專利名稱：芳基羧酸環(huán)己基酰胺衍生物的制作方法
專利說(shuō)明芳基羧酸環(huán)己基酰胺衍生物 本發(fā)明涉及雙環(huán)羰基氨基衍生物，它們是趨化因子受體2(CCR-2)和趨化因子受體5(CCR-5)的拮抗劑，本發(fā)明還涉及它們?cè)谥委熂膊『筒“Y中的用途，所述疾病和病癥與單核細(xì)胞和T-細(xì)胞的遷移和激活有關(guān)，包括炎性疾病。
因此，在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其前藥酯
其中 X為CH2或NH； n為1或2； R選自C3-C18環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、C3-C18雜芳基、C3-C18芳基； R任選具有與其稠合的基團(tuán)B，所述基團(tuán)B選自C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8芳基和C3-C8雜芳基； 并且R和B彼此獨(dú)立為未取代的或者被R1所取代，其中R1表示一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)鹵素、C1-C7烷氧基、氧代、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C2-C7鏈烯基、C2-C7鏈烯基氧基、氨基、氨基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-C7烷基氨基、羥基、氰基、巰基、C1-C7烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基、硫烷基、磺酰基；R1是自身未取代的或者被-或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、C2-C7鏈烯基氧基、氨基、氨基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-C7烷基氨基、羥基、氰基、巰基、C1-C7烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基。
為避免產(chǎn)生歧義，下面所列出的術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)理解為在本說(shuō)明書和權(quán)利要求中具有下列意義 當(dāng)涉及有機(jī)基團(tuán)或有機(jī)化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指含有至多并包括7個(gè)碳原子并可以是支鏈或非支鏈的化合物或基團(tuán)。
低級(jí)烷基可以是支鏈、非支鏈或環(huán)狀并含有1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。低級(jí)烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低級(jí)烷氧基可以是支鏈或非支鏈并含有1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級(jí)烷氧基包括環(huán)烷基氧基和環(huán)烷基-低級(jí)烷基氧基。
低級(jí)烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基為支鏈或非支鏈并含有2-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，并含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。低級(jí)烯烴、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯基氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基及其氧基等價(jià)物。
在本申請(qǐng)中，含氧取代基(例如烷氧基、鏈烯基氧基、炔基氧基、羰基等)包括其含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代鏈烯基氧基、硫代炔基氧基、硫代羰基、砜、亞砜等。
鹵代或鹵素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳環(huán)芳基、雜芳基或聯(lián)芳基。
碳環(huán)芳基為芳族環(huán)烴，含有6-18個(gè)環(huán)原子。它可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，例如萘基、苯基或被1、2或3多個(gè)取代基單-、二-或三取代的苯基。
雜芳基為芳族單環(huán)或雙環(huán)烴，含有5-18個(gè)環(huán)原子，其中一或多個(gè)環(huán)原子為選自O(shè)、N或S的雜原子。雜芳基可以是單-、雙-或三環(huán)。優(yōu)選存在1或2個(gè)雜原子。雜芳基代表例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基。雜芳基也包括此類取代的基團(tuán)。
環(huán)烷基代表單-、雙-或三環(huán)烴，它們可以是飽和的或不飽和的并含有3-18個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選3-6個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基包括橋連的和稠合的環(huán)系。環(huán)烷基代表例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可以任選被取代。
雜環(huán)烷基代表單-、雙-或單環(huán)烴，它們可以是飽和的或不飽和的并含有一或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自O(shè)、N或S的雜原子。優(yōu)選它含有3-18個(gè)環(huán)原子。該術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基也應(yīng)當(dāng)包括稠合和橋連的雜環(huán)烷基，例如3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基。
可藥用的前藥酯為酯衍生物，它們可以通過(guò)溶劑分解作用或者在生理學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為式(I)的游離羧酸。此類酯為例如低級(jí)烷基酯(例如甲基或乙酯)、羧基-低級(jí)烷基酯(例如羧基甲酯)、硝基氧基-低級(jí)烷基酯(例如4-硝基氧基丁基酯)。
當(dāng)提及式(I)時(shí)，優(yōu)選X為NH。
優(yōu)選n為1。
R優(yōu)選選自未取代的或取代的C3-C18雜芳基，任選具有與其稠合的基團(tuán)B，基團(tuán)B選自C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8芳基和C3-C8雜芳基。
R和B彼此獨(dú)立為未取代的或者被如上文所定義的R1所取代。
R更優(yōu)選噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并呋喃基或4，5，6，7-四氫-苯并呋喃基，它們是未取代的或者被如上文所定義的R1所取代。
R還更優(yōu)選苯并呋喃基，它是未取代的或者被如上文所定義的R1所取代。
或者，優(yōu)選R為任選具有與其稠合的基團(tuán)B的C3-C18雜環(huán)烷基，基團(tuán)B選自C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8芳基和C3-C8雜芳基； R和B彼此獨(dú)立為未取代的或者被如上文所定義的R1所取代。
還更優(yōu)選R為四氫呋喃基或2，3-二氫苯并呋喃基。在此情況下，R為未取代的或如上文所定義被取代。
優(yōu)選式I化合物為 4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[(S)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(6-環(huán)丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺(amidea mide) 4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺 4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺。
在第二方面，本發(fā)明提供了作為藥物用于預(yù)防、改善或治療自身免疫性或炎性疾病或病癥的式(I)化合物。
在第三方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物的制備方法，它包括 使式(III)化合物
其中R”為H或C1-C7烷基， 與式(IV)化合物反應(yīng)
并回收獲得的游離或鹽形式的式(I)化合物。
本發(fā)明的方法可以通過(guò)常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。
該方法為酸或酯與胺的縮合反應(yīng)。在偶合試劑(例如TBTU/DIEA)存在下，在溶劑(例如DMF)中通過(guò)使得酸與胺反應(yīng)，或者在偶合試劑(例如HOBT/EDC)存在下使得酯與胺反應(yīng)，可以方便地進(jìn)行該反應(yīng)。
適當(dāng)?shù)氖?III)化合物可以根據(jù)下面反應(yīng)流程4中所述方法自4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制備，所述乙酯自身可以根據(jù)流程1中所示制備。
式(IV)化合物可以根據(jù)下面流程2和3中所示方法制備。
本發(fā)明化合物可以自反應(yīng)混合物回收并根據(jù)常規(guī)方法純化。異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體)可以根據(jù)常規(guī)方法獲得，例如，通過(guò)分步結(jié)晶獲得或者自相應(yīng)的不對(duì)稱取代的(例如光學(xué)活性)原料的不對(duì)稱合成獲得。
原料和中間體為已知的，或者可以根據(jù)已知的方法或?qū)嵤├兴龅念愃品椒ㄖ苽洹?br> 在第四方面，本發(fā)明的提供了根據(jù)任何上述方法之一可獲得的化合物。
在第五方面，本發(fā)明的提供了含有式(I)化合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥用組合物。
在第六方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療自身免疫性或炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
在第七方面，本發(fā)明提供了抑制趨化因子受體或巨嗜細(xì)胞蛋白的方法或者在需要此類治療的個(gè)體中減輕炎癥的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效量的式(I)化合物。
在第八方面，本發(fā)明提供了治療炎性或自身免疫性疾病或病癥的方法，該方法包括給予所述個(gè)體有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明成分可以根據(jù)下面所述方法制備 實(shí)驗(yàn)部分 縮寫 BOC叔-丁基氧基羰基 Boc2O二碳酸二-叔-丁基酯 BuLi正丁基鋰 DCM二氯甲烷 DEAD氮雜二甲酸二乙酯 DIEA乙基-二異丙基-胺 DMAP二甲基-吡啶-4-基-胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 EDC(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽 Ether乙氧基-乙烷 EtOH乙醇 EtOAc乙酸乙酯 HCl鹽酸 HOBT苯并三唑-1-醇 LAH氫化鋁鋰 MeOH甲醇 NaOH氫氧化鈉 NMP1-甲基-吡咯烷-2-酮 Pd/C披鈀炭 RT室溫 TBTUO-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲 t-BuOH2-甲基-丙-2-醇 THF四氫呋喃 TLC薄層色譜 1H-NMR譜在Varian Gemini 400MHz NMR光譜儀上記錄。重要的峰按順序列示多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰)和質(zhì)子數(shù)。電子噴霧離子化(ESI)質(zhì)譜在Hewlett Packard5989A質(zhì)譜儀上記錄。質(zhì)譜結(jié)果以質(zhì)量對(duì)電荷的比例表示。制備性HPLC純化采用XTerraTM RP1819×150mm柱進(jìn)行，使用乙腈/水或MeOH/水作為洗脫系統(tǒng)。在這些實(shí)施例中使用的所有的試劑、原料和中間體可以獲自商業(yè)，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備。
吲哚構(gòu)建模塊的合成 吲哚構(gòu)建模塊2根據(jù)下面所示反應(yīng)流程制備。
反應(yīng)流程1
(1)步驟A4-芐基氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(1) 將4-芐基氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(50g，169mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)懸浮于100ml乙酸乙酯中。滴加Boc2O(36.9g，169mmol)的乙酸乙酯溶液，將混合物于室溫下攪拌5h。將混合物用水和鹽水順序洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。黃色固體無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)396[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.5(d，1H)，7.48(d，2H)，7.36(d，2H)，7.34(m，1H)，7.31(m，1H)，7.22(s，1H)，6.92(d，1H)，5.26(s，2H)，4.28(q，2H)，1.56(s，9H)，1.31(t，3H)。
(2)步驟B4-羥基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(2) 在氬氣環(huán)境下，將10％披鈀炭(1g)置于圓底燒瓶中，加入50ml乙醇。加入(4-芐基氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(1)(35g，88.5mmol)的250ml乙醇溶液，隨后加入甲酸銨(6.3g，97.4mmol)。將混合物于室溫下攪拌30min(薄層色譜監(jiān)控)。反應(yīng)完成后，將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，獲得白色固體，將其采用乙醚/己烷重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
MS(ESI)208[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.2(br，1H)，7.4(d，1H)，7.28(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.3(q，2H)，1.53(s，9H)，1.3(t，3H)。
胺構(gòu)建模塊的合成 胺構(gòu)建模塊6和14根據(jù)下面所示反應(yīng)流程制備。
反應(yīng)流程2
2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(6)的合成 (1)步驟A(1-RS，3-RS)-1-芐基-3-甲基-哌啶-4-醇(3) 將1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮(25g，123mmol)溶于200ml甲醇中并于室溫下攪拌。在1h內(nèi)分次小量加入NaBH4(2.3g，61.5mmol)(放熱反應(yīng)，30℃)。將該黃色溶液于室溫下再攪拌30min。
然后將混合物減壓蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯并用水洗滌。
MS(ESI)205[M]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.15-7.3(m，5H)，4.5和4.3(d，OH)，3.38(s，2H)，3.55和2.89(m，1H)，2.6-2.75(m，2H)，1.9(dt，1H)，1.7(m，1H)，1.65(m，1H)，1.3-1.5(m，2H)，0.84(d，3H)。
(2)步驟B2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基酯(4) 將(1-RS，3-RS)-1-芐基-3-甲基-哌啶-4-醇(3)(24.9g，121mmol)溶于500ml無(wú)水THF中。加入三乙胺(25.4ml，182mmol)，隨后緩慢加入新戊酰氯(21.9g，182mmol)。將反應(yīng)混合物回流加熱過(guò)夜(80℃)。將混合物過(guò)濾并用乙醚稀釋。有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(順式/反式混合物)經(jīng)快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷5∶95)，獲得純反式異構(gòu)體。
MS(ESI)290[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.28(m，5H)，4.75(m，1H)，3.42(d，2H)，2.5(m，2H)，1.9-2.2(m，3H)，1.7(m，2H)，1.15(s，9H)，0.78(d，3H)。
(3)步驟C2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-3-甲基-哌啶-4-基酯(5) 將氫氧化鈀(20％在碳上，1.5g)在氬氣環(huán)境中置于圓底燒瓶中，用甲醇覆蓋。加入2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-1-芐基-3-甲基-哌啶-4-基酯(4)(15g，51.8mmol)的300ml甲醇溶液，隨后加入1.3M甲醇制HCl溶液(62ml，78mmol)。
然后將混合物在常壓下氫化20h。將溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶于乙醚，用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。
MS(ESI)200[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.32(dt，1H)，3.3(br，1H)，2.85(m，2H)，2.45(dt，1H)，2.15(dd，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，1.27(m，1H)，1.13(s，9H)，0.78(d，3H)。
(4)步驟D2，2-二甲基-丙酸(3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-基酯(-)-二苯甲?；剖猁}(6) 將2，2-二甲基-丙酸(3RS，4RS)-3-甲基-哌啶-4-基酯(5)(9.6g，48mmol)溶于50ml乙酸乙酯。滴加(-)-二苯甲?；剖猁}(8.6g，24mmol)的乙酸乙酯溶液。過(guò)濾沉淀物，用冷的乙酸乙酯洗滌得到無(wú)色結(jié)晶。
反應(yīng)流程3
(3S，4S)-1-[2-(順式-4-氨基-1-羥基-環(huán)己基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇(14)的合成 (1)步驟A(環(huán)己-2-烯基磺?；?-苯(7) 將溴代環(huán)己烯(35.9ml，310.5mmol)溶于1l的DMF中，冷卻至0℃，加入苯亞磺酸鈉(86.6g，527.8mmol)后，將混合物于室溫下攪拌17h。然后將混合物高真空蒸發(fā)。殘留物用乙醚稀釋，用水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，1kg硅膠)。
MS(ESI)223.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.88(d，2H)，7.65(d，1H)，7.56(dd，2H)，6.1(m，1H)，6.8(m，1H)，3.75(m，1H)，1.4-2.0(m，6H)。
(2)步驟B[2-(1-苯磺?；?環(huán)己-2-烯基)-乙氧基甲基]-苯(8) 將環(huán)己-2-烯磺酰基-苯(7)(10g，45mmol)溶于450ml無(wú)水THF并冷卻至-20℃。然后加入1.6M BuLi的己烷溶液(30.9ml，49.5mmol)并攪拌15min。加入芐基2-溴乙基醚(8.5ml，54mmol)后，將混合物于0℃攪拌1h。然后將混合物蒸發(fā)至干。殘留物用冰/1M HCl處理，用乙醚萃取2次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。該產(chǎn)物無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)357.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.55(dd，2H)，7.25-7.35(m，5H)，6.15(m，1H)，5.65(d，1H)，4.45(s，2H)，3.5-3.8(m，3H)，1.4-2.3(m，7H)。
(3)步驟C(2-環(huán)己-1，3-二烯基-乙氧基甲基)-苯(9) 將[2-(1-苯磺?；?環(huán)己-2-烯基)-乙氧基甲基]-苯(8)(16g，44.9mmol)溶于叔丁醇(450ml)，加入叔丁醇鉀(11.1g，98.7mmol)后，將混合物于80℃攪拌32h。然后將混合物倒入冰上，用戊烷萃取。分離有機(jī)層，用飽和的NaCl-溶液洗滌，硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅膠)。
MS(ESI)215[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.2-7.4(m，5H)，5.84(m，1H)，5.65(m，2H)，4.45(m，2H)，3.55(t，2H)，2.32(t，2H)，2.0-2.3(m，4H)。
(4)步驟D(1S，4S)-1-(2-芐基氧基-乙基)-2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(10) 將(2-環(huán)己-1，3-二烯基-乙氧基甲基)-苯(9)(6g，28mmol)溶于280ml無(wú)水二氯甲烷并冷卻至0℃。分次加入分子篩(6g，UOP Type 4A)和N-BOC-羥基胺(5.6g，42mmol)后，分次緩慢加入四丙基(偏)高碘酸銨(tetrapropylammonium(meta)periodate)(10.8g，28mmol)，將混合物攪拌1h。然后混合物用CH2Cl2稀釋并冷卻至-10℃。緩慢加入2M Na2S2O5溶液(發(fā)熱)。將混合物用水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅膠)。
MS(ESI)346[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.3(m，5H)，6.53(dd，1H)，6.44(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.45(s，2H)，3.62(m，1H)，1.5-2.1(m，6H)，1.34(s，9H)。
(5)步驟E1-(2-羥基-乙基)-2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酸叔-丁基酯(11) 將1g Pd-C在氬氣環(huán)境中置于圓底燒瓶中并用乙醇覆蓋。加入(1S，4S)-1-(2-芐基氧基-乙基)-2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(10)(2g，5.8mmol)的58ml乙醇溶液，將混合物于室溫下氫化6h。然后將混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)258[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.28(t，1H)，3.86(m，1H)，3.49(dt，2H)，1.6-1.95(m，8H)，1.56(t，2H)，1.41(s，9H)。
(6)步驟F1-{2-[(3S，4S)-4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酸叔-丁基酯(12) 將(1S，4S)-1-(2-羥基-乙基)-2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(11)(620mg，2.41mmol)溶于24ml丙腈中，加入胺6(480mg，2.41mmol)、氰基甲基-三甲基-膦碘化物(796mg，6mmol)和二異丙基乙胺(2ml，12mmol)后，將混合物于120℃攪拌16h。然后將混合物減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用10％K2CO3-和NaCl-溶液洗滌，硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(9.5∶0.5)，硅膠)。
MS(ESI)258[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.25(m，1H)，3.86(m，1H)，2.75(m，2H)，2.33(m，2H)，1.5-2.0(m，15H)，1.42(s，9H)，1.14(s，9H)，0.82(d，3H)。
(7)步驟G(3S，4S)-3-甲基-1-[2-(2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇鹽酸鹽(13) 將(1S，4S)-1-{2-[(3S，4S)-4-(2，2-二甲基-丙?；趸?-3-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸叔-丁基酯(12)(880mg，2mmol)溶于20ml水中，加入濃HCl水溶液(38％，1.2ml)后，將混合物于100℃攪拌16h。然后將混合物蒸發(fā)至干。殘留物用甲醇處理3次并減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用2M K2CO3萃取，硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)255[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)12.18(s，2H)，3.73(s，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.15(m，2H)，2.99(m，2H)，2.9(m，1H)，2.59(m，2H)，2.1(m，2H)，1.99(m，2H)，1.6-1.9(m，8H)，0.9(d，3H)。
(8)步驟H(3S，4S)-1-[2-(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇(14) 將10％Pd-C(240mg)在氬氣環(huán)境下置于圓底燒瓶中，用甲醇覆蓋。加入(3S，4S)-3-甲基-1-[2-(2-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-乙基]-哌啶-4-醇(13)(584mg，2.3mmol)的20ml甲醇溶液，將混合物于室溫下氫化2h。然后將混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)257[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.67(br，1H)，4.5(d，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.76(m，1H)，2.41(m，1H)，2.3(m，2H)，1.84(m，1H)，1.7(m，1H)，1.52(m，6H)，1.42(m，3H)，1.32(m，4H)，1.3(m，2H)，0.86(d，3H)。
烷基氧基吲哚構(gòu)建模塊的合成 烷氧基吲哚構(gòu)建模塊根據(jù)下面所示反應(yīng)流程制備。
反應(yīng)流程4
4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(16a)的合成
(1)步驟A4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15a) 將DEAD(2.1ml，13.65mmol)緩慢加至4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2g，9.75mmol)、三苯膦(3.58g，13.65mmol)和環(huán)丁基-甲醇(1.25ml，12.26mmol)的20ml THF溶液中，將溫度一直保持低于30℃。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后除去溶劑。粗品殘留物經(jīng)色譜純化(環(huán)己烷∶EtOAc/95∶5)。
MS(ESI)274.2[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.83(s，1H)，7.35(s，1H)，7.21(t，1H)，6.98(d，1H)，6.49(d，1H)，4.4(q，2H)，4.07(d，2H)，2.85(m，1H)，2.17(m，2H)，1.95(m，4H)，1.42(t，3H)。
(2)步驟B4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(16a) 將上面獲得的4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15a)與2M-KOH的EtOH溶液(16.9ml，33.8mmol)一起混合并攪拌24小時(shí)。然后除去溶劑，將殘留物在水和DCM之間分配。水層用HCl酸化，用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)獲得白色粉末。
MS(ESI)246.3[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.74(br，s，1H)，7.14(t，1H)，7.03(s，1H)，6.99(d，1H)，6.51(d，1H)，4.05(d，2H)，2.8(m，1H)，2.11(m，2H)，1.93(m，4H)。
4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16b)的合成
4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16b)根據(jù)16a的方法自4-(四氫-呋喃-3-基)甲醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)260.1[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.76(br s，1H)，7.14(t，1H)，7.03(m，2H)，6.52(d，1H)，4.05(m，2H)，3.83(m，2H)，3.69(m，1H)，3.6(m，1H)，2.74(m，1H)，2.05(m，1H)，1.73(m，1H)。
4-(呋喃-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16c)的合成
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16c)根據(jù)16a的方法自呋喃-3-基-甲醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)258.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.71(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.13(m，1H)，7.01(m，2H)，6.62(m，2H)，5.07(s，2H)。
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16d)的合成
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16d)根據(jù)16a的方法自4-(2-氯代-噻唑-4-基)甲醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)309，311[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.9(s，1H)，11.8(s，1H)，7.85(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.1(m，1H)，7.05(d，2H)，6.67(d，1H)，5.25(s，2H)。
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16e)的合成
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16e)根據(jù)16a的方法自4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)甲醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.78(s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(d，1H)，7.15(t，1H)，7.02(m，2H)，6.86(d，1H)，6.66(d，1H)，5.17(s，2H)，3.86(s，3H)。
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16f)的合成
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16f)根據(jù)16a的方法自4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)326[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.78(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.16(t，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，1H)，6.59(d，1H)，5.21(s，2H)，3.3-3.9(v br s，1H)，2.91(t，2H)，2.45(t，2H)，2.11(m，2H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16g)的合成
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16g)根據(jù)16a的方法自4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基)甲醇19(參見(jiàn)下面合成)和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)353[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.7(s，1H)，7.86(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，1H)，6.57(d，1H)，5.2(s，2H)，2.8(s，2H)，2.36(s，2H)，1.06(s，6H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲醇(19)的合成
(1)步驟A6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(17) 將5.5-二甲基-1.3-環(huán)己烷二酮溶于15ml甲醇并冷卻至0℃。滴加KOH(2g，35.7mmol)的15ml甲醇溶液。滴加3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(4.7ml，37.5mmol)的15ml甲醇溶液。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6h。然后加入15ml的45％氫氧化鈉水溶液。于室溫下另外4h后，加入25ml濃HCl。減壓緩慢蒸發(fā)甲醇，同時(shí)產(chǎn)物以亮結(jié)晶沉淀出來(lái)。過(guò)濾產(chǎn)物并用水洗滌。
MS(ESI)209.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.96(br s，1H)，8.38(s，1H)，2.86(s，2H)，2.49(s，2H)，1.07(s，6H)。
(2)步驟B6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲醇(18) 將6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(17)(1g，4.8mmol)溶于80ml二氯甲烷，加入187μl DMF(2.4mmol)后，將混合物冷卻至10-15℃。滴加草酰氯(619μl，7.2mmol)，將混合物于室溫下攪拌30min。將混合物減壓蒸發(fā)，溶于THF并冷卻至-55℃。通過(guò)注射器加入NaBH4(1.3g，34.1mmol)的10ml DMF溶液。將白色懸浮液于-55℃再攪拌1.5h。于此溫度下加入4ml乙酸，將混合物倒入150ml的5％NaHCO3水溶液中。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(4∶6)，硅膠)。
MS(ESI)195.0[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.47(s，1H)，4.95(t，1H)，4.5(d，2H)，2.76(s，2H)，2.32(s，2H)，1.06(s，6H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16h)的合成
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16h)根據(jù)16a的方法自(R)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-甲醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)307.9[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.44(d，1H)，7.15(m，2H)，7.04(m，2H)，6.87(t，1H)，6.82(d，1H)，6.57(d，1H)，4.75(t，1H)，4.48(dd，1H)，4.3(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.02(m，1H)。
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16i)的合成
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(16i)根據(jù)16a的方法自(R，S)-(6-甲氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-甲醇20(如下合成)和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)339.9[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.8(br s，1H)，7.3(d，1H)，7.14(t，1H)，7.05(m，2H)，6.55(d，1H)，6.45(m，2H)，4.75(t，1H)，4.5(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.93(m，1H)，3.7(s，3H)。
(R，S)-(6-甲氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-甲醇(23)的合成
(1)步驟A(R，S)-2-(2-碘-5-甲氧基-苯氧基甲基)-氧雜環(huán)丙烷(19) 將2-碘-5-甲氧基-苯酚(2g，8mmol)溶于15ml DMF。加入碳酸銫(3.9g，12mmol)和2-氯代甲基-氧雜環(huán)丙烷(0.94ml，12mmol)，將混合物攪拌60小時(shí)。然后反應(yīng)物用10ml的2N NaOH處理，用乙醚萃取。醚層用1N-NaOH、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品油狀物無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)306.8[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.56(d，1H)，6.4(d，1H)，6.28(dd，1H)，4.2(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.33(m，1H)，2.85(m，2H)。
(2)步驟B(R)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-甲醇(20) 將上面獲得的氧雜環(huán)丙烷19粗品(2.4g，7.84mmol)溶于50ml THF并在干冰浴中冷卻至-78℃。于此溫度下滴加n-Bu Li(1.6M的己烷溶液，4.9ml，7.84mmol)。然后將混合物攪拌1小時(shí)，將其溫?zé)嶂?℃。小心地水解并用EtOAc萃取后，粗品經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(自5∶95至25∶75)，硅膠)。
MS(ESI)180.9[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.1(d，1H)，6.46(d，1H)，6.42(s，1H)，4.67(dd，1H)，4.52(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.6(m，1H)，1.65(brs，1H)。
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16j)的合成
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16j)根據(jù)16a的方法自2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.75(br，1H)，7.28(dd，1H)，7.20(ddd，1H)，6.97(d，1H)，6.83-6.92(m，3H)，6.47(s，1H)，6.38(dd，1H)，4.17(t，2H)，3.81(s，3H)，3.07(t，2H)。
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16k)的合成
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16k)根據(jù)16a的方法自2-(3-甲氧基-苯基)-乙醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.8(br，1H)，11.69(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.91-6.99(m，2H)，6.79(m，1H)，6.50(d，1H)，4.27(t，2H)，3.74(s，3H)，3.06(t，2H)。
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16l)的合成
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16l)根據(jù)16a的方法自2-(4-甲氧基-苯基)-乙醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)312[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.85(br，1H)，11.69(s，1H)，7.28(d，2H)，7.1(dd，1H)，6.96-6.95(m，2H)，6.87(d，2H)，6.50(d，1H)，4.23(t，2H)，3.72(s，3H)，3.04(t，2H)。
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16m)的合成
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16m)根據(jù)16a的方法自4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)313.2[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.74(s，1H)，8.06(d，1H)，7.71(d，1H)，7.13(t，1H)，6.97(m，2H)，6.55(d，1H)，4.26(t，2H)，3.9(s，3H)，3.07(t，2H)。
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16n)的合成
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16n)根據(jù)16a的方法自4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
MS(ESI)313.0[M+H]+。
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16o)的合成
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(16o)根據(jù)16a的方法自4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙醇21(如下所述合成)和4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.7(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.17(d，1H)，7.12(t，1H)，7.0(m，2H)，6.89(dd，1H)，6.55(dd，1H)，4.34(m，2H)，3.8(s，3H)，3.16(m，2H)。
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙醇(21)的合成
將(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(10.16g，49.3mmol)的500ml THF在冰浴中冷卻。向該溶液中加入LAH(1M的THF溶液，49.3ml，49.3mmol)，持續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰冷的1N HCl中，用EtOAc萃取3次。干燥合并的有機(jī)層并蒸發(fā)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.43(s，1H)，7.42(d，1H)，7.01(d，1H)，6.88(dd，1H)，3.91(t，2H)，3.85(s，3H)，2.91(t，2H)，1.6(v br s，1H)。
苯并呋喃構(gòu)建模塊的合成 苯并呋喃構(gòu)建模塊26根據(jù)下面所示反應(yīng)流程制備。
反應(yīng)流程5
6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)的合成 (1)步驟A(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(22) 將3-甲氧基-苯酚(43.4ml，400mmol)溶于丙酮(800ml)，加入氯代-乙酸乙酯(42.6ml，400mmol)和K2CO3(111g，800mmol)后，將混合物回流22h。冷卻至0℃后，將混合物過(guò)濾，濾液減壓蒸發(fā)。殘留物在乙酸乙酯中稀釋，冷卻至0℃，用NaOH水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。
MS(ESI)211.54[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.20(dd，1H)，6.56(dd，1H)，6.50(m，2H)，4.77(s，2H)，4.19(q，2H)，3.75(s，3H)，1.23(t，3H)。
(2)步驟B2-(3-甲氧基-苯氧基)-3-氧代-琥珀酸二乙酯(23) 將乙醇鈉(32.5g，454mmol)加至1l無(wú)水乙醚中。20分鐘內(nèi)滴加草酸二乙酯(55.2ml，416mmol)。于室溫下攪拌30min后，將混合物加熱至回流。30分鐘內(nèi)滴加(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(22)(79.5g，378mmol)的80ml無(wú)水乙醚溶液，將混合物回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入2MHCl(400ml)/冰(400g)中，用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
MS(ESI)310[M]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.15-7.2(m，1H)，6.5-6.6(m，1H)，6.4-6.5(m，1H)，4.25(m，4H)，4.0-4.2(m，3H)，3.71(s，3H)，1.05-1.3(m，6H)。
(3)步驟C6-甲氧基-苯并呋喃-2，3-二甲酸二乙酯(24) 將2-(3-甲氧基-苯氧基)-3-氧代-琥珀酸二乙酯(23)(60g，193.4mmol)溶于32ml冷卻(-15℃)的濃硫酸中，攪拌3h，同時(shí)將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。然后將混合物倒?kg冰上，用乙醚采取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶9)。
MS(ESI)293.67[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.7(d，1H)，7.39(d，1H)，7.06(dd，1H)，4.38(q，2H)，4.36(q，2H)，3.64(s，3H)，1.34(t，3H)，1.32(t，3H)。
(3)步驟D6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(25) 將6-甲氧基-苯并呋喃-2，3-二甲酸二乙酯(24)(27g，92mmol)溶于200mlDMSO中，將混合物加熱至170℃。然后加入氯化鈉(10.7g，184mmol)和水(3.3ml)，將混合物于160℃(反應(yīng)混合物的溫度)攪拌2h。然后將混合物冷卻，高真空蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)獲得棕色固體，將其經(jīng)快速色譜進(jìn)一步純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7)。
MS(ESI)221[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.6(s，1H)，7.79(d，1H)，7.3(d，1H)，7.01(dd，1H)，4.32(q，2H)，3.81(s，3H)，1.34(t，3H)。
(4)步驟E6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26) 將6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(25)(9.3g，42mmol)溶于80ml二氯甲烷并冷卻至0℃。加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(84.5ml，84.5mmol)，將混合物于室溫下攪拌2h。將混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉中和。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。
MS(ESI)205[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.74(br，1H)，8.50(s，1H)，7.69(d，1H)，6.98(d，1H)，6.86(dd，1H)，4.31(q，2H)，1.32(t，3H)。
苯并呋喃基-甲氧基吲哚構(gòu)建模塊的合成 烷氧基吲哚構(gòu)建模塊根據(jù)下面所示反應(yīng)流程制備。
反應(yīng)流程6
4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30a)的合成(方法A)
(1)步驟A6-乙氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27a) 將6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)(8g，39mmol)溶于80ml DMF，加入溴乙烷(5.8ml，78mmol)和Cs2CO3(15.2g，46.6mmol)后，將混合物于100℃攪拌2h。高真空蒸發(fā)混合物后，殘留物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。黃色固體無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。
MS(ESI)235[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.58(s，1H)，7.77(d，1H)，7.27(s，1H)，6.99(d，1H)，4.31(q，2H)，4.07(q，2H)，1.35(t，3H)，1.33(t，3H)。
(2)步驟B(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(28a) 將1M LiAlH4的THF溶液(47.6ml，47.6mmol)用200ml THF稀釋并冷卻至0℃。將6-乙氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27a)(5.6g，23.8mmol)溶于100ml THF，30分鐘內(nèi)滴加。加入完成后，將混合物于0℃攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-15℃，非常緩慢地加入10ml的1M NaOH溶液。然后將混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用THF洗滌并減壓蒸發(fā)。
MS(ESI)193[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.7(s，1H)，7.5(d，1H)，7.12(d，1H)，7.85(dd，1H)，5.1(br s，1H)，4.58(s，2H)，4.05(q，2H)，1.35(t，3H)。
(3)步驟C4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(29a) 將4-羥基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(2)(5.2g，17.2mmol)、(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(28a)(3.3g，17.2mmol)和三苯膦(5.4g，20.6mmol)溶于30ml THF并冷卻至0℃。然后滴加40％偶氮二甲酸乙酯的THF溶液(9ml，20.6mmol)。加入完成后，將混合物于室溫下攪拌16h(薄層色譜監(jiān)控)。然后將混合物減壓蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3-和NaCl-溶液洗滌，硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷(1∶9)，硅膠)。
MS(ESI)480[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.04(s，1H)，7.55(d，1H)，7.52(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.17(s，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，5.38(s，2H)，4.28(q，2H)，4.0-4.1(m，2H)，1.55(s，9H)，1.34(t，3H)，1.29(t，3H)。
(4)步驟D4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30a) 將4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯(29a)(7.5g，15.6mmol)溶于150ml的1∶1∶1的THF、乙醇和水的混合物中。加入KOH小丸(4.4g，78.2mmol)后，將混合物于85℃攪拌2h(薄層色譜監(jiān)控)。然后減壓除去有機(jī)溶劑。將殘留物冷卻至0℃，用2M HCl處理。過(guò)濾粗品產(chǎn)物并高真空干燥。粗品產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶。
MS(ESI)352[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.81(br s，1H)，11.72(s，1H)，8.01(s，1H)，7.56(d，1H)，7.17(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(m，2H)，6.89(d，1H)，6.71(d，1H)，5.33(s，2H)，4.05(q，2H)，1.34(t，3H)。
4-(6-環(huán)丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30b)的合成(方法A)
4-(6-環(huán)丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(30b)根據(jù)30a的方法自6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和溴代甲基環(huán)丙烷合成。
MS(ESI)376[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.82(br s，1H)，11.72(s，1H)，8.01(s，1H)，7.57(d，1H)，7.16(d，1H)，7.14(d，1H)，7.02(m，2H)，6.91(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，3.85(d，2H)，1.24(m，1H)，0.58(m，2H)，0.34(m，2H)。
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30c)的合成(方法A)
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30c)根據(jù)30a的方法自6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和2-溴乙基乙醚合成。
MS(ESI)394[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.82(br s，1H)，11.73(s，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d，1H)，7.21(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.02(s，1H)，7.01(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.35(s，2H)，4.12(dd，2H)，3.71(dd，2H)，3.50(q，2H)，1.13(t，3H)。
4-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30d)的合成(方法B)
(1)步驟A6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27d) 將6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)(0.5g，2.4mmol)溶于24ml無(wú)水THF，加入1-甲氧基-2-丙醇(262mg，2.9mmol)和三苯膦(763mg，2.9mmol)后，將混合物冷卻至0℃。然后滴加40％偶氮二甲酸乙酯的甲苯溶液(1.3ml，2.9mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16h。隨后將混合物減壓蒸發(fā)，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶9)，獲得無(wú)色油狀物。
MS(ESI)279[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.58(s，1H)，7.77(d，1H)，7.33(d，1H)，6.99(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.31(q，2H)，3.48(m，2H)，3.28(d，3H)，1.33(t，3H)，1.23(d，3H)。
步驟B至D根據(jù)30a的合成方法進(jìn)行。
4-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30d)MS(ESI)396.64[M+H]+。
4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30e)的合成(方法B)
4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30e)根據(jù)30d的方法自6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和2-異丙氧基乙醇合成。
MS(ESI)408[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.8(br s，1H)，11.73(s，1H)，8.03(s，1H)，7.56(d，1H)，7.21(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.03(s，1H)，7.0(m，1H)，6.93(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.35(s，2H)，4.1(t，2H)，3.7(t，2H)，3.63(m，1H)，1.11(s，6H)。
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30f)的合成(方法B)
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30f)根據(jù)30d的方法自6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和3-甲氧基-1-丙醇合成。
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30g)的合成(方法B)
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(30g)根據(jù)30d的方法自6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和3-乙氧基-1-丙醇合成。
4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸(30h)的合成(方法B)
4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸(30h)根據(jù)30d的方法自6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26)和(S)-(-)-3-羥基四氫呋喃合成。
MS(ESI)392[M-H]-，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.79(br s，1H)，11.72(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58(d，1H)，7.19(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.01(s，1H)，7.0(m，1H)，6.89(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.34(s，2H)，5.07(m，1H)，3.7-3.95(m，4H)，2.22(m，1H)，1.99(m，1H)。
吲哚-2-甲酰胺的合成 吲哚-2-甲酰胺通常在Hünig堿存在下通過(guò)TBTU-介導(dǎo)的適當(dāng)取代的吲哚-2-甲酸與相應(yīng)的胺的偶合反應(yīng)制備(反應(yīng)流程7)。
反應(yīng)流程7
說(shuō)明性實(shí)施例如下所示。
實(shí)施例1 4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
將4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(16a)(140mg，0.383mmol)、(3S，4S)-1-[2-(4-氨基-1-羥基-環(huán)己基)-乙基]-3-甲基-哌啶-4-醇(14)(103mg，0.421mmol)和DIEA(0.263ml，1.532mmol)的5ml DMF溶液采用固體TBTU(139mg，0.421mmol)處理。將混合物于室溫下攪拌2h，然后蒸發(fā)。粗品殘留物溶于EtOAc，用1M-HCl萃取。分離水層，將其pH調(diào)節(jié)至14，用DCM萃取3次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。然后粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，采用甲醇和DCM(用氨飽和)自1∶99至5∶95洗脫。
于0℃，采用2M HCl的甲醇溶液處理游離堿的DCM或丙酮溶液，可以完成鹽酸鹽的形成。
MS(ESI)484[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，8.26(d，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，1H)，6.98(d，1H)，6.48(d，1H)，4.89(br s，1H)，4.56(d，1H)，4.04(d，2H)，3.73(m，1H)，2.71-2.97(m，4H)，2.42(m，2H)，2.12(m，2H)，1.82-2.02(m，5H)，1.44-1.81(m，10H)，1.2-1.43(m，4H)，0.87(d，3H)。
實(shí)施例2 4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16b和胺14合成。
MS(ESI)500[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，8.21(d，1H)，7.22(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.47(d，1H)，4.82(s，1H)，4.51(d，1H)，3.93-4.08(m，2H)，3.57-3.88(m，5H)，2.64-2.96(m，4H)，2.4(m，2H)，2.05(m，1H)，1.87(m，1H)，1.67-1.8(m，4H)，1.45-1.66(m，7H)，1.24-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
實(shí)施例3 4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16c和胺14合成。
MS(ESI)496[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，8.15(d，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，1H)，6.98(d，1H)，6.61(s，1H)，6.58(d，1H)，5.02(s，2H)，4.8(s，1H)，4.51(d，1H)，3.71(m，1H)，2.72-2.94(m，3H)，2.4(m，2H)，1.86(m，1H)，1.44-1.8(m，10H)，1.22-1.43(m，4H)，0.87(d，3H)。
實(shí)施例4 4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16d和胺14合成。
MS(ESI)547[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.5(s，1H)，9.45(br，1H)，8.20(d，1H)，7.8(s，1H)，7.28(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.63(d，1H)，5.2(s，1H)，5.05(br，1H)，4.37(br，1H)，3.75(m，1H)，2.72-3.5(m，3H)，2.62(m，2H)，1.95(m，1H)，1.55-1.8(m，10H)，1.3-1.45(m，4H)，0.95(d，3H)。
實(shí)施例5 4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16e和胺14合成。
MS(ESI)537[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.44(s，1H)，8.32(d，1H)，8.16(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.07(t，1H)，7.0(d，1H)，6.87(d，1H)，6.62(d，1H)，5.13(s，2H)，4.81(s，1H)，4.52(d，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，1H)，2.75-2.94(m，3H)，2.41(m，2H)，1.87(m，1H)，1.47-1.79(m，10H)，1.24-1.42(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例6 4-(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16f和胺14合成。
MS(ESI)564[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.43(s，1H)，8.14(d，1H)，7.79(s，1H)，7.26(s，1H)，7.06(t，1H)，7.0(d，1H)，6.56(d，1H)，5.18(s，2H)，4.82(s，1H)，4.52(d，1H)，3.71(m，1H)，2.92(m，2H)，2.73-2.88(m，3H)，2.35-2.48(m，4H)，2.12(m，2H)，1.88(m，1H)，1.45-1.78(m，10H)，1.21-1.43(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例7 4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16g和胺14合成。
MS(ESI)592[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，9.9(br s，1H)，8.17(d，1H)，7.79(s，1H)，7.23(s，1H)，7.03(dd，1H)，7.0(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.2(br，1H)，5.18(s，2H)，4.37(br，1H)，3.74(m，1H)，3.3-3.5(m，4H)，3.0-3.2(m，3H)，2.82(s，2H)，2.36(s，2H)，1.9(m，2H)，1.5-1.85(m，8H)，1.25-1.4(m，2H)，1.08(s，6H)，0.92(d，3H)。
實(shí)施例8 4-[(S)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[(S)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16h和胺14合成。
MS(ESI)548[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，8.25(d，1H)，7.45(d，1H)，7.27(s，1H)，7.15(t，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.87(t，1H)，6.81(d，1H)，6.52(d，1H)，4.85(br s，1H)，4.73(t，1H)，4.53(d，1H)，4.48(dd，1H)，4.31(m，1H)，4.28(m，1H)，4.02(m，1H)，3.74(m，1H)，2.77-2.95(m，3H)，2.42(m，2H)，1.89(m，1H)，1.47-1.81(m，10H)，1.27-1.42(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例9 4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸16i和胺14合成。
MS(ESI)578[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，8.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.27(s，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.52(d，1H)，6.43(m，2H)，4.85(br s，1H)，4.74(t，1H)，4.54(br s，1H)，4.49(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.14(m，1H)，3.93(m，1H)，3.76(m，1H)，3.71(s，3H)，2.76-2.98(m，3H)，2.44(m，2H)，1.9(m，1H)，1.46-1.83(m，10H)，1.26-1.45(m，4H)，0.89(d，3H)。
實(shí)施例10 4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根據(jù)WO2005077932A2中所述合成，cmpd 122)和胺14合成。
MS(ESI)576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.43(s，1H)，8.11(d，1H)，8.01(s，1H)，7.27(m，2H)，7.2(d，1H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81(d，1H)，6.65(d，1H)，5.34(s，2H)，4.81(m，1H)，4.52(d，1H)，3.8(s，3H)，3.7(m，1H)，2.73-2.95(m，3H)，2.4(m，2H)，1.87(m，1H)，1.46-1.78(m，10H)，1.22-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
實(shí)施例11 4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根據(jù)WO2005077932A2中所述合成，cmpd 115)和胺14合成。
MS(ESI)582[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.45(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.22(m，2H)，7.08(t，1H)，7.02(d，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，4.8(m，1H)，4.51(d，1H)，3.7(m，1H)，2.72-2.95(m，3H)，2.4(m，2H)，1.87(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.22-1.43(m，4H)，0.87(d，3H)。
實(shí)施例12 4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(synthesis described in WO2005077932A2，cmpd 113)和胺14. MS(ESI)581[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(d，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41(d，1H)，7.39(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(t，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.37(s，2H)，4.53(d，1H)，3.72(m，1H)，2.91(m，1H)，2.82(m，2H)，2.42(m，2H)，1.89(m，1H)，1.46-1.8(m，10H)，1.23-1.43(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例13 4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根據(jù)WO2005077932A2中所述合成，cmpd 120)和胺14. MS(ESI)576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.44(s，1H)，8.14(d，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d，1H)，7.22(m，2H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.31(s，2H)，4.8(br s，1H)，4.51(d，1H)，3.81(s，3H)，3.7(m，1H)，2.73-2.96(m，3H)，2.4(m，2H)，1.86(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.24-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
實(shí)施例14 4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸30a和胺14合成。
MS(ESI)590[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.45(s，1H)，9.3(br，1H)，8.15(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.23(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，1H)，6.7(d，1H)，5.3(s，2H)，4.06(q，2H)，3.7-3.9(m，3H)，3.0-3.25(m，3H)，2.94(m，2H)，2.61(m，2H)，1.5-1.8(m，12H)，1.35(t，3H)，0.94(d，3H)。
實(shí)施例15 4-(6-環(huán)丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(6-環(huán)丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸30b和胺14合成。
MS(ESI)616[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.45(s，1H)，9.7(br，1H)，8.17(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.7(s，2H)，5.0(br，1H)，4.38(br，1H)，3.85(d，2H)，3.65-3.9(m，2H)，2.5-3.5(m，6H)，1.3-2.0(m，13H)，0.92(d，3H)，0.55-0.6(m，2H)，0.3-0.38(m，2H)。
實(shí)施例16 4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30c和胺14. MS(ESI)634[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.44(s，1H)，9.7(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，7.2(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，5.0(b r，1H)，4.38(br，1H)，4.13(t，2H)，3.7(t，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.5(q，2H)，2.7-2.9(m，3H)，2.39(m，2H)，1.2-2.0(m，14H)，1.13(t，3H)，0.9(d，3H)。
實(shí)施例17 4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30d和胺14合成。
MS(ESI)634.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.45(s，1H)，9.53(br，1H)，8.15(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(m，1H)，7.21(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.9(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，5.1(br，1H)，4.65(m，1H)，4.4(br，1H)，4.08(m，1H)，3.7(m，2H)，3.65-3.9(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，3.25-3.35(m，5H)，3.18(m，2H)，1.2-2.0(m，12H)，1.23(d，3H)，0.9(d，3H)。
實(shí)施例18 4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30e和胺14合成。
MS(ESI)648.4[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，9.9(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.22(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.3(s，2H)，5.02(br d，1H)，4.35(s，1H)，4.1(t，2H)，3.7(m，3H)，3.62(m，1H)，3.3-3.45(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05(m，2H)，2.9(m，1H)，2.58(m，1H)，1.25-2.0(m，12H)，1.11(d，6H)，0.92(d，3H)。
實(shí)施例19 4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30f和胺14合成。
MS(ESI)634[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，9.92(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.68(d，1H)，5.3(s，2H)，4.2(br，2H)，4.05(t，2H)，3.72(m，1H)，3.47(t，2H)，3.3-3.45(m，2H)，3.24(s，3H)，3.15(m，2H)，3.06(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(m，1H)，1.25-2.0(m，13H)，0.92(d，3H)。
實(shí)施例20 4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30g和胺14合成。
MS(ESI)648.5[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.47(s，1H)，10.1(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.68(d，1H)，5.29(s，2H)，5.0-5.5(br，2H)，4.06(t，2H)，3.72(m，1H)，3.51(t，2H)，3.35-3.45(m，3H)，3.31(m，1H)，3.15(m，1H)，3.06(m，2H)，2.91(m，1H)，2.57(m，1H)，1.25-2.0(m，14H)，1.10(t，3H)，0.92(d，3H)。
實(shí)施例21 4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸30h和胺14合成。
MS(ESI)632[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.45(s，1H)，9.8(br，1H)，8.15(d，1H)，8.02(s，1H)，7.55(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.90(d，1H)，6.69(d，1H)，5.29(s，2H)，5.07(m，1H)，5.0(br，1H)，4.4(br，1H)，3.6-3.95(m，5H)，2.6-2.9(m，3H)，2.38(t，2H)，2.22(m，2H)，1.2-2.0(m，14H)，0.86(d，3H)。
實(shí)施例22 4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根據(jù)WO2005077932A2中所述合成，cmpd 106)和胺14合成。
MS(ESI)564[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.44(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.19(m，1H)，7.08(t，1H)，7.01(d，1H)，6.7(d，1H)，5.35(s，2H)，4.79(br s，1H)，4.51(d，1H)，3.7(m，1H)，2.73-2.95(m，3H)，2.4(m，2H)，1.87(m，1H)，1.45-1.79(m，10H)，1.2-1.44(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例23 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(根據(jù)WO2005077932A2所述合成，cmpd 119)和胺14合成。
MS(ESI)576[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.46(s，1H)，8.16(d，1H)，8.13(s，1H)，7.27(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.05-7.1(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，1H)，6.71(m，1H)，5.33(s，2H)，4.99(br，1H)，4.3(br，1H)，3.94(s，3H)，3.71(m，1H)，2.8-3.4(m，7H)，1.91(m，2H)，1.5-1.8(m，7H)，1.34(m，4H)，0.92(d，3H)。
實(shí)施例24 4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16j和胺14合成。
MS(ESI)550[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.44(s，1H)，8.22(d，1H)，7.79(d，0.5H)，7.54(d，0.5H)，7.2-7.32(m，4H)，6.96-7.05(m，3H)，6.9(t，1H)，6.5(d，1H)，4.73(br s，1H)，4.23(t，2H)，3.82(s，3H)，3.73(m，1H)，3.1(t，2H)，2.93-3.06(br m，3H)，2.6-2.75(br m，2H)，1.41-1.87(m，11H)，1.14-1.4(m，3H)，0.91(d，3H)。
實(shí)施例25 4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16k和胺14合成。
MS(ESI)550[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.41(s，1H)，8.2(d，1H)，7.24(s，1H)，7.22(t，1H)，6.93-7.05(m，4H)，6.79(m，1H)，6.49(d，1H)，4.83(br s，1H)，4.52(d，1H)，4.29(t，2H)，3.74(s，3H和m重疊，1H)，3.09(t，2H)，2.75-2.96(m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，1H)，1.47-1.81(m，10H)，1.21-1.45(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例26 4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16l和胺14合成。
MS(ESI)550[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，8.21(d，1H)，7.28(d，2H)，7.24(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.87(d，2H)，6.48(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.52(d，1H)，4.23(t，2H)，3.72(s，3H，和m重疊，1H)，3.05(t，2H)，2.76-2.96(m，3H)，2.42(t，2H)，1.89(m，1H)，1.47-1.82(m，10H)，1.25-1.45(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例27 4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16m和胺14合成。
MS(ESI)551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，8.18(d，1H)，8.05(m，1H)，7.68(m，1H)，7.21(s，1H)，7.03(t，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.51(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.53(d，1H)，4.28(t，2H)，3.9(s，3H)，3.72(m，1H)，3.08(t，2H)，2.75-2.95(m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，1H)，1.45-1.81(m，10H)，1.25-1.44(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例28 4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16n和胺14合成。
MS(ESI)551[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.43(s，1H)，8.21(d，1H)，8.15(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.77(d，1H)，6.48(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.53(d，1H)，4.25(t，2H)，3.82(s，3H)，3.73(m，1H)，3.06(t，2H)，2.77-2.94(m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，1H)，1.46-1.81(m，10H)，1.24-1.43(m，4H)，0.88(d，3H)。
實(shí)施例29 4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
該化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法自4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16o和胺14合成。
MS(ESI)590[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，8.19(d，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，1H)，7.25(s，1H)，7.14(d，1H)，7.02(t，1H)，6.97(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.5(d，1H)，4.82(br s，1H)，4.52(d，1H)，4.34(t，2H)，3.78(s，3H)，3.71(m，1H)，3.15(t，2H)，2.74-2.93(m，3H)，2.41(t，2H)，1.87(m，1H)，1.46-1.8(m，10H)，1.25-1.42(m，4H)，0.87(d，3H)。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能，例如根據(jù)下面所述的體外實(shí)驗(yàn)所示，可以作為CCR2和CCR5拮抗劑。
a)CCR2膜結(jié)合分析 SPA(親近閃爍分析法)技術(shù)用于說(shuō)明實(shí)驗(yàn)化合物防止MCP-1與表達(dá)CCR2受體的細(xì)胞膜結(jié)合。穩(wěn)定表達(dá)hCCR2b基因的轉(zhuǎn)染的CHO-dukX細(xì)胞在MEMα培養(yǎng)基中生長(zhǎng)達(dá)到70至80％的融合(confluency)。棄去培養(yǎng)基后，加入30ml冰冷的含有1mM EDTA的生理學(xué)緩沖液，采用刮刀將細(xì)胞自板上移出。將細(xì)胞混懸液以800g于4℃離心10’，將細(xì)胞沉淀物再懸浮于緩沖液中。采用Polytron PTI300D設(shè)備以28000RPM在冰上進(jìn)行細(xì)胞裂解2次，每次30秒。通過(guò)以42000g于4℃離心20分鐘收集膜，然后將其進(jìn)行第二輪裂解(Polytron，28000RPM，2×30秒，在冰上)。以42000g于4℃離心20分鐘后，將膜再懸浮于緩沖液中，蛋白濃度為2mg/ml，于-80℃儲(chǔ)存。制備10毫摩爾的實(shí)驗(yàn)化合物的100％DMSO儲(chǔ)備溶液。將實(shí)驗(yàn)化合物在緩沖液中再稀釋，獲得用于實(shí)驗(yàn)的4倍濃度的溶液，該溶液分析的范圍為10-10至10-5M。SPA分析在96孔板中進(jìn)行，每孔的最終體積為200μl。根據(jù)下列順序向每個(gè)孔中加入各個(gè)成分 50μl緩沖液(+/-實(shí)驗(yàn)化合物) 50μl小麥胚芽凝集素-SPA珠(1.25mg/孔)的緩沖液 50μlCCR2B膜懸浮液，采用緩沖液稀釋至0.04mg/ml(2μg/孔)，每孔選擇性含有50’000個(gè)細(xì)胞 50μl[125I]MCP-1的緩沖液(60pM終濃度，2.5μCi/板) 所有的成分加入后，將板密封，于室溫下溫育90分鐘并持續(xù)震搖。溫育后，將板以1000RPM在Sorvall RC3B離心機(jī)中于室溫下離心4分鐘，在TOP COUNT設(shè)備(Packard)中每孔計(jì)數(shù)3分鐘。采用淬滅-校正(quench-corrected)計(jì)數(shù)方法用于放射性配體結(jié)合分析。
式I化合物的IC50在0.002至10μM之間。
根據(jù)相似的方法，建立大鼠、小鼠和獼猴CCR2受體的結(jié)合分析方法。由于CCR2拮抗劑對(duì)物種的特異性，式I化合物對(duì)小鼠CCR2的IC50在0.015至10μM之間，對(duì)大鼠的CCR2在0.020至10μM之間。
b)CCR2功能性分析-趨化性 人外周血單核細(xì)胞的微轉(zhuǎn)移孔(micro-transwell)趨化性分析方法用于測(cè)定描述CCR2拮抗劑。在Ficoll-Paque梯度上通過(guò)密度離心沉淀法，自供體的血沉棕黃層分離人類外周血單核細(xì)胞(PBMCs)。將自界面上收集的PBMCs洗滌并于-80℃冷凍直到使用。趨化性分析采用配有5-μm微孔聚碳酸酯濾膜的MultiScreen-MIC 96孔板進(jìn)行。在含有谷丙氨酸二肽(glutamax)的RPMI1640中制備細(xì)胞懸浮液和MCP-1(1nM)，培養(yǎng)基中還補(bǔ)充有1％非必需氨基酸、丙酮酸鈉、青霉素/鏈霉素、50μM β-巰基乙醇和1％人類白蛋白。將冷凍的PBMCs熔融，洗滌并以2×106/ml的濃度再混懸。為了評(píng)價(jià)化合物對(duì)CCR2-介導(dǎo)的趨化性的抑制作用，制備2倍濃度的細(xì)胞、MCP-1和化合物溶液，將其混合并置于濾板和收集板中。需要重點(diǎn)關(guān)注的是，將化合物以2000倍摩爾過(guò)量的DMSO預(yù)稀釋，從而使得在趨化性分析中DMSO的濃度為0.05％(該DMSO濃度顯示對(duì)趨化性沒(méi)有影響)。為了保證濃度的均勻，將化合物分別加至上室(細(xì)胞)以及下室(趨化因子)。于37℃在培養(yǎng)箱中遷移3hr后，將濾板小心地自收集板移出并棄去。將收集板中遷移的細(xì)胞再混懸并轉(zhuǎn)移至圓底96孔板中，離心并再懸浮于含有2％FCS和0.1％NaN3的100μl PBS中。同樣處理輸入的細(xì)胞(100μl)。為了計(jì)算特異性遷移，加入固定數(shù)量的珠(10000個(gè))的20μl緩沖液，采用配備用于PBMCs和珠的確立的設(shè)置的AutoSampler MAS-1和CellQuest軟件的FACScalibur，通過(guò)流動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析懸浮液。根據(jù)它們的前向散射(forward scatter)(FSC)和側(cè)向散射(side scatter)(SSC)模式鑒定單核細(xì)胞。趨化性以輸入的單核細(xì)胞的百分比表示，采用下式計(jì)算((％單核細(xì)胞/％珠)/(％輸入單核細(xì)胞/％輸入珠))*100。
c)CCR5功能性分析-趨化性 采用人類CCR5轉(zhuǎn)染的小鼠pre-B細(xì)胞L1.2的微轉(zhuǎn)移孔(micro-transwell)趨化性分析方法來(lái)測(cè)定CCR2拮抗劑。該細(xì)胞在含有谷丙氨酸二肽(glutamax)的RPMI1640中生長(zhǎng)，培養(yǎng)基中還補(bǔ)充有1％非必需氨基酸、丙酮酸鈉、青霉素/鏈霉素、50μM β-巰基乙醇(本文中也稱為完全RPMI)和10％熱滅活的FCS。將細(xì)胞以小于1.5×106細(xì)胞/ml的密度常規(guī)置于培養(yǎng)基中。在實(shí)驗(yàn)前的當(dāng)天，將細(xì)胞稀釋至密度為0.2×106細(xì)胞/ml。采用配有5-μm微孔聚碳酸酯濾膜的MultiScreen-MIC 96孔板進(jìn)行趨化性分析。在含有1％人白蛋白的完全RPMI中制備細(xì)胞懸浮液和MIP-1α稀釋液。向?yàn)V板的各孔中加入100μl的2×106細(xì)胞/ml，然后將濾板輕輕置于收集板中，收集板含有150μl培養(yǎng)基對(duì)照或指定的MIP-1α稀釋液。為了評(píng)價(jià)化合物對(duì)CCR5-介導(dǎo)的趨化性的抑制作用，制備細(xì)胞、MCP-1α和化合物的2倍濃度溶液，將其混合并置于濾板和收集板中。需要重點(diǎn)關(guān)注的是，將化合物以2000倍摩爾過(guò)量的DMSO預(yù)稀釋，從而使得在趨化性分析中DMSO的濃度為0.05％。為了保證濃度的均勻，將化合物分別加至上室(細(xì)胞)以及下室(MIP-1α)。于37℃在培養(yǎng)箱中遷移4hr后，將濾板小心地自收集板移出并棄去。于37℃在培養(yǎng)箱中遷移3hr后，將濾板小心地自收集板移出并棄去。將收集板中遷移的細(xì)胞再混懸并轉(zhuǎn)移至圓底96孔板中，離心并再懸浮于含有2％FCS和0.1％NaN3的100μl PBS中。同樣處理輸入的細(xì)胞(100μl)。為了計(jì)算特異性遷移，加入固定數(shù)量的珠(10000個(gè))的20μl FACS緩沖液，采用配備用于300-19細(xì)胞和珠的確立的設(shè)置的AutoSampler MAS-1和CellQuest軟件的FACScalibur，通過(guò)流動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析懸浮液。趨化性以輸入細(xì)胞的百分比表示，采用下式計(jì)算((％細(xì)胞/％珠)/(％輸入細(xì)胞/％輸入珠))*100。
d)CCR5膜結(jié)合分析 人類CCR5用于在CHO K1細(xì)胞中產(chǎn)生穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子。自這些CCR5轉(zhuǎn)染子制備的膜用于采用125-I-MIP-1α作為配體的放射性配體結(jié)合分析中，對(duì)式I化合物的抑制活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。數(shù)據(jù)以IC50報(bào)告，即抑制[I-125]MIP-1α結(jié)合達(dá)50％所需要的化合物的濃度。在本分析中，式I化合物的IC50在0.004至10μM之間。
在這些分析中，式I化合物的IC50在0.0002至10μM之間。具體數(shù)據(jù)提供在下表中 本發(fā)明成分可以有效地作為CCR-2和CCR-5雙重拮抗劑。因此，本發(fā)明成分可以用于預(yù)防和治療CCR-2和CCR-5介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。CCR-2和CCR-5在白細(xì)胞運(yùn)輸中扮演了重要的角色，特別是在單核細(xì)胞向炎性位置遷移中起到了重要作用，因此，本發(fā)明成分可以用于抑制單核細(xì)胞遷移，例如用于治療炎性疾病、過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病、慢性疼痛、移植排斥、包含白細(xì)胞過(guò)濾的癌癥、狹窄或再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和慢性疼痛。
可以采用本發(fā)明成分治療的疾病或病癥包括 炎性或過(guò)敏性疾病，包括呼吸道過(guò)敏性疾病，例如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、COPD、超敏性肺病、超敏性肺炎、間質(zhì)性肺病(ILD)(例如先天性肺纖維化或與自身免疫性疾病相關(guān)的ILD，例如RA、SLE等)；慢性阻塞性肺病，過(guò)敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)，藥物過(guò)敏(例如對(duì)青霉素或頭孢菌素過(guò)敏)和昆蟲叮咬過(guò)敏；炎性腸病，例如克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎；脊椎關(guān)節(jié)病，硬皮病(sclerodoma)；銀屑病和炎性皮膚病，例如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、風(fēng)疹；血管炎； 自身免疫性疾病，特別是病因包含炎性成分的自身免疫性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、arthritis chronica progrediente、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性疾病，包括炎性疾病和風(fēng)濕性疾病，其中包含骨丟失、炎性疼痛、超敏性(包括呼吸道超敏性和皮膚超敏性)和過(guò)敏反應(yīng)?？梢詰?yīng)用本發(fā)明抗體的具體的自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和先天性血小板減少癥)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多軟骨炎，硬皮病，Wegener肉芽腫病，皮肌炎，慢性活動(dòng)性肝炎，重癥肌無(wú)力，銀屑病，斯-約綜合征(Steven-Johnsonsyndrome)，特發(fā)性脂肪瀉，自身免疫性炎性腸病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn′s疾病和腸易激綜合癥)，自身免疫性甲狀腺炎，白塞病，內(nèi)分泌性眼病，格氏病，結(jié)節(jié)病，多重硬化癥，原發(fā)性膽汁性肝硬變，青少年糖尿病(I型糖尿病)，眼色素層炎(前房和后房)，燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎，間質(zhì)性肺纖維化和腎小球腎炎(有和無(wú)腎病綜合征，例如包括原發(fā)性腎病綜合征或微小病變性腎病)； 移植排斥(例如在移植術(shù)中，包括心、肺、心-肺合并、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜移植物中的排斥)，包括同種異體移植物排斥或異種移植物排斥或移植物對(duì)抗宿主疾病以及與動(dòng)脈硬化、有關(guān)的移植物排斥； 動(dòng)脈粥樣硬化； 伴有皮膚或器官白細(xì)胞浸潤(rùn)的癌癥；乳癌； 脈管系統(tǒng)(特別是動(dòng)脈，例如冠狀動(dòng)脈)的狹窄或再狹窄，包括血管介入療法以及新內(nèi)膜增生導(dǎo)致的狹窄或再狹窄； 中風(fēng)； 其它疾病或病癥，包括炎性反應(yīng)，例如再灌注損傷、惡性血液病、細(xì)胞活素導(dǎo)致的毒性(例如敗血癥性休克或內(nèi)毒素休克)、多肌炎、皮膚肌炎和肉芽腫，包括結(jié)節(jié)?。? 感染性疾病，包括HIV和AIDS。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”應(yīng)當(dāng)理解為包括治療和預(yù)防兩種治療模式，例如與瘤形成治療有關(guān)的治療，從而預(yù)防臨床或臨床前明顯的瘤形成發(fā)作，或者預(yù)防惡性細(xì)胞的起始發(fā)生或中止或逆轉(zhuǎn)惡性前期細(xì)胞向惡性細(xì)胞的發(fā)展，以及預(yù)防或抑制瘤形成的生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移。在本文中，本發(fā)明特別應(yīng)當(dāng)理解為抑制或預(yù)防皮膚癌的發(fā)展，例如暴露于紫外線而引發(fā)的(長(zhǎng)期暴露于陽(yáng)光導(dǎo)致的)鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌。
本發(fā)明成分特別用于治療骨和軟骨代謝疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥及其它炎性關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，還用于常規(guī)骨丟失，包括老年性骨丟失，特別是牙周疾病。
本發(fā)明成分也可以應(yīng)用于眼睛，包括治療眼病(特別是炎性眼病)、眼睛疼痛(包括與眼睛手術(shù)例如PRK或白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)的疼痛)、眼睛過(guò)敏反應(yīng)、各種病因的畏光、通過(guò)抑制小梁網(wǎng)狀系統(tǒng)誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素響應(yīng)(TIGR)蛋白的產(chǎn)生而治療眼內(nèi)壓上升(在青光眼中)以及干眼病。
對(duì)于上述適應(yīng)癥而言，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然取決于例如使用的本發(fā)明的特定成分、待治療的個(gè)體、給藥的模式以及待治療疾病的嚴(yán)重程度。然而，在預(yù)防治療中，劑量為每公斤體重約0.05mg至約10mg(更通常每公斤體重約0.1mg至約5mg)即可獲得滿意的效果。預(yù)防治療給藥的頻率通常為每周約1次至每3個(gè)月約1次，更通常每2周約1次至每10周約1次，例如每4或8周1次。本發(fā)明成分可以通過(guò)胃腸外、靜脈內(nèi)(例如肘前或其它外周靜脈)、肌內(nèi)或皮下方便地給藥。例如，預(yù)防治療通常包括每2-3個(gè)月給予本發(fā)明成分1次，或者頻率更低。
本發(fā)明成分可以與其他活性成分聯(lián)合給藥。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞职勾x藥物(例如甲氨蝶呤)、抗TNF藥物(例如Remicade

(英夫利昔單抗(infliximab))、Enbrel

(益賽普(Etanercept))、Humira

(阿達(dá)木單抗(adalumimab))、抗-IL-1藥物(例如pralnacasan、ACZ885)、核苷和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、融合抑制劑和其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。活性成分可以與本發(fā)明成分同時(shí)、分別或按順序給藥。
本發(fā)明藥用組合物可以根據(jù)常規(guī)方法生產(chǎn)。本發(fā)明組合物優(yōu)選為凍干形式。在給藥前即刻，它可以溶于適當(dāng)?shù)乃暂d體中，例如注射用無(wú)菌水或無(wú)菌的緩沖生理鹽水。如果需要制備用于輸注而非推注的較大體積的溶液，最好在調(diào)配時(shí)將其與人血清白蛋白或患者自身的肝素化的血液在鹽水中混合。此類生理學(xué)惰性蛋白的過(guò)量存在能夠通過(guò)吸附在輸液使用的容器和輸液管的壁上從而防止抗體的損失。如果使用白蛋白，其適當(dāng)?shù)臐舛葹辂}水溶液重量的0.5-4.5％。
本發(fā)明成分可以通過(guò)任何常規(guī)途徑給藥，例如，口服給藥，如以可飲用溶液、片劑或膠囊的形式，或腸胃外給藥，例如以可注射溶液或混懸液的形式。一般而言，優(yōu)選口服劑型用于系統(tǒng)給藥，但是對(duì)于某些適應(yīng)癥而言，本發(fā)明成分也可以通過(guò)局部或皮膚給藥，例如以皮膚用乳膏或凝膠等制劑形式給藥；或者，對(duì)于眼部應(yīng)用而言，以眼用乳膏、凝膠或滴眼劑的形式給藥；或者可以通過(guò)吸入給藥，例如用于治療哮喘。口服給藥的適當(dāng)?shù)膯挝粍┬兔總€(gè)單位劑量可以含有例如25-250mg的本發(fā)明活性成分。
本發(fā)明成分通常具有有利的藥動(dòng)學(xué)模式，即例如相對(duì)快的清除速度。較快的清除通常說(shuō)明耐受性提高，或者通常副作用較小?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)定例如在一定時(shí)間內(nèi)CCR2受體的受體占有率而對(duì)其加以評(píng)價(jià)。
受體占有率分析可以在96孔板中進(jìn)行。將45微升新鮮獲得的血樣與5微升的MCP-1溶液(為了測(cè)定結(jié)合曲線需要數(shù)個(gè)濃度)一起溫育。所述MCP-1溶液的濃度為0.01-100納摩爾，在有谷丙氨酸二肽(glutamax)的RPMI1640中制備稀釋液，其中還補(bǔ)充有1％非必需氨基酸、丙酮酸鈉、青霉素/鏈霉素、50微升β-巰基乙醇和1％人白蛋白。所述溫育于37℃進(jìn)行30分鐘，然后通過(guò)加入180微升BD FACS裂解溶液中止，隨后進(jìn)行離心。將所述裂解添加物和離心重復(fù)1次，然后將剩余的細(xì)胞用冰冷的FACS緩沖液(含有2％FCS和0.1％NaN3的FBS)洗滌。此時(shí)，用抗體將細(xì)胞染色進(jìn)行FACS分析。
現(xiàn)在將細(xì)胞采用FITC-共軛的抗-CD14、PE-共軛的抗-HLA-DR和APC-共軛的抗-CCR2三重染色。將抗體稀釋到FACS緩沖液中，補(bǔ)充3mg/ml的juman IgG，在冰上以25微升的總體積中染色30分鐘。將染色的細(xì)胞用冰冷的FACS緩沖液洗滌2次，然后通過(guò)流動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀采用FACScalibur和CellQuest軟件分析。測(cè)定CCR2在CD-14-和HLA-DR陽(yáng)性單核細(xì)胞上的表達(dá)，以平均熒光強(qiáng)度(MFI)表示。相對(duì)CCR2表達(dá)以對(duì)照染色的百分率表示。
數(shù)據(jù)表明，與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明化合物在24小時(shí)后能夠顯著減少受體阻斷。
。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其可藥用鹽、酯或前藥
其中
X為CH2或NH；
n為1或2；
R選自C3-C18環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、C3-C18雜芳基、C3-C18芳基；
R具有任選與其稠合的基團(tuán)B，所述基團(tuán)B選自C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8芳基和C3-C8雜芳基；
并且R和B彼此獨(dú)立為未取代的或者被R1所取代，所述R1表示一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)鹵素、C1-C7烷氧基、氧代、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C2-C7鏈烯基、C2-C7鏈烯基氧基、氨基、氨基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-C7烷基氨基、羥基、氰基、巰基、C1-C7烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基、硫烷基、磺?；?；R1是自身未取代的或者被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、C2-C7鏈烯基氧基、氨基、氨基羰基、氨基甲?；?或二-C1-C7烷基氨基、羥基、氰基、巰基、C1-C7烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為NH。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R為C3-C18雜芳基，R和B彼此獨(dú)立為未取代的或者被權(quán)利要求1中所定義的R1所取代。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R為苯并呋喃基。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自
4-環(huán)丁基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(2-氯代-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[(S)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-((R，S)-6-甲氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(4，6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(5-氯代-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(6-環(huán)丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[6-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[6-((RS)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[6-(3-乙氧基-丙氧基)-苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-苯并呋喃-3-基甲氧基}-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺；
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺
4-[2-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-環(huán)己基}-酰胺。
6.用作預(yù)防、改善或治療自身免疫性或炎性疾病或病癥的藥物的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物。
7.用作預(yù)防、改善或治療HIV感染或AIDS的藥物的前述權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
8.制備權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括
使式(III)化合物
其中R”為H或C1-C7烷基，
與式(IV)化合物反應(yīng)
并回收所獲得的游離形式或鹽形式的式(I)化合物。
9.通過(guò)權(quán)利要求8的方法可獲得的化合物。
10.藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1的化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療自身免疫性或炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療HIV感染或AIDS的藥物中的用途。
13.抑制趨化因子受體或巨嗜細(xì)胞蛋白或者在需要此類治療的個(gè)體中減少炎癥的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.治療炎性或自身免疫性疾病或病癥的方法，該方法包括給予所述個(gè)體有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.治療HIV感染或AIDS的方法，該方法包括給予所述個(gè)體有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.權(quán)利要求1的化合物與一或多種選自下列的藥物的聯(lián)合在治療炎性或自身免疫性疾病或病癥或者治療HIV或AIDS中的用途甲氨蝶呤、抗TNF藥物、抗-IL-1藥物、核苷或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、融合抑制劑和抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或其前藥酯，在式(I)中，變量R和X如說(shuō)明書中所定義。
文檔編號(hào)A61P31/18GK101605781SQ200880004192
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月19日
發(fā)明者R·赫斯珀格, P·揚(yáng)澤, W·米爾茨 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司