專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含鈣受體拮抗劑的藥物組合物的制作方法包含釣受體拮抗劑的藥物組合物本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是涉及作為活性劑的鈣受體拮抗劑(calcilytic)的口服施用組合物。骨質(zhì)疏松癥特征在于低骨量和骨組織的微結(jié)構(gòu)退化，它們致使易碎并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。治療骨質(zhì)疏松癥的當(dāng)前療法基于骨質(zhì)吸收的抑制，從而阻止進(jìn)一步骨丟失。靶向于成骨細(xì)胞通過(guò)使骨丟失減速的用于治療骨質(zhì)疏松癥的被批準(zhǔn)的療法是雙膦酸鹽類(lèi)(例如阿屈膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽)、降鉤素、雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。鈣和維生素D是基準(zhǔn)療法。因?yàn)樵S多骨質(zhì)疏松癥患者在診斷時(shí)已經(jīng)丟失了大量的骨，所以需要開(kāi)發(fā)通過(guò)刺激新骨形成增加骨量的藥物。目前，骨質(zhì)疏松癥的僅有的合成代謝性治療是特立帕肽，甲狀旁腺激素(PTH)的1-34片斷或甲狀旁腺激素本身。它們顯著增加骨量并顯著降低推骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。這些肽必須通過(guò)皮下注射即時(shí)施用，這對(duì)患者而言是不方便的。刺激甲狀旁腺激素釋放到血漿的另一途徑是動(dòng)員該激素的內(nèi)源性?xún)?chǔ)備。甲狀旁腺激素以相對(duì)大的量貯存在曱狀旁腺細(xì)胞中，并且它的分泌由位于所述細(xì)胞表面的鉀敏感受體(PCaR)控制。曱狀旁腺的釣敏感受體的拮抗劑或別構(gòu)調(diào)節(jié)劑模擬低血鈣狀態(tài)并刺激甲狀旁腺激素釋放。它們還被稱(chēng)為鈣受體拮抗劑(calcilyticagent)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素的短期升高對(duì)于有效的治療效果是十分關(guān)鍵的，因?yàn)榧谞钆韵偌に氐暮愣ㄉ叩难獫{水平不僅增加骨形成，而且增加骨吸收，致使大部分皮質(zhì)骨凈丟失。令人驚奇的是，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種包含釣受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，其誘導(dǎo)甲狀旁腺激素迅速并短時(shí)(short-lasting)地釋放至血漿中。所述迅速并短時(shí)的釋放可能跟隨著甲狀旁腺激素迅速降低至基線水平。在另一方面，本發(fā)明提供了包含鉀受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，該藥物組合物導(dǎo)致所述鉤受體拮抗劑的迅速釋放和迅速胃腸道吸收，并導(dǎo)致鈣受體拮抗劑的血漿水平隨后迅速并短時(shí)增加。在本發(fā)明的另一方面，甲狀旁腺激素和鈣受體拮抗劑可以顯示出重疊的血漿濃度曲線(profiles)。在另一方面，本發(fā)明提供了包含釣受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，該藥物組合物導(dǎo)致所述釣受體拮抗劑的迅速并短時(shí)的胃腸道吸收和甲狀旁腺激素的迅速釋放。4丐受體拮抗劑可以被胃腸道迅速吸收，引起甲狀旁腺激素迅速并短時(shí)地釋放至血漿中。隨后，這可以跟隨有甲狀旁腺激素迅速降低至基線水平。吸收后，鈣受體拮抗劑可以被迅速地消除。如文中所用，"迅速并短時(shí)的釋放"意指曱狀旁腺激素可以以基線濃度的5-7倍的藥效學(xué)相關(guān)濃度在血漿中存在4小時(shí)的最大持續(xù)時(shí)間，例如存在15-90miii或30-60min,后者是可肯b的優(yōu)選范圍的示例。迅速并短時(shí)的辨，放可以用下面的藥物動(dòng)力學(xué)^lt表征。如文中所用，術(shù)語(yǔ)"T起始"是指口月良施用后當(dāng)鈣受體拮抗劑的血漿濃度等于或大于20。/。最大血漿濃度(C最大，參見(jiàn)下文)或甲狀旁腺激素超過(guò)基線水平100%時(shí)。如文中所用，術(shù)語(yǔ)"T最大"是指口服施用后，活性劑或甲狀旁腺激素達(dá)到峰血漿濃度的時(shí)間。如文中所用，術(shù)語(yǔ)最大濃度或"C最大"是指口服施用后鈣受體拮抗劑或甲狀旁腺激素在血漿中的最大濃度。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以誘導(dǎo)甲狀旁腺激素的迅速并短時(shí)釋放，其中甲狀旁腺激素可以顯示如下釋放曲線該曲線具有在T起始后不遲于90分鐘的T"和與基線水平相比增大5-7倍的C最大。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以誘導(dǎo)鉤受體拮抗劑迅速并短時(shí)地吸收，其中鈣受體拮抗劑可以顯示具有在T起始后不遲于卯分鐘的T最大的釋放曲線。本發(fā)明的組合物有利地能使鉀受⑩抗劑在口月艮施用后誘導(dǎo)內(nèi)源性甲狀旁腺激素釋放。不需要通過(guò)注射或任何其它方式(例如口服、鼻或吸入方式)施用外源性甲狀旁腺激素。根據(jù)本發(fā)明，鈣受體拮抗劑可以容易地穿透胃腸道上皮，但可以具有有限的溶解度和緩慢的溶出度。如文中所用，術(shù)語(yǔ)"有限的溶解度"理解為意指在20t:在水中的小于1%例如0.05%重量/體積的溶解度。在本發(fā)明的優(yōu)選的方面，鈣受體拮抗劑是式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的酯或酸加成鹽其中Rf表示獨(dú)立選自下列基團(tuán)的l或2個(gè)取代基H、OH、卣素、N02、任選取代的(C1-C7烷基、C1-C7烷HJ^、C2-C7鏈烯基、C2-C7鏈烯基氧基、C2-C7炔基、C2-C7炔基氧基、Cl-C7烷跣基或氨基)，其中任選的取代基是1或2個(gè)獨(dú)自選自下列基團(tuán)的取代基面素、Cl-C7烷基、C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、環(huán)烷基或M;R2"是任選取代的芳基-曱基，所述任選的取代基為至多5個(gè)通常1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基g素、硝基、縣、絲、OH、SH、Cl-C7烷基、Cl-C7烷氧基、Cl-C7硫代烷氧基、Cl-C7烷lL&羰基、Cl-C7烷基磺?；l-C7烷氧基磺?；?、Cl-C7烷基g氧基、三氟甲基、任選卣素-取代的芳基、任選氧代-取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中一X-是-CO-O-、"O-、-CBb-O國(guó)、國(guó)CO畫(huà)NR5隱、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、誦S-、畫(huà)SO-NR5國(guó)、-S02NR5-、-NR5-C04-0C0-，其中R5是H或任選取代的(C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基、Cl-C7烷IU^Cl-C7烷基、芳基Cl-C7烷基或任選單-或二-Cl-C7烷基辜代的氨基Cl-C7烷基)，畫(huà)A-是d-do烷基，優(yōu)選任選被l、2或3個(gè)一0隱、-S-或一NRS-間隔的C3畫(huà)Q烷基，且Z是H、卣素、C1陽(yáng)C7烷氧基、Cl-C7烷氧基誦C1誦C7烷ft^、-NR5R5，、N+R5R5，R5"、-COOH、咪唑基、任選R5取代的-咪噪基、-CH(COOH)2、S03—、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5，、-NR5-(CH2)nCH2-OR5、嗎啉代或四氫吡喃基，其中R5、R5，和R5"獨(dú)立地是H或任選取代的(C1-C7烷基、Cl-C7烷氧基-Cl-C7烷基或芳基Cl-C7烷基)，或R5、R5，或R5，，可以在含有3-8個(gè)環(huán)原子的任選的N-雜環(huán)中連接在一起，所述環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)可以包括選自O(shè)、S或-NR5的其它雜原子，其中R5如上所定義；R3"是Cl-C7烷基。例如，鈣受體拮抗劑可以是選自以下的化合物(優(yōu)選一個(gè)化合物)6-tJ^誦l-節(jié)基-4-(4-叔丁基醫(yī)苯基)國(guó)l.H.-奮唑fr2隱酮6-炔丙基#^-1-千基-4-(4-異丙基-苯基)-1.11,喹唑#~2-酮6-烯丙基#^-1-節(jié)基-4-(4-異丙基-苯基)-1.11,會(huì)唑啉-2-酮1_節(jié)基_4-(4-異丙基-苯基)-6-甲H^-l.H.-壹唑啉-2-酮[l-芐基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-喹唑啉-6-基氧基-乙腈l-(3-氯-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑#-2-酮1-(3畫(huà)氯-節(jié)基)-4畫(huà)(4國(guó)異丙基-苯基)畫(huà)6國(guó)甲氧基-1.11.曙奮唑#-2國(guó)酮1陽(yáng)(3_氟-千基)曙4畫(huà)(4畫(huà)異丙基-苯基)-6-甲氧基畫(huà)1.11.-查唑#>2國(guó)酮4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l-萘-2-基甲基-1.11.-全唑#>2-酮4-[4國(guó)(4國(guó)異丙基-苯基)-6-甲緣-2-氧代-2.IL-喹喳啉陽(yáng)l-基甲基]-節(jié)腈4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,-喹唑啉-l-基甲基-3-甲氧基-苯甲酸曱酯3一[4_(4_異丙基-苯基)_6-甲氧基-2-氧代-2,H,-喹唑啉-l-基甲基]-苯甲酸甲酯4誦(4-異丙基-苯基)-6誦甲氧基畫(huà)1誦(3-硝基-節(jié)基)-1.11.-喹唑#~2-酮3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲M-2-氧代-2.H.-喹唑tl-基甲基-苯甲酸3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基甲基-苯曱酰胺3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基甲基-苯甲酸2-二甲基絲-乙基酯3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基甲基-N-甲基-苯甲酰胺3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基甲基-苯甲酸異丙酯3_[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二曱基氨基-乙氧基)-乙基酯3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-笨甲酸2-(2-二甲基^-乙氧基)-乙基酯(三氟乙酸鹽)3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基曱基-苯甲酸4-二曱基絲-丁基酯3-[4_(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,-喹唑啉-l-基甲基]-苯曱酸3-二甲基絲-丙基酯3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基甲基卜苯甲酸3-(4-曱基-嗛喚-l-基)-丙基酯l-(3-絲-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲緣-l.H,喹唑羋2-酮1-(3-甲?；鵐-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲$^-1.11.-喹唑啉-2-酮l-節(jié)基-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-l,H,會(huì)哇啉-2陽(yáng)酮l-(2-氟-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹哇沐2-酮1一(4-氟-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹哇啉-2畫(huà)酮(2-芐基絲-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-曱酮l-千基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基緣-l.H,會(huì)唑啉-2-酮乙酸4-{[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4-炔丙基氧基-苯基氨基卜甲基}-苯基酯6-烯丙基H^-l-千基-4-(4-異丙基-苯基)-l.H,喹唑啉-2-酮乙酸4-[6-烯丙基氧基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-2.IL-喹唑啉-l-基甲基]-苯基酯乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2.11.-喹唑啉-1-基曱基-苯基酯l-苯并l，2，5噻二唑-5-基曱基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮-乙氧基}-乙緣)-千基]-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑#■2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基}-乙猛)-爺基卜6-丙-2-炔基氧基-lH-喹喳^"2-酮4-(4-異丙基畫(huà)苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)國(guó)千基畫(huà)6誦丙-2國(guó)炔基氧基-lH畫(huà)會(huì)峻#■2-酮4一(4-異丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-節(jié)基)誦6誦丙-2隱炔基lu&國(guó)lH-全唑^2國(guó)酮4-(4-異丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基-芐基}-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑水2-酮1-[3-(2-羥基-乙氧基)-節(jié)基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹峻啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-{3-[2-(四氫-吡喃-2-基|^)-乙氧基-節(jié)基卜lH-喹唑水2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基l-乙氧基}-千基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮甲磺酸2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基酯2-[(3-二甲基猛-丙基)-曱基-絲]-]\-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基卜乙酰胺(4-異丙基-苯基)-[2-(3-硝基-芐基#^)-5-炔丙基|^-苯基]-甲酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-硝基-千基)-6-炔丙基lL^-lH-會(huì)唑啉-2-酮1-(3-#^-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基fL^-lH-喹峻啉-2-酮4-溴-N-(3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基誦苯基}-丁酰胺]^-{3_[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-笨基}_4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌漆-l-基-丁酰胺4-(4-異丙基-苯基)-l-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-千基-6-炔丙基氧基-lH-奮唑啉-2-酮2-[(3-二甲基氨基(1111110)-丙基)-曱基-氨基]-^{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基f^-2H-喹唑水l-基曱基-苯基)-乙酰胺2-氯-N-(3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基p苯基卜乙酰胺2-[(3-二甲基氨基(1^110)-丙基)-甲基-氨基-]\-{3-[4-(4-異丙基-苯基)誦2-氧代-6-炔丙基lL^-2H-喹唑f1-基曱基-苯基}-乙酰胺2-(4-烯丙基-哌漆-l-基)-N-(3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹喳啉-1-基曱基-苯基}-乙酰胺N-P-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基}畫(huà)2畫(huà)(4畫(huà)甲基誦哌溱醫(yī)1-基)畫(huà)乙酰胺N-P-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基卜苯基}-2-[4-(2-甲乙基)-哌溱-l-基]-乙酰胺N-(3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基}國(guó)2畫(huà)[4-(2-曱乙基)誦哌溱-l畫(huà)基畫(huà)N畫(huà)甲基-乙酰胺]\-[4-(3-二甲基絲-丙基)-哌溱-1-基卜]\-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑^"l-基甲基-苯基卜乙酰胺N-(3-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基}-2-(4陽(yáng)甲基-哌溱-1-基)國(guó)乙酰胺4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌喚-l-基-N-P-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑d-基曱基-苯基}-丁酰胺]^-{3_[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基]-苯基}-4-[(2-甲fL&-乙基)-甲基-M-丁酰胺]\-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基甲基]-笨基}_4-嗎啉-4-基-丁酰胺N-P-[6-烯丙基氧基-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基}_4-(4-甲基-派溱-l-基)-丁酰胺4-(4-異丙基-苯基)-l-(4-硝基-節(jié)基)-6-炔丙基lL^-lH-喹喳啉-2-酮l-(4-tJ^節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基緣-lH-喹峻^"2-酮l-(2-硝基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基緣-lH-查哇啉-2-酮l-(2-^^-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮iil-節(jié)基-4-(3-氯-4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基緣-lH-會(huì)峻啉-2-酮(2-芐基氨基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(3-氯-4-異丙基苯基)-曱酮(鹽酸鹽)1_千基_4-(3-氯-4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基IU^lH-全唑t2-酮1一(3畫(huà)氟畫(huà)節(jié)基)-4畫(huà)(4國(guó)異丙基-苯基)國(guó)6-曱絲-1.H,-奮唑水2畫(huà)硫酮l一(4-氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基國(guó)苯基)畫(huà)6-曱氧基-l.H,-全唑啉誦2國(guó)酮l-(4-溴-爺基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-LH,喹唑啉-2-酮1-(4-氟國(guó)爺基)-4畫(huà)(4-異丙基-苯基)國(guó)6-曱緣誦1.11.畫(huà)會(huì)唑啉-2-酮乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,喹唑啉-l-基曱基-苯基酯4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲錄-千基)-1衛(wèi)，喹唑啉-2-酮1-(4-羥基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑#"2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(4-三氟甲基-節(jié)基)-l.H,喹唑^2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-l-(4-硝基-節(jié)基)-l.H,喹唑沐2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-曱1^危烷基-節(jié)基)-1.11,喹唑#>2-酮1-(4畫(huà)絲誦千基)國(guó)4-(4-異丙基國(guó)苯基)-6陽(yáng)甲氧基國(guó)1.11.畫(huà)喹喳#"2-酮4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2,H,-喹唑啉-l-基甲基]-苯甲酸曱酯4-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲烷磺?；?千基)-6-甲氧基-l,H,喹唑啉-2-酮1-[4-(2-氯-乙氧基)-芐基]-4-(4-異丙基-苯基)-6畫(huà)甲氧基-l.IL-喹唑啉-2畫(huà)酮N畫(huà)p-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4國(guó)異丙基醫(yī)苯基)-6國(guó)甲緣-2國(guó)氧代畫(huà)2.11.-喹唑d基甲基]-苯曱酰胺4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.H,-喹唑啉-l-基甲基-.N.-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺N-(2-乙基^J^乙基)-4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2,H,會(huì)唑啉-l-基甲基-苯甲酰胺l-(2-羥基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,喹唑#~2-酮1-(2-氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,全唑t2國(guó)酮4畫(huà)(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-甲基-千基)-1.11.-會(huì)唑#-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-l-(2-硝基-千基)-l.IL-會(huì)唑羋2-酮2-[4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基-爺腈4-(4-異丙基陽(yáng)苯基)-6-甲氧基-l-(3陽(yáng)甲猛-千基)-l.H,-喹唑啉-2誦酮3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹喳啉-1-基曱基-節(jié)腈l-(2，6-二氟-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-1.11,*唑#"2-酮l-(2，4-二氟-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,-喹唑啉-2-酮l-(3,4-二氟-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H,喹喳養(yǎng)2曙酮l-(3，4-二氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l,H,喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-曱氧基-l-(2，4，6-三氟-節(jié)基)-1.11.-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)畫(huà)6-甲氧基-l-五氟苯基甲基-l.H廣喹唑啉-2誦酮4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l-吡咬-3-基甲基-l.H,會(huì)唑水2-酮l-(6-氯-吡咬-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-甲fU^l,H.-喹唑t2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.11.-喹唑啉-2-酮或其藥學(xué)上可裂解的酯或酸加成鹽。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，鈣受體拮抗劑是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y是O或S;Rl表示獨(dú)立選自下列基團(tuán)的l-3個(gè)取代基OH、SH、卣素、N02、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯基M、低級(jí)炔基、低級(jí)炔基氧基、低級(jí)烷?；h(huán)烷基、低級(jí)烷基砜(低級(jí)烷基-S02-)、低級(jí)烷基亞砜(低級(jí)烷基-S02-0-)或氨基)；R2表示選自下列基團(tuán)的l-3個(gè)取代基卣素、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基或低級(jí)烷fU^;R3是A)低級(jí)烷基，其任選被l-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代環(huán)烷基、低級(jí)亞烷基、低級(jí)烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低級(jí)烷基-羧酸酯、OH、低級(jí)烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低級(jí)烷基，其中x是0或l，y是0、l或2，且z是0、l或2;或B)千基，其a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低級(jí)烷基或-Ox-(CR，R，)y-COO-R單-或二-(優(yōu)選單-)取代，其中x、y和z如上所定義，且R或R，是H或低級(jí)烷基，b.被1或2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代嗎啉代-低級(jí)烷氧基、芳基-低級(jí)烷氧基、任選N-低級(jí)烷基取代的芳基^J^低級(jí)烷猛，c.在2-位被低級(jí)烷氧基-、羥基-低級(jí)烷氧基-或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷猛取代，d.在其-CH2-基團(tuán)上被取代；或C)任選取代的(芳基-C2-CV烷基、芳基-C2-CV鏈烯基、雜芳基曱基或4-雜芳基節(jié)基)；或當(dāng)Rl是2個(gè)取代基，其中之一是優(yōu)選在6-位的OH，并且另一個(gè)是優(yōu)選在5-位的任選取代的(低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)-烷基或低級(jí)鏈烯基)時(shí)，則R3是H或任選取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烯基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、雜芳基或皿低級(jí)烷基)；或當(dāng)Rl是2-丙炔基氧基且R2是異丙基時(shí)，R3是節(jié)基，其被1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、囟代-低級(jí)烷基例如CFs或當(dāng)Rl是2-丙炔基lL&且R2是異丙基時(shí)，R3是千基，其被OH以及選自下列的第二個(gè)和任選的第三個(gè)取代基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、-O-CH(H或低級(jí)烷基)-COO(H或低級(jí)烷基)；或當(dāng)Rl是2-丙炔基lL^且R2是環(huán)丙基時(shí)，R3是任選取代的低級(jí)烷基或爺基(R3優(yōu)選是千基，其被選自下列基團(tuán)的1-3個(gè)取代1^代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、離素、國(guó)O誦CH(H或低級(jí)烷基)-COO(H或低級(jí)烷基))；或當(dāng)Y是S且Rl如上所定義但不是曱fu&時(shí)，R3是任選取代的節(jié)基；或選自下列的化合物4-(4-異丙基-苯基)-l-(3，4-二氨基-節(jié)基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑水2-酮、l-(2，6-二氯-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑沐2-酮、l-千基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑#>2-硫酮；1-(3，5二-叔丁基-4-羥基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基一lH-會(huì)唑沐2-酮或1-[3-(2-幾基-乙氧基)-爺基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑^2-硫酮；或其藥學(xué)上可接受并可裂解的酯或酸加成鹽，并且前提是當(dāng)Y是O且R3是低級(jí)烷基或環(huán)烷基時(shí)，R3不是異丙基或環(huán)戊基。在本發(fā)明的更優(yōu)選的方面，鈣受體拮抗劑是式I，化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Y是O或S，優(yōu)選O;Rl和R2如式I化合物中所定義;R3，是A)被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的1-3個(gè)取代基取代的低皿基-S-低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基、環(huán)烷基、Br、F或CF3;或B)芐基，其a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低級(jí)烷基單-或二-(優(yōu)選單-)取代，其中x是0或l，y是0、l或2，且z是0、l或2，b.被選自下列的1或2個(gè)取代基取代嗎啉代-低級(jí)烷氧基、芳基-低級(jí)烷氧基、任選N-低級(jí)烷^代的芳基M-烷氧基，c.在2-位被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷氧基-、羥基-低級(jí)烷氧基-或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷ltJ^;或C)任選取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、雜芳基甲基或4-雜芳基芐基)；或當(dāng)Rl是2個(gè)取代基，其中之一是OH(優(yōu)選在6-位)，且另一個(gè)是任選取代的(低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基)(優(yōu)選在5-位)時(shí)，R3是H或任選取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烯基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、雜芳基或羰基低級(jí)烷基)；或當(dāng)Rl是2-丙炔基且R2是異丙基時(shí)，R3，是節(jié)基，其被選自下列基團(tuán)的l-3個(gè)取代基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷fL&、囟素、卣代-低級(jí)烷基例如CF3、-O-CH(H或低級(jí)烷基)-COO(H或低級(jí)烷基)；或當(dāng)Rl是2-丙炔基且R2是異丙基時(shí)，R3，是節(jié)基，其被OH以及選自下列的第二個(gè)和任選的第三個(gè)取代基取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、國(guó)O誦CH(H或低級(jí)烷基)-COO(H或低級(jí)烷基)；或當(dāng)R1是2-丙炔基且R2是環(huán)丙基時(shí)，R3，是任選取代的千基(R3，優(yōu)選是被選自下列基團(tuán)的l-3個(gè)取代基取代的爺基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、-O-CH(H或低級(jí)烷基)-COO(H或低級(jí)烷基))；或當(dāng)X是S且Rl如上所定義但不是曱氧基時(shí)，R3，是任選取代的千基；或選自下列的化合物4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二#^-節(jié)基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮、l-節(jié)基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-硫酮；1-(3二-叔丁基-4-羥基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)哇啉-2-酮；或l-[3-(2-羥基-乙氧基)-千基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹喳啉_2-;克酮；或其藥學(xué)上可接受的并可裂解的酯或酸加成鹽；并且前M當(dāng)X是O且R3是低級(jí)烷基或環(huán)烷基時(shí)，R3不是異丙基或環(huán)戊基。鈣受體拮抗劑例如可以是選自下列的化合物l-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑本2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-曱烷-磺酰基-千基)-5-炔丙基狄-苯基-甲酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-甲烷-磺?；?千基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-[3-(2-甲烷亞磺?；?乙氧基)-節(jié)基-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑水2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-[3-(2-曱烷磺酰基-乙氧基)-千基-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基卜6-丙-2-炔基氧基-lH-查唑水2-硫酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲烷-磺?；?節(jié)基)-5-炔丙基緣-苯基-甲酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-甲烷-亞磺酰基-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑t2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-吡咬-2-基甲基-lH-壹唑休2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-(4-[l，2，3]三唑-2-基-千基)-lH畫(huà)全峻啉-2-酮1一(3-溴-丙基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-全喳#-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-吡吱-3-基甲基-lH-會(huì)唑啉-2-酮l-[2-(2-羥基-乙氧基)-千基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹喳啉-2-酮1-[3-(2-羥基-乙氧基)-蓉吩-2-基甲基l-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮1_(3_氯_4-羥基-5-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-會(huì)唑啉-2-酮1-(2-乙氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮l-(3-乙氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2-羥基-6-甲氧基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)喳啉-2-酮1-(3-乙氧基-4-曱氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-奮唑啉-2-酮I-(IH-吲哚-4-基曱基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮L(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唾啉-2-酮1-(2-羥基-4-曱氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)喳啉畫(huà)2畫(huà)酮l-(3-氯-4-羥基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮l-(2-氯-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基猛-lH-喹唑啉-2-酮l-(4-羥基-3，5-二甲氧基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮l-(2,5-二甲氧基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉曙2-酮4-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-lH-P引咮-2-甲酰胺1-(2曙乙基-丁基)-4-(4-異丙基-苯基)國(guó)6-丙-2-炔基氧基-111-會(huì)唑#~2畫(huà)酮{3-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-211-喹唑啉-1-基曱基-苯氡基}-乙酸l-(2，3-二甲氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2，3-二氫-苯并[l，4二噁英-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(4-氧代-4H-色烯-3-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-111-會(huì)峻#^2國(guó)酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(2誦甲基畫(huà)丁基)-6畫(huà)丙國(guó)2畫(huà)炔基滅-lH曙會(huì)唑啉-2國(guó)酮l-(2，6-二氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹峻t2-酮l-(2，3-二氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑H^2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-(3-三氟甲基-千基)-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-(4-三氟甲基-節(jié)基)-lH-喹唑啉-2-酮l-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-苯基-丁基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑^-2-酮l-(3，4-二乙氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮氟-4-甲氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑淋畫(huà)2陽(yáng)酮{4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-苯氧基}-乙酸4-(4-異丙基-苯基)-1-(4-曱氧基-2，3-二曱基-千基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)哇<#>2-酮l-(4-節(jié)基氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉國(guó)2-酮1-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基一111-會(huì)唑#~2-酮(2-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-6-曱氧基-苯氧基}-乙酸4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-曱氧基-千基)-6-炔丙基flJ^lH-壹喳^"2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3,5-二甲氧基-千基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)喳啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3，5-二曱緣-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唑t2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(4-乙氧基-2-羥基-千基)-6-炔丙基緣-lH-查唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(2,4-二乙氧基-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-節(jié)基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(4-乙IL^-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-lH-奮喳^"2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-異丙氧基-節(jié)基)-6-炔丙基緣-lH-奮喳羋2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(2，4-二乙氧基-爺基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮1一(4-溴-3-曱氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-羥基-4-曱氧基-節(jié)基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基甲氧基-爺基)-6-丙-2-炔基氧基-111-會(huì)喳啉曙2-酮1一(4-溴-3-乙氧基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮1-(4_氯_4-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮1-(3_氯-4-曱氧基-爺基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉誦2-酮l-(3-氯-4，5-二甲猛-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑l-(4-氯-3-曱氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l畫(huà)(3國(guó)氟陽(yáng)節(jié)基)國(guó)4陽(yáng)(4畫(huà)異丙基陽(yáng)苯基)國(guó)6-炔丙基氧基誦lH-喹喳^2-酮l-(3，4-二氟-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基fLi^lH-奮哇啉-2-酮l-(4-氯-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)喳水2-酮l-(4-氟-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)哇水2-酮l-(3-氯-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基lLS^lH-喹喳^2-酮1-(3-溴-4-羥基-5-曱氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮1-(3-溴-4-羥基-5-曱氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-1_(4-溴-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唑^2-酮1-(3-溴-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-會(huì)唑#~2-酮l-(3-溴-4，5-二曱氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-m-喹唑水2畫(huà)酮l-(3，4-二溴-卡基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基l^-lH-會(huì)唑啉-2-酮l-(3，4-二氯-爺基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基lLS-lH-奮唑啉-2-酮l-(4-甲基-爺基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基緣-lH-喹唑啉-2-酮l-(3-曱基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(4-乙基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑^"2-酮l-(3，4-二甲基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-環(huán)丙基曱基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑l-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹4-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲基-噻吩-2-基曱基)-6-丙-2-炔基氧基-111-會(huì)哇啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-會(huì)#"2-基甲基-111-奮唑#"2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-[2-(2,6，6-三甲基-環(huán)己-l-烯基)-乙基]-lH-會(huì)唑啉-2-酮4-乙基-4-{[2-(4-異丙基-苯曱?；?-4-丙-2-炔基氧基-苯基氨基-甲基}-己酸4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-l-(3，3，3-三氟-丙基)-lH-喹唑啉-2-酮1-(3，3-二甲基-丁基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-會(huì)唑#~2-l-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(5-羥基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-全唑啉-2-酮l-(2-丁基-5-氯-lH-咪唑-4-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基4H-會(huì)唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)峻啉-2-酮7-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-lH-吲咮-2-甲腈l-(2，4-二絲-嘧啶-5-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)峻啉-2-酮l-(6-羥基甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮l-(3,5-二-叔丁基-4-羥基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-壹唑#_2-酮4-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯4-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-2-曱基硫烷基-嘧啶-5-基曱基)-6-丙-2-炔基|1&-111-全喳啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基-芐基}-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑#~2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲基-己-4-烯基)-6-丙-2-炔基氧基-111-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-(4-吡溱-2-基-節(jié)基)-lH-喹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-曱l^L烷基-丙基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-瘞吩-2-基甲基-lH-全唑^2-酮l-爺基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑(2-硫酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-曱烷-磺?；?千基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-硫酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-瘞吩-2-基甲基-lH喹唑啉-2-硫酮l-[3-(2-羥基-乙氧基)-節(jié)基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-喹哇淋-2"克酮l一千基一4-(4-異丙基畫(huà)苯基)畫(huà)6國(guó)甲緣-111-奮唑#~2-硫酮4-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咬-3-基曱基]-6-炔丙基氧基-lH-全唑啉-2-硫酮4-(4-異丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咬-3-基甲基-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-石克酮l-苯并[l，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮峻啉-2-硫酮乙酸2-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-2-硫代-2H-會(huì)唑啉-l-基甲基卜苯氧基卜乙基酯l-(2，3-二甲猛-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉1-[3-(2-羥基-乙猛)-瘞吩-2-基甲基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-壹唑啉-2-石危酮1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基lL^-lH-喹唑眷2-硫酮l-卡基-4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唑^2-酮4-(4-環(huán)丙基-苯基)-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑#>2-酮4-(4-環(huán)丙基-苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)-6-炔丙基緣-lH-會(huì)唑4-(4-環(huán)丙基-苯基)-l-異丙基-6-炔丙基氧基-111-會(huì)唑#~2-酮1-節(jié)基_4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基|1^-111-全唑#~2-石克酮2-{3-4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基曱基-苯氧基(peony)卜丁酸2-{3-[4-(4-異丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-211-喹唑啉-1-基曱基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸4-(4-異丙基-苯基)-l-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基-6-丙-2-炔基|1&-111-全唑#"2-酮l-[6-氯-吡啶-3-基曱基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮(4-異丙基-苯基)-(2-{[6-(2-曱氧基-乙氧基)-吡啶-2-基曱基-氨基}-5-炔丙基氧基-苯基)-甲酮l-(2-羥基-吡咬-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉誦2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡吱-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉-2-酮l-(2-氯-吡啶-4-基曱基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑啉-2畫(huà)酮l-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喹唑啉畫(huà)2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-{6-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基lL^-lH-會(huì)唑水2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基|Li^lH-喹哇#■2-酮5-烯丙基-l-節(jié)基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-會(huì)唑^2-酮5-烯丙基-1-[3-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-芐基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-會(huì)唑t2-酮5-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-l-瘞吩-2-基甲基-lH-喹唑啉-2-酮5-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-丁基)-lH-喹唑啉-2-酮5-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-l-(l-甲基-2-苯基-乙基)-lH-喹唑啉一2曙酮5-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-l-吡咬-3-基甲基-lH-喹哇啉-2-酮5-烯丙基-6-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基-節(jié)基)-4-(4-異丙基-苯基)-lH-喹唑#_2-酮5-烯丙基-6-幾基-l-[2-(2-羥基-乙氧基)-爺基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-會(huì)喳啉隱2畫(huà)酮5-烯丙基-6-羥基-1-[3-(2-羥基-乙氧基)-節(jié)基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-喹5-烯丙基-l-(3，5-二曱氧基-千基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-喹唑啉-2-酮L千基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-5-丙基-111-奮唑#~2-酮6-羥基-l-異丁基-4-(4-異丙基-苯基)-5-丙基-lH-會(huì)唑水2-酮5-環(huán)丙基甲基-l-(3，3-二甲基-丁基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-喹唑淋-2-酮1-節(jié)基_5-環(huán)丙基甲基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-會(huì)唑啉-2-酮5-環(huán)丙基甲基-l-(3,4-二甲氧基-千基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-喹哇#>2陽(yáng)酮5-環(huán)丙基甲基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-千基)-lH-喹唑啉-2-酮5-環(huán)丙基甲基-l-(3，5-二甲氧基-節(jié)基)-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基)-lH-喹喳#~2-酮5-環(huán)丙基曱基-6-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-4-(4-異丙基-苯基)-lH-奮唑水2-酮1一[(3_(3,4-二甲氧基-苯基)-丙基)卜4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-全唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-6-炔丙基氧基-lH-喹哇啉-2-酮2-[2-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4,5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)曙曱酮{4,5-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-5-丙-2-炔基氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙基氨基卜5-丙-2-炔基氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基l-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-異丙基-苯基)-甲酮4-乙基-4-{[2-(4-異丙基-苯甲?；?-4，5-二曱緣-苯基絲]-曱基}-己腈l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯基}_(4-異丙基-苯基)-甲酮氯化(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-[5-羥基-2-(4-異丙基-苯甲酰基)-4曙曱氧基-苯基]-銨；[2-(環(huán)丙基甲基-#^)-4-羥基-5-甲iL^-苯基H4-異丙基-苯基)-甲酮l-[2-羥基-2-(2，4，6-三曱基-苯基)-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)峻沐2-酮l-[2-(3,5-二氟-苯基)-2-羥基-乙基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-[(￡)-2-(2，4，6-三曱基-苯基)-乙烯基-lH-會(huì)喳啉-2-酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-l-((E)-苯乙烯基)-lH-會(huì)唑^"2-酮l陽(yáng)[(E)-2-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-乙烯基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-會(huì)唑^H^2-酮1-[(E)-2-(3，5-二曱基-苯基)-乙烯基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-lH-奮唑啉-2-酮2-節(jié)l^危烷基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-會(huì)唑啉4-(4-異丙基-苯基)-2-異丙^5克烷基-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉2-異丁l^危烷基-4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉。在本發(fā)明的另一方面，鈣受體拮抗劑可以是式(1*)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥酯(1*)其中RP選自任選取代的(d-C6烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷lL^-低級(jí)烷基、環(huán)烷基氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基)；R2論選自任選取代的(低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基)；R3々選自鹵素、IL^、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)鏈烯基硫基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基和雜芳基-低級(jí)烷基和^J^;R4+選自H、鹵素、M、羥基、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷lL^、低級(jí)烷硫基、低級(jí)鏈烯基硫基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基和^J^和具有式R8、Z(CH2)n-結(jié)構(gòu)的基團(tuán)；其中Z表示直接的鍵或選自O(shè)、NH、CH2、CO、SO、S02或S;其中R8w選自任選取代的(芳基、雜芳基、碳環(huán)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基》且其中n是O、1、2或3;R5+選自H、卣素、氰基、羥基、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷HJ^、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基和^J^;R6頭選自卣素、M、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷l^-低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基和M);議7*表示獨(dú)立選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基H、鹵素、羥基、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、M、^J^和g);在R1、R8頭上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、低級(jí)烷基、單或二-低級(jí)烷基氨基、M羰基、亞磺?；?、磺?；?、硫烷基、單或二-低級(jí)烷基氨基羰基、氨基、氯基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷M羰基、硝基、芳基；除了面素外，它們都獨(dú)立地任選被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代面素、羥基、低級(jí)烷基、單或二-低級(jí)烷基氨基、^羰基、亞磺酰基、磺酰基、硫烷基、單或二-低級(jí)烷基M羰基、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷li^羰基、硝基、芳基。鈣受體拮抗劑更優(yōu)選可以是式(1**)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R,選自任選取代的(d-C6烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基)；Rr是低級(jí)烷基；Rr選自囟素、m、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)鏈烯基硫基、低級(jí)炔基、芳基和芳基-低級(jí)烷基)；rT逸自h、卣素、M、任選取代的(低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基、雜芳基-低級(jí)烷基)和具有式Rs:Z(CH2)n-的基團(tuán)；其中Z表示直接的鍵或選自O(shè)、NH、CH2、CO、SO、S02或S;其中Rf選自任選取代的(芳基、吡唑基、噻喳基、環(huán)丁基、四唑基、吡咬基、丐l唑基、吡溱基、吹喃基、異噁哇基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、噴、唑基)；并且其中n是0、1、2或3;R^是H、囟素或低級(jí)烷基；R,選自卣素、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基)；rt表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基H、鹵素、羥基、任選取代的(低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、JL&、M和RiO;在R,-Rr上的任選取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、低級(jí)烷基、單或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺酰基、磺?；⒘蛲榛?、單或二-低級(jí)烷基絲絲、M、絲、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基g、低級(jí)烷llJJ^、硝基、芳基；除了卣素外，它們都獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代卣素、羥基、低級(jí)烷基、單或二-低級(jí)烷基氨基、氨基羰基、亞磺?；?、磺酰基、單或二-低級(jí)烷基^J^m^、氨基、羧基、低級(jí)烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C18雜環(huán)烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷HJ^羰基、硝基、芳基。例如，鈣受g抗劑可以是選自下列的化合物4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲|^-1-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲M-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲狄-1-(2-甲1^克烷基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲基J危烷基-乙基)-lH-苯并咪唑30緣-lH-苯并咪唑4-溴-1-丙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲狄-lH-苯并咪唑4-溴-l-丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑4-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-苯并咪唑-l-基]-乙基}-二曱基-胺4-氯-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲|L&-l-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-曱猛-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-lH-苯并咪唑3-[2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-4-基]-苯酚2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基卜1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲*^-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙l^L烷基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲fL&-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲|L&-l-(2-甲基硫烷基-乙基)-lH-苯并咪喳4-溴-l-環(huán)丙基曱基-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-曱氧基-lH-苯并咪唑5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲fL^-l-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲*J^-乙基)-lH-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-甲|L&-l-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH國(guó)苯并咪峻4-碘-5-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪5-溴-4-碘-2-(4-異丙基-2-曱氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-三氟曱基-lH-苯并咪哇4-溴-l-環(huán)丙基曱基-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-5-三氟甲基-lH-苯并咪峻4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪峻5-溴-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱腈4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱腈4-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪峻5-芐基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唾5-芐基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唾5-芐基-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪喳4-溴-5-環(huán)丁基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4國(guó)溴-5-(3-氟-千基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪峻4-溴-5-(3-氯-節(jié)基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-漆哇-2-基甲基-lH-苯并咪唑4-溴-5-(3,5-二氟-節(jié)基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基畫(huà)乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-千基)-lH隱苯并咪喳4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲烷亞磺?；?千基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-千基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-lH-苯并咪唑4-硪-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-芐基)-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-lH-苯并咪唑5-芐基一4-乙基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(3-曱氧基-苯基)-甲酮[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-S-基-(2-甲狄-苯基)-甲酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱腈2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-111-苯并咪唑-4-曱腈4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲|L^-l-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4,7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-苯基-lH-苯并咪喳4-溴-5-(3,4-二曱氧基-苯基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-苯酚4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-lH-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-苯甲酸乙酯4-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-苯甲酸乙酯4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-p比咬-3-基-1H-苯并咪喳3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-芐腈1-{5-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪哇-5畫(huà)基曙2-甲^J^-苯基〉醫(yī)乙酮2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基-節(jié)腈2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-lH-苯并咪唑4-碘-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-p比咬-4-基-1H-苯并咪哇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-p比峻-I-基甲基)-lH-苯并咪唑4一溴-5-咪唑小基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-l-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-l-基曱基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-l-基甲基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑1-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-111-咪唑-2-甲酸乙酯4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-l-基甲基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-(2-曱^i^危烷基-咪喳-l-基甲基)-lH-苯并咪唑l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-lH-苯并咪唑-2-酚4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲《i^克烷基-苯并咪唑-l-基甲基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲烷亞磺酰基-苯并咪唑-l-基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-5-(2-曱氧基-苯并咪唑-l-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑3-[4-溴-1-(2-羥基-乙基)-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-lH-苯并咪唑-5-基曱基-311-咪唑-4-甲酸甲酯2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b吡啶-3-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-l-基]-乙醇2-[4-溴-5-吲唑-l-基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-苯并咪唑-l-基卜乙醇2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-l-基-乙醇4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-l-基甲基)-2-(4-環(huán)丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-5-(4-曱基-吡唑小基曱基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-lH-苯并咪唑4-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜吡咯烷-2-酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基硫烷基-lH-苯并咪唑5-苯亞磺?；?4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑5-芐基-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑362-(4-異丙基-苯基)-7-甲猛-5-(2-曱氧基-芐基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-5-吡唑-l-基甲基-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基曱基-lH-苯并咪唑2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱氧基-苯氧基}-乙醇{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇N-(2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪峻-5-基曱氡基卜苯基}-乙酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-苯甲酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-輛酰胺2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-苯基胺1-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪哇-5-基曱氧基]-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基1-苯酚2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑國(guó)5-基甲iL^]-吡梵國(guó)3-酚4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-lH-苯并咪唑4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-lH-苯并咪哇{3-4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基卜甲醇4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-lH-苯并咪喳4-溴_2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺?；?苯氧基曱基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑2-{3-4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱氧基-苯氧基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲氧基-苯基}-乙醇[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基小(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-(2-甲烷磺酰基-苯基)-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-[2-(2-甲烷磺?；?乙基)-苯基-胺2-(2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑畫(huà)5-基甲基國(guó)絲)國(guó)苯基)曙乙酰胺2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-#^}-^黃酸38[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-(2-氟-苯基)-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基]-吡啶-2-基-胺2-{4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基卜氨基}-苯甲酸甲酯[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基]-吡咬-3-基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-111-苯并咪唑-5-基甲基卜(3-甲烷磺?；?苯基)-胺2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-氨基}-苯基)-乙酰胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-(2-曱烷磺?；?苯基)-胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基-胺l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-111-咪唑-2-甲酸甲酯l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基曱基]-111-咪峻-2-甲酸二曱基酰胺1-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-111-咪唑-2-基}-乙酮l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-lH-吲哚-2,3-二酮4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-lH-苯并咪唑l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基-lH-咪唑-2-甲腈1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基]-111-咪喳-2-甲酸甲基酰胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-苯基-胺[2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟曱基-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜吡咬-2-基-胺2-{[2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲基-絲}-輛酰胺2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基曱基-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪哇2-[2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基甲fL^-苯磺酰胺4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-lH-苯并咪唑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，鈣受體拮抗劑是式(1***)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中Q是CH或N;議2***是d-C4烷基；Y選自R5^、0-、d-C4烷基、CrC4鏈烯基、d-C4炔基、R5^、NH-;其中R5^A是d-C4烷基、d-C4鏈烯基、d-Ct炔基；X選自芳基、雜芳基、d-do烷基、d-do烷基氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基d-C4烷基、雜芳基d-d烷基、環(huán)烷基d-C4烷基、雜環(huán)烷基C廣Q烷基、芳基M、雜芳基M、芳基d-C4烷基^、雜芳基C廣C4烷基氬基、CrC6烷基氨基、d-C6二烷基氨基、芳基氡基、雜芳基氧基、芳基C廣C4烷基猛、雜芳基C廣C4烷基氧基、環(huán)烷基d-C4烷基絲、雜環(huán)烷基C廣C4烷基M、環(huán)烷基d-C4烷基氧基或雜環(huán)烷基d-C4烷基g,其各自任選被取代一次或多次；在X上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、任選取代的(d-C4烷基、C廣C4烷基猛、絲、疏烷基、磺?；⒔z、氧基a^、羥基、亞磺?；H^磺?；?、磺?；鵐、a&、g#L&、g氣基、氯基、酰基、?；被虬被柞；?；所述任選的取代基選自C廣C6烷基、d-C6烷基lL^、羧基、羥基、羥基C廣C4烷基；基各自可以依次被C廣C6烷基氧基、C廣C6烷基、d-C3氟化烷基、C廣C6烷基緣、、羥基、羥基d-C4烷基、鹵素、氰基、硝1^C代。議3***和1^***各自表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基H、卣素、C廣C4烷基、d-C4烷基緣、CF3;任選取代基獨(dú)立地選自CVC4烷基、囟素、C廣C4烷基氧基、氰基、硫烷基、磺?；?、氨基、氧基羰基、羥基，其依次可以被下列基團(tuán)任選取代一次或多次CVC4烷基、鹵素、d-C4烷基lL&、氰基、硫烷基、磺?；?、氨基、氧基羰基或羥基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，鈣受體拮抗劑是式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥酯X'(II)其中X，選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-d-Ct烷基芳基、-CrC4烷基雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基d-C4烷基氨基、雜芳基d-C4烷基氨基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基CrC4烷基氧基、雜芳基CrC4烷基氧基、芳基C廣C4烷基、雜芳基d-d烷基、d-C6烷基、-d-Ct烷基^J^或Jl&，其各自任選被取代一次或多次；在X，上的任選取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、任選取代的(d-C4烷基、d-Ct烷基氧基、氨基、硫烷基、磺?；被?、氧基羰基、羥基、亞磺?；?、羰基、羧基、?；?、酰基氨基、氨基甲?；騇?；?；任選的取代M自d-C6烷基、d-C6烷基氧基、羧基、羥基、羥基d-Cj烷基；其各自依次可以被d-C6烷基HJ^、d-C6烷基、d-C6烷基氧基、a、羥基、羥基d-C4烷基、鹵素、M、硝基任選取代。R2，"是cn:4烷基。酮[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)哇#~2-基-苯基-甲酮(2-曱氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹哇啉-2-基-甲酮(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑*2-基]-甲酮(4曙甲氧基-苯基)畫(huà)[4-(4畫(huà)異丙基-苯基)-6國(guó)炔丙基狄畫(huà)喹唑#~2-基隱甲酮(4-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#"2-基]-甲酮(3-氟-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮(3-氯-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#"2-基]-甲酮(4-氯匿苯基)畫(huà)[4畫(huà)(4畫(huà)異丙基-苯基)國(guó)6陽(yáng)炔丙基氧基畫(huà)喹唑^-2腳基]漏甲酮(4-氟國(guó)苯基)-[4國(guó)(4-叔丁基畫(huà)苯基)畫(huà)6-炔丙基氧基-喹唑#"2畫(huà)基]畫(huà)甲酮(3畫(huà)氟誦苯基)-[4-(4-叔丁基誦苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)峻本2-基]誦甲酮(3-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮(4-溴-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮(4-曱基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)唑啉-2-基-甲酮(4-異丙基-苯基)畫(huà)[4畫(huà)(4畫(huà)異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基畫(huà)喹唑^2畫(huà)基畫(huà)甲酮(4-乙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#~2-基-甲酮(4-丙基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#>2-基-甲酮(4-M-苯基H4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基|1&-喹唑#~2-基-甲酮(4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-曱(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜曱酮(4-乙緣-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基緣-喹唑#>2-基-甲酮4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮喳啉-2-絲卜苯甲酸甲酯(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮(4-二曱基氨基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-基]-甲酮4-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基|^-喹唑<#~2-歸+苯甲酸乙酯(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基緣-會(huì)哇#"2-基-曱酮(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-環(huán)丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)喳啉-2-基-甲酮(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6_炔丙基氧基-喹唑d基-甲酮(4-叔丁基氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮(4-羥基)-[4國(guó)(4-異丙基畫(huà)苯基)隱6-炔丙基緣-喹喳#>2隱基畫(huà)甲酮(4-丁基氧基)-[4-(4-異丙基-苯基)冬炔丙基氧基-喹唑^2-基-曱酮呋喃-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基*^-奮唑#~2-基-甲酮呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮呋喃-3-基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮噢吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#~2-基-甲酮(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮苯并[b瘞吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹峻水2-基]-甲酮瘞吩-3-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基$^-喹唑#"2-基-甲酮(1-甲基-lH-吡咯)-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)唑啉-2-基-曱酮4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基|^-奮唑#~2-甲酸乙酯[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基|^-奮喳#"2-基-吡咬-3-基-甲酮[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹喳#>2-基1-萘-1-基-曱酮[4畫(huà)(4-異丙基-苯基)陽(yáng)6陽(yáng)炔丙基氧基國(guó)萘-2-基]國(guó)曱酮苯并噻唑-2-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹峻#"2-基-曱酮[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基^^-會(huì)唑<#"2-基-^唑-5-基-曱酮[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌咬-l-基-曱酮4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-曱氧基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫烷基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-甲烷磺?；?苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹喳#~2-甲酸(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3,4-二氫-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-曱酸[3-(2-羥基-乙烷磺?；?-苯基]-酰胺4-(4_異丙基_苯基)_6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氫-*唑啉-2-甲酸(5-乙烷磺?；?2-羥基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3-硝基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹喳#~2-甲酸(3-絲-苯基)-酰胺3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸曱酯3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸乙酯3-{4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸異丙酯3-{〖4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯曱酸叔丁酯4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨基甲?；?苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基1-氨基}-5-甲氧基-苯曱酸甲酯4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基絲甲?；?苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨基甲酰4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨基甲?；?5-三氟甲基-苯基)-酰胺3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-5-三氟甲基-苯曱酸異丙酯2-氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸曱酯2-氟-5-{4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸異丙酯2-氯-5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸曱酯2，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-苯甲酸甲酯2，5-二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基卜苯甲酸異丙酯4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-醜^"4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙?；被?3-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-曱酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺4畫(huà)(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基曙苯基)-酰胺3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯3-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基卜氨基}-4-甲氧基-苯曱酸甲酯5-{4_(4_異丙基_苯基)_6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-間苯二甲酸二甲酯4-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-鄰苯二甲酸二甲酯4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺4畫(huà)(4-異丙基-苯基)畫(huà)6陽(yáng)丙-2-炔基氧基-喹唑#~2國(guó)甲酸(3國(guó)氯陽(yáng)4誦氟-苯基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺5-{4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-吡咬-2-甲酸甲酯5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-煙酸甲酯5-{[4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基-氨基}-煙酸異丙酯-絲}-會(huì)啉-8-基氧基)-乙酸乙酯唑啉-2-甲酸(lH-苯并咪唑-4-基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-壹唑啉-2-甲酸苯并瘞峻-2-基酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-,4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(瘞吩-2-基甲基)-酰胺4-(4-異丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-全唑啉-2-甲酸3-甲錄-苯基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異奮#~3-曱酸乙酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異會(huì)#~3-甲酸1,2-二曱基-丙基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異會(huì)#~3-甲酸異丁基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異壹啉-3-甲酸環(huán)丙基甲基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異會(huì)啉-3-甲酸千基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異會(huì)啉-3-甲酸2-曱錄-芐基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異奮啉-3-甲酸3-甲氧基-芐基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異會(huì)啉-3-甲酸4-甲氧基織-節(jié)基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異#-3-曱酸苯乙基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異會(huì)#-3-甲酸l-苯基-乙基酯l-(4-異丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-異喹啉-3-甲酸[3-(2-羥基-乙烷磺酰基)-苯基-酰胺2-OH)、glycofurol(也稱(chēng)為四氫糠醇聚乙二醇醚)、1，2隱丙二醇、二甲基異山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。親7jc組分可以占本發(fā)明的組合物的重量的5-60。/。，例如10-50%;優(yōu)選10-40%重量、更優(yōu)選約10-約30%重量。親水組分可以包含兩種或更多種親水組分的混合物。主要的親水組分與親水的共成分(co-component)的比例通常為約0.5:1-約2:1。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有一種或多種表面活性劑，以降低界面張力，從而提供熱穩(wěn)定性。表面活性劑可以是含有與其制備相關(guān)的副產(chǎn)物或未反應(yīng)的起始物質(zhì)的復(fù)雜混合物，例如由聚氧乙基化反應(yīng)制備的表面活性劑可以含有另外的副產(chǎn)物，例如聚乙二醇。該或每種表面活性劑優(yōu)選具有8-17、尤其是10-17的親7j^親油平衡(HLB)值。HLB值優(yōu)選是平均HLB值。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌?)天然或氫化的蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物可以使天然或氫化的蓖麻油與環(huán)氧乙烷以約l:35-約1:60的摩爾比例反應(yīng)，并任選從產(chǎn)物中除去聚乙二醇成分。多種此類(lèi)表面活性劑是商業(yè)可得的。特別合適的表面活性劑包括可以以商品名Cremophor⑧得到的聚乙二醇-氫化蓖麻油；CremophorRH40，其具有約50-60的皂化值、小于約1的酸值、7jC含量(Fischer)小于約2%、約1.453-1.457的nD^和約14-16的HLB;和CremophorRH60，其具有約40-50的皂化值、小于約1的酸值、小于約1的;^、約4.5-5.5%的7jC含量(Fischer)、約1.453-1.457的iH)60和約15-17的HLB。尤其是優(yōu)選的這類(lèi)產(chǎn)品是CremophorRH40。該類(lèi)中的其它有價(jià)值的產(chǎn)品是商品名如下的那些Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(例如MapegCO-40h)、Incrocas(例如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯類(lèi)，例如TagatRH40)和SimulsolOL-50(PEG-40蕘麻油，其具有約55-65的急化值、最大為2的酸值、25-35的碟值、最大8。/。的7jC含量和約13的HLB，可得自S印pic)。這些表面活性劑還描述在Fiedler/oc.d中。該類(lèi)中的其它適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌ň垡叶急吐橛?，例如可以以商品名CremophorEL得到的，其具有約1630的分子量(由蒸汽滲透壓測(cè)定法測(cè)得)、約65-70的鬼化值、約2的酸值、約28-32的^i和約1.471的iiD25。2)聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯類(lèi)這些包括已知類(lèi)型的并且來(lái)自Uniqema商品名為T(mén)ween(Fiedler,/oc.c化第1754頁(yè)ff)的單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯類(lèi)，包括以下產(chǎn)品Tween20[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、Tween21[聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、Tween40[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯]、Tween60[聚氧乙烯(加)脫水山梨糖醇單硬月旨酸酯、Tween65[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯]、Tween80[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯卜Tween81[聚氧乙烯(5)脫水山梨糖醇單油酸酯]和Tween85[聚氧乙烯pO)脫水山梨糖醇三油酸酯l。尤其優(yōu)選的該類(lèi)產(chǎn)品是Tween20和Tween80。3)聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)這些包括已知類(lèi)型并且可得自Uniqema商品名為Myrj(Fiedler,toe.c化，；第1166頁(yè))的聚氧乙烯石更脂酸酯類(lèi)。尤其優(yōu)選的該類(lèi)產(chǎn)品是Myrj⑧52，其具有約1.1的D25、約40-44匸的熔點(diǎn)、約16.9的HLB值、約0-1的酸值和約25-35的急化值。4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆(poloxamer)這些包括已知類(lèi)型，并可以以商品名Pluronic⑧和Emkalyx(Fiedler,/oc.d";第1329頁(yè))購(gòu)得的。尤其優(yōu)選的該類(lèi)產(chǎn)品是來(lái)自BASF的PhironicF68(泊洛沙姆188),其具有約52"C的熔點(diǎn)和約6800-8975的分子量。更優(yōu)選的該類(lèi)產(chǎn)品是來(lái)自Uniqema的SynperonicPEL44(泊洛沙姆124)。5)飽和C^C^的聚氧乙烯單酯類(lèi)這些包括ds取代的例如羥基脂肪酸例如12羥1^更脂酸PEG(例如約例如600-卯0例如660道爾頓MW的PEG)酯，例如得自BASF,Ludwigshafen，德國(guó)的SolutolHS15。根據(jù)BASF技術(shù)手冊(cè)MEF151E(1986)包含約70%重量的聚乙|1^化的12-羥^^更脂酸酯和約30%重量的未酯化的聚乙二醇成分。SolutolHS15具有90-110的氫化值、53-63的鬼化值、最大為1的酸值和最多0.5。/。重量的7jC含量。6)聚氧乙烯烷基醚類(lèi)這些包括d2-ds醇的聚氧乙烯二醇醚類(lèi)，例如聚氧乙烯(2、10或20)十六烷基醚或聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧乙烯(20)油基醚或聚氧乙烯(2、6810、20或IOO)硬脂基醚，其為已知的并可例如從Uniqema以商品名Brij購(gòu)得。尤其優(yōu)選的該類(lèi)產(chǎn)品是例如Brij35(聚氧乙烯(23)月桂基醚)或Brij98(聚氧乙烯(20)油基醚)(Fiedler,/oc.c化，1，第259頁(yè)；HandbookofPharmaceuticalExcipients，ciTl，第367頁(yè))。類(lèi)似的適當(dāng)產(chǎn)品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚類(lèi)，例如d2-ds醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚類(lèi)，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚，其是已知的并可以以商品名MkkolPBC⑧34獲得，例如得自MkkoChemicalsCo"Ltd.(Fiedler,/oc.c化，第2巻，第1210頁(yè))。聚氧丙烯脂肪酸醚類(lèi)例如AccononE也是適當(dāng)?shù)摹?)烷J^克酸鈉和烷^j^磺酸鈉以;SJ^基芳^^磺酸鈉這些包括月桂基硫酸鈉，其也稱(chēng)為十二烷1^克酸鈉，并是商業(yè)可得的，例如以商品名TexaponK12⑧得自HenkelKGaA。8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類(lèi)(TPGS)這些包括具有約1000聚合數(shù)的那些，例如可得自EastmanFineChemicalsKingsport，Texas,USA。9)聚甘油脂肪酸酯類(lèi)這些包括具有例如約10-20個(gè)例如10個(gè)甘油單元的那些。脂肪酸構(gòu)分可以包括具有例如Cs-d8鏈長(zhǎng)的飽和的和不飽和的脂肪酸。特別合適的是例如十甘油基單月桂酸酯或十甘油基單肉豆蔻酸酯，其分別是已知的并可以以商品名Decaglynl-L或Decaglyn1-M或Decaglynl-O從例如NikkoChemicalsC.，Ltd得到(Fiedler，/oc.ciY"第2巻，第1359頁(yè))。10)亞烷基多元醇醚類(lèi)或酯類(lèi)這些包括C3-5亞烷基三元醇類(lèi)，特別是甘油、醚類(lèi)或酯類(lèi)。適當(dāng)?shù)腃3_5亞烷基三元醇醚類(lèi)或酯類(lèi)包括混合的醚類(lèi)或酯類(lèi)，即所述組分包含其它醚或酯成分，例如C3-s亞烷基三元醇酯類(lèi)與其它單-、二-或多-元醇類(lèi)的酯交換產(chǎn)物。特別適當(dāng)?shù)膩喭榛嘣济杨?lèi)或酯類(lèi)是混合的C^亞烷基三元醇/聚-(Qm亞烷基)二醇脂肪酸酯類(lèi)，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯類(lèi)。尤其適當(dāng)?shù)膩喭榛嘣济杨?lèi)或酯類(lèi)包括可通過(guò)甘油酯類(lèi)例如甘油三酯類(lèi)與聚-(C2—4亞烷基)二醇類(lèi)例如聚乙二醇類(lèi)和任選的甘油進(jìn)行酯交換得到的產(chǎn)物。此類(lèi)酯交換產(chǎn)物通常通過(guò)使甘油酯類(lèi)例如甘油三酯類(lèi)在聚-(C2-4亞烷基)二醇例如聚乙二醇和任選的甘油存在下進(jìn)行醇解(即由甘油酯與聚_亞烷基二醇/甘油成分進(jìn)行酯交換，即經(jīng)聚-亞烷基二醇解/甘油解)而得到。通常，此類(lèi)反應(yīng)通過(guò)使指明的成分(甘油酯、聚亞烷基二醇和任選的甘油)在升高的溫度下在惰性氣氛和連續(xù)攪動(dòng)情況下進(jìn)行。優(yōu)選的甘油酯類(lèi)是脂肪酸甘油三酯類(lèi)，例如(C^22脂肪酸)甘油三酯類(lèi)，包括天然和氫化的油，特別是植物油。適當(dāng)?shù)闹参镉桶ɡ玳蠙煊?、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、大豆油和小麥胚芽油，并且特別是富含(<:12.18脂肪酸)酯殘基的天然或氬化的油。優(yōu)選的聚亞烷基二醇物質(zhì)是聚乙二醇類(lèi)，特別是具有約500-約4，000、例如約l，OOO-約2,000分子量的聚乙二醇類(lèi)。適當(dāng)?shù)膩喭榛嘣济杨?lèi)或酯類(lèi)包括<:3_5亞烷基三元醇酯類(lèi)例如單-、二-和三-酯類(lèi)(以可變的相對(duì)量存在)和聚(C2-4亞烷基)二醇單-和二-酯類(lèi)以及少量游離的C3_5亞烷基三元醇和游離的聚-(Cw亞烷基)二醇的混合物。如上文所述，優(yōu)選的亞烷基三元醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚亞烷基二醇部分包括聚乙二醇，特別是具有約500-約4,000的分子量的；并且優(yōu)選的脂肪酸部分是CW22脂肪酸酯殘基，特別是飽和的C1(W2脂肪酸酯殘基。特別適當(dāng)?shù)膩喭榛嘣济杨?lèi)或酯類(lèi)包括天然或氫化的植物油和聚乙二醇以及任選的甘油的酯交換產(chǎn)物；或包含以下物質(zhì)或由其組成的組合物甘油基單-、二-和三-d(W2脂肪酸酯類(lèi)和聚乙二醇單-和二-d。-22脂肪酯類(lèi)(以及任選的例如少量的游離的甘油和游離的聚乙二醇)。與上述定義相關(guān)的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇類(lèi)或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所定義。如上所述的用于本發(fā)明的特別適當(dāng)?shù)膩喭榛嘣济杨?lèi)或酯類(lèi)包括可以得自例如Gattefoss6的商品名為Gelucire⑧的那些，特別是以下產(chǎn)品70a)Gelucire44/14，m.p.=約42.5-47.5匸，急化值=約79-93;b)Gelucire50/13,m.p.=約46-51L，皂化值=約67-81;上述產(chǎn)品(a)至(b)都具有最大為2的酸值。通常優(yōu)選具有最大為2的碘值的亞烷基多元醇醚類(lèi)或酯類(lèi)。本發(fā)明的組合物可以包括此類(lèi)醚類(lèi)或酯類(lèi)的混合物。Gelucire⑧產(chǎn)品是具有兩親特性的惰性半固體蠟狀物質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)它們的熔點(diǎn)和它們的HLB值鑒定它們。大多數(shù)Gelucire⑧等級(jí)是可通過(guò)用聚乙二醇對(duì)天然氫化的植物油進(jìn)行聚乙二醇解而得到的飽和的聚乙二醇化的甘油酯類(lèi)。它們由聚乙二醇的甘油單-、二-和三-酯類(lèi)以及單-和二-脂肪酸酯的混合物組成。特別合適的是Gelucire44/14，其具有44"C的標(biāo)稱(chēng)熔點(diǎn)和為14的HLB。其可以通過(guò)使氫化的棕櫚仁和/或氫化的棕櫚油與聚乙二醇1500反應(yīng)來(lái)獲得。它由大約20%甘油單-、二-和三-酯類(lèi)、72%聚乙二醇1500的單-和二-月旨肪酸酯和8%游離聚乙二醇1500組成。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10C8、3-9C1()、40-50C12、14-24C14、4-14C16、5-15C18。Gelucire44/14具有下列另外的特征數(shù)據(jù)最大為2的酸值、最大為2的#、79-93的皂化值、36-56的羥基值、最大為6的過(guò)氧化物值、堿性雜質(zhì)最大值80、水含量最大0.50、游離的甘油含量最大3、甘油單酯類(lèi)含量3.0-8.0(H.Fiedler,/oc.c化，第1巻，第773頁(yè)；制造商資料)。11)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯類(lèi)脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸構(gòu)分可以包括具有例如C12-C18鏈長(zhǎng)的飽和的和不飽和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10-40個(gè)[CH2-CH2-0]單元，例如15或30個(gè)單元。特別合適的是聚乙二醇(15)甘油基單硬脂酸酯，其是商業(yè)可得的，例如商品名為T(mén)GMS-15,例如得自NikkoChemicalsCo.，Ltd。其它適當(dāng)?shù)母视突舅狨グň垡叶?30)甘油基單油酸酯，其是商業(yè)可得的，例如商品名為T(mén)agat0，例如來(lái)自Goldschmidt(H.Fiedler,/oc.d,"第2巻，第1502-1503頁(yè))和Tagat02(聚乙二醇(20)甘油單油酸酯和TagatL(聚乙二醇0O)甘油單月桂酸酯)和TagatL2(聚乙二醇(20)甘油單月桂酸酯)，全都例如得自Goldschmidt(H.Fiedler,toe.c化，第2巻，第1650頁(yè))。其它適當(dāng)?shù)木垡叶几视突舅狨ナ荰agatTO。12)甾醇和其衍生物這些包括膽固醇類(lèi)和其衍生物，特別是植物甾醇類(lèi)，例如包含以下物質(zhì)的產(chǎn)品谷齒醇、菜油甾醇或豆甾醇和其環(huán)氧乙烷加合物，例如大豆甾醇和其衍生物，例如例如聚乙二醇齒醇，例如聚乙二醇植物齒醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10-40個(gè)[CH2-CH2-0單元，例如25或30個(gè)單元。特別合適的是聚乙二醇(30)植物甾醇，其是商業(yè)可得的，例如商品名為MkkolBPS-30，例如得自MkkoChemicalsCo"Ltd。更適當(dāng)?shù)氖蔷垡叶?25)大豆甾醇，其是商業(yè)可得的，例如商品名為Generol122E25，例如得自Henkd(H.Fiedler,c化，第1巻，第779頁(yè))。13)酯交換的、聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯類(lèi)這些包括可以以商品名Labrasol⑧商購(gòu)自例如Gattefoss6的那些。Labrasol⑧具有最大為1的酸值、90-110的皂化值和最大為1的^^i(H.Fiedler,/oc.第2巻，第995頁(yè))。14)糖脂肪酸酯類(lèi)這些包括d2-ds脂肪酸的那些，例如蔗糖單月桂酸酯，例如RyotoL-1695,其可商購(gòu)自例如Mitsubishi-KaseiFoodCorp.，Tokyo,日本。15)PEG齒醇醚類(lèi)這些包括具有例如5-35個(gè)[CH2-CH2-0單元、例如20-30個(gè)單元的那些，例如SolulanC24，其可商購(gòu)自例如Amerchol。16)琥珀酸二辛酯磺酸鈉這可以以商品名AerosolOT⑧購(gòu)自例如AmericanCyanamidCo.(Fiedler,/oc.i，第164頁(yè))或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯(Fiedler，toe.c化，第1巻，第574頁(yè))。17)磷脂類(lèi)這些包括特別是卵褲脂類(lèi)(Fiedler，c化，第2巻，第910，1030頁(yè))。適當(dāng)?shù)穆蚜字?lèi)特別包括大豆卵磷脂類(lèi)。18)脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/鹽)和磺酸鹽(/鹽)的鹽這些包括例如CVd8脂肪酸、-脂肪酸硫酸(/鹽)和磺酸(/鹽)的那些鹽，其為已知的并可從例如Fluka購(gòu)得。19)酰化的氣基酸的鹽這些包括CVd8酰化的氨基酸的那些鹽，例如月桂酰肌氨酸鈉，其可商購(gòu)自例如Fluka。20)中鏈或長(zhǎng)鏈烷基例如CyC^的銨鹽這些包括CVds酰化的氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化銨，其可商購(gòu)自例:^E.MerckAG。表面活性劑可以占本發(fā)明組合物重量的5-卯％;優(yōu)選10-85%重量、更優(yōu)選15-60%重量。應(yīng)當(dāng)理解，一些表面活性劑還可以充當(dāng)親水組分，并且一些親水組分還可以充當(dāng)表面活性劑。本發(fā)明的組合物可以含有降低表面張力從而提供熱穩(wěn)定性的共溶劑。適當(dāng)?shù)墓踩軇┌ǖ图?jí)烷醇，例如乙醇和二乙二醇單乙醚。這是因?yàn)橘A存性質(zhì)得以改善，特別是跟隨包嚢過(guò)程之后的活性劑沉淀風(fēng)險(xiǎn)降低。因此通過(guò)應(yīng)用乙醇或一些其它此類(lèi)共成分作為組合物的附加成分可以延長(zhǎng)貯存期限。乙醇可以占組合物重量的0-60%，優(yōu)選5-約30%重量，并更優(yōu)選約5-20%重量。本發(fā)明的組合物的某些實(shí)施方案包含添加劑例如抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、餘朱劑和例如在Fiedler,H.P.,fee.C/,中描述的那些其它組分。這些添加劑或成分可以占組合物總重的約0.05-5%?？购生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常至多為組合物總重的約0.05-1%。甜味劑或矯味劑通常至多為組合物總重的約2.5或5%。在另一方面，本發(fā)明提供制K有作為活性劑的鈣受體結(jié)抗劑的可自發(fā)分歉的藥物組合物的方法，該方法包括使活性劑和包含(l)親脂組分、(2)表面活性劑、(3)親水組分和任選的(4)共溶劑的載體介質(zhì)成為緊密混合物，(1)-(4)優(yōu)選如上或如下所定義。載體介質(zhì)可以在活性劑與載體介質(zhì)成為緊密混合物之前單獨(dú)制備?；蛘撸d體介質(zhì)的兩種或更多種組分可以與活性劑混合在一起?？勺园l(fā)分歉的藥物組合物優(yōu)選是如文中所定義的微乳劑預(yù)濃縮物。當(dāng)用含7JC介質(zhì)例如水以1:1-1:300、例如1:1-1:70、尤其是1:10-1:70、更尤其是例如1:10稀釋或口月良施用后在患者的胃液中稀釋時(shí)，可自發(fā)*的藥物組合物優(yōu)選自發(fā)地或基本上(也就是說(shuō)，沒(méi)有強(qiáng)力攪動(dòng)或沒(méi)有使用引入用于分散的高能量的其它手段)自發(fā)地形成o/w(水包油)乳劑例如微乳劑。在另一方面，本發(fā)明提供制M有作為活性劑的鈣受體拮抗劑的微乳劑的方法，該方法包括(i)使活性劑和包含(l)親脂組分、(2)表面活性劑、(3)親水組分和任選的(4)共溶劑的載體成為緊密混合物，從而形成可自發(fā)分散的藥物組合物j和(ii)在含7jC介質(zhì)中稀釋可自發(fā)*的藥物組合物以形成微乳劑。如上所述，活性劑可以以本發(fā)明組合物重量的至多約20%、例如約0.05%重量的量存在?；钚詣﹥?yōu)選以組合物重量的約0.5-約15%的量、更優(yōu)選以組合物重量的約1.0-約5%的量存在。親脂組分優(yōu)選占本發(fā)明組合物重量的約5-約85%，例如約10-約85%;優(yōu)選約15-約60%重量。親水組分可以占本發(fā)明組合物重量的約5-約60%，例如約5-約50%;優(yōu)選約5-約40%重量、更優(yōu)選約5-約30%重量。其可以包含兩種或更多種親水組分的混合物。表面活性劑可以占本發(fā)明組合物重量的約5-約卯％;優(yōu)選約15-約85%重量、更優(yōu)選約20-約60%重量。共溶劑可以占本發(fā)明組合物重量的約0-約90%、優(yōu)選約0-約30%重量、更優(yōu)選約0-約25%重量、例如約20%重量?；钚詣⒂H脂組分、表面活性劑、親水組分和共溶劑(當(dāng)存在時(shí))的相對(duì)比例優(yōu)選位于標(biāo)準(zhǔn)三元相圖中的"微乳劑"區(qū)域。因此，組合物具有高穩(wěn)定性，經(jīng)加入含7jC介質(zhì)能夠提供微乳劑。優(yōu)選地，所述范圍如下釣受體拮抗劑1-25%、親7jC相l(xiāng)-25%、親脂相10-70%和表面活性劑10-80%(此處的百分?jǐn)?shù)與本說(shuō)明書(shū)中的其它地方一樣，如果沒(méi)有另外說(shuō)明，指重量百分?jǐn)?shù))。當(dāng)本發(fā)明的組合物是微乳劑預(yù)濃縮物時(shí)，它可以與水或含水溶劑介質(zhì)混合以獲得乳劑，例如微乳劑。乳劑或微乳劑可以腸內(nèi)施用，例如以可飲用溶液的形式例如口月l施用。當(dāng)本發(fā)明的組合物是微乳劑預(yù)濃縮物時(shí)，微乳劑預(yù)濃縮物的單位劑量?jī)?yōu)選用于填充口服可施用的膠嚢殼。膠嚢殼可以是軟或硬膠嚢殼，例如由明膠制成的。每個(gè)單位劑量適于含有0.1-200mg活性劑，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、10mg、15mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或200mg的活性劑。才艮據(jù)治療的特定目的、治療期等，此類(lèi)單位劑型適于每天施用1-5次。但是，如果需要的話(huà)，組合物可以為飲用溶液形式并可以包含水或任何其它含7K體系例如果汁、牛奶等，以提供例如以約1:10-約1:100稀釋的適于飲用的膠態(tài)系統(tǒng)。在本發(fā)明的另一方面，組合物可以配制為固體分"lt體。如文中所用，術(shù)語(yǔ)固體^L體理解為意指與藥物與載體介質(zhì)的共沉淀物或共熔物。術(shù)語(yǔ)固體M體用于其中活性成分大致均勻地*在整個(gè)載體體系中的體系。活性成分可以以玻璃狀無(wú)定形狀態(tài)存在或以微細(xì)的晶體*形式存在。術(shù)語(yǔ)固體M體還包括包含無(wú)定形和結(jié)晶的藥物的混合物的體系。固體a體可以包含一個(gè)或多個(gè)相。也就是說(shuō)，藥物可以以純藥物相或以其中藥物同質(zhì)的*在整個(gè)載體中的固體溶液存在，以及以上述兩種極端情況的任意組合存在。活性化合物的低共熔混合物也包括在該定義中。固體^"R體可以包含活性成分(優(yōu)選為微粉化形式)和載體。配制為固體^t體的藥物組合物可以用多種方法制備。在第一種方法中，將藥物物質(zhì)或活性成分溶解在含有一種或多種賦形75劑的溶劑或溶劑混合物包括載體物質(zhì)中。一些或所有賦形劑還可以以溶解狀態(tài)或以混懸或溶脹狀態(tài)存在于溶劑或溶劑混合物中?？梢酝ㄟ^(guò)噴霧干燥將得到的供應(yīng)(feed)溶液或混懸液干燥，以形成固體分^L體。術(shù)語(yǔ)噴霧干燥指如下的方法其涉及將供應(yīng)混懸液或溶液霧化為小液滴并在處理室(processor-chamber)中快速?gòu)幕旌衔镏谐ト軇鎏幚硎抑写嬖谡舭l(fā)溶劑的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力(例如熱的干燥氣體或部分真空或其組合)。在第二種方法中，將供應(yīng)溶液或混懸液霧化并在噴霧干燥器或流化噴霧干燥器的處理室中干燥，以形成原始粒子，1^使其在流化床或噴動(dòng)床中聚結(jié)。在第三種方法中，通過(guò)將供應(yīng)溶液或混懸液霧化至流化床或噴動(dòng)床型處理器的處理室或鍋式包衣機(jī)(pan-coater)(其裝有惰性填料)中進(jìn)行干燥。在干燥期間，所述填料被固體^L體聚結(jié)和/或包衣和/或涂層(layered)。在第四種方法中，固體M體通過(guò)熔化藥物物質(zhì)和/或載體來(lái)制備。霧化和再固化在流化床或噴動(dòng)床處理器中進(jìn)行。在第五種方法中，將供應(yīng)溶液或混懸液例如在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀樣處理器或漿干燥器樣處理器中在升高的溫度和/或部分真空下干燥和/或干燥并切碎(choppeddown)。在第六種方法中，通過(guò)采用熔化擠壓機(jī)(meltextmder)熔化藥物物質(zhì)和/或載體來(lái)制備固體綠體。在第七種方法中，固體M體采用熔化擠壓機(jī)在填料存在下通過(guò)熔化藥物物質(zhì)和/或載體來(lái)制備，其中粒子凈皮聚結(jié)和/或包衣。在第八種方法中，固體^體如下制備采用溶劑或低熔點(diǎn)物質(zhì)(例如聚合物、增塑劑、蠟、表面活性劑)溶解藥物物質(zhì)，然后采用熔化擠壓機(jī)將其混合在載體中。在第九種方法中，固體M體如下制備用溶劑溶解藥物物質(zhì)并在減壓下(例如在熔化擠壓機(jī)的真空口之前和之后采用密封元件)將其干燥。在第十種方法中，固體分^t體通過(guò)例如將供應(yīng)溶液或混懸液與C02或另一種非溶劑快速混合致4吏沉淀來(lái)制備。76用于溶劑蒸發(fā)方法的適當(dāng)溶劑是醇類(lèi)，例如乙醇、曱醇、正丙醇、異丙醇和丁醇。酮類(lèi)例如丙酮和甲基乙基甲酮以及各種其它溶劑如二氯甲烷。還可以使用這些溶劑的混合物。溶劑或溶劑混合物可以含有高達(dá)40%的水，以在供應(yīng)混懸液情況中很好地調(diào)節(jié)某些聚合載體的溶脹程度?？梢詫⒐腆w*體進(jìn)一步加工為片劑或膠嚢形式或可以將其加工為多顆粒(multiparticular)體系，例如小片或倒入口中的顆粒劑或用于構(gòu)制(constitution)的口月良散劑。適當(dāng)?shù)木酆陷d體包括水溶性聚合物，優(yōu)選纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(HPC)。采用具有低表觀動(dòng)力學(xué)粘度例如對(duì)于2%重量的水溶液在20"C測(cè)定的約0.01cps至約100cps、例如約0.01cps至約50cps、優(yōu)選約0.01cps至約20cps的HPMC，例如HPMC3cps，可以獲得好的結(jié)果。HPMC是眾所周知的并描述在例如藥物賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第2版,PharmaceuticalSocietyofGreatBritainandAmericanPharmaceuticalAssociation,1994,第229至232頁(yè)，將其內(nèi)容引入文中作為參考。HPMC包括HPMC3cps可以以商品名Pharmacoat603購(gòu)自Shinetsu公司。其它適當(dāng)?shù)木酆衔锸蔷垡蚁┗鵳比咯烷S同(PVP)。PVP可以例如以商品名Povidone(HandbookofPharmaceuticalExcipients，第392-399頁(yè))獲得，并且具有約8,000至約50,000道爾頓平均分子量的PVP是優(yōu)選的，例如PVPK30。適當(dāng)?shù)木酆衔镙d體還包括對(duì)胃液耐受并可溶解于腸液的聚合物(例如用于腸溶性(enterice)的聚合物，例如纖維素衍生物醋酸羥基-丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)例如AqoatMF或HF和羥丙基甲基-纖維素鄰^ji甲酸酯(例如HPMCP-.HP50或HPMC-HP55)。適當(dāng)?shù)木酆衔镙d體還包括由選自下列的單體形成的共聚物甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯類(lèi)、丙烯酸和丙烯酸酯類(lèi)，例如已知并可以以商品名Eudragit⑧購(gòu)自R6hmPharmaGmbH的那些。尤其優(yōu)選的聚合物是由選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低級(jí)烷基酯類(lèi)的單體形成的1:1或1:2共聚物，例如由曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1:1或1:2共聚物。1:1共聚物可以以商品名EudragitL獲得，l:2共聚物可以以商品名EudragitS獲得。特別優(yōu)選的聚合物是已知的并可以以商品名EudragaL100-55購(gòu)得的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1:1共聚物。腸溶聚合物還可以與對(duì)胃液不耐受的聚合物(例如HPMCorPVP)組合4吏用，以?xún)?yōu)化局部可用的藥物濃度和生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合載體包括(i)羥丙基纖維素(HPC)或其衍生物。HPC衍生物的示例包括在含水介質(zhì)例如水中具有低動(dòng)力學(xué)粘度的那些，例如在2%水溶液中在25"C測(cè)定的例如約0.01cps至約400cps、例如約0.01cps至約150cps的那些。優(yōu)選的HPC衍生物具有低的取代程度和約5000至約200,000道爾頓例如約50,000至約150,000道爾頓的平均分子量?？缮虡I(yè)獲得的HPC的示例包括來(lái)自Aqualon/>司的KlucelLF、KlucelEF和KlucelJF;和可得自NipponSodaLtd的NissoHPC-L。(ii)環(huán)糊精，例如P-環(huán)糊精或a-環(huán)糊精。適當(dāng)?shù)腜-環(huán)糊精類(lèi)的示例包括曱基-P-環(huán)糊精；二曱基-p-環(huán)糊精；羥基丙基-p-環(huán)糊精；糖基-p-環(huán)糊精；麥芽糖基-p-環(huán)糊精；磺基-p-環(huán)糊精；p-環(huán)糊精的磺基-烷基醚，例如磺基-C[l-4-烷基醚。a-環(huán)糊精的示例包括葡糖基-a-環(huán)糊精和麥芽糖基-a-環(huán)糊精；(iii)聚乙二醇(PEG)。示例包括具有1000至9000道爾頓、例如約1800至7000道爾頓平均分子量的PEG,例如PEG2000、PEG4000或PEG6000(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第355-361頁(yè))；(iv)聚甲基丙烯酸酯(polymethycrylate)(不僅僅是胃耐受的)(v)聚乙烯醇聚合物和其與PVP或其它聚合物的共聚物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以存在非聚合載體，包括形成無(wú)定形玻璃狀物的低分子量物質(zhì)，例如蔗糖，例如甘露醇、山梨醇或如尿素的物質(zhì)。載體還可以包含一種或多種表面活性劑或濕潤(rùn)劑，例如非離子、離子、陰離子或兩性表面活性劑。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?濕潤(rùn)劑的示例包括例如商品名為Pluronic⑧或Poloxamer⑧的已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物；聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯類(lèi)，包括已知類(lèi)78型的商品名為T(mén)ween⑧的單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯類(lèi)；聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)，包括已知類(lèi)型的商品名為Myrj⑧的聚氧乙烯硬脂酸酯類(lèi)；已知的商品名為Brij⑧的聚氧乙烯烷基醚類(lèi)；烷基J克酸鈉和烷基磺酸鈉以及烷基芳基磺酸鈉；水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類(lèi)(TPGS);聚甘油脂肪酸酯類(lèi)；亞烷基多元醇醚類(lèi)或酯類(lèi)；聚乙二醇甘油基脂肪酸酯類(lèi)；甾醇類(lèi)和其衍生物；酯交換的聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯類(lèi)；糖脂肪酸酯類(lèi)；PEG甾醇醚類(lèi)；磷脂類(lèi)；脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/鹽)和磺酸酯(/鹽)的鹽；脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/鹽)和磺酸酯(/鹽)的鹽；中鏈或長(zhǎng)鏈烷基例如CVds銨鹽；膽酸或其鹽；例如膽酸、羥乙酸或鹽例如膽酸鹽；飽和<:10-<:22的聚氧乙烯單酯類(lèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供固體*體形式的藥物組合物，其包含活性成分、聚合載體和pH調(diào)節(jié)劑，例如可以延緩或提高^(guò)ft體的溶出度的酸、堿或緩沖劑。此外，常規(guī)添加劑例如填充劑、崩解劑、抗氧化劑、粘合劑或抗粘劑可以是固體^L體本身的一部分。當(dāng)這些添加劑作為^ft體的部分被包含時(shí)，它們可以溶解或混懸或混合在供應(yīng)物(feed)，由所述供應(yīng)物可形成固體M體，或者其被用作例如鍋式包衣機(jī)或流化床或噴動(dòng)床處理器中的原料(填料)。適當(dāng)?shù)膒H調(diào)節(jié)劑包括但不限于檸檬酸、乳酸、琥珀酸，和堿如乙酸鈉、氧化釣、氫氧化鈉和緩沖體系。適當(dāng)?shù)奶畛鋭?或稀釋劑)物質(zhì)包括但不限于水溶性或水不溶性化合物，例如乳糖、蔗糖、直鏈淀粉、右旋糖、甘露醇和肌醇、；Mt醇、微晶纖維素，但優(yōu)選乳糖、甘露醇或微晶纖維素。微晶纖維素可以以商品名Avicel、Pharmacel、Emcocell、Vivapur,優(yōu)選Avice1⑧，得自例如FMCCorporate(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第84-87頁(yè))。填充劑還可以以WI的大致球形顆粒例如Pellets、Cellets、Celsphere⑧(其是用于包衣和涂層技術(shù)的優(yōu)選原料)的形式使用。適當(dāng)?shù)奶畛鋭┖涂拐硠┻€包括膠體二氧化珪如Aerosil⑥200或滑石粉。藥學(xué)上可接受的崩解劑的示例包括但不限于淀粉；粘土；纖維素；藻酸鹽；樹(shù)膠；交聯(lián)的聚合物，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮，例如來(lái)自InternationalSpecialtyProducts(Wayne,NJ)的POLYPLASDONEXL;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，例如來(lái)自FMC的AC-DI-SOL;和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；和瓜耳膠。本發(fā)明的藥物組合物可以包含在制備劑型中常用的其它賦形劑，例如崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑和填充劑。藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和藥學(xué)上可接受的助流劑的示例包括但不限于膠體二氧化珪、三硅酸鎂、淀粉、滑石粉、磷酸釣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鉤、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化的蓖麻油、甘油基單硬脂酸酯和硬脂酰富馬酸鈉。藥學(xué)上可接受的粘合劑的示例包括但不限于淀粉；纖維素和其衍生物，例如微晶纖維素，例如來(lái)自FMC的AVICELPH(Philadelphia,PA),羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素、METHOCEL,其來(lái)自DowChemicalCorp.(Midland，MI);蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖；和明膠。藥學(xué)上可接受的填充劑和藥學(xué)上可接受的稀釋劑的示例包括但不限于糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含如下添加劑或成分，例如抗氧化劑(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、生育酚類(lèi)、沒(méi)食子酸丙酯和富馬酸)、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑(例如丙二酸)和/或防腐劑或矯p木劑?；钚猿煞挚梢砸越M合物重量的約0.01%-約80%的量存在，例如以約0.01%-約80%、0.1%-約70%，例3口0.2%陽(yáng)60%、例如2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%或60%重量的量存在。聚合載體可以以組合物重量的約0.1%-99.99%的量存在。當(dāng)增塑劑或表面活性劑存在時(shí)，它通常可以以組合物重量的約0.01%-約30%、例如約1%-約20%重量、例如1%-15%重量、例如5%-15%的量存在。當(dāng)崩解劑存在于藥物組合物時(shí)，它通?？梢砸越M合物重量的約1%-約30%的量存在，例如以組合物重量的約10%-約20%的量存在。當(dāng)填充劑存在時(shí)，它通?？梢砸约s0.01-約80%重量、例如約0.5-約70%重量、例如約30%、40%或50%-約60%的量存在。當(dāng)潤(rùn)滑劑存在時(shí)，它通?？梢砸越M合物重量的約0.1%-約5%的量存在；而助流劑例如可以以組合物重量的約0.1%-約10%的量存在。當(dāng)添加劑例如抗氧化劑存在時(shí)，它們通?？梢哉冀M合物重量的約0.05-5%、優(yōu)選0.05-1%。當(dāng)pH調(diào)節(jié)劑存在時(shí)，它們通常可以占組合物重量的約0.05-20%。當(dāng)需要時(shí)，本發(fā)明的固體M體優(yōu)選制成單位劑型，例如制成片劑、膠嚢和多顆粒系統(tǒng)如顆粒劑或散劑用于施用。當(dāng)組合物在單位劑型中時(shí)，每一單位劑量適當(dāng)?shù)睾?.1-150mg活性劑、例如0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、25mg、50mg或100mg、例:ft口20-100mg的活'性劑。才艮據(jù)治療的特定目的、治療期等，此類(lèi)單位劑型適于每天施用l-5次?？梢詫⑺褂玫膭┬屠缙瑒?、顆粒劑或散劑包衣，例如用腸溶衣或例如4^，木包衣或其它包衣進(jìn)行包被。適當(dāng)?shù)陌虏牧峡梢园ǖ幌抻诖姿徉彵蕉姿崂w維素；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL或EudragitS;或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，例如AqoatMF或HF。當(dāng)口服施用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物例如在稠度和標(biāo)準(zhǔn)生物利用度試驗(yàn)中獲得高水平的生物利用度方面具有尤其有利的特性。所述試驗(yàn)在動(dòng)物例如大鼠或狗或健康志愿者中采用色i普方法例如HPLC進(jìn)行。本發(fā)明的組合物(例如下文實(shí)施例中的那些)可能顯示出如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所示的良好的穩(wěn)定性質(zhì)，例如具有高達(dá)l、2或3年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的貯存期P艮穩(wěn)定性。本發(fā)明的一組組合物可以是高穩(wěn)定性的，一旦加至水，能夠提供具有<200rnn(2,000A)、例如<150nm(1,500A)、例如<100nm(i，oooA)的平均粒度的含水微乳劑。當(dāng)口服施用時(shí)，本發(fā)明的組合物具有尤其有利的特性，例如在稠度和標(biāo)準(zhǔn)生物利用度試驗(yàn)中獲得高水平的生物利用度方面。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如藥物吸收例如在血液水平測(cè)定的，也令人驚奇地更加可以預(yù)測(cè)，并且施用中所伴有的不穩(wěn)定(erratic)吸收的問(wèn)題可以被消除或減少。此外，藥物組合物在生物表面活性劑或表面活性物質(zhì)(例如存在于胃腸道中的膽鹽)存在情況下是有效的。也就是說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物在包含此類(lèi)天然表面活性劑的含水體系中是完全可分歉的，因此能夠提供在原位提供穩(wěn)定的乳劑或微乳劑體系和/或顆粒體系。在任何特定時(shí)間或?qū)τ谌魏谓o定個(gè)體而言，一旦口服施用后所述藥物組合物的功能基本上獨(dú)立于膽鹽的存在與否和/或不被其存在與否損害。本發(fā)明的組合物還可以降低患者間和患者內(nèi)劑量響應(yīng)的差異。施用至具體患者的活性劑的理想劑量必須經(jīng)仔細(xì)考慮。通itit射免疫測(cè)定、單克隆抗體測(cè)定或其它適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)方法監(jiān)測(cè)活性劑的血清水平可能是合理的。鈣受體拮抗劑的劑量對(duì)75千克成人而言通常為每天1-1000mg，例如每天2.5mg-1000mg，優(yōu)選25mg-500mg，理解劑量為每天約50-300mg，或尤其在每天兩個(gè)或三個(gè)單獨(dú)劑量的情況下，為總共25-800mg/天，例如50-800mg/天。藥物組合物優(yōu)選制成單位劑型，例如通過(guò)將它們填裝入口服可施用的膠嚢殼中制備。膠嚢殼可以是軟或硬明膠膠嚢殼。當(dāng)藥物組合物在單位劑型中時(shí)，每一單位劑量適當(dāng)?shù)暮?0-400mg的活性劑，例如20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg。根據(jù)治療的特定目的、治療期等，此類(lèi)單位劑型適于每天施用一次或多次。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療患有可以用作為活性劑的釣受體拮抗劑治療的疾病的個(gè)體的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明藥物組合物施用至需要此類(lèi)治療的個(gè)體。在另外方面，本發(fā)明提供鉤受體拮抗劑在制備治療患有可用鈞受#^#抗活性劑治療的疾病的個(gè)體的藥物組合物中的用途，其中當(dāng)施用時(shí)所述藥物誘導(dǎo)內(nèi)源性甲狀旁腺激素迅速并短時(shí)釋放。所有本發(fā)明的藥物組合物的有效性可以以例如給出活性劑的等量血液水平的已知的推薦的活性劑劑量在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行觀察；例如對(duì)于75千克哺乳動(dòng)物例如成人而言并在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中例如釆用每天2.5mg-1000mg活性劑的劑量。由所述組合物提供的活性劑的增加的生物利用度可以在例如如上所述的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中觀察到。本發(fā)明的藥物組合物特別a)用于治療和預(yù)防特征為低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)退化并造成骨易碎性增加和易于骨折的骨骼疾病b)用于治療和預(yù)防由雌激素缺乏(例如在停經(jīng)后的婦女中，例如由遺傳因素引所的)引起的快速骨丟失c)用作治療各種具有異常的骨或礦物質(zhì)平衡的疾病的鈣受體拮抗劑，所述疾病包括曱狀旁腺功能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Paget氏疾病、與惡性腫瘤和骨折愈合有關(guān)的體液高鉀血癥、以及骨質(zhì)疏松。附圖i兌明圖1顯示口服施用實(shí)施例1中例示的組合物后化合物A的血漿水平和曱狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖2顯示口服施用實(shí)施例2中例示的組合物后化合物B的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖3顯示口服施用實(shí)施例3中例示的組合物后化合物C的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖4顯示口服施用實(shí)施例4中例示的組合物后化合物D的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖5顯示口服施用實(shí)施例5中例示的組合物后化合物D的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖6顯示口服施用實(shí)施例6中例示的組合物后化合物D的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。83圖7顯示口月良施用實(shí)施例7中例示的組合物后化合物D的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖8顯示口服施用實(shí)施例8中例示的組合物后化合物E的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖9顯示口服施用實(shí)施例9中例示的組合物后化合物F的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖10顯示口月艮施用實(shí)施例10中例示的組合物后化合物G的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖11顯示口服施用實(shí)施例11中例示的組合物后化合物H的血漿水平和曱狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖12顯示口服施用實(shí)施例12中例示的組合物后化合物I的血漿水平和曱狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖13顯示口服施用實(shí)施例13中例示的組合物后化合物J的血漿水平和曱狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖14顯示口服施用實(shí)施例14中例示的組合物后化合物K的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖15顯示口服施用實(shí)施例15中例示的組合物后化合物L(fēng)的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖16顯示口服施用實(shí)施例16中例示的組合物后化合物M的血漿水平和甲狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。圖17顯示口月艮施用實(shí)施例17中例示的組合物后化合物N的血漿水平和曱狀旁腺激素水平(hPTH以hPTH等價(jià)物表示)。下列非限制性實(shí)施例闡明本發(fā)明的其它方面。在下面的實(shí)施例中，使用下列化合物(其中化合物，尤其這些化合物中的一種，和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽優(yōu)選作為本發(fā)明實(shí)施方案尤其是作為優(yōu)選或在上面作為示例提及的那些實(shí)施方案中的鈣受體拮抗劑)化合物A:1-異丙基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-喹唑啉-2-酮84化合物B:1-(3-乙氧基-4-甲氧基-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-奮唾沐2-酮化合物C:4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-l-(3，4，5-三甲氧基-節(jié)基)-111-喹唑#~2-酮化合物D:l-(4-溴-千基)-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-會(huì)唑啉誦2-酮化合物E:1-[3-(2-羥基-乙氧基)-千基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-lH-喚喳啉-2-酮化合物F:1-[3-(2-羥基-乙氧基)-千基-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-111-會(huì)唑#~2-硫酮化合物G:4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(3-甲氧基-苯基)-甲酮化合物H:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-對(duì)曱苯基-甲酮化合物I:(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基I-曱酮化合物J:1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基甲基卜111-咪唑-2-甲酸甲基酰胺化合物K:4-溴-2-(4-異丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡咬-3-基甲基)-lH-苯并咪哇化合物L(fēng):2-(4-異丙基-苯基)-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡淀-3-基甲基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑化合物M:2-(4-異丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺跣基-吡咬-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲乙基)-4-三氟甲基-lH-苯并咪唑化合物N:1-6-(2-羥基-乙氧基)-吡咬-2-基甲基]-4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基lL^-lH-喹喳水2-酮在下面的實(shí)施例中，玉米油甘油單-、二-和三-酯類(lèi)得自ChemischeFabrikGruenauGmbH,Illertissen，德國(guó)。該實(shí)施例(和實(shí)施例2至16)舉例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的微乳劑預(yù)濃縮物的制備。將化合物A用表1中所示的組成進(jìn)行配制。該微乳劑預(yù)濃縮物如下制備將Cremophor⑧RH40在攪拌下加熱至65"C。然后以表l中所示的重量比混入表面活性劑、共溶劑、抗氧化劑、親脂組分和親水組分并攪拌1小時(shí)。將如此得到的澄清溶液與化合物A混合，并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌8-12小時(shí)。通過(guò)正交偏振光顯孩i鏡檢查評(píng)定孩i乳劑預(yù)濃縮物中的化合物A的完全溶解。表1-含有1%化合物A的微乳劑預(yù)濃縮物的組成_組分重量％向2-9歲并且體重約10kg的空腹成年雄性比格(beagle)狗(MarshallFarms,NorthRose,USA;每組n-3)如下那樣給與組合物A。將微乳劑預(yù)濃縮物用去離子水稀釋10倍，充分混合，并通過(guò)管飼給藥，隨后灌服15mL自來(lái)水。以30mg/狗向狗給藥。在施用后的0、5、10、15、30、45、60、卯、120、180、360、600和1440分鐘時(shí)從清醒的狗中采^jk液樣品，置于EDTA涂覆的管中。用特異性HPLC/MS-MS方法測(cè)定母體化合物的血漿濃度，并用全段PTH放射免疫測(cè)定法測(cè)定生物活性的曱狀旁腺激素(hPTH)水平。結(jié)果顯示在圖l中。實(shí)施例2化合物ACremophorRH40生育酚，DL一a玉米油甘油單-、二-、三-酯類(lèi)丙二醇(l，2-丙二醇)無(wú)水乙醇5355力2*1-14o321:5ooI111劑性劑分分活化組組劑w面氧脂水溶M表抗親親*將化合物B用表2中的所示的組成進(jìn)行配制。微乳劑預(yù)濃縮物如實(shí)施例l中所述制備。表2-含有2%化合物B的微乳劑預(yù)濃縮物的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>將組合物以10mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖2中。實(shí)施例3化合物C用表3中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備孩i乳劑預(yù)濃縮物。表3-含有1.7%的化合物C的微乳劑預(yù)濃縮物的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>將組合物以10mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖3中。實(shí)施例4將化合物D用表4中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備孩史乳劑預(yù)濃縮物。表4-含有2%化合物D的微乳劑預(yù)濃縮物的組成_組分功能重量％化合物DXS^CremophorRH40LabrafilM2125CS丙二醇(l，2-丙二醇)無(wú)水乙醇表面活性劑親脂組分親水組分共溶劑56.916.38.116.7將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖4中。實(shí)施例5化合物D用表5中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備微乳劑預(yù)濃縮物。表5-含有6%化合物D的微乳劑預(yù)濃縮物的組成組分功能重量％化合物DAPI6CremophorRH40表面活性劑33.6CapmulMCMC8親脂組分42檸檬酸三乙酯親水組分8.4無(wú)水乙醇共溶劑10將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖5中。實(shí)施例6化合物D用表6中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備孩i乳劑預(yù)濃縮物。表6-含有6%化合物D的微乳劑預(yù)濃縮物的組成組分功能重量％化合物DAPI6.0CremophorRH40表面活性劑37.6玉米油甘油單-、二-、三-酯類(lèi)親脂組分37.6無(wú)水乙醇共溶劑18.8將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯88示在圖6中。實(shí)施例7化合物D用表7中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備微乳劑預(yù)濃縮物。表7-含有6%化合物D的微乳劑預(yù)濃縮物的組成組分功能重量％化合物DAPI6CremophorRH40表面活性劑38.7LabrafilM2125CS親脂組分30.9丙二醇(l，2-丙二醇)親水組分7.7無(wú)水乙醇共溶劑16.7將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖7中。實(shí)施例8化合物E用表8中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備孩l乳劑預(yù)濃縮物。表8-含有2%化合物E的微乳劑預(yù)濃縮物的組成_組分重量％將組合物以28mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖8中。實(shí)施例9化合物F用表9中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制化合物ECremophorRH40生育酚，DL—a玉米油甘油單-、二-、三-酯類(lèi)丙二醇(l，2-丙二醇)無(wú)水乙醇1o4424o311劑性劑分分活化組組wE面氧脂水溶M表抗親親*備孩i乳劑預(yù)濃縮物。表9-含有0.6%化合物F的微乳劑預(yù)濃縮物的組成_組分功能重量％化合物FXSCremophorRH40表面活性劑57.8LabrafilM2125CS^脂組分16.8丙二醇(l，2-丙二醇)親水組分8.3無(wú)水乙醇_共溶劑_16.6將組合物以28mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖9中。實(shí)施例10化合物G用如對(duì)化合物B的相同組成(表2)進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制4^微乳劑預(yù)濃縮物。將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖10中。實(shí)施例11化合物H用如對(duì)化合物B的相同組成(表2)進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制名"微乳劑預(yù)濃縮物。將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖11中。實(shí)施例12化合物I用如對(duì)化合物B的相同組成(表2)進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備微乳劑預(yù)濃縮物。將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖12中。實(shí)施例13化合物J用如對(duì)化合物B的相同組成(表2)進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制備孩吏乳劑預(yù)濃縮物。將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖13中。實(shí)施例14化合物K用如對(duì)化合物B的相同組成(表2)進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制名"隞乳劑預(yù)濃縮物。將組合物以30mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖14中。實(shí)施例15化合物L(fēng)用表10中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制^^微乳劑預(yù)濃縮物。表10-含有0.7%化合物L(fēng)的微乳劑預(yù)濃縮物的組成_組分功能重量％化合物L(fēng)XSCremophorRH40表面活'性劑44.7玉米油甘油單-、二-、三-酯類(lèi)親脂組分35.8丙二醇(l，2-丙二醇)親水組分8.9無(wú)水乙醇_共溶劑_9.9將組合物以10mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖15中。實(shí)施例16化合物M用表11中所示的組成進(jìn)行配制。按照實(shí)施例1中所述那樣制^^微乳劑預(yù)濃縮物。表11-含有0.7%化合物M的微乳劑預(yù)濃縮物的組成組分功能重量％化合物MAPI0.757.716.88.216.6CremophorRH40表面活'性劑LabrafilM2125CS^脂組分丙二醇(1，2-丙二醇)親水組分無(wú)水乙醇共溶劑將組合物以10mg/狗的劑量如實(shí)施例1中所述那樣施用至狗。結(jié)果顯示在圖16中。實(shí)施例17該實(shí)施例舉例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的固體M體的制備。將化合物N配制為含有10%(重量％)化合物N和90%(重量％)羥丙基曱基纖維素(3cps粘度等級(jí))的固體M體。該固體M體如下制備。向10mL無(wú)7jC乙醇和10mL丙酮的混合物中，加入0.4g化合物N。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌，直到化合物N完全溶解。向保持恒定攪拌的混合物中，加入3.6g羥丙基曱基纖維素。將最終的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，直到聚合物完全分歉。然后用裝配有設(shè)置為40匸的水浴的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在28mbar的真空下蒸發(fā)溶劑。然后將固體分散體在真空干燥箱中干燥過(guò)夜。然后用刮伊將其從玻璃壁上移出，并轉(zhuǎn)移到研缽中，在研缽中將其用研桿研磨。最后，將其用0.8mm的篩子篩濾。向2-9歲并且重約10kg的空腹雄性比格狗(每組11=3)給藥組合物N。將0.6g固體^t體稱(chēng)至玻璃容器中，然后加入59.41g去離子水。攪拌5分鐘后，將10mL得到的混合物通過(guò)管飼法在恒定攪拌下施用至狗，然后灌月良30mL自來(lái)水。在施用后的0、5、10、15、30、45、60、90、120、180、360、600和1440分鐘時(shí)從清醒的狗中釆^Uk液樣品，置于EDTA涂覆的管中。用特異性HPLC/MS-MS方法測(cè)定母體化合物的血漿濃度，并用全段PTH放射免疫測(cè)定法測(cè)定生物活性的甲狀旁腺激素(hPTH)水平。結(jié)果顯示在圖17中。權(quán)利要求1.包含鈣受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，其誘導(dǎo)甲狀旁腺激素迅速并短時(shí)地釋放進(jìn)血漿中。2.包含鈣受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，其導(dǎo)致鈣受體拮抗劑的迅速釋放和胃腸道吸收，隨后鈣受體拮抗劑的血漿水平迅速并短時(shí)增加。3.包含鈣受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，其誘導(dǎo)鈣受體拮抗劑的迅速并短時(shí)的釋放和胃腸道吸收以及甲狀旁腺激素的迅速并短時(shí)的釋放。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中甲狀旁腺激素和鈣受體拮抗劑顯示重疊的血漿濃度曲線。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中釣受體拮抗劑和曱狀旁腺激素顯示如下辨，放曲線其具有在T起始后不遲于90分鐘的T最大和與基線水平相比增大5-7倍的C最大。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物為可自發(fā)分散的組合物的形式。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其還含有包含親脂組分、表面活性劑和親水組分的載體介質(zhì)。8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中載體介質(zhì)還包含共溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的組合物，其中親脂組分包括C8-C10脂肪酸甘油單酯類(lèi)、甘油二酯類(lèi)或丙二醇單脂肪酸酯類(lèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任何一項(xiàng)的組合物，其中親水組分包括丙二醇、PEG400、二甲基異山梨醇或二乙二醇單乙醚。11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任何一項(xiàng)的組合物，其中表面活性劑包括聚乙二醇-氫化的蓖麻油。12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任何一項(xiàng)的組合物，其中共溶劑包括乙醇。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其是凝膠膠囊。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的組合物，其中組合物為固體分散體的形式。15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其包含鈣受體拮抗劑和載體。16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中載體是幾丙基甲基纖維素。17.治療患有可以用鈣受體拮抗劑治療的疾病的個(gè)體的方法，該方法包括將治療有效量的任何前述權(quán)利要求中所要求保護(hù)的藥物組合物施用至需要此類(lèi)治療的個(gè)體。18.鈣受體拮抗劑在制備用于治療患有可用鈣受體拮抗活性劑治療的疾病的個(gè)體的任何前述權(quán)利要求中所要求保護(hù)的藥物組合物中的用途。19.制備根據(jù)權(quán)利要求6的可自發(fā)分散的藥物組合物的方法，該方法包括使鈣受體拮抗劑和包含親脂組分、表面活性劑和親水組分的載體介質(zhì)成為緊密混合物。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中載體介質(zhì)還包含共溶劑。全文摘要本發(fā)明提供包含鈣受體拮抗劑的藥物組合物，當(dāng)口服施用至個(gè)體時(shí)，其誘導(dǎo)鈣受體拮抗劑的快速并短時(shí)吸收和/或甲狀旁腺激素的迅速并短時(shí)釋放。文檔編號(hào)A61K9/107GK101621993SQ200880006503公開(kāi)日2010年1月6日申請(qǐng)日期2008年2月29日優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日發(fā)明者A·塔亞爾達(dá),E·貢薩爾維斯,L·梅奈爾,L·維德勒,O·卡爾布,S·賴(lài)德邁斯特,T·布爾申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司