專(zhuān)利名稱(chēng)：包含部分中和的活性成分的聚合物成形物料的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明包含部分中和的活性成分的聚合物成形物料 本發(fā)明涉及通過(guò)使用部分中和的活性成分而使得抗細(xì)菌、抗原生物或抗真菌的聚合物成形物料(Polymerformmass)，它們的制備方法和它們?cè)诔尚腕w(

)，特別是在醫(yī)療制品(medizinisch Artikel)中的用途。
聚合物有機(jī)材料已經(jīng)成為日常生活中的必需品。在使用它們的各種條件下，由有機(jī)材料組成的工件自然地遭受非常廣泛種類(lèi)的微生物，例子是細(xì)菌、病毒或真菌的定殖的影響。對(duì)于工件的環(huán)境以及對(duì)于工件本身的耐用性而言，該定殖造成衛(wèi)生和醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，后者適用于材料所不希望的微生物分解的情形。
特別地，聚合物材料用于診斷和治療目的的用途使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)顯著進(jìn)步。另一方面，所述材料在醫(yī)學(xué)中的頻繁使用導(dǎo)致所謂的外來(lái)體感染也即與聚合物相關(guān)的感染急劇增多。
除了創(chuàng)傷性和血栓栓塞的并發(fā)癥之外，直至膿毒病的導(dǎo)液管(Katheter)相關(guān)的感染是伴隨著中心靜脈導(dǎo)管在重病監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)中使用的嚴(yán)重問(wèn)題。
許多研究表明凝固酶陰性的葡萄球菌、暫居性病菌金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)和各種假絲酵母屬物種是導(dǎo)液管相關(guān)的感染的主要起因。在導(dǎo)液管應(yīng)用期間，普遍存在于皮膚上的這些微生物穿透皮膚的生理阻隔并且因此到達(dá)皮下區(qū)域和最終到達(dá)血流。細(xì)菌粘附在塑料表面上被認(rèn)為是外來(lái)體感染的發(fā)病機(jī)理中的必要步驟。皮膚病菌粘附在聚合物表面上之后是伴隨著聚合物的定殖細(xì)菌開(kāi)始新陳代謝地活性增生。這與通過(guò)細(xì)胞外糖萼的細(xì)菌分泌產(chǎn)生生物膜相關(guān)。
生物膜還有助于病原體的粘附并且保護(hù)它們免于被免疫系統(tǒng)的某些細(xì)胞侵襲。另外，該膜形成不透過(guò)許多抗生素的阻隔。病原體病菌在聚合物表面上增強(qiáng)地增生之后，其可能最終是膿毒性的病菌。這類(lèi)感染的治療需要取出感染的導(dǎo)液管，因?yàn)橛每股氐幕瘜W(xué)療法將需要非生理性的高劑量。
伴隨著中心靜脈導(dǎo)管的細(xì)菌引起的感染的發(fā)病率平均約5％?？偟膩?lái)說(shuō)，中心靜脈導(dǎo)管被證明是造成重病特別護(hù)理中所有膿毒病情形的約90％的原因。因此，中心靜脈導(dǎo)管的使用不僅涉及到患者感染的高風(fēng)險(xiǎn)，而且造成極高的后續(xù)治療成本(后續(xù)治療，臨床上延長(zhǎng)的停留時(shí)間)。
手術(shù)前、中或后的措施(例如衛(wèi)生措施等)僅僅是這些問(wèn)題的部分解決方式。用于抑制聚合物相關(guān)的感染的一種合理策略在于使用的聚合物材料的改性。該改性的目的必須抑制細(xì)菌粘附和已經(jīng)粘附的細(xì)菌增生，從而抑制由此引起的外來(lái)體感染。舉例來(lái)說(shuō)，這可以通過(guò)將合適的化學(xué)治療試劑引入聚合物基體中來(lái)實(shí)現(xiàn)(例如抗生素)，條件是引入的活性成分還可以從聚合物基體中擴(kuò)散出。在該情形中，可以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)延長(zhǎng)抗生素的釋放，并且因此抑制細(xì)菌在聚合物上粘附和增生達(dá)相應(yīng)延長(zhǎng)的時(shí)間。
以前已知有用于制備抗細(xì)菌改性的聚合物的方法。這里，殺菌劑被施加到表面或表面層上或者被引入聚合物材料中。下面的技術(shù)被描述用于特別用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的熱塑性聚氨酯 a)吸附在聚合物表面上(被動(dòng)或通過(guò)表面活性劑) b)引入涂覆在成型體表面的聚合物涂料中 c)引入聚合物載體材料的本體相(bulk-Phase)中 d)與聚合物表面共價(jià)連接 e)在反應(yīng)得到最終聚合物之前與形成聚氨酯的組分混合。
舉例來(lái)說(shuō)，EP0550875B1公開(kāi)了一種將活性成分引入醫(yī)療制品的外層(浸漬)的方法。在該方法中，使由聚合物材料組成的可植入器械在合適的溶劑中溶脹。這將聚合物基體改變至藥物活性成分或活性成分的組合變得可以穿透植入物的聚合物材料的程度。將溶劑除去后，活性成分被密封在聚合物基體內(nèi)。在與生理介質(zhì)接觸后，存在于可植入器械中的活性成分進(jìn)而通過(guò)擴(kuò)散釋放。這里，可以通過(guò)溶劑的選擇和通過(guò)試驗(yàn)條件的改變?cè)谝欢ǚ秶鷥?nèi)調(diào)節(jié)釋放曲線(Freisetzungsprofil)。
舉例來(lái)說(shuō)，在US專(zhuān)利5,019,096中提及了用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用并且具有包含活性成分的涂層的聚合物材料。描述了用于制備抗細(xì)菌活性涂層的方法，并且描述了用于涂覆在醫(yī)療器件表面上的方法。該涂層由聚合物基體，特別是聚氨酯、硅酮或可生物降解的聚合物和抗微生物活性物質(zhì)，優(yōu)選銀鹽與氯己定或與抗生素的協(xié)同增效組合組成。
EP927222B1描述了將具有抗血栓或抗生素活性的物質(zhì)引入用于制備TPU的反應(yīng)混合物中。
WO03/009879A1描述了其中表面用生物表面活性劑改性的聚合物基體中具有殺微生物劑的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品?？梢允褂酶鞣N技術(shù)將活性成分引入聚合物。表面活性劑用于減少細(xì)菌在成型體表面上的粘附性。
US 5,906,825描述了其中分散有殺生物劑或抗微生物劑(具體說(shuō)明僅是植物成分)的聚合物(當(dāng)中有聚氨酯)，殺生物劑或抗微生物劑的量足以抑制與聚合物接觸的微生物的生長(zhǎng)。這可以通過(guò)加入調(diào)節(jié)殺生物劑的遷移和/或釋放的試劑來(lái)最優(yōu)化。提及了天然形成的物質(zhì)例如維生素E。食品包裝是主要應(yīng)用。
Zbl.Bakt.284，390-401(1996)描述了與通過(guò)沉積技術(shù)施加在表面上的抗生素或者通過(guò)包括初期溶脹的技術(shù)引入表面附近的抗生素相比，分散在硅酮聚合物基體或聚氨酯聚合物基體中的抗生素改進(jìn)的長(zhǎng)期效果。這里，抗生素從表面釋放到周?chē)橘|(zhì)中的高初始速率經(jīng)受非常明顯的不可再現(xiàn)的變化。
US專(zhuān)利6,641,831描述了具有延遲的藥理活性的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，這通過(guò)引入兩種具有不同親脂性的物質(zhì)來(lái)控制。發(fā)明核心是通過(guò)加入更親脂的物質(zhì)降低了抗微生物活性成分的釋放速率的效果，由此在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持釋放。其描述了優(yōu)選的是活性成分在含水介質(zhì)中不具有高的溶解性。其中公開(kāi)了活性成分可以通過(guò)共價(jià)或非共價(jià)改性例如絡(luò)合或成鹽而親脂化的事實(shí)。舉例來(lái)說(shuō)，其描述了慶大霉素鹽或堿可用親脂性脂肪酸改性。
提及的所有方法的一個(gè)普遍因素是需要額外的操作步驟以用藥理活性物質(zhì)修飾醫(yī)療設(shè)備，即在加工之前聚合物材料的預(yù)處理或者所得成型體的后處理。這導(dǎo)致額外的成本并且增加在生產(chǎn)過(guò)程中消耗的時(shí)間。這些方法的另外的問(wèn)題在于使用有機(jī)溶劑，其大部分不能完全從材料中除去。這里提及的所有方法的另一個(gè)普遍因素是由聚合物材料組成的成型體，并且特別是醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的抗微生物改性的時(shí)間上受限制的長(zhǎng)時(shí)間作用在用于患者時(shí)最優(yōu)化。然而，這不能令人滿(mǎn)意地與避免成型體本身或者人或動(dòng)物通過(guò)成型體的初期細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)。
這里意欲的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品主要在體內(nèi)使用。舉例來(lái)說(shuō)，如在上面所述，導(dǎo)液管在它們使用的整個(gè)時(shí)間內(nèi)穿過(guò)身體表面并且因此造成特別高的微生物感染風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品引入身體時(shí)通過(guò)微生物污染的初期感染的風(fēng)險(xiǎn)仍然沒(méi)有通過(guò)已知的抗細(xì)菌改性而充分降低。
因此，從提及的現(xiàn)有技術(shù)開(kāi)始，目的是提供一種用于制造植入物用的醫(yī)用成型體，特別是導(dǎo)液管的抗微生物改性的聚合物材料，其中該材料對(duì)于治愈過(guò)程在抑制表面被病菌定殖的情況下顯示出長(zhǎng)時(shí)間作用，并且該材料在這里通過(guò)立即的抗微生物作用將當(dāng)引入生物組織中時(shí)的初期細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)最小化，并且該材料具有合適的機(jī)械性能，并且其的制備簡(jiǎn)單和有利。
令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在下面描述的本發(fā)明的成形物料和由其制造的成型體不僅在表面上展現(xiàn)出高的活性成分初始濃度-該活性成分當(dāng)用含水介質(zhì)潤(rùn)濕時(shí)通過(guò)高程度的活性成分釋放有效抑制了初期的微生物定殖，而且進(jìn)一步確保對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間使用在足夠高的水平下延長(zhǎng)的活性成分釋放。
本發(fā)明因此首先提供成形物料，其包含至少一種可熱塑性加工的聚合物，特別是熱塑性聚氨酯(TPU)、共聚酯和聚醚嵌段酰胺，以及至少一種部分中和的活性成分。
本發(fā)明其次提供了包含本發(fā)明的成形物料的成型體。
用于本發(fā)明的活性成分具有抗細(xì)菌、抗原生物或者抗真菌或殺真菌活性，并且因此基于它們的作用而舉出抗生素或抗感染藥、以及抗真菌劑或殺真菌劑。
出于本發(fā)明的目的，部分中和的活性成分是具有用酸部分中和的堿性官能度的活性成分，或者具有用堿部分中和的酸性官能度的活性成分。術(shù)語(yǔ)堿性或酸性官能度以及酸和堿包括根據(jù)

具有質(zhì)子受體和質(zhì)子給體的含義的公知的術(shù)語(yǔ)。
此外，出于本發(fā)明的目的，部分中和的活性成分也被理解為是同時(shí)具有堿性和酸性官能度的那些活性成分，例子是甜菜堿和具有季氮的兩性離子。在該情形中，酸性官能度用堿部分中和，并且堿性官能度用酸部分中和。
適用于本發(fā)明并且具有堿性官能度的活性成分是有機(jī)化學(xué)脂族和環(huán)狀，特別是雜環(huán)的化合物，舉例來(lái)說(shuō)其帶有氮官能度作為取代基或者在鏈或環(huán)內(nèi)帶有氮官能度。優(yōu)選這些活性成分，例如β-內(nèi)酰胺抗生素，例子是青霉素，特別是6-氨基青霉烷酸酯例如巴氨西林，例如頭孢菌素，特別是頭孢替安、7-氨基頭孢烷酸酯例如頭孢泊肟普塞酯(Cefpodoxim-Proxetil)和頭孢他美匹伏酯(Cefetamet-Pivoxil)，促旋酶抑制劑抗感染藥例如衍生的喹諾酮，特別是羧酸官能衍生的氟喹諾酮羧酸衍生物，氨基糖苷抗生素，例如特別是鏈霉素、新霉素、慶大霉素、托普霉素、Netylmycin和阿米卡星，四環(huán)素抗生素，例如特別是Docycycline和二甲胺四環(huán)素，氯霉素和衍生物，特別是琥珀酸酯的單鈉鹽的形式，大環(huán)內(nèi)酯抗生素例如紅霉脫氧糖胺大環(huán)內(nèi)酯，特別是紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、紅霉胺、地紅霉素和這些的酯例如酮內(nèi)酯，林肯酰胺抗生素，例如特別是林肯霉素和氯林肯霉素，噁唑啉酮抗生素，磺酰胺抗微生物劑例如特別是磺胺異噁唑、磺胺二嗪、磺胺甲基異噁唑、磺胺甲氧基二嗪、磺胺林和磺胺多辛，二氨基嘧啶抗微生物劑，例如特別是甲氧下氨嘧啶、達(dá)拉匹林，堿性袢霉素抗生素，例如特別是利福平和利福布汀，以及唑抗真菌劑例如咪唑衍生物，例如特別是聯(lián)苯芐唑、克霉唑、益康唑、咪康唑和異康唑，和三唑衍生物，例如特別是伊曲康唑和伏立康唑。
根據(jù)本發(fā)明合適的具有酸性官能度的活性成分是例如被一個(gè)或多個(gè)羧基和/或磺基取代的有機(jī)化學(xué)脂族和環(huán)狀，特別是雜環(huán)的化合物。優(yōu)選這些活性成分例如β-內(nèi)酰胺抗生素，例子是青霉素，特別是6-氨基青霉烷酸，例如青霉素G、丙匹西林、阿莫西林、氨比西林、美洛西林、苯唑西林和氟氯青霉素，和克拉布蘭酸，和頭孢菌素，特別是取代的7-氨基頭孢烷酸，例如頭孢菌素V、頭孢呋辛、頭孢甲氧霉素、頭孢雙硫唑甲氧、頭孢噻肟和頭孢曲松，和氧雜盤(pán)涅坶例如羥羧氧酰胺菌素和氟氧頭孢，和氨基甲酰，特別是亞胺培南，和單桿菌，特別是噻肟單酰胺菌素，以及促旋酶抑制劑抗感染藥例如萘啶酸和萘啶酸衍生物，特別是萘啶酸本身以及梭鏈孢酸。
根據(jù)本發(fā)明合適的具有甜菜堿結(jié)構(gòu)或兩性離子結(jié)構(gòu)的活性成分舉例來(lái)說(shuō)是頭孢菌素，特別是頭孢替安和頭孢氨芐類(lèi)的那些例如氯頭孢菌素，頭孢他啶類(lèi)的那些例如頭孢他啶、頭孢匹羅和頭孢吡肟，碳青霉烯類(lèi)，特別是美羅培南，喹諾酮羧酸，特別是取代的6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，例如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和恩氟沙星，取代的6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-吡咯烷酮)喹啉-3-羧酸，例如克林沙星、莫西沙星和曲伐沙星，以及環(huán)肽抗生素，例如糖肽，例如特別是萬(wàn)古霉素和替考拉寧，和鏈霉殺陽(yáng)菌素，例如特別是原始霉素。
非常特別優(yōu)選的活性成分是諾氟沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星和莫西沙星。
根據(jù)本發(fā)明，部分中和的活性成分也可以活性成分組合的形式用于成型體中，并且這些組合包括與根據(jù)本發(fā)明使用的物質(zhì)種類(lèi)的結(jié)構(gòu)或功能不同的活性成分和/或與非中和的活性成分的那些，只要它們的作用不會(huì)拮抗。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的酸通常是所有慣用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或者質(zhì)子給體。由于將被部分中和的活性成分的堿性和穩(wěn)定性作用以及在醫(yī)療應(yīng)用中的生理容忍程度，使用的那些的例子是無(wú)機(jī)酸、單、二、三和多官能脂族和芳族羧酸，和羥基羧酸；這里，多元羧酸可以用短鏈和長(zhǎng)鏈醇部分酯化，并且羥基羧酸可以用羧酸酯化，并且羥基羧酸可以用糖苷連接的碳水化合物、酸性氨基酸、磺酸例如特別是脂族全氟磺酸和苯酚酯化?？梢?xún)?yōu)選使用的化合物是氯化氫、硫酸、磷酸、磷酸單和二酯、乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、琥珀氫酸乙酯(琥珀酸單酯)、檸檬酸、乙?；畻钏?、谷氨酸和全氟丁烷磺酸。特別優(yōu)選使用氯化氫。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的堿通常是所有慣用的無(wú)機(jī)或有機(jī)質(zhì)子受體。由于將被部分中和的活性成分的酸性和穩(wěn)定性作用以及在醫(yī)療應(yīng)用中的生理容忍程度，使用的那些的例子是堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽和氮堿，例如伯、仲和叔脂族、環(huán)脂族和芳族胺?？梢?xún)?yōu)選使用的化合物是氫化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉和碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、三乙胺、二芐胺、二異丙胺、吡啶、喹啉、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
根據(jù)本發(fā)明，具有甜菜堿結(jié)構(gòu)或兩性離子結(jié)構(gòu)的活性成分可以用酸或用堿，例如得自上面給出的列表的那些部分中和。
部分中和可以在寬的當(dāng)量范圍內(nèi)進(jìn)行。舉例來(lái)說(shuō)，活性成分中每當(dāng)量堿性官能度使用0.01-0.95當(dāng)量的酸，或者活性成分中每當(dāng)量的酸性官能度使用0.01-0.95當(dāng)量的堿。優(yōu)選使用0.01-0.95當(dāng)量，特別優(yōu)選0.2-0.8當(dāng)量的酸或堿每摩爾活性成分。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用用0.1-0.9mol的氯化氫/每摩爾活性成分中和的喹諾酮抗感染藥，特別優(yōu)選環(huán)丙沙星。
根據(jù)本發(fā)明使用的活性成分在聚合物中的中和通過(guò)公知的傳統(tǒng)或更新近的有機(jī)化學(xué)方法進(jìn)行。因此舉例來(lái)說(shuō)，可以使活性成分懸浮或溶解于合適的溶劑中，并且可以將未稀釋或溶解形式的酸或堿加入該混合物中。然后可以通過(guò)結(jié)晶或通過(guò)溶劑蒸發(fā)獲得部分中和的活性成分。然而，也可以借助于負(fù)載有相關(guān)的酸或堿的吸附劑例如硅膠或氧化鋁，或者借助于陰離子或陽(yáng)離子離子交換劑進(jìn)行中和。常用的方法與柱色層分離類(lèi)似，通過(guò)活性成分溶解于合適的溶劑中作為流動(dòng)相并且與負(fù)載有酸或堿的固定相連續(xù)/非連續(xù)接觸。
這里，原則上也可以通過(guò)將等摩爾的中和的活性成分與非-中和的活性成分混合來(lái)延遲獲得部分中和的活性成分直到第二步驟。這可以在均勻溶液中和/或以液體形式或以固體形式，例如以結(jié)晶或無(wú)定形粉末形式進(jìn)行。
使用的部分中和的活性成分必須在聚合物基體中具有足夠的(化學(xué))穩(wěn)定性。此外，在引入過(guò)程的條件下不允許削弱活性成分在聚合物基體中的微生物活性，并且因此在聚合物材料的熱塑性加工所需的溫度和停留時(shí)間150-200℃和2-5min下，活性成分必須具有足夠的穩(wěn)定性。
藥物活性物質(zhì)的引入應(yīng)該不削弱聚合物表面的生物相容性或者其他所希望的聚合物材料的聚合物特定性能(彈性、斷裂強(qiáng)度等)。
活性成分優(yōu)選以適合于它們的活性的濃度引入。在每一情形下基于成形物料，成形物料中活性成分(作為非-中和的活性成分計(jì)算)的比例優(yōu)選為0.1-5.0重量％，特別優(yōu)選0.5-2重量％。非常特別優(yōu)選使用1-2重量％的環(huán)丙沙星。
特別合適的可熱塑性加工的聚合物是熱塑性聚氨酯、聚醚嵌段酰胺和共聚酯，優(yōu)選熱塑性聚氨酯和聚醚嵌段酰胺，并且特別優(yōu)選熱塑性聚氨酯。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的可熱塑性加工的聚氨酯可通過(guò)以下的形成聚氨酯的組分反應(yīng)獲得 (A)有機(jī)二異氰酸酯， (B)其的分子量為500-10000的線型羥基封端的多元醇， (C)其的分子量為60-500的增鏈劑， 其中(A)中的NCO基團(tuán)與(B)和(C)中對(duì)異氰酸酯反應(yīng)的基團(tuán)的摩爾比為0.9-1.2。
可以使用的有機(jī)二異氰酸酯A)的例子是如描述于Justus LiebigsAnnalen der Chemie，562，第75-136頁(yè)中的脂族、環(huán)脂族、雜環(huán)和芳族二異氰酸酯。優(yōu)選脂族和環(huán)脂族二異氰酸酯。
舉例來(lái)說(shuō)，可以提及的單個(gè)化合物是脂族二異氰酸酯例如六亞甲基二異氰酸酯，環(huán)脂族二異氰酸酯例如異佛爾酮二異氰酸酯、環(huán)己烷1，4-二異氰酸酯、1-甲基環(huán)己烷2，4-二異氰酸酯和1-甲基環(huán)己烷2，6-二異氰酸酯以及相應(yīng)的異構(gòu)體混合物、二環(huán)己基甲烷4，4’-二異氰酸酯、二環(huán)己基甲烷2，4’-二異氰酸酯和二環(huán)己基甲烷2，2’-二異氰酸酯以及相應(yīng)的異構(gòu)體混合物，芳族二異氰酸酯例如亞甲苯基2，4-二異氰酸酯、由亞甲苯基2，4-二異氰酸酯和亞甲苯基2，6-二異氰酸酯組成的混合物、二苯基甲烷4，4’-二異氰酸酯、二苯基甲烷2，4’-二異氰酸酯和二苯基甲烷2，2’-二異氰酸酯、由二苯基甲烷2，4’-二異氰酸酯和二苯基甲烷4，4’-二異氰酸酯組成的混合物、氨基甲酸酯改性的液體二苯基甲烷4，4’-二異氰酸酯和二苯基甲烷2，4’-二異氰酸酯、4，4’-二異氰酸根合-(1，2)-二苯基乙烷和亞萘基1，5-二異氰酸酯。優(yōu)選使用六亞甲基1，6-二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯、具有＞96重量％的二苯基甲烷4，4’-二異氰酸酯含量的二苯基甲烷二異氰酸酯異構(gòu)體混合物，并且特別是二苯基甲烷4，4’-二異氰酸酯和亞萘基1，5-二異氰酸酯。提及的二異氰酸酯可以單獨(dú)或者以彼此的混合物形式使用。它們也可以與至多15重量％(基于二異氰酸酯的總量)的多異氰酸酯，例如與三苯基甲烷4，4’4”-三異氰酸酯或與聚苯基聚亞甲基多異氰酸酯一起使用。
使用的組分B)包括其的平均分子量Mn為500-10000，優(yōu)選500-5000，特別優(yōu)選600-2000的線型羥基封端的多元醇。由于制備工藝，因此它們通常包含少量支化的化合物。通常使用的術(shù)語(yǔ)因此是“基本線型的多元醇”。優(yōu)選聚醚二醇、聚碳酸酯二醇、位阻的聚酯二醇、羥基封端的聚丁二烯和這些的混合物。
可以使用的其他軟鏈段包括式(I)的聚硅氧烷二醇 HO-(CH2)n-[Si(R1)2-O-]mSi(R1)2-(CH2)n-OH(I) 其中 R1是具有1-6個(gè)碳原子的烷基或苯基， m為1-30，優(yōu)選10-25并且特別優(yōu)選15-25，和 n為3-6， 并且這些可以單獨(dú)或者以與上述二醇的混合物使用。這些是已知的產(chǎn)品并且可以通過(guò)本身已知的合成方法，例如通過(guò)式(II)的硅烷與不飽和脂族或環(huán)脂族醇例如烯丙醇、丁烯-(1)-醇或戊烯-(1)-醇以1∶2的比例在催化劑例如六氯鉑酸的存在下反應(yīng)制備 H-[Si(R1)2-O-]mSi(R1)2-H (II) 其中R1和m如上定義。
合適的聚醚二醇可以通過(guò)使一種或多種在亞烷基中具有2-4個(gè)碳原子的環(huán)氧烷烴與含有兩個(gè)結(jié)合的活性氫原子的起始物分子反應(yīng)制備?？梢蕴峒暗沫h(huán)氧烷烴的例子是環(huán)氧乙烷、1，2-環(huán)氧丙烷、表氯醇和1，2-環(huán)氧丁烷以及2，3-環(huán)氧丁烷。優(yōu)選使用環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和由1，2-環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷組成的混合物。這些環(huán)氧烷烴可以單獨(dú)或以交替的順序或者以混合物的形式使用?？梢允褂玫钠鹗嘉锓肿拥睦邮撬被祭鏝-烷基二乙醇胺如N-甲基二乙醇胺，和二醇例如乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇和1，6-己二醇。如果合適，也可以使用起始物分子的混合物。其他合適的聚醚二醇是含有羥基的四氫呋喃聚合產(chǎn)物。也可以基于雙官能聚醚使用比例為0-30重量％的三官能聚醚，然而它們的量不超過(guò)得到可熱塑性加工的產(chǎn)品的那些。基本線型的聚醚二醇可以單獨(dú)或以彼此的混合物形式使用。
合適的位阻聚酯二醇的例子可由具有2-12個(gè)碳原子，優(yōu)選4-6個(gè)碳原子的二羧酸和由多元醇制備?？梢允褂玫亩人岬睦邮侵宥人崂珑晁?、戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸，和芳族二羧酸例如鄰苯二甲酸、間苯二甲酸和對(duì)苯二甲酸。這些二羧酸可以單獨(dú)或者以混合物的形式例如以琥珀酸、戊二酸和己二酸的混合物形式使用。為了制備聚酯二醇，如果合適，可以有利地使用相應(yīng)的二羧酸衍生物例如在醇基中具有1-4個(gè)碳原子的二羧酸酯、羧酸酐或羰基氯化物代替二羧酸。多元醇的例子是具有2-10，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子并且在相對(duì)于羥基的β位上帶有至少一個(gè)烷基部分的位阻二醇，例子是2，2-二甲基-1，3-丙二醇、2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇、2，2-二乙基-1，3-丙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、2，5-二甲基-2，5-己二醇、2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇，或者與乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，10-癸二醇、1，3-丙二醇和二丙二醇的混合物。取決于所需的性能，多元醇可以單獨(dú)或者如果合適以彼此的混合物使用。其他合適的化合物是碳酸與提及的二醇，特別是具有3-6個(gè)碳原子的那些，例子是2，2-二甲基-1，3-丙二醇或1，6-己二醇的酯，羥基羧酸例如羥基己酸的縮合物，和內(nèi)酯例如未取代或取代的己內(nèi)酯的聚合產(chǎn)物。優(yōu)選使用的聚酯二醇是新戊二醇聚己二酸酯和1，6-己二醇新戊二醇聚己二酸酯。聚酯二醇可以單獨(dú)或者以彼此的混合物形式使用。
使用的增鏈劑C)包括其的分子量為60-500的二醇、二胺或氨基醇，優(yōu)選具有2-14個(gè)碳原子的脂族二醇，例如乙二醇、1，6-己二醇、二甘醇、二丙二醇并且特別是1，4-丁二醇。然而，其他合適的化合物是對(duì)苯二甲酸與具有2-4個(gè)碳原子的二醇的二酯例如雙(乙二醇)對(duì)苯二甲酸酯或雙(1，4-丁二醇)對(duì)苯二甲酸酯，氫醌的羥基亞烷基醚例如1，4-二(羥乙基)氫醌，乙氧基化的雙酚，(環(huán))脂族二胺例如異佛爾酮二胺、乙二胺、1，2-丙二胺、1，3-丙二胺、N-甲基-1，3-丙二胺、1，6-六亞甲基二胺、1，4-二氨基環(huán)己烷、1，3-二氨基環(huán)己烷、N，N’-二甲基乙二胺和4，4’-二環(huán)己基甲烷二胺，和芳族胺例如2，4-亞甲苯基二胺和2，6-亞甲苯基二胺、3，5-二乙基-2，4-亞甲苯基二胺和3，5-二乙基-2，6-亞甲苯基二胺，以及伯單、二、三或四烷基取代的4，4’-二氨基二苯基甲烷或者氨基醇例如乙醇胺、1-氨基丙醇、2-氨基丙醇。也可以使用上述增鏈劑的混合物。與這些并存，還可以加入相對(duì)少量的3或更大官能度的交聯(lián)劑，例如甘油、三羥甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇。特別優(yōu)選使用1，4-丁二醇、1，6-己二醇、異佛爾酮二胺和這些的混合物。
也可以使用少量的傳統(tǒng)單官能化合物例如作為鏈終止劑或脫模劑。舉例來(lái)說(shuō)，可以提及醇例如辛醇和硬脂酰醇，或者胺例如丁胺和硬脂酰胺。
這些結(jié)構(gòu)組分的摩爾比可以在寬的范圍內(nèi)變化，由此使得能夠調(diào)節(jié)產(chǎn)物的性能。1∶1-1∶12的多元醇/增鏈劑摩爾比已經(jīng)證實(shí)是成功的。二異氰酸酯和多元醇的摩爾比優(yōu)選為1.2∶1-30∶1。特別優(yōu)選2∶1-12∶1的比例。為了制備TPU，如果合適在催化劑、助劑和添加劑的存在下反應(yīng)的結(jié)構(gòu)組分的量可以為使得NCO基團(tuán)當(dāng)量與NCO-反應(yīng)基團(tuán)，特別是較低分子量二醇/三醇以及胺和多元醇的羥基或氨基的總量的比例為0.9∶1-1.2∶1，優(yōu)選0.98∶1-1.05∶1，特別優(yōu)選1.005∶1-1.01∶1。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的聚氨酯可以不使用催化劑制備；然而在一些情形中可能建議使用催化劑?；谄鹗疾牧系目偭浚呋瘎┑某Ｓ昧繛橹炼?00ppm。根據(jù)本發(fā)明合適的催化劑是從現(xiàn)有技術(shù)中已知的傳統(tǒng)叔胺，例如三乙胺、二甲基環(huán)己胺、N-甲基嗎啉、N，N’-二甲基哌嗪、2-(二甲基氨基乙氧基)乙醇、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等，以及特別是有機(jī)金屬化合物，例如碳酸酯、鐵化合物、錫化合物例如二乙酸亞錫、二辛酸亞錫、二月桂酸亞錫或脂族羧酸的二烷基錫鹽。優(yōu)選二乙酸二丁基錫和二月桂酸二丁基錫。這些的1-10ppm的量足以催化反應(yīng)。
除了TPU組分和催化劑之外，也可以加入其他的助劑和添加劑。舉例來(lái)說(shuō)，可以提及潤(rùn)滑劑例如脂肪酸酯、這些的金屬皂、脂肪酸酰胺和硅化合物，防粘劑、抑制劑，相對(duì)于水解、光、熱和脫色的穩(wěn)定劑，阻燃劑、染料、顏料、無(wú)機(jī)或有機(jī)填料和增強(qiáng)劑。增強(qiáng)劑特別為纖維增強(qiáng)劑例如無(wú)機(jī)纖維，其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備并且還可以涂上膠料。關(guān)于提及的助劑和添加劑的另一些細(xì)節(jié)在技術(shù)文獻(xiàn)例如J.H.Saunders，K.C.Frisch″High Polymers″，卷XVI，Polyurethane[聚氨酯]，第1和第2部分，Interscience Publishers 1962和1964，R.

，H.Müller(編輯)Taschenbuch der Kunststoff-Additive[塑料添加劑手冊(cè)]，第3版，HanserVerlag，慕尼黑1989，或DE-A 29 01 774中找到。
可熱塑性加工的聚氨酯彈性體優(yōu)選在被已知為預(yù)聚物工藝的步驟中構(gòu)成。在預(yù)聚物工藝中，由多元醇和由二異氰酸酯形成包含異氰酸酯的預(yù)聚物，并且在第二步驟中使其與增鏈劑反應(yīng)。TPU可以連續(xù)或間歇制備。最公知的工業(yè)制備工藝是皮帶工藝和擠出機(jī)工藝。
根據(jù)本發(fā)明合適的聚醚嵌段酰胺的例子是由對(duì)應(yīng)于式I的重復(fù)單元組成的聚合物鏈組成的那些。

其中 A是由具有2個(gè)羧基端基的聚酰胺通過(guò)羧基端基損失得到的聚酰胺鏈，和B是由具有端OH基的聚氧亞烷基二醇通過(guò)端OH基損失得到的聚氧亞烷基二醇鏈，和n是形成聚合物鏈的單元數(shù)目。這里的端基優(yōu)選為OH基或者終止聚合的化合物殘基。
具有端羧基的二羧酸聚酰胺以已知的方式，例如通過(guò)一種或多種內(nèi)酰胺或/和一種或多種氨基酸縮聚，或者通過(guò)二羧酸與二胺縮聚-在每一情形下在過(guò)量的優(yōu)選具有端羧基的有機(jī)二羧酸存在下獲得。這些羧酸在縮聚反應(yīng)期間成為聚酰胺鏈的組分，并且特別地在其的末端進(jìn)行加成，因此得到μ-二羧酸聚酰胺。二羧酸也充當(dāng)鏈終止劑，并且因此也過(guò)量使用。
聚酰胺可由內(nèi)酰胺和/或具有由4-14個(gè)碳原子組成的烴鏈的氨基酸起始獲得，例子是己內(nèi)酰胺、庚醇內(nèi)酰胺、十二烷醇內(nèi)酰胺、十一烷醇內(nèi)酰胺、癸醇內(nèi)酰胺或11-氨基十一烷酸或12-氨基十二烷酸。
可以提及的通過(guò)二羧酸與二胺縮聚制備的聚酰胺的例子是由六亞甲基二胺和己二酸、壬二酸、癸二酸和1，12-十二烷二酸組成的縮合物，以及由九亞甲基二胺和己二酸組成的縮合物。
可用于合成聚酰胺，即一方面用于將羧基連接在聚酰胺鏈的每端并且另一方面作為鏈終止劑的二羧酸是具有4-20個(gè)碳原子的那些，特別是鏈烷烴二酸例如琥珀酸、己二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸或十二烷二酸，還有環(huán)脂族或芳族二羧酸例如對(duì)苯二甲酸或間苯二甲酸或者環(huán)己烷-1，4-二羧酸。
具有端OH基的聚氧亞烷基二醇是未支化或支化的化合物，并且具有至少2個(gè)碳原子的亞烷基殘基。這些化合物特別是聚氧乙烯、聚氧丙烯和聚氧四亞甲基二醇，以及其的共聚物。
被OH基終止的這些聚氧亞烷基二醇的平均分子量可以在寬的范圍內(nèi)變化，并且有利地為100-6000，特別為200-3000。
基于用于制備PEBA聚合物的聚氧亞烷基二醇和二羧酸聚酰胺的總重量，聚氧亞烷基二醇的重量比例為5-85％，優(yōu)選10-50％。
用于合成這類(lèi)PEBA聚合物的方法從FR-PS 7 418 913、DE-OS 28 02 989、DE-OS 28 37 687、DE-OS 25 23 991、EP-A 095 893、DE-OS 27 12 987和DE-OS 27 16 004中獲知。
與上述那些相反，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選合適的PEBA聚合物是具有無(wú)規(guī)結(jié)構(gòu)的那些。為了制備這些聚合物，將由30∶70-98∶2的1∶(2+3)的重量比、其中羥基和羰基等量存在于(2+3)中的以下組分組成的混合物 1.一種或多種得自具有至少10個(gè)碳原子的氨基羧酸或內(nèi)酰胺的組的形成聚酰胺的化合物， 2.α，ω-二羥基聚氧亞烷基二醇， 3.至少一種有機(jī)二羧酸 在基于組1的形成聚酰胺的化合物為2-30重量％水的存在下在自生壓力下在23℃-30℃的溫度下加熱，并且然后在大氣壓或減壓下在250-280℃下在除去水、排除氧之后進(jìn)一步處理。
舉例來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的這類(lèi)PEBA聚合物描述于DE-OS 2712987中。
合適的并且優(yōu)選合適的PEBA聚合物的例子可用商標(biāo)PEBAX從Atochem、用Vestamid從Hüls AG、用Grilamid從EMS-Chemie，和用Kellaflex從DSM獲得。
包含活性成分的本發(fā)明的聚醚嵌段酰胺可以另外包含常規(guī)用于塑料的添加劑。常規(guī)添加劑的例子是顏料、穩(wěn)定劑、流動(dòng)助劑、潤(rùn)滑劑和脫模劑。
舉例來(lái)說(shuō)，合適的共聚酯(分段的聚酯彈性體)由廣泛種類(lèi)的通過(guò)酯鍵組合的重復(fù)短鏈酯單元和長(zhǎng)鏈酯單元組成，其中短鏈酯單元占共聚酯的約15-65重量％并且具有式(I)
其中R是其分子量低于約350的二羧酸的二價(jià)殘基，和D是其分子量低于約250的有機(jī)二醇的二價(jià)殘基；長(zhǎng)鏈酯單元占共聚酯的約35-85重量％并且具有式(II)
其中R是其分子量低于約350的二羧酸的二價(jià)殘基，和G是其平均分子量為約350-6000的長(zhǎng)鏈二醇的二價(jià)殘基。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的共聚酯可以通過(guò)將a)一種或多種二羧酸、b)一種或多種線型長(zhǎng)鏈二醇和c)一種或多種低分子量二醇共聚制備。
用于制備共聚酯的二羧酸是具有8-16個(gè)碳原子的芳族酸，特別為亞苯基二羧酸，例如鄰苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸和間苯二甲酸。
用于反應(yīng)形成共聚酯的短鏈酯單元的低分子量二醇屬于無(wú)環(huán)、脂環(huán)族和芳族二羥基化合物類(lèi)。優(yōu)選的二醇具有2-15個(gè)碳原子，例子是乙二醇、丙二醇、四亞甲基二醇、亞異丁基二醇、五亞甲基二醇、2，2-二甲基三亞甲基二醇、六亞甲基二醇和亞癸基二醇、二羥基環(huán)己烷、環(huán)己烷二甲醇、間苯二酚、氫醌等。在用于本目的的雙酚當(dāng)中有雙(對(duì)-羥基)聯(lián)苯、雙(對(duì)-羥基苯基)甲烷、雙(對(duì)-羥基苯基)乙烷和雙(對(duì)-羥基苯基)丙烷。用于制備共聚酯的軟鏈段的長(zhǎng)鏈二醇優(yōu)選具有約600-3000的分子量。在這些當(dāng)中有其中亞烷基具有2-9個(gè)碳原子的聚(亞烷基醚)二醇。
可用作長(zhǎng)鏈二醇的其他化合物是聚(環(huán)氧烷烴)二羧酸的二醇酯或聚酯二醇。
在長(zhǎng)鏈二醇當(dāng)中還有通過(guò)甲醛與二醇反應(yīng)得到的聚甲醛。聚硫醚二醇也是合適的。聚丁二烯二醇和聚異戊二烯二醇、其的共聚物和所述材料的飽和氫化產(chǎn)物是令人滿(mǎn)意的長(zhǎng)鏈聚合二醇。
用于合成這些共聚酯的方法從DE-OS 2239271、DE-OS 2213128、DE-OS 2449343和US-A 3023192中獲知。
包含活性成分的本發(fā)明的共聚酯可以另外包含常規(guī)用于塑料的添加劑。常規(guī)添加劑的例子是潤(rùn)滑劑例如脂肪酸酯、這些化合物的金屬皂、脂肪酸酰胺和硅化合物，防粘劑、抑制劑，相對(duì)于水解、光、熱和脫色的穩(wěn)定劑，阻燃劑、染料、顏料，和無(wú)機(jī)或有機(jī)填料以及增強(qiáng)劑。增強(qiáng)劑特別為纖維材料例如無(wú)機(jī)纖維，其根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備并且還可以用膠料處理。關(guān)于提及的助劑和添加劑的另一些細(xì)節(jié)在技術(shù)文獻(xiàn)例如J.H.Saunders，K.C.Frisch″High Polymers″，卷XVI，Polyurethane[聚氨酯]，第1部分和第2部分，Interscience Publishers 1962或1964，R.

，H.Müller(編輯)Taschenbuch der Kunststoff-Additive[塑料添加劑手冊(cè)]，第3版，Hanser Verlag，慕尼黑1989，或DE-A 2901774中找到。
本發(fā)明的成形物料可以通過(guò)由聚合物和活性成分組成的熔體擠出制備。熔體可以包含0.01-10重量％，優(yōu)選0.1-5重量％的活性成分。這些組分可以使用已知的技術(shù)以任何方式混合。舉例來(lái)說(shuō)，可以將活性成分以固體形式直接引入聚合物熔體中。也可以將包含活性成分的母料與聚合物直接熔融，或者與之前熔融的聚合物混合。也可以在聚合物熔融之前借助于已知的技術(shù)(通過(guò)翻滾、噴涂等)將活性成分施加在聚合物上。
組分的混合/均勻也可以通過(guò)已知技術(shù)通過(guò)捏合機(jī)或螺桿-基機(jī)器，優(yōu)選單或雙螺桿擠出機(jī)在150-200℃的溫度下進(jìn)行。
在擠出過(guò)程期間組分的混合產(chǎn)生活性成分以分子水平在聚合物基體中的均勻分散，而無(wú)需另外的操作步驟。
研究表明，為了允許作為可調(diào)節(jié)的釋放機(jī)理來(lái)應(yīng)用活性成分?jǐn)U散，活性成分在聚合物基體中的均勻分散是必需的。活性成分和聚合物因此應(yīng)該具有高的生理化學(xué)相容性。如果活性成分和聚合物的生理化學(xué)相容性好，則活性成分在聚合物中的擴(kuò)散系數(shù)高。然后可以通過(guò)引入的活性成分?jǐn)?shù)量的變化調(diào)節(jié)抗生素物質(zhì)的釋放速率水平，因?yàn)獒尫诺幕钚猿煞值臄?shù)量然后與基體中的濃度成正比。
由此得到的包含活性成分的粒料可以通過(guò)已知的熱塑性加工技術(shù)(注塑、擠出等)進(jìn)一步加工。成型體沒(méi)有斑點(diǎn)、柔性并且不發(fā)粘，并且可以通過(guò)慣用的工藝容易地殺菌。
由本發(fā)明的成形物料制造的優(yōu)選的成型體是醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，例如中心靜脈導(dǎo)管(CVC)、導(dǎo)尿管、軟管、旁路、插管、連接器、塞子或分配閥，并且特別優(yōu)選CVC。
以下實(shí)施例意在解釋?zhuān)幌拗票景l(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1 將4950g填充有20重量％硫酸鋇、肖氏硬度85A的可商購(gòu)獲得的芳族聚醚氨基甲酸酯Pellethane 2363-80AE扁豆?fàn)盍Ａ?Dow Chemical，Midland MI)在80℃下干燥24小時(shí)，并且然后在陀螺轉(zhuǎn)子混合機(jī)中與50g環(huán)丙沙星(甜菜堿)緊密彼此混合。
復(fù)合 該混合物在由以下組成的Brabender擠出機(jī)中復(fù)合 -具有在每一情況下直徑(D)20mm和長(zhǎng)度25x D的雙螺桿的4區(qū)擠出機(jī)；螺桿具有脫揮發(fā)區(qū)； -直徑3.2mm的單孔圓形擠壓噴嘴； -長(zhǎng)度2.5m、溫度約20℃的水填充的冷卻槽； -差示重量計(jì)量進(jìn)料器； -具有股線粒化器的取出裝置。
借助于差示重量計(jì)量進(jìn)料器將以上混合物傳送到擠出機(jī)的冷進(jìn)料料筒中。將熔體從噴嘴中抽出，并且為了冷卻通過(guò)冷卻槽拉出。在?；髦袑?shí)施圓形股線的股線?；?。
方法參數(shù) 表1復(fù)合條件 將不含活性成分的圓柱形粒料在ZSK雙螺桿擠出機(jī)中擠出。產(chǎn)物為白色、均勻、無(wú)斑點(diǎn)的熔體，在水/空氣浴中冷卻和股線?；蟮玫骄鶆虻膱A柱形粒料。
注塑 使用具有螺桿直徑18mm的Arburg 270S-500-60。在干燥后將粒料注塑得到試驗(yàn)樣品(板，60×60×2mm)。選擇用于此的參數(shù)如下 表2注塑條件 為了微生物學(xué)體外研究，從板上沖壓出直徑5mm的小板。使用25kGr的γ輻射將這些小板殺菌。
實(shí)施例2(比較例) 將4950g填充有20重量％硫酸鋇、肖氏硬度85A的可商購(gòu)獲得的芳族聚醚氨基甲酸酯Pellethane 2363-80AE扁豆?fàn)盍Ａ?Dow Chemical，Midland MI)在80℃下干燥24小時(shí)，并且然后在陀螺轉(zhuǎn)子混合機(jī)中與50g鹽酸環(huán)丙沙星緊密混合。
與得自實(shí)施例1的材料類(lèi)似，將包含活性成分的圓柱形粒料在ZSK雙螺桿擠出機(jī)中擠出。產(chǎn)物為白色、無(wú)斑點(diǎn)的熔體，在水/空氣浴中冷卻和股線?；蟮玫骄鶆虻膱A柱形粒料。為了微生物學(xué)體外研究，從板上沖壓出直徑5mm的小板。使用25kGr的γ輻射將這些小板殺菌。
實(shí)施例3 用于復(fù)合實(shí)施例7-11的樣品的母料的制備 將可商購(gòu)獲得的尺寸約2mm的扁豆?fàn)盍Ａ闲问降腡ecothaneTT2085A-B20在-40℃下研磨得到粉末，然后將其篩分得到兩個(gè)級(jí)分。將具有d50＝300μm的第1級(jí)分用于本發(fā)明的實(shí)施例。
在強(qiáng)烈混合機(jī)中將1000g鹽酸環(huán)丙沙星(d50＝9.13μm)與2000g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粉末(d50＝300μm)混合。借助于兩個(gè)差示重量計(jì)量進(jìn)料器將該聚合物-活性成分粉末混合物和另外的2000g扁豆?fàn)頣ecothane TT2085A-B20粒料分別送入擠出機(jī)的外殼1中。如實(shí)施例1中那樣，將包含活性成分的圓柱形粒料在Brabender ZSK雙螺桿擠出機(jī)中擠出。產(chǎn)物為無(wú)斑點(diǎn)的白色熔體，在水/空氣浴中冷卻和股線?；蟮玫骄哂?0重量％鹽酸環(huán)丙沙星的圓柱形粒料。
實(shí)施例4 用于復(fù)合實(shí)施例12-16的樣品的母料的制備 將可商購(gòu)獲得的尺寸約2mm的扁豆?fàn)盍Ａ闲问降腡ecothaneTT2085A-B20在-40℃下研磨得到粉末，然后將其篩分得到兩個(gè)級(jí)分。將具有d50＝300μm的第1級(jí)分用于本發(fā)明的實(shí)施例。
在強(qiáng)烈混合機(jī)中將1000g環(huán)丙沙星(甜菜堿)(d50＝5.77μm)與2000g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粉末(d50＝300μm)混合。借助于兩個(gè)差示重量計(jì)量進(jìn)料器將該聚合物-活性成分粉末混合物和另外的2000g Tecothane TT2085A-B20扁豆?fàn)盍Ａ戏謩e送入擠出機(jī)的外殼1中。如實(shí)施例1中那樣，將包含活性成分的圓柱形粒料在Brabender ZSK雙螺桿擠出機(jī)中擠出。產(chǎn)物為無(wú)斑點(diǎn)的白色熔體，在水/空氣浴中冷卻和股線?；蟮玫骄哂?0重量％環(huán)丙沙星(甜菜堿)的圓柱形粒料。
實(shí)施例5 由外部生產(chǎn)商將得自實(shí)施例1的粒料用于擠出包含環(huán)丙沙星(甜菜堿)的具有外徑2mm的三腔導(dǎo)液管軟管。
使用25kGr的γ輻射將該導(dǎo)液管軟管殺菌。
該導(dǎo)液管軟管以動(dòng)態(tài)模式用于檢測(cè)材料的抗微生物作用，并且用于確定引入的活性成分的洗脫曲線。
實(shí)施例6(比較例) 由外部生產(chǎn)商將得自實(shí)施例2的粒料用于擠出包含鹽酸環(huán)丙沙星的具有外徑2mm的三腔導(dǎo)液管軟管。
使用25kGr的γ輻射將該導(dǎo)液管軟管殺菌。
該導(dǎo)液管軟管以動(dòng)態(tài)模式用于檢測(cè)材料的抗微生物作用，并且用于確定引入的活性成分的洗脫曲線。
實(shí)施例7(比較例) 在強(qiáng)烈混合機(jī)中將12.5g得自實(shí)施例3的母料粒料與987.5g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粒料混合。將包含活性成分的圓柱形粒料在Brabender ZSK雙螺桿擠出機(jī)中擠出。產(chǎn)物為均勻的白色熔體，在水/空氣浴中冷卻和股線?；蟮玫骄哂?.25重量％鹽酸環(huán)丙沙星的易流動(dòng)的圓柱形粒料。
為了確定引入的活性成分的洗脫曲線以動(dòng)態(tài)模式用于檢測(cè)材料的抗細(xì)菌作用，取出擠出物樣品(直徑2mm和長(zhǎng)度約17cm)，并且將粒料注塑得到試驗(yàn)樣品(板)用于瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)。
為了微生物學(xué)體外研究，從板上沖壓出直徑5mm的小板。使用25kGr的γ輻射將這些小板殺菌。
與實(shí)施例7類(lèi)似，獲得以下顆粒 表3比較例8-11的組成 實(shí)施例12 在強(qiáng)烈混合機(jī)中將12.5g得自實(shí)施例4的母料粒料與987.5g不含活性成分的Tecothane TT2085A-B20粒料混合。將包含活性成分的圓柱形粒料在Brabender ZSK雙螺桿擠出機(jī)中擠出。產(chǎn)物為均勻的白色熔體，在水/空氣浴中冷卻和股線粒化之后得到具有0.25重量％環(huán)丙沙星(甜菜堿)的易流動(dòng)的圓柱形粒料。
為了確定引入的活性成分的洗脫曲線以動(dòng)態(tài)模式用于檢測(cè)材料的抗細(xì)菌作用，取出擠出物樣品(直徑2mm和長(zhǎng)度約17cm)，并且將粒料注塑得到試驗(yàn)樣品(板)用于瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)。
為了微生物學(xué)體外研究，從板上沖壓出直徑5mm的小板。使用25kGr的γ輻射將這些小板殺菌。
與實(shí)施例12類(lèi)似，獲得以下顆粒 表4本發(fā)明實(shí)施例13-16的組成 實(shí)施例17 選擇以下實(shí)驗(yàn)體系以檢驗(yàn)活性 用于檢測(cè)材料的抗細(xì)菌作用的動(dòng)態(tài)模型 所述的模型意在檢測(cè)材料的抗細(xì)菌活性并且說(shuō)明抑制了材料上生物膜的形成，以及記錄相應(yīng)活性成分從材料中的洗脫曲線。實(shí)驗(yàn)裝置由以下組件組成(還參見(jiàn)圖4和5) 將一片待研究的樣品擠出物引入反應(yīng)室并且借助于收縮軟管牢固固定在兩端。在實(shí)驗(yàn)期間，反應(yīng)室的位置在培養(yǎng)箱內(nèi)。
軟管系統(tǒng)繼續(xù)前進(jìn)到達(dá)養(yǎng)分替換系統(tǒng)。通過(guò)使用其中一個(gè)三通閥和流出位置，可以將養(yǎng)分從回路中泵送出，并且通過(guò)使用第二個(gè)三通閥和流入位置，可以將養(yǎng)分引入回路。
軟管系統(tǒng)繼續(xù)經(jīng)由樣品室到達(dá)用于取出樣品以確定微生物的數(shù)量和加入細(xì)菌懸浮液的系統(tǒng)，并且然后經(jīng)由蠕動(dòng)泵回到反應(yīng)室。
1.方法 使用動(dòng)態(tài)生物膜模型用于研究樣品(擠出物樣品)和導(dǎo)液管的抗細(xì)菌活性的長(zhǎng)期作用。
1.1.試片 將Mueller-Hinton瓊脂板用于培養(yǎng)用于確定微生物數(shù)量的混合物。為此目的，將18ml Mueller-Hinton瓊脂(Merck KGaA Darmstadt/批次VM132437339)導(dǎo)入直徑9cm的培養(yǎng)皿中。
1.2.介質(zhì) 使用Mueller-Hinton肉湯(Merck KGaA Darmstadt/批次VM205593347)作為用于動(dòng)態(tài)生物膜模型的介質(zhì)。
1.3.細(xì)菌懸浮液 將試驗(yàn)菌株Staphylococcus aureus ATTC 29213以懸浮液的形式加入動(dòng)態(tài)生物膜模型中。由試驗(yàn)菌株在Columbia血瓊脂上過(guò)夜培養(yǎng)制備具有對(duì)應(yīng)于NaCl溶液中0.85％濃度的McFarland 0.5的密度的懸浮液。將由通過(guò)用培植環(huán)染污而施加的3-4個(gè)菌叢組成的“菌叢池”用于懸浮液。以1∶100的比例將懸浮液稀釋兩次。將該稀釋液用于裝入模型中。
2.1.試驗(yàn)批次 從其相關(guān)的進(jìn)料燒瓶中向每一單獨(dú)的模型回路(反應(yīng)室+管系統(tǒng))中裝入約16ml介質(zhì)(介質(zhì)1.2)。然后使用吸液管將100μl細(xì)菌懸浮液(1.3)經(jīng)由樣品室加入模型回路中。與此平行，取出100μl細(xì)菌懸浮液用于確定微生物數(shù)量(1.1)。
在每次加入細(xì)菌懸浮液之后存在于模型回路中的微生物的平均數(shù)為至少200CPU/ml。
將蠕動(dòng)泵設(shè)置在5轉(zhuǎn)每分(轉(zhuǎn)/分)的速度下，在實(shí)驗(yàn)中使用的管中傳送的相應(yīng)量為0.47ml/min。
結(jié)果是在剛好半小時(shí)過(guò)程中，模型回路的內(nèi)容物交換并且在反應(yīng)室中在導(dǎo)液管上通過(guò)一次。
在24小時(shí)后第一次并且然后每天或以變化的間隔從模型回路中取出4ml(整個(gè)液體的25％)，并且用新鮮介質(zhì)代替。
使用HPLC測(cè)量在取出的介質(zhì)中的環(huán)丙沙星濃度，并且確定作為時(shí)間函數(shù)的洗脫曲線(3.1洗脫曲線)。
在取出的樣品中測(cè)量每一單獨(dú)模型回路中的細(xì)菌濃度。通過(guò)培植環(huán)從樣品中劃出50μl到試板上并且在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)。從污斑內(nèi)的增長(zhǎng)估算微生物的數(shù)量，或者用吸液管將50μl培養(yǎng)到試板上并且通過(guò)使用刮刀散布，并且在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)，并且基于菌叢數(shù)目計(jì)算。
除了介質(zhì)交換外，每天或以變化的間隔用吸液管將100μl細(xì)菌懸浮液經(jīng)由樣品室加入模型回路中。加入的細(xì)菌懸浮液中的微生物數(shù)量為1800-15000個(gè)細(xì)菌/ml。有意避免加入恒定的、總是相同數(shù)量的細(xì)菌，因?yàn)樵趯?shí)踐中還必須預(yù)期將有變化數(shù)目的病原體可能與導(dǎo)液管接觸。
2.材料 2.1.材料樣品 測(cè)試得自實(shí)施例5和6的導(dǎo)液管軟管以檢測(cè)抗細(xì)菌作用和材料上生物膜形成的抑制，以及確定相應(yīng)的活性成分從導(dǎo)液管軟管中的洗脫曲線。
表5用于動(dòng)態(tài)模型中的導(dǎo)液管軟管 測(cè)試得自下面提及的實(shí)施例的擠出物樣品以確定相應(yīng)活性成分的洗脫曲線。
表6用于動(dòng)態(tài)模型中的擠出物樣品 2.2.試驗(yàn)菌株 用于動(dòng)態(tài)生物膜模型的試驗(yàn)菌株是公知用于生物膜形成的金黃色葡萄球菌，菌株ATCC 29213。該菌株由Hanover的MedizinischenHochschule提供。
3.評(píng)價(jià) 3.1洗脫曲線 表7使用每天取出的樣品，從導(dǎo)液管軟管中洗脫的活性成分的量

圖1表示得自實(shí)施例6(比較例)的包含鹽酸環(huán)丙沙星的導(dǎo)液管軟管和包含環(huán)丙沙星(甜菜堿)的導(dǎo)液管軟管(本發(fā)明)的作為時(shí)間的函數(shù)的洗脫曲線。將洗脫的量總計(jì)。

表8使用每天取出的樣品，從比較例7-11的擠出物樣品中洗脫的活性成分的量
表9使用每天取出的樣品，從比較例12-16的擠出物樣品中洗脫的活性成分的量 3.2生物膜形成 僅測(cè)試得自實(shí)施例5和6的導(dǎo)液管軟管以檢測(cè)抗細(xì)菌作用和材料上生物膜形成的抑制。
表10導(dǎo)液管軟管上的微生物數(shù)量 對(duì)包含鹽酸環(huán)丙沙星的比較樣品的導(dǎo)液管軟管以及對(duì)包含環(huán)丙沙星甜菜堿的本發(fā)明導(dǎo)液管軟管檢測(cè)到顯著減少的細(xì)菌定殖或沒(méi)有細(xì)菌定殖。
3.3結(jié)果討論 動(dòng)態(tài)生物膜模型使得能夠檢測(cè)生物膜形成或者通過(guò)材料或最終導(dǎo)液管的抗細(xì)菌作用檢測(cè)生物膜形成的抑制。
實(shí)驗(yàn)的布置可以近似皮膚中導(dǎo)液管的自然情形。
可以通過(guò)近似模擬的因素如下 ·流體包含用于細(xì)菌生長(zhǎng)的所有因素，對(duì)應(yīng)于皮膚組織液。
·活性成分可以從導(dǎo)液管緩慢釋放到環(huán)境中，并且可以在那里或者直接在導(dǎo)液管中展現(xiàn)出抗細(xì)菌活性。
對(duì)包含鹽酸環(huán)丙沙星的比較樣品的導(dǎo)液管以及對(duì)包含環(huán)丙沙星甜菜堿的本發(fā)明導(dǎo)液管檢測(cè)到顯著減少的細(xì)菌定殖或沒(méi)有細(xì)菌定殖。
對(duì)于包含環(huán)丙沙星甜菜堿的導(dǎo)液管軟管，導(dǎo)液管軟管的作為時(shí)間的函數(shù)的洗脫曲線展現(xiàn)出顯著降低的曲線，即與包含鹽酸環(huán)丙沙星的導(dǎo)液管相比，該管產(chǎn)生隨著時(shí)間顯著更少的活性成分洗脫。然而令人驚奇地，生物膜研究證實(shí)，盡管顯著較低的洗脫水平，但沒(méi)有檢測(cè)到導(dǎo)液管軟管表面的定殖。
在擠出物樣品的情形中同樣明顯的是，洗脫水平取決于材料中活性成分的濃度(含量越高，洗脫水平越高)，但本發(fā)明的樣品產(chǎn)生比比較樣品顯著更少的活性成分洗脫。
其結(jié)果是，對(duì)于相同的活性成分含量，本發(fā)明的樣品可以提供顯著更長(zhǎng)時(shí)間的導(dǎo)液管軟管表面免于細(xì)菌定殖即生物膜形成的保護(hù)，因?yàn)樗鼈兊南疵撍俾矢汀?br> 實(shí)施例18 瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn) 1.方法 瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)用于研究抗細(xì)菌作用。
1.1.試板 將18ml NCCLS Mueller-Hinton瓊脂(Merck KGaA Darmstade/批次ZC217935430)倒入直徑9cm的培養(yǎng)皿中。
1.2.細(xì)菌懸浮液 由試驗(yàn)菌株金黃色葡萄球菌ATTC 29213在Columbia-血-瓊脂上過(guò)夜培養(yǎng)制備具有對(duì)應(yīng)于NaCl溶液中0.85％濃度的McFarland 0.5的密度的懸浮液。將由通過(guò)用培植環(huán)染污而施加的3-4個(gè)菌叢組成的“菌叢池”用于懸浮液。
1.3.試驗(yàn)批次 將無(wú)菌的脫脂棉墊浸入懸浮液。在壓力下在玻璃的邊緣排出過(guò)量的液體。使用該墊將Mueller-Hinton瓊脂板在三個(gè)方向上均勻培植，每一個(gè)之間的角度為60°。然后將材料板和試片放在試板上。將試板在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)?；谝种茀^(qū)域評(píng)價(jià)樣品的抗細(xì)菌作用。使用從注塑板上沖壓出的小板。

表11相對(duì)于金黃色葡萄球菌ATTC 29213的瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中的微生物活性 得自本發(fā)明實(shí)施例12-14的樣品的抑制區(qū)域比得自實(shí)施例7-9的比較樣品的那些更小。當(dāng)比較材料樣品時(shí)，抑制區(qū)域可用于得出關(guān)于釋放的活性成分的強(qiáng)度或數(shù)量的結(jié)論。這證實(shí)了得自洗脫曲線的結(jié)果。
實(shí)施例19 通過(guò)在每一情形下以約1cm的間隔從得自實(shí)施例5(本發(fā)明)和6(比較例)的導(dǎo)液管軟管上切割而取下長(zhǎng)度約1mm的片。
如實(shí)施例18-瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中所述那樣制備試板。將導(dǎo)液管軟管截面的切割面放在瓊脂板上。然后繼續(xù)如實(shí)施例18中那樣處理試驗(yàn)混合物。
圖2和3分別表示被金黃色葡萄球菌ATTC 29213定殖的瓊脂板。抑制區(qū)域形成在重疊的導(dǎo)液管截面周?chē)?br> 圖2得自實(shí)施例5(本發(fā)明)的導(dǎo)液管軟管截面； 圖3得自實(shí)施例6(比較例)的導(dǎo)液管軟管截面。
瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)顯示所有的導(dǎo)液管軟管產(chǎn)生抑制區(qū)域并且展現(xiàn)出抗細(xì)菌活性。在相同的濃度下，與得自實(shí)施例6的導(dǎo)液管軟管的情形中相比，在得自實(shí)施例5的本發(fā)明導(dǎo)液管的情形中更少的活性成分洗脫。因此，本發(fā)明的導(dǎo)液管軟管保持保護(hù)免于生物膜形成顯著更長(zhǎng)的時(shí)間。另外，板上所有樣品的抑制區(qū)域的直徑相同的事實(shí)清楚地表明對(duì)于這兩種管而言，貫穿導(dǎo)液管軟管的整個(gè)長(zhǎng)度，活性成分的分布均勻。
權(quán)利要求
1.成形物料，其包含至少一種可熱塑性加工的聚合物以及至少一種具有抗細(xì)菌、抗原生物或抗真菌活性的部分中和的活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的成形物料，特征在于所述部分中和的活性成分是具有堿性官能度的活性成分，并且該堿性官能度已經(jīng)用酸部分中和。
3.如權(quán)利要求1所述的成形物料，特征在于所述部分中和的活性成分是具有酸性官能度的活性成分，并且該酸性官能度已經(jīng)用堿部分中和。
4.如權(quán)利要求1所述的成形物料，特征在于所述部分中和的活性成分是具有甜菜堿結(jié)構(gòu)或具有兩性離子結(jié)構(gòu)的活性成分，并且已經(jīng)用堿或酸部分中和。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的成形物料，特征在于所述活性成分中1當(dāng)量的堿性官能度已經(jīng)用0.01-0.95當(dāng)量的酸部分中和，或者所述活性成分中1當(dāng)量的酸性官能度已經(jīng)用0.01-0.95當(dāng)量的堿部分中和。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的成形物料，特征在于所述可熱塑性加工的聚合物選自熱塑性聚氨酯、聚醚嵌段酰胺和共聚酯。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的成形物料，特征在于所述活性成分是環(huán)丙沙星。
8.如權(quán)利要求7所述的成形物料，特征在于部分中和的活性成分是用氯化氫部分中和的環(huán)丙沙星。
9.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的成形物料，特征在于基于該成形物料，部分中和的活性成分(以非-中和的活性成分的形式)以0.5-2.0重量％的濃度范圍使用。
10.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的成形物料用于制造成型體，特別是醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的用途。
11.包含如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的成形物料的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，特別是中心靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、軟管、旁路、插管、連接器、塞子或分配閥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)使用部分中和的活性成分而使得抗細(xì)菌、抗原生物或抗真菌的聚合物成形物料，它們的制備方法和它們?cè)诔尚腕w，特別是在醫(yī)療制品中的用途。
文檔編號(hào)A61L31/06GK101605454SQ200880004770
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月12日
發(fā)明者R·杜賈丁, A·伯特希, H·普德萊納 申請(qǐng)人:拜爾創(chuàng)新有限責(zé)任公司