-亞基j-N-l2-(4-氟-苯基)-乙基-乙酰胺2-1-(4-氟-3-曱基-千基)-哌梵-4-亞基1-]\-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺2-[l-(3,4-二甲基-千基)-哌咬-4-亞基-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-乙酰胺2-[1-(4-氟-千基)-哌咬-4-亞基-A^[3-(1-甲基-1好-四唑-5-基)-苯基l-乙酰胺2-l-(4-氟-3-曱基-千基)-哌啶-4-亞基-7V-[3-(l-甲基-l好-四唑-5-基)-苯基j-乙酰胺2-l-(3-氟-4-甲基-千基)-哌啶-4-亞基l-A43-(l-曱基-l好-四唑-5-基)-苯基卜乙酰胺2—[l-(3，4-二曱基-千基)-哌啶-4-亞基卜7V-[3-(l-曱基-l好-四唑-5-基)-苯基卜乙酰胺/V-(3,4-二氟-節(jié)基)-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基1-哌咬-4-亞基}-乙酰胺AL(3，4-二氟-苯基)-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基-哌咬-4-亞基}-乙酰胺7V-2-(4-氟-苯基)-乙基1-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基-哌咬-4-亞基}-乙酰胺2-{1-2-(4-氟-苯基)-乙基l-哌啶-4-亞基}-^43-(l-甲基-lfl^-四唑-5-基)-苯基卜乙酰胺上面提到的化合物所使用的命名是基于當使用軟件"ISISdraw,2.5版"時得到的命名。本發(fā)明使用的或提供的化合物在下文稱為"(根據(jù))本發(fā)明的化合物"。本發(fā)明的化合物包括任何形式例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽和溶劑化物形式的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供鹽形式的本發(fā)明的化合物。這些鹽優(yōu)選地包括藥學(xué)上可接受的鹽，但是也包括藥學(xué)上不可接受的鹽(例如用于制備/分離/純化目的)。本發(fā)明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括式(l)化合物與酸成的鹽，所述酸例如氫富馬酸(hydrogenfumaricacid)、富馬酸、萘-1，5-磺酸、氫氯酸、氘代氫氯酸，優(yōu)選氫氯酸。游離形式的本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽形式的化合物，并且6反之亦然。游離形式或鹽形式且為溶劑化物形式的本發(fā)明的化合物能夠轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非溶劑化物形式的游離形式或鹽形式的化合物，并且反之亦然。本發(fā)明的化合物可以以純異構(gòu)體或其混合物例如光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的化合物可以例如包含不對稱碳原子并且因此可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體和其混合物例如外消旋物的形式存在。任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。同分異構(gòu)混合物可以適當?shù)乩绺鶕?jù)(例如類似于)常規(guī)方法分離，得到純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任意異構(gòu)體形式和任意異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明的化合物。在互變異構(gòu)體能夠存在的情況下，本發(fā)明還包括式(I)化合物的互變異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供包括下列步驟的制備式(I)化合物的方法其中Prot是保護基，如Boc，并且從反應(yīng)混合物中將得到的式(I)化合物分離。如果采用路線a)，反應(yīng)在E^N、KJ、CH3CN的存在下、在合適的溫度和合適的時間內(nèi)進行。如果采用路線b),反應(yīng)在NaBH(OAc)3、THF、DIEA的存在下、在合適的溫度和合適的時間內(nèi)進行。在中間體(原料)中，官能團(如果存在)任選可以為被保護的形式或鹽形式(如果成鹽基團存在)。保護基(任選地存在)可以在合適的階段例如根據(jù)脫保護a)R，Br&式n)化合物b)R，CHO(例如類似于)常規(guī)方法去除。如此得到的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物，例如，或者以游離形式得到的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物的鹽，并且反之亦然。上述反應(yīng)可以適當?shù)乩珙愃朴诔Ｒ?guī)方法進行。中間體(原料)是已知的或可以根據(jù)(例如類似于)常規(guī)方法或文中描述的方法制備。文中描述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物和式IA或式IB的中間體可以適當?shù)乩绮鹏迵?jù)(例如類似于)常規(guī)方法或文中所述的方法制備。本發(fā)明的化合物，例如包括式(I)化合物，具有藥理活性并且因此可用作藥物。例如，式(I)化合物可用于制備例如治療由CCR3介導(dǎo)的疾病的藥物。本發(fā)明的化合物作為CCR3受體拮抗劑，因而抑制炎癥細胞尤其是嗜酸性粒細胞的滲透和激活，并且抑制過敏反應(yīng)。本發(fā)明的化合物的抑制性質(zhì)能夠在下面的測定(assay)中得到證明在該測定中，測定了本發(fā)明的化合物對人嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)與人CCR3結(jié)合的作用。通過細胞表面的WGA和糖蛋白的碳水化合物殘基之間特異性相互作用，用麥胚凝集素(WGA)聚乙烯基甲苯人CCR3的重組細胞。[12511-人嗜酸細胞活化趨化因子(從安瑪西亞(Amersham)獲得)特異地與CCR3受體結(jié)合，致使[1251-人嗜酸細胞活化趨化因子和SPA珠緊密接近。[1251卜人嗜酸細胞活化趨化因子發(fā)射出的S-粒子，由于它的接近，刺激珠上的熒光基團并產(chǎn)生光。溶液中游離的卩251-人嗜酸細胞活化趨化因子與閃爍體不緊密接近，因此不產(chǎn)生光。因此閃爍計數(shù)是所測化合物抑制嗜酸細胞活化趨化因子與CCR3結(jié)合的程度的量度。W定凝Y濕的刺備。將5.96gHEPES和7.0g氯化鈉溶解到蒸餾水中并且加入1MCaCl27JC溶液(1ml)和1MMgCl27jC溶液(5ml)。用NaOH將pH調(diào)至7.6并且用蒸餾水將溶液調(diào)到終體積為1L。將5g牛血清蛋白和0.1gNaN3溶解到溶液中，并且將得到的緩沖液在4'C貯存。在使用當天，將Complete皿蛋白酶抑制劑混合片(cocktailtablet)(從勃林格(Boehringer)獲得)加入到每50ml緩沖液中。坊化凝Y該W浙備。將Tris-堿(2.42g)溶解到蒸餾水中，用HC1將溶液的pH調(diào)至7.6并且用蒸餾水將得到的溶液稀釋至終體積為1L。將所得緩沖液在4。C貯存。在使用當天，將CompleteTM蛋白酶抑制劑混合片加入到每50ml緩沖液中。if的浙務(wù)使用無酶的細胞消化液，將穩(wěn)定表達CCR3的融合大鼠嗜堿性粒細胞白血病(RBL-2H3)細胞從組織培養(yǎng)瓶中移出，并且再懸浮于磷酸鹽緩沖液中。將細胞離心(800g,5分鐘)，每克細胞用lml均化緩沖液將所得的沉淀物(pellet)再懸浮于水冷的均化緩沖液中，并且在冰上孵育30分鐘。使用玻璃研缽和研棒，用10次沖擊在冰上將細胞勻化。將勻漿離心(800g，5分鐘，4。C)，得到的上清液離心(48，000g，30分鐘，4C)并且將所得的沉淀物再溶解于含有10%(v/v)甘油的均化緩沖液中。用Bradford(^wa/.(1976)72:248)的方法評估膜制品的蛋白質(zhì)含量，并且將等分試樣速凍并在-8(TC貯存。測定是在OptiplateTM微量培養(yǎng)板(例如CanberraPackard)的每孔的250pl終體積中進行的。將50pl在含有5%DMSO的測定緩沖液中的測試化合物的溶液(濃度從0.01nM到10^M)加到微量培養(yǎng)板的選定的孔中。為了測定總結(jié)合，將50fil含有5%DMSO的測定緩沖液加入到其它選定的孔中。為了測定非特異性結(jié)合，將50^U的在含有5。/。DMSO的測定緩沖液中的100nM人嗜酸細胞活化趨化因子(例如R&DSystems)加入到另外選定的孔中。將50pl在含有5%DMSO的測定緩沖液中的濃度為250pM的卩251卜人嗜酸細胞活化趨化因子(例如Amersham)(以得到每孔50pM的終濃度)、50pl測定緩沖液中的WGA-PVTSPA珠(以得到每孔1.0mg珠的終濃度)和100pl的在測定緩沖液中的濃度為100照蛋白的膜制品(以得到每孔10照蛋白的終濃度)加入到所有的孔中。然后將板在室溫下賻育4小時。根據(jù)制造商的使用說明書用TopSeal-STM密封帶(例如CanberraPackard)將板密封。用CanberraPackardTopCountTMR爍計數(shù)器將所產(chǎn)生的閃爍計數(shù)，每孔計數(shù)l分鐘。以常規(guī)的方法通過濃度-抑制曲線確定測試化合物產(chǎn)生50。/。抑制時的濃度(ICso)。下文中實施例化合物在上述測定中通常具有低于1nM的ICs。值，例如實施例17化合物具有約0.2的ICs。值。與《x-l腎上腺素能受體的結(jié)合的抑制相比，實施例中的大部分化合物對CCR3結(jié)合的抑制具有選擇性。本發(fā)明的化合物的對a-l腎上腺素能受體的結(jié)合的抑制性質(zhì)能夠用下面的測定法測定將雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)的大腦皮質(zhì)解剖并且在10體積的冰冷的0.32M蔗糖(含有1mMMgCl2二水化物和lmMK2HP04)中用玻璃/聚四氟乙烯均化器均化。將膜以1000xg離心15分鐘，將沉淀物棄除并且重復(fù)離心。收集上清液并且以18,000xg離心15分鐘。將沉淀物在10體積的水中滲透沖擊(osmoticallyshock)并且在冰上保持30分鐘。將混懸液以39,000xg離心20分鐘，并且再懸浮于含有20mMTris的Krebs-Henseleit緩沖液pH7.4(1.17mM無水MgS04，4.69mMKC1，0.7mM無水K;jHP04,0.11MNaCl,11mMD-葡萄糖和25mMNaHC03)中，并在-20。C保持2天。在20-23X:將膜解凍，通過18,000xg離心15分鐘用Krebs-Henseleit緩沖液洗滌三次，4'C放置過夜并且再洗滌3次。將最終的沉淀物用玻璃/聚四氟乙烯均化器再懸浮于相同緩沖液中的125ml/l()0膜中。取樣測定蛋白濃度(采用Bradford測定法，以y球蛋白為標準物)并且將剩余物等分并在-80。C貯存。將所得的膜進行放射配基結(jié)合實驗。該實驗采用含有["Sl]-HEAT(Amersham)(40pM，Kd:58.9±18.7pM)的96孔板、得到250pl終體積的未標記的測試化合物和膜(57.1ng/ml)(測定緩沖液含有50mMTris-堿和0.9%(w/v)NaCl，pH7.4)—式三份進行。將板在37c孵育60分鐘，然后在WhatmanTMGF/C96孔濾板上進行快速真空過濾。然后用BrandelCell采集器(Gaithersburg，MD)用10ml冰冷的測定緩沖液將每個板洗三次。將板在50"C下干燥3小時后，將40^的Microscint20加入到每個孔中，將板在室溫下再孵育20分鐘，并且保留的放射活性在PackardTopCountNXTtm閃爍計數(shù)器中定量。將測試化合物的儲備液首先溶解在100%DMSO中并且用測定緩沖液稀釋至所需濃度以得到1%(v/v)DMSO。以常規(guī)的方法通過濃度-抑制曲線確定測試化合物產(chǎn)生50%抑制時的濃度(ICso)。由于它們抑制CCR3的結(jié)合，本發(fā)明的化合物可用于治療CCR3介導(dǎo)的疾病，尤其是炎性或過敏性疾病。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是針對癥狀的或預(yù)防性的。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，致使例如組織損傷降低、氣道高反應(yīng)性降低、重塑或疾病ii^Jl緩。本發(fā)明所適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)譯喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘以及細菌或病毒感染后誘發(fā)的津喘。哮喘的治療也可以理解為包括對例如年齡小于4或5歲、存在哮鳴癥狀并被診斷為或可診斷為"喘鳴兒童"的患者的治療，此類患者是一種已確定的主要醫(yī)療關(guān)注中的患者分類，現(xiàn)在通常鑒定為初期或早期哮喘(為了方便，將該特殊的哮喘疾病稱為"喘鳴兒童綜合征，，)。治療哮喘的預(yù)防效力將由癥狀發(fā)作(例如急性哞喘性或支氣管收縮性發(fā)作)的降低的頻率或嚴重程度、肺功能的改善或改善的氣道高反應(yīng)性來證明。它還可以由對其它對癥治療(即當癥狀出現(xiàn)時，治療或意圖限制或中止癥狀發(fā)作)例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥(bronchodilatory)的需求減少來證明。哮喘中的預(yù)防性益處對易于"晨降(morningdipping)"的個體尤為顯著。"晨降"是一種已公認的嗜喘癥狀，為相當大百分比的哮喘癥所常見，并且特征為例如在早上約4到6點之間(即通常遠離任何先前給予的對癥哮喘治療的時間)的哞喘發(fā)作。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人型呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、氣道或肺疾病(C()PD、COAD或COLD),包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難、肺氣腫，以及由其它藥物治療(特別是其它吸入藥物治療)導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明還適于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、纖維蛋白性(CH)UPIIS)支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的塵肺(一種炎性、通常為職業(yè)性的肺病，無論是'隄性還是急性的，經(jīng)常伴有氣道阻塞，且由重復(fù)吸入粉塵引起)，包括例如鋁塵肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙草塵肺和棉塵肺。由于它們的抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性粒細胞活化相關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的化合物還可用于治療與嗜酸性粒細胞相關(guān)的疾病，例如嗜酸性粒細胞增多，特別是與嗜酸性粒細胞相關(guān)的氣道疾病(例如涉及病態(tài)嗜酸性粒細胞浸潤的肺組織)，包括嗜酸細胞過多，因為其影響氣道和/或肺，以及例如由勒夫勒(L6ffler，s)綜合征、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)綜合征)、嗜酸細胞肉芽肺引起的或與其相伴發(fā)的與嗜酸性粒細胞相關(guān)的氣道疾病，以及藥物反應(yīng)導(dǎo)致的影響氣道的與嗜酸性粒細胞相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物還可用于治療皮膚的炎性或變應(yīng)性病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑殼、多形紅斑(erythemamultiforma)、皰滲樣皮炎、硬皮病、白瘋風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻療、大皰性類天皰癡、紅斑狼掩、天皰瘡(pemphisus)、獲得性大皰性表皮松解癥及皮膚的其它炎性或過敏性病癥。本發(fā)明的化合物還可以用于治療其它疾病或病癥，尤其是具有炎性成分的疾病或病癥，例如，治療眼部疾病或病癥，如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季卡他性結(jié)膜炎；影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎，例如萎縮性、慢性或季節(jié)性鼻炎；胃腸道的炎性病癥，例如炎性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏(Crohn，s)??；骨和關(guān)節(jié)的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮12癬關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和系統(tǒng)性硬化癥；和其它疾病，如囊性纖維化、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、多發(fā)性石更化癥、糖尿病(I型)、重癥肌無力、高IgE綜合征以及例如心臟、腎臟、肝臟、肺或骨髓移植后的急性和'隄性同種異體移植物排斥。患有氣道炎癥或其它炎性病癥的動物模型例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如Szarka等人，/./附附wwo/.AfW/ioA(1997)202:49-57;Renzi等人，」附.Zev.及es/7ir.d(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/C*""./wve化(1995)96:2924-2931;和Cernadas等,、(1999)爿附.Je印,V".CW/Mo/.^/W.20:1-8所述。本發(fā)明的化合物可作為聯(lián)合治療化合物與其他藥物物質(zhì)(如抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或止咳藥)聯(lián)合^f吏用，特別用于治療如前文所提到的那些阻塞性或炎性氣道疾病，例如作為這些藥物的治療活性的增強劑或作為減少這些藥物的需要的劑量或潛在的副作用的手段。本發(fā)明的化合物可以與另一種藥物物質(zhì)混合在固定藥物組合物中，或者它可以分別地、在其之前、同時地或在其之后地與另一種藥物物質(zhì)給藥。所述抗炎藥包括甾體類，尤其是糖皮質(zhì)激素類，例如布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松，描述在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO04/039827或WO02/00679中的甾體類，特別是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些；LTB4拮抗劑，例如在US5451700中的那些，還有LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057和SB209247;LTD4拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；多巴胺受體激動劑，例如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基-7-2-[|2-[3-(2-苯基乙氧基)丙基1磺酰基乙基-氨基乙基卜2(3//)-苯并噻唑啉酮以及其藥學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽為Viozan-阿斯利康(AstraZeneca));PDE4抑制劑，例如西洛司特(Ariflo⑧GSK)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先靈-保雅(Schering-Plough))、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(派克戴維斯(Parke-Davis))、AWD畫12畫281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)林式會社(KyowaHakkoKogyo))、WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、W()04/000814、WO04/000839和WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945和WO04/045607、WO04/037805以及WO98/18796和WO03/39544中所描述的那些；A2a激動劑，例如在EP4()9595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、W()99/67266、WO00/23457、WO00〃7018、WO00〃8774、WO01/23399、W()01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、W()02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083中所描述的那些；和A2b拮抗劑例如在WO02/42298所描述的那些。所述支氣管擴張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，尤其是異丙托溴銨、氧托溴銨、蓉托溴銨、CHF4226(Chiesi)和格隆溴銨，但是還包括在WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、US5171744、WO03/33495和WO04/018422中所描述的那些；以及(3-2-腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，并特別是，福莫特羅和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及WO00/75114的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，將其引入本文中作為參考，優(yōu)選其實施例化合物，特別是如下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，O以及WO04/16601的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)。其它合適的P-2-腎上腺素受體激動劑包括如JP05025045、US2002/0055651、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO0薦462、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/24439、WO03〃2539、WO03/42160、WO03/91204、WO03/42164、WO03/99764、WO04/11416、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37773、W()04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618和WO04/46083中所描述的那些化合物。所述聯(lián)合治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替立溱、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及在JP2004107299、WO03/99807和WO04/26841中所z&開的那些。本發(fā)明化合物和一種或多種甾體類、p-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合產(chǎn)品可以用于例如治療COPD或尤其是哮喘。本發(fā)明化合物和抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合產(chǎn)品可以用于例如治療哮喘或尤其是COPD。本發(fā)明的化合物與抗炎藥的其它有用的組合產(chǎn)品是與下列物質(zhì)的那些其它趨化因子受體例如CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，尤其是CCR5拮抗劑，例如先靈-保雅(Schering-Plough)拮抗劑SC-351125、SCH-5570和SCH-D;Takeda拮抗劑例如氯4匕N-[[4-[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5樂苯并-環(huán)庚烯-8-基羰基l氨基l苯基卜甲基l四氫-^-二甲基-2好-吡喃-4-銨(1入1<-770);在US6166037(尤其是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(尤其是權(quán)利要求8)和WO00/66559(尤其是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所描述的CCR5拮抗劑。根據(jù)前述，本發(fā)明還提供治療由CCR3介導(dǎo)的病癥(例如炎性或過敏性病癥，尤其是炎性或阻塞性氣道疾病)的方法，該方法包括將有效量的如前文所述的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物給藥至有其需要個體尤其是人類個體。在另一方面，本發(fā)明提供了如前文所述的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(l)化合物在制備治療由CCR3介導(dǎo)的病癥(例如炎性或過敏性病癥，尤其是炎性或阻塞性氣道疾病)的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的途徑給藥，例如，口服，例如以片劑或膠嚢的形式；胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥；通過吸入給藥，例如在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中；鼻內(nèi)給藥，例如在過敏性鼻炎的治療中；局部給藥至皮膚，例如在特異性皮炎的治療中；或者直腸給藥，例如在炎性腸病的治療中。在另一方面，本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含作為活性成分的游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物，以及任選的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。組合物可以包含如前文所述的例如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥的聯(lián)合治療劑。這些組合物可以采用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑和蓋倫制劑領(lǐng)域(galenicart)已知的技術(shù)來制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢。局部給藥的制劑可以采取乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮給藥系統(tǒng)(例如貼劑)的形式。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化的(atomizable)制劑或千粉制劑。當組合物包括氣霧劑時，它優(yōu)選包含例如氬-氟-烷烴(HFA)拋射劑例如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以包含一種或多種本領(lǐng)域已知的共溶劑，例如乙醇(按重量計高達20%);和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或失水山梨醇三油酸酯；和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當組合物包括干粉制劑時，其優(yōu)選包含例如微粒直徑最高至10微米的式(I)化合物，任選包含具有需要的粒度分布的稀釋劑或載體(例如乳糖)和有助于保護以避免由于潮濕而引起產(chǎn)品性能變質(zhì)的化合物，例如石更脂酸鎂。當組合物包括噴霧制劑時，其優(yōu)選包含例如溶解或混懸在溶媒中的式(I)化合物，所述溶媒含有1120、共溶劑例如EtOH或丙二醇和穩(wěn)定劑(它可以是表面活性劑)。本發(fā)明包括(A)可吸入的形式的本發(fā)明的化合物，例如在氣霧劑中或其它可霧化組合物中或在可吸入的微粒中例如微?；问降谋景l(fā)明的化合物；(B)可吸入的藥物，其包含可^X形式的本發(fā)明的化合物；(C)藥物產(chǎn)品，其包含所述可吸入形式的本發(fā)明的化合物以及吸入裝置；和(D)吸入裝置，其包含可吸入形式的本發(fā)明的化合物。實施本發(fā)明所應(yīng)用的本發(fā)明的化合物的劑量當然將根據(jù)例如待治療的具體病癥、所期望的效果和給藥方式而改變。通常而言，通過吸入給藥的合適日劑量為約0.01-30mg/kg，而口服給藥的合適日劑量為約0.01-100mg/kg。在下面的實施例中所有溫度以°C給出采用下面的縮寫叫.含水的I)IEA二異丙基乙胺■AP7V,AL二曱基-4-氨基吡啶EtOAc乙酸乙酯醒MAL曱基-嗎啉PPA1-丙烷磷酸環(huán)酐RT室溫sat.飽和的THF四氬吹喃17實施例實施例1:將vV-(3，4-二氟-節(jié)基)-2-哌啶-4-亞基-乙酰胺鹽酸鹽加入到4-氟-苯甲醛、NaBH(OAc)3和DIEA的THF溶液中。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時并在真空中濃縮。將得到的殘留物容取在EtOAc中，加入飽和NaHC03水溶液并將得到的各層分離。將得到的水相用EtOAc萃取2x，并且將得到的合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2S04干燥并且濃縮。將得到的殘留物在硅膠上色i普分離(洗脫液EtOAc)。得到A^(3，4-二氟-芐基)-2-[1-(4-氟-芐基)-哌咬-4-亞基-乙酰胺，mp.83-85"C。如實施例1所述那樣類似地制備下面的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例17:/V-(3,4-二氟-芐基)-2-(l-[2-(4-氟-苯基)-乙基卜哌啶-4-亞基卜乙酰胺a)4-(3，4-二氟-節(jié)基氨基曱酰基)-亞甲基卜派咬-l-甲酸叔丁酯將PPA(50%的DMF溶液)加入到4-^&-亞甲基-哌咬-1-甲酸叔丁酉旨、3,4-二氟-千基胺、DMAP和NMM的20mlCH2C12溶液中。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，在真空中濃縮，并且將得到的殘留物溶取在Et()Ac中，用0.1NHC1和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。將得到的溶液在真空中濃縮，并將得到的殘留物在硅膠上色i瞽分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=2:1)。得到4-[(3，4-二氟-芐基氨基甲?；?-亞甲基卜哌啶-l-曱酸叔丁酯。mp.102-105X:，MS:389(MNa+)，365(M畫H)^^-(3，4-二氟-千基)-2-哌咬-4-亞基-乙酰胺鹽酸鹽將2MHC1乙醚溶液加入到4-[(3，4-二氟節(jié)基氨基甲?；?-亞曱基卜哌啶小甲酸叔丁酯的CH2Cl2溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，將得到的沉淀物過濾，用乙醚洗滌并干燥。得到A43，4-二氟-節(jié)基)-2-哌啶-4-亞基-乙酰胺鹽酸鹽。mp.43-45"C，MS:267(MH+)c)7V-(3，4-二氟-節(jié)基)-2-(l-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-哌咬-4-亞基)-乙酰胺將AH3，4-二氟-千基)-2-哌啶-4-亞基-乙酰胺鹽酸鹽溶解在CH2Cl2和Et3N中。并加入4-氟苯乙基溴和KI。將得到的混合物回流4小時，冷卻至室溫，在真空中蒸發(fā)，溶取在EtOAc中，用飽和NaHCC)3-溶液和鹽水洗滌，并用MgS04干燥。將得到的溶液在真空中濃縮，并將得到的殘留物在珪膠上色謙分離(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=1:1)。得到7V-(3，4-二氟-千基)-2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基1-哌啶-4-亞基}-乙酰胺。mp.117—120。C，MS:389(MH+)，411(MNa+)，387(M-H)如實施例17所述那樣類似地制備下面的式(I)化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物其中R1和R2獨立地是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-6)烷基，其被下列基團單或多取代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、鹵代(C1-6)烷基、鹵素或者含有5或6個環(huán)成員和1-4個選自N、O、S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Ri和R2獨立地是苯基或苯基(C卜4)烷基，其被下列基團單或多取代(C^4)烷基、鹵素或者含有5個環(huán)成員和1-4個選自N、()、S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基。3.權(quán)利要求1或2中任意一項的式(I)化合物，其中R,是苯基、千基或苯乙基，其被甲基或氟單或雙取代，R2是苯基、節(jié)基或苯乙基，其被甲基、氟或1-甲基-四唑-5-基單或雙取代。4.鹽形式的權(quán)利要求1或3中任意一項的化合物。5.用作藥物的權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物。6.權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物在制備例如治療由CCR3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物以及至少一種藥物賦形劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其還包含另一種藥學(xué)活性劑。9.治療由CCR3介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求1至4中任意一項的式(I)化合物給藥至需要所述治療的個體。10.權(quán)利要求9的治療方法，其中所述疾病是炎性或過敏性疾病，尤其是炎性或阻塞性氣道疾病。11.權(quán)利要求9或10中任意一項的方法，其中權(quán)利要求1至4中任意一項的式(I)化合物與另一種藥學(xué)活性劑同時地或順序地聯(lián)合給藥。全文摘要本發(fā)明涉及其中取代基如前面所給出的、用于治療由CCR3的作用介導(dǎo)的疾病的式(I)化合物，其中R₁和R₂獨立地是(C_6-18)芳基或(C_6-18)芳基(C_1-6)烷基，其被下列基團單或多取代(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、鹵代(C_1-6)烷基、鹵素或者含有5或6個環(huán)成員和1-4個選自N、O、S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)基。文檔編號A61P37/00GK101600693SQ200880003576公開日2009年12月9日申請日期2008年1月29日優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日發(fā)明者A-O·科爾森,K·魏甘德,P·萊爾申請人:諾瓦提斯公司