專利名稱：：血管痙攣的治療劑或預防劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及含有海藻糖的血管痙攣、腦缺血癥或腦梗塞的預防和治療劑等。
背景技術：
：蛛網(wǎng)膜下出血(Subarachnoidhemorrhage,SAH)是蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)發(fā)生出血的疾病。患有蛛網(wǎng)膜下出血的患者多并發(fā)意識障礙等，嚴重的有時會死亡。作為蛛網(wǎng)膜下出血后出現(xiàn)的病態(tài)，可舉出腦血管痙攣(cerebralvasospasm)。腦血管痙攣是在蛛網(wǎng)膜下出血后2周以內(nèi)發(fā)生腦血管狹窄的病態(tài)?；加心X血管痙攣的患者有時呈現(xiàn)腦缺血癥狀，以致成為植物狀態(tài)或死亡。但是，腦血管痙攣產(chǎn)生的作用機制及原因物質(zhì)還未明確。因此，期待進行闡明腦血管痙攣產(chǎn)生的作用機制及原因物質(zhì)的研究，以及開發(fā)腦血管痙攣的治療劑或預防劑。在R丄och，et.al""AReviewofHemoglobinandthePathogenesisofCerebralVasospasm"Stroke，Vol.22，No.8，pp.971-982.1991，中，暗示氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin)引起腦血管痙攣。在MinoruKuroki,et.al""EffectofVasospasmonHemeOxygenasesinRatModelofSubarachnoidHemorrhge"中，暗示HOI(HemeOxygenases-l)和腦血管痙攣的關系。在Mayberg,M.R.,et.al.，"GuidelinesfortheManagementofAneurismalsubarachnoidHemorrhage，，Circulation.，Vol.90No.5,pp"92-2605，1994(下述非專利文獻l)中，為了不產(chǎn)生腦血管痙攣，推薦使用作為Ca拮抗劑的尼莫地平(同一文獻的2599頁左欄第11行~第32行)。在曰本特開2000-247904號公報中，公開了"一種腦血管痙攣治療劑，其特征在于，含有活化蛋白C作為有效成分"(權利要求1)。在日本特開2000-086518號公報中，公開了"一種血管痙攣的預防和治療劑，其中，含有(2R,4R)-4-曱基-l-[N2((RS)-3-曱基-l，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸、其水合物、或藥學上允許的它們的鹽作為有效成分"(權利要求1)。在日本特開平11-222439號公報中，公開了"一種腦血管痙攣抑制藥物，其中，含有阿拉普利作為有效成分"(同一公報的權利要求1)。這里，阿拉普利是化學名為"1-(0-3-乙?；虼?2-曱基丙?；?丄-脯氨?；?L-苯基丙氨酸或(S)-N-[l-[3-(乙?；舜?-2-曱基-1-氧丙基]-L-脯氨酰基]-L-苯基丙氨酸"的公知化合物。在日本特開平09-025239號公報中，公開了"一種腦血管痙攣治療劑，其特征在于，含有血栓調(diào)節(jié)蛋白樣蛋白質(zhì)作有效成分，，(同一公報的權利要求1)。所謂血栓調(diào)節(jié)蛋白樣蛋白質(zhì)，是指血栓調(diào)節(jié)蛋白及具有血栓調(diào)節(jié)蛋白的生物學或免疫學活性上所必需的一部分氨基酸序列的肽或它們的類似物。血栓調(diào)節(jié)蛋白樣蛋白質(zhì)是在與凝血酶結合抑制凝血酶的促凝作用的同時顯著促進凝血酶活化蛋白C的蛋白性物質(zhì)。在曰本特開平08-26994號7>>^艮中，7>開了"一種腦血管痙攣預防治療.改善劑，其中，含有氯化l-乙基-2-[N-(2-曱氧基)苯曱酰基-N-{2-曱氧基-3-(4-十八烷基氨基曱酰氧基)哌啶羰氧基丙氧基}羰基]氨曱基吡啶総或其藥理學上允許的鹽"(同一公報的權利要求3)。在曰本特開平07-173072號公報中，公開了"一種腦血管痙攣抑制劑，其特征在于，含有對哺乳類具有血管擴張作用的Maxadilan，，(同一公報的權利要求1)。在曰本特開平06-116166號公報中，公開了"一種腦血管痙攣預防或治療劑，其中，組合降鈣素基因相關肽及血管活性腸肽中的至少一種和尿激酶作為有效成分"(同一公報的權利要求1)。這里，降鈣素基因相關肽縮寫成CGRP,血管活性腸肽縮寫為VIP。另外，由日本HEXAL抹式會社銷售作為血栓素合成酶抑制劑的奧扎格雷鈉靜脈注射液(SodiumOzagrelIntravenousInfusion)80mgJD。該藥物除了抑制腦血管痙攣、改善腦缺血癥以外，還可以改善伴隨腦血纟全癥的運動障礙。如上所述，提案了腦血管痙攣的治療劑或預防劑，但還未發(fā)現(xiàn)有效的藥物。另一方面，血管痙攣還會引起腦缺血癥、腦梗塞等由腦血管痙攣引起的疾病以外的疾病。例如，不光是通常的外科手術，在設置導管的情況、進行設置血管旁路等血管移植手術的情況、設置支架或栓塞線圈的情況、割斷血管等使血管處于非正常狀態(tài)的情況下，也會引起血管痙攣。該血管痙攣使外科手術變難，使導管的插入、支架等的設置等變難。如果可以防止實施血管旁路手術等血管外科手術時的血管痙攣，則可以提高手術實施的安全性。另外，如果可以預防插入導管時及設置支架或栓塞線圏之前的血管痙攣，則可以提高手術及支架等的安全性。因此，期待開發(fā)出可以預防伴隨著經(jīng)血管手術的血管痙攣的藥物制劑。另外，由血管移植片、導管、支架及栓塞線圏產(chǎn)生的張力有時會引起血管痙攣。例如，由冠狀動脈移植片引起的血管痙攣有時會引起血管閉塞和心肌梗塞。因此，期待開發(fā)出伴隨著血管移植手術等割斷血管或?qū)ρ苁┘油饬Φ慕?jīng)血管手術的血管痙攣的治療劑及預防或治療設置導管、支架及栓塞線圈后的血管痙攣的藥物。即，可以說，預防進行血管移植等外科手術后產(chǎn)生的血管痙攣，就可以預防包含心肌梗塞在內(nèi)的心臟疾病等危重疾病。因此，期待開發(fā)出治療、預防或改善由外科手術產(chǎn)生的血管痙攣的藥物制劑。在曰本特表2003-503353號公報中，公開了"(畫)-[[4-(l，4，5，6誦四氫_4_曱基_6-氧-3-噠溱基)苯基]亞肼基]-丙烷二腈或其藥學上允許的鹽在制備用于治療或預防冠狀動脈移植片血管痙攣的醫(yī)藥品中的用途，，。另外，期待開發(fā)出用于埋入腦內(nèi)的緩釋腦血管痙攣抑制劑。例如，在日本特開平7-267880號公報(下述專利文獻2)中，公開了使用具有纖維素骨架的水溶性高分子及糖類作為緩釋載體的緩釋腦血管痙攣抑制劑(同一公報的權利要求18)。并且，在同一文獻的段落中，記載有"使用蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、糊精、海藻糖、芽霉菌糖等作為糖類。其中，優(yōu)選乳糖、葡萄糖。通過添加糖類可以調(diào)節(jié)緩釋速度，配合較多時，釋放速度快。"。即，在同一公報中，列舉海藻糖作為控制緩釋載體即水溶性高分子的藥物釋放性的糖類的一種。但是，沒有實際使用海藻糖的實施例，沒有對海藻糖的有效性進行任何驗證。在同一公報中，沒有對海藻糖具有治療或預防血管痙攣的效果進行任何公開。另外，在日本特開平11-171778號公報中，公開了含有糖轉移維生素P作為有效成分的血液循環(huán)改善劑(同一公報的權利要求1)。另外，在同一文獻的權利要求5中，公開了在含有糖轉移微生物P作為有效成分的血液循環(huán)改善劑中含有海藻糖的發(fā)明。并且，在同一公報中，公開了海藻糖促進糖轉移維生素P的血液循環(huán)改善作用(例如同一公報的段落)。在同一公報中，最多也就是公開了具有血液循環(huán)改善作用的糖轉移維生素P作為主劑、海藻糖作為促進糖轉移維生素P的血液循環(huán)改善作用的輔助劑。同一公報中，沒有對海藻糖具有治療或預防血管痙攣的效果進行任何公開。另外，在日本特開2002-161049號^>才良(下述專利文獻3)中，公開了含有表皮生長因子家族作為有效成分的血管內(nèi)膜增生抑制劑。然后，在公報的段落中，記載有"固體制劑可以通過在細胞成長因子EGF中添加甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、淀粉、硬脂酸鎂等賦形劑，制備成凍干粉。并且，也可以將其粉體化來使用。"。即，作為用于制造固體制劑的賦形劑的一例，可舉出海藻糖。但是，海藻糖僅作為賦形劑的例子例示，沒有實際使用海藻糖的實施例，沒有對海藻糖的有效性進行任何驗證。在同一公報中，沒有對海藻糖具有治療或預防血管痙攣的效果進行任何公開。專利文獻1:日本特開2000-247904號公報專利文獻2:日本特開平7-267880號7>才艮專利文獻3:日本特開2002-161049號公報非專利文獻1:Mayberg，M.R.,et.al""GuidelinesfortheManagementofAneurismalsubarachnoidHemorrhage，，Circulation.，Vol.90.No.5，pp2592-2605，199
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供血管痙攣的治療劑或預防劑。本發(fā)明的目的還在于，不僅提供腦血管痙攣的治療劑或預防劑，還提供成為心臟疾病等的病因的血管痙攣的治療劑或預防劑。本發(fā)明的目的在于，提供腦缺血癥的治療劑或預防劑。本發(fā)明的目的在于，提供腦梗塞的治療劑或預防劑。本發(fā)明基本上基于以下實驗，所述實驗為通過使用含有海藻糖的藥物制劑，可以抑制血管狹小化的現(xiàn)象及內(nèi)膜或中膜肥大化的現(xiàn)象。如后述的實施例所證實，通過使用含有海藻糖的藥物制劑，可以有效地抑制血管痙攣。即，本發(fā)明的藥物制劑通過含有海藻糖，可以預防或治療血管痙攣及與血管痙攣有關的疾病。本發(fā)明的第一方面涉及含有海藻糖作為有效成分的血管痙攣的治療劑或預防劑。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，含有5重量％以上且40重量％以下的海藻糖，用于血管內(nèi)給藥。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項中記載的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，含有1重量％以上且15重量％以下的海藻糖，用于血管外給藥。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項中記載的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，除含有所述海藻糖以外，還含有葡萄糖。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，除含有所述海藻糖以外，還含有血紅蛋白氧載體或全氟化碳。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，除含有所述海藻糖以外，還含有選自"內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、血管擴張劑、溶栓劑、腦循環(huán)改善劑、及海藻糖以外的腦血管痙攣抑制物質(zhì)"中的1種或2種以上化合物、它們的藥學上允許的鹽、或它們的溶劑化物。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，其為灌注劑。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，所述血管痙攣為腦血管痙攣。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為腦缺血癥的治療劑或預防劑。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為腦梗塞的治療劑或預防劑。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為心臟疾病的治療劑或預防劑。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為伴隨著經(jīng)血管手術的血管痙攣的治療劑或預防劑。如后述的實施例所證實，利用海藻糖可以有效地抑制血管痙攣。另外，如后述的實施例所證實，海藻糖表現(xiàn)出抗炎作用。因此，如果使用含有海藻糖的制劑，則不僅可以抑制可由手術引起的血管痙攣，而且可以有效地抑制炎癥反應。因此，還可以作為手術時的抗炎劑使用。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為伴隨著與血管有關的顯微外科手術的血管痙攣的治療劑或預防劑。本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選方式涉及上述任一項所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，用于預防設置支架或栓塞線圏之前的血管痙攣、或者治療或預防設置支架或栓塞線圏之后的血管痙攣。的藥物制劑對治療及預防血管痙攣是有效的。因此，根據(jù)本發(fā)明，可以提供血管痙攣的治療劑或預防劑。另外，如后述的實施例所證實，即使用于大腿動脈，本發(fā)明的藥物制劑對治療及預防血管痙攣也有效。因此，根據(jù)本發(fā)明，還可以提供成為心臟病等的原因的血管痙攣的治療劑或預防劑。該藥物制劑通過以特別是含有特定量的海藻糖的灌注劑使用，進行灌注，可以有效地防止血管痙攣。血管痙攣會引起腦缺血癥等缺血癥。本發(fā)明的藥物制劑由于可以治療或預防血管痙攣，因此，除可以預防缺血癥外，還可以用作防止缺血癥惡化的改善劑。該改善劑有助于缺血癥的治療。即，根據(jù)本發(fā)明，還可以^是供腦缺血癥等缺血癥的治療劑或預防劑。血管痙攣會引起腦梗塞。本發(fā)明的藥物制劑由于可以治療或預防血管痙攣，因此，除可以預防腦梗塞外，還可以用作防止腦梗塞惡化的改善劑。該改善劑有助于腦梗塞的治療。根據(jù)本發(fā)明，可以提供腦梗塞的治療劑或預防劑。心肌梗塞等心臟疾病。本發(fā)明的藥物制劑由于可以治療或預防血管痙攣，因此，除可以預防心臟疾病外，還可以用作防止心臟疾病惡化的改善劑。該改善劑有助于心臟疾病的治療。根據(jù)本發(fā)明，可以提供心臟疾病的治療劑或預防劑。如后述的實施例所證實，含有海藻糖作為有效成分的本發(fā)明的藥物制劑表現(xiàn)出抗炎作用。因此，本發(fā)明的藥物制劑不僅可以用作通常的外科手術以及在設置導管的情況、進行設置血管旁路等血管移植手術的情況、設置支架或栓塞線圏的情況等下可由手術引起的血管痙攣的預防劑或治療劑，而且可以用作抗炎劑。圖1是代替表示作為對照的右大腿動脈的組織圖像的圖的照片。圖2是代替表示與圖1相同的分析物的左大腿動脈的組織圖像的圖的照片。圖3是代替表示內(nèi)膜為一層、中膜的細胞也幾乎平坦的動脈的組織圖像的圖的照片。圖4是代替表示中膜嚴重肥厚化的動脈的組織圖像的圖的照片。圖5是代替表示內(nèi)膜細胞嚴重增殖的動脈的組織圖像的圖的照片。圖6是表示管腔剖面積的圖。圖7是表示中膜厚的圖。圖8是表示使用作為血管痙攣細胞模型的大鼠巨噬細胞樣細胞(RAW264.7)的海藻糖的抗炎作用(抑制PGE2產(chǎn)生的作用)的圖。圖9是表示使用作為血管痙攣細胞模型的大鼠巨噬細胞樣細胞(RAW264.7)的海藻糖的抗炎作用(抑制PGD2產(chǎn)生的作用)的圖。圖10是表示使用正常人的臍帶靜脈血管內(nèi)皮細胞(HUVEC)的海藻糖的抗炎作用(抑制PGE2產(chǎn)生的作用)的圖。圖11是使用兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型，利用磁共振成像(perfusion-MRI)法評價腦內(nèi)血流量，表示海藻糖的血管痙攣抑制作用的圖。圖12是代替表示兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型的腦底動脈的組織圖像的圖的照片。圖13是表示海藻糖和脂質(zhì)膜的結合模型的圖。具體實施例方式l.本發(fā)明的藥物制劑本發(fā)明的第一方面涉及含有海藻糖作為有效成分的血管痙攣的治療劑或預防劑(本發(fā)明的藥物制劑)。所謂治療劑，是指用于治療或改善特定的疾病的藥物制劑。所謂預防劑，是指用于預防患上特定疾病的藥物制劑。海藻糖的含量根據(jù)用途、劑型、患者等進行適當調(diào)節(jié)即可。作為海藻糖的含量，如后述的實施例所證實，本發(fā)明的藥物制劑為液體制劑的情況下，為血管內(nèi)給藥時，優(yōu)選在藥物制劑中為5重量％以上且40重量％以下，更優(yōu)選調(diào)節(jié)藥物制劑使血管內(nèi)的海藻糖濃度為2重量%以上且7重量％以下進行使用。另外，為血管外給藥時，作為海藻糖的含量，本發(fā)明的藥物制劑為液體制劑的情況下，優(yōu)選在藥物制劑中為1重量％以上且15重量％以下、更優(yōu)選為2重量％以上且10重量％以下，進一步優(yōu)選調(diào)制藥物制劑使給藥部位的海藻糖濃度為3重量％以上且7重量％以下進行使用。本發(fā)明的藥物制劑為固體制劑的情況下，優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑溶解在溶劑中后的海藻糖的含量在上述范圍內(nèi)。海藻糖中存在結合樣式相互不同的被稱為a，a體，a,(3體及(3,P體的3種異構體。在本發(fā)明中，只要l個或多個這些異構體整體含量為有效量，對其制備方法、純度及性狀就沒有限定。作為"血管痙攣"，可舉出腦血管痙攣、動脈的血管痙攣、伴隨著旁路手術及導管的插入等經(jīng)血管手術的血管痙攣、及伴隨著支架或栓塞線圈(特別是動脈栓塞線圈)的設置的血管痙攣。如后述的實施例所述，利用本發(fā)明的藥物制劑，還可以預防或治療大腿動脈等腦的血管痙攣以外的動脈的血管痙攣。作為動脈的血管痙攣，除腦的血管痙攣以外，可舉出大動脈、冠狀動脈、肝動脈、大腿動脈的血管痙攣等。即，血管痙攣除了會導致后述的腦血管疾病以外，還會導致例如心臟疾病等。例如，冠狀動脈疾病會導致由動脈粥樣硬化(脂肪沉滯性動脈硬化)引起的血管管腔狹窄、由血管痙攣導致的冠狀動脈的血液循環(huán)障礙引起的缺血狀態(tài)。另外，血管痙攣還會引起心肌梗塞。因此，本發(fā)明的藥物制劑由于可以治療或預防冠狀動脈等的血管痙攣，因此作為冠狀動脈疾病、心肌梗塞等心臟疾病的治療劑或預防劑也是有效的。另外，本發(fā)明的藥物制劑被認為對普通的血管痙攣是有效的，因此，可以有效地預防或治療伴隨著經(jīng)血管手術的血管痙攣、及伴隨著支架或栓塞線圏的設置的血管痙攣等。例如，腦血管痙攣的血管痙攣會引起腦缺血癥。因此，作為本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選除含有海藻糖作為有效成分外，還含有葡萄糖。葡萄糖的含量與通常的葡萄糖輸液為相同程度即可，例如可舉出在藥液中含有0.1重量％以上且80重量％以下葡萄糖的藥物制劑，還可以含有0.5重量％以上且10重量％以下葡萄糖。另外，海藻糖和葡萄糖的重量比可以釆用任意的比例，例如可舉出含有為葡萄糖的0.1倍以上且20倍以下的海藻糖的藥物制劑。即，這樣的藥物制劑不僅可以利用海藻糖預防或治療血管痙攣，而且即使在癥狀惡化衍變?yōu)槿毖Y的情況下，也可以預防或治療缺血癥。另外，由于血管痙攣而引起缺血癥時，身體的細胞不能獲得充分的營養(yǎng)，從而會導致細胞死亡。在腦細胞中，由缺血癥引起細胞死亡時，可能會并發(fā)腦神經(jīng)障礙。通過像本發(fā)明這樣給予含有海藻糖作為有效成分的藥物制劑，可以預防或治療成為缺血癥的原因的血管痙攣。因此，可以預防或治療缺血癥。因此，通過利用本發(fā)明的藥物制劑，預防或治療由血管痙攣引起的缺血癥，可以預防或治療腦神經(jīng)障礙。從與上述相同的觀點考慮，作為本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選除含有海藻糖以外，還含有血紅蛋白氧載體或全氟化碳。本發(fā)明的藥物制劑中所含的血紅蛋白氧載體及全氟化碳的含量可以適當調(diào)節(jié)來使用，沒有特別限定。作為血紅蛋白氧載體的含量，可舉出為健康人的血液中所含的血紅蛋白的重量濃度的0.5倍以上且2倍以下。作為具體濃度，可舉出在血液中為0.1以上10gHb/dl以下，由于手術等而失去血液時，可舉出為相當于所喪失的血液中所含的血紅蛋白的重量的0.5倍以上且1.1倍以下的含量。全氟化碳的含量根據(jù)癥狀及用途的濃度設定即可，例如可舉出在本發(fā)明的藥物制劑中為0.01重量％以上且10重量％以下。另外，全氟化碳的具體給藥量根據(jù)癥狀及用途適當調(diào)節(jié)即可，具體可舉出每lkg體重為O.lmg以上且40mg以下。即，這樣的藥物制劑不僅可以利用海藻糖預防或治療血管痙攣，而且即使在癥狀惡化衍變?yōu)槿毖Y的情況下，也可以預防或治療缺血癥。血紅蛋白氧載體例如可以適當使用日本特表2004-536368號公報、日本國特許2962731號公報或與它們對應的美國專利說明書中公開的血紅蛋白氧載體。這些文獻通過引用而用于本說明書中。作為血紅蛋白氧載體，可舉出合成血紅蛋白、合成血紅蛋白類似物、脂質(zhì)體包封血紅蛋白、化學修飾血紅蛋白、或交聯(lián)有血紅蛋白分子的血紅蛋白氧載體。作為全氟化碳，可以適當使用人工血液中使用的公知的全氟化碳。這樣的全氟化碳可以適當使用例如日本特表2003-522094號公報、曰本特表2000-516569號公才艮、日本特表平10-505319號公報、或與它們對應的美國專利說明書中公開的全氟化碳。這些文獻通過引用而用于本說明書中。作為優(yōu)選的全氟化碳，可舉出do全氟化碳，作為更優(yōu)選的全氟化碳，可舉出含有環(huán)戊基或環(huán)己基、且環(huán)及取代基的所有氫原子都被氟原子取代的全氟化碳?？膳e出全氟-l，2，3，4-四曱基環(huán)己烷、全氟-l,2，4，5-四曱基環(huán)己烷、全氟-l，2，3,5-四曱基環(huán)己烷、全氟-l,2-二甲基-3-乙基環(huán)己烷、全氟-l,2-二曱基-4-乙基環(huán)己烷、全氟-1，3-二曱基-2-乙基環(huán)己烷、全氟-l，3-二曱基-4-乙基環(huán)己烷、全氟-1,3-二曱基-5-乙基環(huán)己烷、全氟-l，4-二曱基-2-乙基環(huán)己烷、全氟正丁基環(huán)己烷、全氟-(2-曱基丙基)環(huán)己烷、全氟-(l-曱基丙基)環(huán)己烷、全氟叔丁基環(huán)己烷、全氟-l，l-二乙基環(huán)己烷、全氟-l-甲基-l-正丙基環(huán)己烷、全氟-l-曱基-l-異丙基環(huán)己烷、全氟-l-戊基環(huán)戊烷、全氟-l-曱基-l-丁基環(huán)戊烷、全氟-l-乙基-l-丙基環(huán)戊烷、或全氟新戊基環(huán)戊烷。2.并用劑本發(fā)明的藥物制劑的有效成分是海藻糖。但是，本發(fā)明的藥物制劑也可以適當含有如以下說明的輔助劑(并用劑)。作為這樣的并用劑，可舉出法舒地爾、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、血管擴張劑、溶栓劑、腦循環(huán)改善劑、及海藻糖以外的腦血管痙攣抑制物質(zhì)。即，作為本發(fā)明的藥物制劑，除作為有效成分的海藻糖外，還可以含有選自"法舒地爾、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、血管擴張劑、溶栓劑、腦循環(huán)改善劑、及海藻糖以外的腦血管痙攣抑制物質(zhì)"中的l種或2種以上化合物或它們的藥學上允許的鹽、或它們的溶劑化物。作為藥學上允許的鹽，例如可舉出與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、曱石黃酸、苯磺酸等有機酸形成的鹽；與三曱胺、曱胺等胺形成的鹽；或與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子形成的鹽等。對因經(jīng)時變化而含有水分的化合物而言，這樣的水分也包含在藥學上允許的鹽中。作為溶劑化物，可舉出藥學上允許的溶劑化物，具體可舉出水合物。作為水合物，可舉出1/2水合物、l水合物、及3水合物等公知的水合物。本發(fā)明的并用劑中，存在立體異構體、幾何異構體、光學異構體等，在本發(fā)明中，可以適當?shù)睾兴鼈?。這里，在本發(fā)明的藥物制劑中，也包含為某化合物的溶劑化物且為鹽的物質(zhì)。2.1.法舒地爾作為對遲發(fā)性腦血管痙攣的全身性藥物療法，靜脈內(nèi)給予作為肌球蛋白輕鏈磷酸化酶活性抑制劑的鹽酸法舒地爾是有效的(Shibuya,et.al,J.Neurosurg.1992,76,571-577)。因此，本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選使用法舒地爾作為并用劑。法舒地爾的化合物名稱為l-(5-異喹啉磺?；?高哌啶，7>開于日本特開昭61-227581號公報(US專利第4678783號說明書)等中。這里，除法舒地爾的鹽酸鹽以外，還已知法舒地爾的1/2水合物、3/2水合物、及鹽酸鹽的水合物等，在本說明書中，可以適當^f吏用它們。另外，已知鹽酸法舒地爾水合物可作為血管擴張劑，可以用于改善蛛網(wǎng)膜下出血手術后的腦血管痙攣及伴隨其的腦擊夾血癥狀。2.2.內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑在后藤勝年"內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑.轉化酶抑制劑的開發(fā)"月刊治療學2004年8月號中，特別證實了具有磺酰胺骨架的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑在各種動物疾病模型(由缺血引起的急性腎功能衰竭、由腦室內(nèi)給予自體血引起的腦血管痙攣、由球嚢損傷引起的頸動脈肥厚、由缺血引起的海馬Cl區(qū)域的神經(jīng)死亡等)中發(fā)揮了顯著效果。因此，本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選使用內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑作為并用劑。作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，可舉出波生坦、替唑生坦、達盧生坦、阿曲生坦、恩4立生坦、西他生坦(Sitaxsentan)或它們的藥學上允許的鹽。2.3.血管擴張劑作為血管擴張劑，可舉出之前說明的法舒地爾、鈣拮抗劑、翼粟堿、他汀類、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、地爾硫卓、尼可地爾或它們的藥學上允許的鹽等。例如，在Mayberg,M.R.，et.al.，"GuidelinesfortheManagementofAneurismalsubarachnoidHemorrhage，，Circulation"Vo1.90.No.5，pp2592國2605，1994(非專利文獻l)中，為了不產(chǎn)生腦血管痙攣，推薦使用作為Ca拮抗劑的尼莫地平(nimodipine)。因此，本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選使用血管擴張劑作為并用劑，作為血管擴張劑，優(yōu)選使用鉤拮抗劑。作為釣拮抗劑，除尼莫地平或其藥學上允許的鹽外，可舉出鹽酸依福地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸尼卡地平、鹽酸貝尼地平、鹽酸維拉帕米、尼索地平及尼群地平等。他汀也包括作為前體藥物的內(nèi)酯型物質(zhì)，在生物體內(nèi)轉化為酸型。并且，酸型的他汀均具有3,5-二羥基戊酸(DHVA)和其以外的疏水性部分。在HMG-CoA還原酶的基質(zhì)和其反應中間體中發(fā)現(xiàn)與DHVA類似的結構。因此，他汀均作為HMG-CoA還原酶抑制劑起作用。另一方面，已知他汀具有血管擴張作用及血管形成促進作用(Kureishi,et.al."TheHMG-CoAreductaseinhibitorsimvastatinactivatestheproteinkinaseAktandpromotesangiogenesisinnormocholesterolemicanimail."NatureMed.200，6，1004-1010)。因jt匕，本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選使用他汀類化合物(特別是辛伐他汀)作為并用劑。作為具體的他汀類化合物，可舉出日本特開昭50-155690號7>報中公開的美伐他汀(ML-236B)、日本特開昭56-40610號公報中公開的洛伐他汀(莫那可林K)、日本特公昭64-1476號公報(及美國專利第4444784號說明書)中公開的辛伐他汀、日本特公昭61-13699號公報中公開的普伐他汀、日本特許2774035號公報中公開的氟伐他汀、日本特公平7-57751號公報(美國專利第4681893號說明書)中公開的阿托伐他汀等。2.4.溶栓劑作為溶栓劑，可舉出尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)、組織纖溶酶原激活劑(t-PA)及尿激酶(UK)等。將溶栓劑作為并用劑時，本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選腦池內(nèi)給藥。目前，為了溶解血栓，進行使用尿激酶等溶栓劑的纖維蛋白溶解療法。并且，在使用時將凍干的溶栓劑溶解在生理鹽水或葡萄糖注射液等中，通過靜脈注射或點滴注射的方法給藥。2.5.腦血管痙攣抑制物質(zhì)作為公知的腦血管痙攣抑制物質(zhì)，例如可舉出活化蛋白C、(2R，4R)-4-曱基-l-[N2((RS)-3-曱基-l,2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸、阿拉普利、血栓調(diào)節(jié)蛋白樣蛋白質(zhì)、1-乙基-2-[N-(2-曱氧基)苯曱?；?N-{2-曱氧基-3-(4-十八烷基氨基曱酰氧基)哌啶子基羰氧基丙氧基}羰基]氨曱基吡啶鐵、Maxadilan、降鈣素基因相關肽、Maxadilan、CGRP、VIP、(-)-[[4國(l，4，5,6-四氫-4-曱基-6-氧-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]-丙烷二腈、阿加曲班、肝素、去鐵敏、曱潑尼龍、尼可地爾、煙拉文、硫酸鎂、放線菌素D、21-氨基甾類、異丙腎上腺素、尼莫地平、氫化可的松、硝苯地平、地爾硫卓、地拉齊普(Dilazep)、替普羅肽、AA861、OKY1581、亞硝酸異戊酯(Amylnitrite)、丁四硝'酯(ErythritylTetranitrate)、；肖酸異山梨酉孚酯(Isosorbidedinitrate)、硝'酸甘油、季戊四醇四硝'酸酯(PentaerythritolTetronitrate)、加壓素、血管舒緩激肽(Bradykin)、PACAP、SOD、CATALASE、芐普地爾(Bepridil)、納多洛爾(nadololol)、非洛地平(Felodipine)、伊拉地平(Isradipine)、維拉帕米(Verapamil)、阿替洛爾(Atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、普萘洛爾(Propranolol)、尼卡地平、氨氯地平、阿折地平、地爾硫卓、嬰粟堿、尼可地爾、硝苯地平、硝酸甘油或氟桂利嗪，其中對于形成鹽的物質(zhì)，可舉出它們藥學上允許的鹽。這些"腦血管痙攣抑制物質(zhì)"中，可優(yōu)選舉出尼卡地平、氨氯地平、阿折地平或它們的藥學上允許的鹽。2.6.腦循環(huán)改善劑作為腦循環(huán)改善劑，可舉出血管舒緩素、生育酚煙酸酯、異丁司特、艾芬地爾、雙氫麥角胺、尼麥角林、奧扎格雷、曲匹地爾、葡聚糖、及尼唑苯酮或它們的藥學上允許的鹽等。作為腦循環(huán)改善劑，優(yōu)選具有血栓烷合成酶抑制作用的奧扎格雷。奧扎格雷通過抑制血栓烷合成酶，抑制花生四烯酸及膠原引起的血小板聚集。已知由此可以改善蛛網(wǎng)膜下出血術后的腦血管痙攣及伴隨其的腦缺血癥狀(FrizzellRT.etal.Screeningforocularhemorrhagesinpatientswithrupturedcerebralaneurysms:aprospectivestudyof99patients.Neurosurgery41(3):529-533)。在本發(fā)明的藥物制劑中，并用劑是任選要素，也可以不含有。另一方面，本發(fā)明的藥物制劑可以使用l種或2種以上并用劑。作為本發(fā)明的藥物制劑中并用劑的含量(重量比)，可舉出為海藻糖的lxl(T6以上且1x10"以下，優(yōu)選為海藻糖的5xl(T3以上且5x10-2以下。3.腦缺血癥的治療劑和預防劑腦發(fā)生血管痙攣時，呈現(xiàn)腦缺血癥狀。使用本發(fā)明的藥物制劑來預防或治療血管痙攣也與預防腦缺血癥有關。即，本發(fā)明還可以提供使用了本發(fā)明的藥物制劑的腦缺血癥的預防劑。并且，使用本發(fā)明的藥物制劑預防或治療血管痙攣時，可以抑制腦缺血癥的惡化，因此可以改善腦缺血癥。因此，本發(fā)明還可以提供使用了本發(fā)明的藥物制劑的腦缺血癥的治療劑。另外，本發(fā)明還可以提供包含將本發(fā)明的藥物制劑施用于對象的工序的治療或預防腦缺血癥的方法。并且，本發(fā)明還可以提供本發(fā)明的藥物制劑在制造腦缺血癥的治療劑或預防劑中的應用。4.腦梗塞的治療劑和預防劑腦發(fā)生血管痙攣時，呈現(xiàn)腦梗塞。使用本發(fā)明的藥物制劑來預防或治療血管痙攣也與預防腦梗塞有關。即，本發(fā)明還可以提供使用了本發(fā)明的藥物制劑的腦梗塞的預防劑。并且，使用本發(fā)明的藥物制劑預防或治療血管痙攣時，可以抑制腦梗塞的惡化，因此可以改善腦梗塞。因此，本發(fā)明還可以提供使用了本發(fā)明的藥物制劑的腦梗塞的治療劑。另外，本發(fā)明還可以提供包含將本發(fā)明的藥物制劑施用于對象的工序的治療或預防腦梗塞的方法。并且，本發(fā)明還可以提供用于本發(fā)明的藥物制劑在制造腦梗塞的治療劑或預防劑中的應用。5.心臟疾病的治療劑或預防劑血管痙攣會引起由冠狀動脈的血液循環(huán)障礙引起的缺血狀態(tài)或心肌梗塞等心臟疾病。本發(fā)明的藥物制劑通過含有海藻糖作為有效成分，可以治療或預防血管痙攣，因此，除了可以預防心臟疾病以外，還可以用作防止心臟疾病惡化的改善劑。6.伴隨經(jīng)血管手術的血管痙攣的治療劑或預防劑本發(fā)明的藥物制劑通過含有海藻糖作為有效成分，可以治療或預防血管痙攣，因此，可以用作伴隨經(jīng)血管手術的血管痙攣的治療劑或預防劑。所謂經(jīng)血管手術，不僅包含用于對血管本身進行治療等的手術，還包含用于經(jīng)過血管對其它臟器等進行治療等的手術。本發(fā)明還可以提供包含將本發(fā)明的藥物制劑施用于對象的工序的治療或預防伴隨著經(jīng)血管手術的血管痙攣的方法。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式為伴隨著與血管有關的顯微外科手術的血管痙攣的治療劑或預防劑。所謂顯微外科手術，是指邊觀察顯微鏡邊進行的手術。在實施(微小)血管吻合等顯微外科手術的過程中，有時會引起血管痙攣使手術變難的情況。另一方面，在實施顯微外科手術時，由于是對微小的血管等進行操作，因此難以給予血管痙攣的治療劑或預防劑。另一方面，如果為海藻糖，則不^f又生物體親和性優(yōu)異，而且可以有效地防止血管痙攣，因此作為伴隨著與血管有關的顯微外科手術的血管痙攣的治療劑或預防劑是特別有效的。另外，本發(fā)明還提供包含將海藻糖施用于對象的工序的治療或預防伴隨著與血管有關的顯微外科手術的血管痙攣的方法。7.伴隨著支架或栓塞線圏的設置的血管痙攣的治療劑或預防劑本發(fā)明的藥物制劑通過含有海藻糖作為有效成分，可以治療或預防血管痙攣，因此，可以預防設置支架或栓塞線圏之前的血管痙攣、或治療或預防設置支架或栓塞線圈之后的血管痙攣。即，本發(fā)明還可以提供對給藥對象給予本發(fā)明的藥物制劑、然后設置支架或栓塞線圈的支架或栓塞線圈的設置方法。另外，本發(fā)明還提供包含為了預防設置支架或栓塞線圏后的血管痙攣、或治療由設置支架或栓塞線圈引起的血管痙攣而對設置支架或栓塞線圈后的對象施用本發(fā)明的藥物制劑的工序的預防或治療血管痙攣的方法。另外，本發(fā)明的藥物制劑通過含有海藻糖作為有效成分，具有抗炎作用，因此，可以用作抗炎劑。即，除了可以用作手術時或手術后的血管痙攣的治療劑或預防劑以預先在藥物制劑緩釋性的支架或栓塞線圏等中添加海藻糖，在設置支架或栓塞線圈等后，可以不需要重新給予藥物制劑地預防血管痙攣。并且，可以抑制可由設置支架或栓塞線圈等引起的炎癥反應。8.醫(yī)藥組合物等本發(fā)明的藥物制劑可以組合作為有效成分的海藻糖、1種或2種以上藥學上允許的載體、賦形劑及稀釋劑來形成藥物制劑或醫(yī)藥組合物。另外，除了海藻糖以外，還可以適當含有上述各并用劑。另外，作為載體、賦形劑或稀釋劑，例如可舉出生理鹽水、水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、樹膠、明膠、精氨酸酯、硅酸鈣、磷酸鈣、纖維素、糖漿、曱基纖維素、聚乙歸基吡咯烷酮、對羥基苯曱酸烷基酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等各種油。其中，優(yōu)選生理鹽水。本發(fā)明的藥物制劑采用通常使用的制劑技術，制備成片劑、丸劑、膠嚢劑、顆粒劑、粉劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、注射劑、貼皮劑等口服或非口服用醫(yī)藥品。作為本發(fā)明的劑型，優(yōu)選液體制劑或注射劑，具體而言，更優(yōu)選注射劑或灌注劑。例如，通過適當混合海藻糖、并用劑及稀釋劑并進行攪拌來得到液體制劑即可。得到的液體制劑還可以封入安瓿、載藥注射器或藥物制劑包裝袋等中。作為本發(fā)明的藥物制劑的給予方法，可舉出對成人患者(60kg),1曰1次或分多次口服或非口服給予海藻糖每次O.lmg以上且5g以下。血管痙攣例如是由血管的中膜產(chǎn)生痙攣而引起的，因此，作為本發(fā)明的藥物制劑的給予方法，例如優(yōu)選使用導管的連續(xù)血管內(nèi)給藥等血管內(nèi)給藥。另外，也優(yōu)選通過灌注或靜脈注射給予具有規(guī)定的海藻糖濃度的藥物制劑。由于血管痙攣是由外科手術引起的，因此，為了在保護手術實施部位的細胞的同時防止血管痙攣，也可以向手術實施部位給予本發(fā)明的藥物制劑。這些情況下，給予與上述相同的量即可。給藥量根據(jù)作為治療對象的疾病的種類、患者的年齡、體重、及癥狀等適當調(diào)整即可。對象疾病與腦有關時，作為具體的給藥方法，除在手術中向腦池內(nèi)給予以外，可舉出使用腦池引流裝置進行灌注療法、及通過滴注等進行靜脈內(nèi)給藥等。9.在制造藥物制劑中的應用本說明書還提供本發(fā)明的藥物制劑在制造血管痙攣的治療劑及預防劑中的使用。作為本發(fā)明的藥物制劑，可以適當采用上述各藥物制劑。10.治療方法本說明書還提供包含向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的藥物制劑的工序的血管痙攣的治療方法及預防方法。作為上述對象，可舉出人或人以外的哺乳動物。另外，作為"向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的藥物制劑的工序"，可舉出通過向?qū)ο蟮幕疾抗嘧⒈景l(fā)明的藥物制劑，給予本發(fā)明的藥物制劑。作為本發(fā)明的藥物制劑，可以適當采用上述各藥物制劑。以下使用實施例對本發(fā)明進行具體說明。但是，本發(fā)明可以在本領域人員自明的范圍內(nèi)對本說明書中公開的發(fā)明進行適當調(diào)整，并不限定于以下實施例。實施例1制作使用大腿動脈的血管痙攣模型將27只10周齡的雄SD大鼠隨機分為3組。對這些大鼠進行適當?shù)穆樽?。切開腹股溝部后，分離大腿動脈，將其從周圍的軟組織等中充分地剝離出來。使用導管覆蓋大腿動脈。作為導管，使用10mm長的氯乙烯制圓筒狀導管。使從大腿靜脈采取的自體血液流入導管和血管外膜之間，用粘接劑密封接觸圓筒底面的部分。作為粘接劑，使用氰基丙烯酸酯系粘接劑。以上操作均無菌地、如外科手術般地進行。然后，封閉手術傷口。暴露血液的大腿動脈在距暴露大約7日時管腔狹小化、內(nèi)膜和中膜肥大化達到峰值。該模型為基于"中村等，日本腦神經(jīng)外科學會49回抄錄集，199,1990"的模型。使用上述模型，在各大鼠的左右大腿動脈(FA,FemoralArtery)上分別暴露下述表1所示的物質(zhì)。暴露開始第7天，灌注4%多聚曱醛(PFA)溶液，固定各大腿動脈后，采取。將取出的大腿動脈(FA)浸漬在4%的PFA中后，使大腿動脈的一部分浸透在蔗糖溶液中，然后進行凍結包埋。使由此得到的凍結大腿動脈在低溫恒溫器中切成厚度5pm的薄片。對該薄片進行蘇木素伊紅染色(HE染色)。使用安裝有圖像解析軟件的圖像分析裝置解析HE染色過的薄片，測定各組織的管腔剖面積和中膜的厚度。由血管管腔的周長求出半徑，由此算出管腔剖面積。另外，測定各不相同的4個位置的內(nèi)彈性板和外彈性板的距離，求出它們的平均值，由此求出中膜的厚度。這里，在操作的過程中，由于會出現(xiàn)血管斷裂的情況或固定不充分的情況，因此，從各組分別準備的9個分析物中選擇測定狀況良好的6個分析物得出數(shù)據(jù)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表中，海藻糖表示海藻糖，生理鹽水表示生理鹽水。圖1是代替表示作為對照的右大腿動脈的組織圖像的圖的照片。圖2是代替表示與圖l相同的分析物的左大腿動脈的組織圖像的圖的照片。將圖l和圖2進行比較時，可知通過暴露血液，血管收縮，血管痙攣。圖3是代替表示內(nèi)膜為一層、中膜的細胞也幾乎平坦的動脈的組織圖像的圖的照片。圖3所示的動脈為正常的動脈，內(nèi)膜為一層，中膜的細胞幾乎平坦。圖4是代替表示中膜嚴重肥厚化的動脈的組織圖像的圖的照片。對于圖4所示的動脈，中膜肥厚化，內(nèi)彈性板起毛邊。圖5是代替表示內(nèi)膜細胞嚴重增殖的動脈的組織圖像的圖的照片。對于圖5所示的動脈，內(nèi)皮細胞增殖，動脈壁中內(nèi)膜及中膜都肥厚。這里，除程度不同外，I組、II組及III組均觀測到上述那樣的組織圖像。圖6是表示管腔剖面積的圖。在圖6所示的圖中，縱軸表示[(暴露血液(+海藻糖)的動脈的剖面積}/{暴露生理鹽水的動脈的剖面積}]的值。即，縱軸的值越小，表示通過暴露血液，導致動脈剖面積(即動脈直徑)變得越小。由圖6可知，I組(僅為血液的對照組)中，管腔的直徑減少至14%。另一方面，由圖6可知，n組(海藻糖3.75重量%)管腔的直徑為86%,血管痙攣得到抑制。另外，由圖6可知，III組(海藻糖7.5重量％)中，管腔的直徑減少至39%。即，將I組和II組進行比較時，可知通過給予海藻糖，可以抑制血管痙攣。另一方面，將II組和III組進行比較時，可知通過調(diào)節(jié)藥物制劑中所含的海藻糖的含量，可以飛躍性地提高抑制血管狹小化的效果。作為統(tǒng)計學上的檢驗，利用Bonferroni/Dunn檢驗進行評價。結果I組和II組中，pO.0001(顯著性)，II組和III組中，pO.0009(顯著性)，I組和III組中，p<0.0464。圖7是表示中膜厚的圖。圖7的縱軸表示[{暴露血液(+海藻糖)的動脈的中膜厚}/{暴露生理鹽水的動脈的中膜厚}]的值。即，縱軸的值越大，表示暴露血液時的中膜厚越厚。如圖7所示，I組、II組、III組中，中膜厚分別為2.0倍、0.93倍、1.74倍。即，將I組和n組進行比較時，可知通過給予海藻糖，可以防止中膜厚的肥大化。另一方面，將II組和III組進行比較時，可知通過調(diào)節(jié)藥物制劑中所含的海藻糖的含量，可以有效地防止中膜厚肥大化的情況。作為統(tǒng)計學上的檢驗，利用Bonferroni/Dunn檢驗進行評價。結果I組和II組中，pO.0027(顯著性)，II組和III組中，p〈0.0163(顯著性)，I組和III組中，p<0.3929。實施例2使用血管痙攣細胞模型的海藻糖的抗炎作用的研究1使用大鼠巨噬細胞樣細胞(RAW264.7),建立血管痙攣細胞模型，對海藻糖是否能具有抗炎作用進行研究。血管痙攣細胞模型的建立方法向從大鼠(1012周齡，雄)中采取的血液中分別添加生理鹽水(Sal)、10重量。/。海藻糖(Tre)、10重量。/。麥芽糖(Mal),進行預處理，通過超聲破碎機制備紅細胞溶血液。通過在添加溶血液的前一天在板上接種1x106或2x1(^個RAW264.7細胞，在包含生理鹽水、5重量%海藻糖、5重量％麥芽糖的培養(yǎng)基中(分別記為Sal、Tre、Mal),在細胞培養(yǎng)器(37。C、(^025%)中進行培養(yǎng)。這里，用于培養(yǎng)的培養(yǎng)基使用包含10%fetalbovineserum(FBS)、青霉素及鏈霉素的Dulbecco，sModifiedEagleMedium(D-MEM)。第二天，添加培養(yǎng)基的1/10量的溶血液，在細胞培養(yǎng)器(37。C、(:025%)內(nèi)處理18小時。然后，用PBS洗滌細胞，添加新的培養(yǎng)基，放置于細胞培養(yǎng)器(37。C、<:025%)中。1小時后，回收培養(yǎng)基，進行ELISA。ELISA使用ProstaglandinE2EIAkit-monoclonal(Cayman公司制)或ProstagrandineD2EIAkit(Cayman公司制)進行。利用ELISA法，通過用各溶血液對RAW264.7進行處理，產(chǎn)生炎癥反應，對海藻糖的有無是否會使成為炎癥反應的核心的作為花生四烯酸級聯(lián)的最終產(chǎn)物之一的PGE2(前列腺素EJ及PGD2(前列腺素D。的產(chǎn)生發(fā)生變化進行研究(圖8、圖9:左3柱)。作為對照組，溶血液未處理組(分別添加生理鹽水、海藻糖、麥芽糖)也同樣地解析(圖8、圖9:右3柱)。進行分別獨立的3次以上的實驗，取平均值，用誤差棒表示標準偏差。結果示于圖8及圖9。研究結果圖8是表示使用作為血管痙攣細胞模型的大鼠巨噬細胞樣細胞(RAW264.7)的海藻糖抗炎作用(抑制PGE2產(chǎn)生的作用)的圖。圖9是表示使用作為血管痙攣細胞模型的大鼠巨噬細胞樣細胞(RAW264.7)的海藻糖抗炎作用(抑制PGD2產(chǎn)生的作用)的圖。圖8的縱軸表示每個細胞(lx1()6cells)的PGE2濃度(mg/ml)的值。圖9的縱軸表示每個細胞(lx1()6cells)的PGD2濃度(mg/ml)的值。即，縱軸的值越大，表示產(chǎn)生了PGE2或PGD2。才莫擬對照組表示用不包含溶血液的各溶液處理溶液進行處理的細胞的對照組。由圖8及圖9可知，生理鹽水(Sal)組與對照組相比，PGE2及PGD2的產(chǎn)量大幅度增加，由溶血液引發(fā)炎癥反應(圖8、圖9:比較左柱及右柱的Sal)。使用麥芽糖(Mal)的組也與生理鹽水(Sal)的情況一樣，引發(fā)炎癥反應(圖8、圖9:比較左柱及右柱的Mal)。麥芽糖與海藻糖一樣，為2分子葡萄糖鍵合的分子(分子量和化學組成完全相同)，但其與海藻糖不同，形成al-4鍵，認為其不表現(xiàn)出海藻糖所具有的生物體分子保護機能。另一方面，在使用海藻糖(Tre)的條件下，與對照組相比，幾乎觀察不到PGE2及PGD2的量同時上升，炎癥反應活性化幾乎完全被抑制(圖8、圖9:比較左柱及右柱的Tre)。即，可知海藻糖具有非常有效地抑制由溶血液引起的炎癥反應的發(fā)生的作用。實施例3使用血管痙攣細胞模型的海藻糖的抗炎作用的研究2使用正常人的臍帶靜脈血管內(nèi)皮細胞(HUVEC),建立血管痙攣細胞模型，對海藻糖是否能具有抗炎作用進行研究。血管痙攣細胞模型的建立方法向從大鼠(1012周齡，雄)中采取的血液中分別添加生理鹽水(Sal)、10重量。/。海藻糖(Tre)、10重量。/。麥芽糖(Mal),進行預處理，通過超聲破碎機制備紅細胞溶血液。通過在添加溶血液的前一天在板上接種1x105個HUVEC細胞，在細胞培養(yǎng)器(37。C、(3025%)中進行培養(yǎng)。這里，用于培養(yǎng)的培養(yǎng)基使用包含2%fetalbovineserum(FBS)、hEGF(humanepidermalgrowthfactor)、肝素、氬化可的木>、抗壞血酸、VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)、R3-IGF國1(recombinantinsulin-likegrowthfactor-l)、慶大霉素及兩性霉素-B的內(nèi)皮細胞基礎培養(yǎng)基(EBM-2)。第二天，在HUVEC細胞中添加培養(yǎng)基的1/10量的溶血液，在細胞培養(yǎng)器(37。C、(:025%)內(nèi)處理6小時。然后，回收培養(yǎng)基，進行ELISA。ELISA使用ProstaglandinE2EIAkit-monoclonal(Cayman公司制)進行。利用ELISA法，通過用各溶血液對HUVEC細胞進行處理，引發(fā)炎癥反應，對是否使PGE2的產(chǎn)生發(fā)生變化進行研究(圖10:左3柱)。作為對照組，溶血液未處理組(分別添加生理鹽水、海藻糖、麥芽糖)也同樣地解析(圖10:右3柱)。進行分別獨立的3次實驗，取平均值，用誤差棒表示標準偏差。結果示于圖10。圖10是表示使用正常人的臍帶靜脈血管內(nèi)皮細胞(HUVEC)的海藻糖的抗炎作用(抑制PGE2產(chǎn)生的作用)的圖。圖10的縱軸表示每個細胞(lx1()5cells)的PGE2濃度(mg/ml)的值。即，縱軸的值越大，表示產(chǎn)生了PGE2。才莫擬對照組表示用不包含溶血液的各溶液處理細胞，細月包的對照組。由圖10可知，對于HUVEC細月包，通過與RAW264.7細胞同樣，用溶血液處理細胞，確認PGE2產(chǎn)量增加，引發(fā)炎癥反應(圖10:比較左柱及右柱的Sal)。另一方面，在使用用海藻糖(Tre)進行了預處理的溶血液時，炎癥反應的發(fā)生得到抑制(圖10:比較左柱及右柱的Tre)。使用麥芽糖(Mal)時，與生理鹽水(Sal)的情況一樣，引發(fā)炎癥反應(圖10:比4交左柱及右柱的Mal)。由以上結果(圖8圖10),利用2種不同的細胞，確認海藻糖具有實施例4使用兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型的海藻糖的血管痙攣抑制作用的研咒使用兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型，利用perfusion-MRI法，評價腦內(nèi)血流量，解析海藻糖的血管痙攣抑制作用。兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型的制作方法對NZW兔子(14周齡，約3.0kg,雄)，拍攝正常狀態(tài)的MRI后，將后腦勺的毛剃掉，進行腦池內(nèi)穿刺后，分別對不同的試驗動物注入3ml血液樣品[I組自體血液+生理鹽水(血液+Sal)，II組自體血液+15重量。/。海藻糖溶液(血液+Tre)]及III組生理鹽水(Sal)。2天后，再使用相同的步驟，向同一試驗動物注入2ml血液樣品及生理鹽水(總計5ml)。在第二次給藥完畢的兩天后，使用Varian公司制高析像度動物用MRI(4.7特斯拉、析像度50iam)，利用perfusion-MRI法(從耳靜脈向腦內(nèi)給予造影劑，并定量亮度的恢復程度，由此算出腦血管正常度)，評價海藻糖對腦血管痙攣的效果。進行分別獨立的3次實驗，取平均值，用誤差棒表示標準偏差。結果示于圖11。圖11是使用兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型，利用perfusion-MRI法評價腦內(nèi)血流量，表示海藻糖的血管痙攣抑制作用的圖。圖11的縱軸表示[處理后的亮度/處理前的亮度]的百分率的值(％)。即，縱軸的值越大，表示腦血管正常度越高(血管痙攣得到抑制)。圖ll的左柱的I組ni組是腦整體的評價結果。圖11的右柱的1m組是腦邊緣的評價結果。如圖ll所示，可以明確在perfusion-MRI試驗中，腦血管的正常度以I組(自體血液+生理鹽水暴露組)、11組(自體血液+15重量％海藻糖溶液暴露組)、III組(生理鹽水暴露組)的順序升高。該傾向在腦整體中在腦邊鄉(xiāng)彖部中都相同。生理鹽水(III組)的正常度為100%時，I組為約60%，II組為約80%。另外，I組和II組在T檢驗(PairedT-test,單側4企驗，pO.01)中有顯著性差異。由此可知，在給予自體血液時添加的海藻糖抑制腦內(nèi)的血管痙攣。實施例5兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型的腦血管痙攣的組織學解析使用兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型，使用組織學方法，解析海藻糖的血管痙攣抑制作用。腦血管痙攣的組織學解析方法將NZW兔子(14周齡，約3.0kg，雄)的后腦勺的毛剃掉，進行腦池內(nèi)穿刺后，分別對不同的試驗動物注入3ml血液樣品[I組自體血液+生理鹽水(血液+Sal),II組自體血液+15重量％海藻糖溶液(血液十Tre)]及in組生理鹽水(Sal)。2天后，再使用相同的步驟，向同一試驗動物注入2ml血液樣品及生理鹽水(總計5ml)。在第二次給藥完畢的兩天后，用4%多聚曱醛進行灌注固定，釆取腦干及腦底動脈。組織在進行石蠟包埋后，做成5pm厚的薄片，進行蘇木素伊紅染色(HE染色)，進行觀察。結果示于圖12。圖12是代替表示兔子蛛網(wǎng)膜下出血模型的腦底動脈的組織圖像的圖的照片。由圖12可觀察到，相對于不發(fā)生血管痙攣的III組(生理鹽水暴露組)，在I組(自體血液+生理鹽水暴露組)中，觀察到血管直徑的縮小及中膜厚的肥大，并觀察到血管痙攣惡化。另一方面，在II組(自體血液+15重量％海藻糖溶液暴露組)中，發(fā)現(xiàn)中膜厚出現(xiàn)若干肥大，但沒有發(fā)現(xiàn)血管直徑縮小等，確認相對于I組，可以明顯地抑制血管痙攣。由以上結果可知，海藻糖具有抑制由血管暴露引起的血管痙攣的效果。圖13是表示海藻糖和脂質(zhì)膜(Dipalmitoylphosphatidylcholine(DPPC))的結合模型的圖。認為海藻糖介由羰基和磷酸基通過氫鍵與脂質(zhì)雙分子層結合(改變BiophysJ2005,89:4111-4121)。認為海藻糖通過由此結合在由脂質(zhì)雙分子層形成的細胞膜上來抑制血管收縮。產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明可用于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等領域中。權利要求1.一種血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，含有海藻糖作為有效成分。2.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，含有5重量％以上且40重量％以下的海藻糖，用于血管內(nèi)給藥。3.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，含有1重量％以上且15重量％以下的海藻糖，用于血管外給藥。4.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，除含有所述海藻糖以外，還含有葡萄糖。5.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，除含有所述海藻糖以外，還含有血紅蛋白氧載體或全氟化碳。6.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，除含有所述海藻糖以外，還含有選自"內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、血管擴張劑、溶栓劑、腦循環(huán)改善劑、及海藻糖以外的腦血管痙攣抑制物質(zhì)"中的1種或2種以上化合物、它們的藥學上允許的鹽、或它們的溶劑化物。7.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為灌注劑。8.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，所述血管痙攣為腦血管痙攣。9.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為腦缺血癥的治療劑或預防劑。10.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為腦梗塞的治療劑或預防劑。11.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為心臟疾病的治療劑或預防劑。12.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為伴隨著經(jīng)血管手術的血管痙攣的治療劑或預防劑。13.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，為伴隨著與血管有關的顯微外科手術的血管痙攣的治療劑或預防劑。14.根據(jù)權利要求1所述的血管痙攣的治療劑或預防劑，其中，用于預防設置支架或栓塞線圏之前的血管痙攣、或者治療或預防設置支架或栓塞線圏之后的血管痙攣。15.—種伴隨著經(jīng)血管手術的炎癥反應的治療劑或預防劑，其中，含有海藻糖作為有效成分。16.—種用于治療或預防設置支架或栓塞線圈之后的炎癥反應的炎癥反應治療劑或預防劑，其中，含有海藻糖作為有效成分。全文摘要本發(fā)明的目的在于，提供一種血管痙攣的治療劑或預防劑。本發(fā)明的目的還在于，不僅提供腦血管痙攣的治療劑或預防劑，還提供動脈的血管痙攣的治療劑或預防劑。另外，本發(fā)明的目的在于，提供腦缺血癥及腦梗塞的治療劑或預防劑。上述課題通過含有海藻糖作為有效成分的血管痙攣、腦缺血癥、或腦梗塞的治療劑或預防劑等得以解決。通過使用含有海藻糖的藥物制劑，可以抑制血管狹小化的現(xiàn)象及內(nèi)膜或中膜肥大化的現(xiàn)象，可以預防或治療血管痙攣及與血管痙攣有關的疾病。文檔編號A61K31/7016GK101646442SQ200880005758公開日2010年2月10日申請日期2008年2月22日優(yōu)先權日2007年2月23日發(fā)明者伯川徹,佐佐木伸雄,越后良介,鄭雄一,鈴木茂樹申請人:21世紀國際新技術株式會社;國立大學法人東京大學;株式會社林原生物化學研究所