專利名稱：：可生物降解的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)及其制造方法可生物降解的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)及其制造方法
背景技術(shù)：
：1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及醫(yī)療裝置及其制造方法。具體說，本發(fā)明涉及植入后強(qiáng)度提高且持久性受控的可生物降解的內(nèi)置假體，例如支架的制造。支架通常為管形裝置，用于使血管或體內(nèi)其他管腔，例如冠狀動脈、頸動脈、隱靜脈移植物或股動脈的一部分保持打開或得到增強(qiáng)。它們也適用于支承和阻止可能阻塞體腔的切開的動脈內(nèi)襯，以穩(wěn)定斑塊，或支承生物瓣。支架可由各種材料制成，尤其是聚合和/或金屬材料，可以是非降解的、可生物降解的、或者同時由可降解和非生物性組件構(gòu)成。通常采用導(dǎo)管將支架遞送至體內(nèi)管腔中的目標(biāo)區(qū)域。對于球囊擴(kuò)張式支架，將支架安裝到球囊導(dǎo)管上，引導(dǎo)至適當(dāng)區(qū)域，使球囊膨脹來擴(kuò)張支架。自擴(kuò)張式支架可遞送至目標(biāo)區(qū)域，釋放并擴(kuò)張至所需的直徑以治療疾病。支架也可溶出各種藥物或藥理學(xué)試劑。本發(fā)明尤其感興趣的可生物降解的支架及其他內(nèi)置假體通常由聚合物形成，所述聚合物在血管或其他管腔環(huán)境中隨時間通過水解或其他反應(yīng)機(jī)制而降解。通常，所要求的是內(nèi)置假體在體內(nèi)管腔完成所需支承功能后能夠完全降解。通常，完全降解所要求的是植入后不到2年，常常不到1年，通常在幾個月內(nèi)降解。然而，許多可生物降解的內(nèi)置假體維持的時間比要求的更長，常常在支承或藥物遞送功能結(jié)束后長時間留在原處。許多可生物降解的內(nèi)置假體之所以滯留時間延長，常常是因?yàn)橄Ｍ岣咂鋸?qiáng)度。人們常常對聚合物構(gòu)建材料進(jìn)行加固，例如通過摻入具有較高結(jié)晶性的材料，使其具有所需的支承作用，但降解時間比所要求的要長。出于這些原因，希望提供改良的內(nèi)置假體及其制造方法，所述內(nèi)置假體具有受控的強(qiáng)度和持久性。具體說，希望能夠提高某些可生物降解的材料的強(qiáng)度，使其在被引入支架和其他內(nèi)置假體時具有提高的強(qiáng)度而其降解持續(xù)時間不會顯著延長。而且，希望能夠在制造過程中控制降解持續(xù)時間，從而制備在保持強(qiáng)度提高的同時具有不同降解持續(xù)時間的內(nèi)置假體。下面描述的本發(fā)明滿足了這些目標(biāo)中的至少一些。2.
背景技術(shù)：
：支架中采用的纖絲和其他組件的熱燜火處理和其他處理方式參見US5,980,564、US6，245，103和US6,626,939。聚合物支架涂層的熱處理在指定美國的共同擁有、共同待批的申請PCT/US07/81996中有描述。發(fā)明概述本發(fā)明提供了改良的可生物降解的內(nèi)置假體及其制造方法。該內(nèi)置假體由無定形可生物降解的聚合物形成。之所以使用無定形聚合物是有利的，是因?yàn)樗鼈兡芴峁┫鄬^短的生物降解持續(xù)時間，通常不到2年，常常不到1年，經(jīng)常不到9個月，有時不到6個月，或者甚至更短。本發(fā)明依賴于對無定形聚合物進(jìn)行改性，以引入所需的結(jié)晶度。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，將結(jié)晶性引入無定形聚合物能提高聚合物的強(qiáng)度，使其適合用作內(nèi)置假體而不會顯著增加植入后的生物降解持續(xù)時間。所述高度無定形聚合物的結(jié)晶度在改性前低于10%。改性后，相對于無定形材料最初的結(jié)晶度，結(jié)晶度通常增加至少20%，優(yōu)選至少100%，更優(yōu)選至少1000%。目前優(yōu)選的聚合物材料在改性后的結(jié)晶度為10%-20%，如下文所述。本文所用術(shù)語"結(jié)晶度"表示聚合物基質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)的有序度或完美度。結(jié)晶度可通過差示掃描量熱法進(jìn)行測量(Reading，M.等，用調(diào)制溫度差示掃描量熱法測定聚合物的結(jié)晶度(Measurementofcyrstallinityinpolymersusingmodulatedtemperaturedifferentialscanningcalorimetry)，《動態(tài)禾口調(diào)制熱分析技術(shù)對材料的表征》(MaterialCharacterizationbyDynamicandModulatedThermalAnalyticalTechniques),ASTMSTP1402，Riga,A.T.等編著，(2001)第17-31頁)。本發(fā)明制造可生物降解的假體的方法包括提供具有一定初始直徑的管狀體，所述管狀體至少部分地由基本無定形的可生物降解的聚合物組成。將管狀體加熱至超過其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度但低于其熔點(diǎn)的溫度。然后使管狀體冷卻以提高聚合物的結(jié)晶度。在燜火處理工藝之前或之后，使管狀體圖案化，形成能夠徑向收縮和擴(kuò)張的結(jié)構(gòu)，以提供支架或其他內(nèi)置假體。通常，管狀體的制造也是本發(fā)明方法的一部分。制造過程可通過各種常規(guī)過程進(jìn)行，例如擠壓、模塑、浸漬等。優(yōu)選的制造過程包括將溶解在溶劑中的聚合物噴射到圓柱形心軸或其他結(jié)構(gòu)上。任選地，將諸如強(qiáng)度增加材料、藥物等添加劑與聚合物一起溶解到溶劑中，使得該材料可與內(nèi)置假體管一體成形或整體成形。或者，該方法可依賴于從供應(yīng)商處或其他外部來源獲得預(yù)先成形的聚合物管。聚合物管狀體通常形成基本連續(xù)的圓筒，沒有洞或其他不連續(xù)結(jié)構(gòu)。一般，管狀體的外徑為2-10毫米，厚度為0.01-0.5毫米，可切割成適合單個內(nèi)置假體的長度，通常為5-40毫米。管狀體可由具有所需降解特征的任何無定形聚合物形成，其中聚合物可根據(jù)本發(fā)明方法改性以具有所需的強(qiáng)度特征。示例性的無定形聚合物包括聚-DL-丙交酯、聚丙交酯-共-乙丙交酯(glycolactide);聚丙交酯-共-聚已酸內(nèi)酯、聚(L-丙交酯-共-1,3-丙二醇碳酸酯)[poly(L-lactide-co-trimethylenecarbonate)]、聚1,3-丙二醇碳酸酯(polytrimethylenecarbonate)和共聚物；聚羥基丁酸酯和共聚物；聚羥基戊酸酯和共聚物；聚原酸酯和共聚物；聚酐和共聚物；聚亞氨基碳酸酯和共聚物，等等。尤其優(yōu)選的聚合物包括L-丙交酯和乙交酯的共聚物，優(yōu)選重量比為85Q/。L-丙交酯與15%乙交酯。燜火處理工藝的加熱階段通常持續(xù)1分鐘到3小時，冷卻通常至環(huán)境溫度或更低。然而，下面的發(fā)明詳述中也描述了其他合適的溫度和時間。使管狀體圖案化，形成合適的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)，通常通過激光切割或其他常規(guī)過程進(jìn)行。通常在燜火處理過程之后進(jìn)行圖案化，但也可在燜火處理過程之前進(jìn)行。可選地，可能希望在進(jìn)行圖案化之前或之后都進(jìn)行管狀體的燜火處理，在一些情況下可進(jìn)行額外的燜火處理步驟，使得支架在制造過程期間經(jīng)歷三次、四次或更多次燜火處理步驟。內(nèi)置假體圖案可以是常規(guī)內(nèi)置假體中采用的任何合適的圖案類型。各種示例性的圖案在與本申請同日提交的共同擁有的、共同待批的申請11/_(律師案巻號022265-0005IOUS)中描述，其全部內(nèi)容被納入本文作為參考。除制造方法之外，本發(fā)明還提供了可生物降解的假體，假體包括至少部分地由基本無定形的可生物降解降的聚合物構(gòu)成的管狀體。可生物降解的聚合物經(jīng)處理以在無定形聚合物中產(chǎn)生球晶，在初始結(jié)晶度的基礎(chǔ)上將結(jié)晶度提高至少20%。假體的其他優(yōu)選方面已結(jié)合制造方法在上文中描述。附圖簡要說明圖1是本發(fā)明方法主要步驟的框圖。圖2A和2B顯示了可用本發(fā)明方法制造的示例性的支架結(jié)構(gòu)。圖3顯示了具有徑向擴(kuò)張構(gòu)型的圖2A和2B的支架。圖4顯示了本發(fā)明實(shí)施例中采用的支架圖案。發(fā)明詳述無定形可生物降解的聚合物(結(jié)晶度小于10%)比結(jié)晶聚合物降解更快，但強(qiáng)度不如結(jié)晶聚合物，因而通常不適合用于需要足夠的強(qiáng)度以為血管提供支撐的血管植入體，例如支架。本發(fā)明提供了對無定形聚合物材料的改性方法，使其適合用于可生物降解的支架及其他內(nèi)置假體。適用于根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行改性的無定形材料包括但不限于聚-DL-丙交酯、聚丙交酯-共-乙丙交酯(glycolactide);聚丙交酯-共-聚已酸內(nèi)酯、聚(L-丙交酯-共-l，3-丙二醇碳酸酯)、聚1，3-丙二醇碳酸酯和共聚物；聚羥基丁酸酯和共聚物；聚羥基戊酸酯和共聚物；聚原酸酯和共聚物；聚酐和共聚物；聚亞氨基碳酸酯和共聚物，等等。示例性的支架由無定形材料85/15聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的共聚物制成，經(jīng)加工使其結(jié)晶度比最初的結(jié)晶度提高至少20%，優(yōu)選至少100%，更優(yōu)選至少1000%。在一個實(shí)施方式中，可生物降解的支架不到2年，優(yōu)選不到l年，更優(yōu)選不到9個月即基本降解。根據(jù)本發(fā)明，無定形可生物降解的聚合物材料經(jīng)加工以提高其結(jié)晶度。結(jié)晶度增加可增加聚合物支架材料的強(qiáng)度、儲存壽命和水解穩(wěn)定性。通過在材料中成核和/或使小尺寸球晶生長來引發(fā)該過程和/或提高聚合物材料的結(jié)晶度。由于在生物學(xué)環(huán)境中，改性的聚合物的無定形區(qū)域傾向于通過水解或酶降解而受到破壞，改性的無定形可生物降解的聚合物在加工后，其結(jié)晶度提高且材料強(qiáng)度提高。結(jié)晶度的提高可通過本發(fā)明的"改性"部分所述的過程來實(shí)現(xiàn)，包括加熱、冷卻、加壓、加入添加劑、交聯(lián)和其他步驟中的至少一個步驟。聚合物材料可通過噴射、擠出、模塑、浸漬或其他工藝由選定的無定形共聚物制成管子。無定形聚合物管任選地抽真空到至少-25in.Hg.，燜火處理并驟冷以提高結(jié)晶度。在一個實(shí)施方式中，在環(huán)境溫度下將管子抽真空至1托或以下，以去除水分和溶劑。然后通過加熱至超過聚合物材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度但低于其熔點(diǎn)來進(jìn)行燜火處理。優(yōu)選地，燜火處理溫度比玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)高至少l(TC，更優(yōu)選高至少20°C，甚至更優(yōu)選比Tg高至少3(TC。炳火處理溫度通常比熔點(diǎn)(Tm)低至少5°C，優(yōu)選低至少20°C，甚至更優(yōu)選比聚合物材料的熔點(diǎn)低至少30°C。燜火處理時間介于1分鐘到IO天的范圍內(nèi)，優(yōu)選從30分鐘到3小時，更優(yōu)選從1.5小時到2.5小時。在一個實(shí)施方式中，通過在1秒到1小時，優(yōu)選1分鐘到30分鐘，更優(yōu)選5分鐘到15分鐘的時間內(nèi)，從燜火處理溫度快速冷卻至等于或低于環(huán)境溫度來驟冷經(jīng)炯火處理的管子。在另一實(shí)施方式中，通過在1小時到24小時，優(yōu)選4小時到12小時，更優(yōu)選6小時到IO小時的時間內(nèi)，從燜火處理溫度緩慢冷卻至等于或低于環(huán)境溫度來驟冷經(jīng)燜火處理的管子。在一些情況下，在1分鐘到96小時，更優(yōu)選24小時到72小時的時間內(nèi)，使經(jīng)過熱處理的管子冷卻至低于環(huán)境溫度的溫度，以穩(wěn)定結(jié)晶和/或終止結(jié)晶作用。這種燜火處理和驟冷工藝引發(fā)并促進(jìn)聚合物中的結(jié)晶成核，提高材料機(jī)械強(qiáng)度?？煽刂谱畛醯木蓟鹛幚頊囟群屠鋮s速率，以優(yōu)化結(jié)晶大小和材料區(qū)段。在另一實(shí)施方式中，使未經(jīng)燜火處理處理和/或經(jīng)燜火處理處理的管子曝露于電子束或Y輻射，單劑量或多劑量為5kGy到100kGy，更優(yōu)選10kGy到50kGy的輻射。對支架材料的管子進(jìn)行圖案化，形成具有"擴(kuò)張"直徑的支架或其他內(nèi)置假體，然后巻曲成較小直徑，安裝到遞送導(dǎo)管的氣囊上。支架通常通過激光切割形成圖案，管直徑約為目標(biāo)展開直徑的1-1.3倍，優(yōu)選1.1-1.5倍，更優(yōu)選1.15-1.25倍。例如，將切割成3.5mmX18mm外徑的支架巻曲到3.0mmX18mm的支架遞送導(dǎo)管上。在另一實(shí)施方式中，使未經(jīng)炯火處理和/或經(jīng)燜火處理的支架曝露于電子束或Y輻射，單劑量或多劑量為5kGy到100kGy，更優(yōu)選從10kGy到50kGy的輻射。支架切割期間支架材料可能損失一些結(jié)晶度。在這種情況下，支架在切割后燜火處理和/或進(jìn)行第二次燜火處理以使聚合物重結(jié)晶至較高的結(jié)晶度。因此，經(jīng)切割的支架可進(jìn)行第二次如上文所述的燜火處理。如上所述燜火處理后冷卻的過程可重復(fù)一次或多次，以進(jìn)一步提高結(jié)晶度。在另一實(shí)施方式中，將經(jīng)熱處理的支架冷卻至環(huán)境溫度以下，以鎖定結(jié)晶或終止結(jié)晶作用1分鐘到96小時，更優(yōu)選24小時到72小時。經(jīng)處理的支架或其他內(nèi)置假體可采用包括楔的機(jī)械巻縮機(jī)，例如福迪米迪的MS公司(MachineSolutions,Fortimedix)生產(chǎn)的巻縮機(jī)，巻曲到遞送氣囊上。支架巻曲也可采用以下過程將支架置于收縮管中，以0.1-2英寸/分鐘，更優(yōu)選0.2-0.5英寸/分鐘的速率緩慢拉伸收縮管直到支架被巻曲成所需的巻曲直徑。巻曲期間，支架被加熱至比Tg低2(TC到比Tg高l(TC的溫度持續(xù)30分鐘，更優(yōu)選加熱至比Tg低l(TC到Tg的溫度，最優(yōu)選加熱至支架材料的Tg。該過程有利于或能使支架維持最終的巻曲直徑。巻曲后，通過在將支架固定成巻曲直徑的同時使其曝露于比Tg低20'C到比Tg高l(TC的溫度持續(xù)30分鐘，更優(yōu)選曝露于比Tg低l(TC到Tg的溫度，最優(yōu)選曝露于支架材料的Tg，持續(xù)1分鐘到24小時，更優(yōu)選15分鐘到1小時，以進(jìn)一步提高支架保持巻曲直徑的能力。保持在該巻曲溫度之后，優(yōu)選在使直徑固定在巻曲直徑的同時保持等于或低于環(huán)境溫度直到進(jìn)一步加工處理(即滅菌)。支架可以在支架遞送導(dǎo)管的氣囊上巻曲，或者先單獨(dú)巻曲然后滑到導(dǎo)管氣囊上。在另一實(shí)施方式中，將巻曲的支架冷卻至環(huán)境溫度以下，以鎖定結(jié)晶或終止結(jié)晶作用1分鐘到96小時，更優(yōu)選24小時到72小時。在優(yōu)選實(shí)施方式中，將導(dǎo)管上最終巻曲的支架通過25-30kGy劑量的電子束進(jìn)行滅菌，通常用單劑量30kGy或用多個較小的劑量(例如3X10kGy)。用多個較小劑量滅菌之前、期間和/或之后，支架系統(tǒng)通常保持在環(huán)境溫度以下。經(jīng)包裝和滅菌的支架也可進(jìn)行如上所述的熱處理。在一個實(shí)施方式中，在支架擴(kuò)張期間，大約在可生物降解的支架材料的Tg下加熱可生物降解的聚合物支架。擴(kuò)張期間的溫度可以從比Tg高l(TC到比Tg低10°C。這種支架展開后，所述工藝提供了在從巻曲狀態(tài)擴(kuò)張至擴(kuò)張狀態(tài)之后使支架反沖最小至不到10%的方法。內(nèi)置假體中可加入添加劑以影響強(qiáng)度、反沖或降解速率或它們的組合。添加劑也可影響可生物降解的支架材料的加工處理、輻射不透性或表面粗糙度，等等。添加劑可以是可生物降解或非生物降解的。添加劑可通過摻混、擠出、注塑、涂覆、表面處理、化學(xué)處理、機(jī)械處理、沖壓、或其他方式、或它們的組合摻入可生物降解的支架或聚合物材料中。摻入可生物降解的聚合物材料之前，添加劑可經(jīng)過化學(xué)改性。在一個實(shí)施方式中，添加劑的重量百分比從0.01%到25%，優(yōu)選0.1%到10%，更優(yōu)選1%到5%。在一個實(shí)施方式中，添加劑至少包括納米粘土、納米管、納米顆粒、片狀剝落物(exfoliate)、纖維、須狀物(whisker)、小片狀物(platelet)、納米粉、富勒烯(fullerene)、納米球、沸石、聚合物或其他或其組合。納米粘土的例子包括蒙脫土、蒙脫石、滑石粉、片狀顆粒(platelet-shapedparticle)、改性的粘土或其他或其組合。粘土可為內(nèi)插或片狀剝落的。粘土的例子包括CloisiteNA、93A、30B、25A、15A、IOA或其他或其組合。纖維的例子包括纖維素纖維如亞麻、棉花、人造絲、乙酸酯；蛋白質(zhì)纖維如羊毛或絲；植物纖維；玻璃纖維；碳纖維；金屬纖維；陶瓷纖維；可吸收纖維如聚乙醇酸、聚乳酸、聚葡糖酸酯或其他。須狀物的例子包括..羥基磷灰石須狀物、磷酸三鈣須狀物或其他。在另一實(shí)施方式中，添加劑至少包括改性淀粉、大豆、透明質(zhì)酸、羥基磷灰石、三碳酸酯磷酸酯(tricarbonatephosphate)、陰離子和陽離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、三亞乙基節(jié)基氯化銨(triethylenebenzylammoniumchloride)、降解助劑(pro-degradant)如D2W(來自SP技術(shù)公司(SymphonyPlasticTechnologies))、光致降解添加劑如UV-H(來自WRP公司(WillowRidgePlastics))、氧化性添加劑如PDQ(來自WRP公司(WillowRidgePlastics))、TDPA、聚乳酸及其無規(guī)或嵌段共聚物家族或其他。在另一實(shí)施方式中，添加劑包括電致活化或電解質(zhì)聚合物、吸濕性聚合物、干燥劑或其他。在一個實(shí)施方式中，添加劑是氧化劑，例如酸、高氯酸鹽、硝酸鹽、高錳酸鹽、鹽或其他或其組合。在一個實(shí)施方式中，添加劑是可生物降解的聚合物支架材料單體。例如，乙醇酸是聚乙醇酸或其共聚物支架材料的添加劑。在一個實(shí)施方式中，添加劑可以是水排斥性單體、低聚物或聚合物，例如蜂蠟、低MW聚乙烯或其他。在另一實(shí)施方式中，添加劑可以是水吸引性單體、低聚物或聚合物，例如聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙垸、甘油、咖啡因、利多卡因或其他。在一個實(shí)施方式中，添加劑可能影響可生物降解的聚合物支架材料的結(jié)晶度。PLLA的納米粘土添加劑的例子影響其結(jié)晶度。在另一實(shí)施方式中，可生物降解的聚合物支架材料曝露于諸如Y或電子束的輻射時交聯(lián)而導(dǎo)致結(jié)晶度增加。累積輻射劑量從1kGmy到1000KGray，優(yōu)選5到100KGray，更優(yōu)選10到30KGray。在一個實(shí)施方式中，在37"C的水中，可生物降解的聚合物支架材料的屈服強(qiáng)度是最終強(qiáng)度的至少50%,優(yōu)選最終強(qiáng)度的至少75%，更優(yōu)選最終強(qiáng)度的至少90%。在一個實(shí)施方式中，可生物降解的金屬支架的彈性模量至少為50GPa，優(yōu)選至少100GPa，更優(yōu)選至少150GPa。在另一實(shí)施方式中，在37'C的水中，可生物降解的聚合物支架材料的彈性模量至少為0.5GPa，優(yōu)選至少0.75GPa，更優(yōu)選至少1GPa。在一個實(shí)施方式中，在37t:的水中，可生物降解的聚合物支架材料的屈服應(yīng)變不超過10%，優(yōu)選不超過5%，更優(yōu)選不超過3%。在一個實(shí)施方式中，在37"C的水中，可生物降解的聚合物支架材料的塑性應(yīng)變?yōu)橹辽?0%，更優(yōu)選至少30%，甚至更優(yōu)選至少40%。在一個實(shí)施方式中，在水37'C的中，發(fā)生應(yīng)變的可生物降解的聚合物支架材料的彈性回復(fù)率至多15%,優(yōu)選至多10%，更優(yōu)選至多5%。在一個實(shí)施方式中，可生物降解的支架材料在2年內(nèi)，優(yōu)選1年內(nèi)，更優(yōu)選9個月內(nèi)基本降解。在一個實(shí)施方式中，生理學(xué)條件下至少1個月后擴(kuò)張的可生物降解的支架保留至少25%，優(yōu)選至少40%，更優(yōu)選至少70。/。的強(qiáng)度或反沖。在一個實(shí)施方式中，可生物降解的聚合物支架材料至少通過整體溶蝕、表面溶蝕或其組合而降解。在一個實(shí)施方式中，可生物降解的聚合物支架材料至少通過水解降解、酶降解、氧化降解、光致降解、生理學(xué)環(huán)境下降解或其組合而降解?？缮锝到獾木酆衔镏Ъ懿牧暇哂懈鞣N分子構(gòu)造，例如線性、支化、交聯(lián)、高度支化或樹狀。本發(fā)明中可生物降解的聚合物支架材料的分子量為10KDa到10,000KDa，優(yōu)選100KDa到1000KDa，更優(yōu)選300KDa到600KDa。在另一實(shí)施方式中，通過牽拉、加壓和/或加熱支架材料，提高可生物降解的支架材料中聚合物鏈在徑向和/或縱向方向上的取向，以提高可生物降解的支架材料的結(jié)晶度。在另一實(shí)施方式中，牽拉、加壓和/或加熱支架材料同時或相繼進(jìn)行。在一個實(shí)施方式中，將可生物降解的支架材料放置成至少一個表面抵靠非變形性表面并加壓至200psi，優(yōu)選至少300psi，更優(yōu)選至少500psi。在另一實(shí)施方式中，將可生物降解的支架材料加壓至至少200psi，優(yōu)選至少300psi，更優(yōu)選至少500psi。在一個實(shí)施方式中，將可生物降解的支架材料管子放置在直徑較大的非變形性管子中并加壓至至少200psi，優(yōu)選至少300psi，更優(yōu)選至少500psi。在另一實(shí)施方式中，將可生物降解的支架材料管子加壓至至少200psi，優(yōu)選至少300psi，更優(yōu)選至少500psi。在一個實(shí)施方式中，至少通過將可生物降解的支架材料加熱至超過其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)且低于其熔點(diǎn)溫度來提高聚合物鏈的取向，以增加可生物降解的支架材料的結(jié)晶度。在一個實(shí)施方式中，通過將可生物降解的支架材料加熱至比其Tg高至少l(TC，優(yōu)選高至少20°C，更優(yōu)選比可生物降解的支架材料的Tg高至少30°C的溫度來提高可生物降解的支架材料的結(jié)晶度。在一個實(shí)施方式中，牽拉、加熱和/或加壓以及在真空或非真空下、在升高的溫度進(jìn)行燜火處理后，可生物降解的支架材料的結(jié)晶度提高。在一個實(shí)施方式中，燜火處理溫度低于使可生物降解的支架材料中的聚合物鏈定向所采用的溫度。在另一實(shí)施方式中，燜火處理溫度比使可生物降解的支架材料中的聚合物鏈定向所采用的溫度低至多2(TC，優(yōu)選至多低15°C，更優(yōu)選至多低10°C。在一個實(shí)施方式中，在可生物降解的支架材料的Tg以下，優(yōu)選比可生物降解的支架材料的Tg低至少25'C，更優(yōu)選比Tg低至少50'C，對燜火處理后的可生物降解的支架材料進(jìn)行驟冷。在一個實(shí)施方式中，采用溶劑組合來提高可生物降解的聚合物支架材料的結(jié)晶度，其中一種溶劑的溶解度參數(shù)在聚合物溶解度參數(shù)的10%之內(nèi)，而另一種溶劑的溶解度參數(shù)與聚合物溶解度參數(shù)之間的差異至少為10%.在一個實(shí)施方式中，可生物降解的聚合物支架材料的結(jié)晶度大于10%，優(yōu)選大于25%，更優(yōu)選大于50%。本發(fā)明還提供了改善可生物降解的聚合物支架材料的強(qiáng)度、反沖或降解速率的一致性的方式。實(shí)施例通過噴射無定形共聚物聚(L-丙交酯-共-乙交酯)制備管子，其中含丙交酯85%和乙交酯15%。將聚合物和雷帕霉素類似物溶解在溶劑中，一起噴射以將雷帕霉素引入聚合物支架中。將一心軸置于超聲噴嘴(紐約ST的帶有超聲霧化噴嘴噴射器的微量薄霧系統(tǒng)(MicromistSystemwithUltrasonicAtomizingNozzleSprayer,Sono-Tek，NY))下方，以80rpm的速率旋轉(zhuǎn)并以0.050英寸/分鐘的速率縱向移動。心軸上是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)和雷帕霉素類似物比例為ll:l的溶液。所得管子厚度為0.17mm。將管子在45'C加熱約60小時，在9(TC燜火處理2小時，IO秒內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度或室溫。然后用UV激光將燜火處理的管子切割成圖4所示的設(shè)計(jì)(以其巻曲狀態(tài)顯示)。經(jīng)切割的支架在9(TC燜火處理并在8小時內(nèi)從燜火處理溫度緩慢冷卻至環(huán)境溫度。然后將支架遞送系統(tǒng)包裝到小袋中并通過Y輻射滅菌。經(jīng)熱處理的支架具有比未處理支架更高的徑向強(qiáng)度(表1)。表l:經(jīng)處理和未經(jīng)處理的支架的徑向強(qiáng)度的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>因此，如圖1所示，本發(fā)明方法首先提供了由無定形聚合物組成的管狀體，其中管狀體可通過擠出、模塑、浸漬等方式形成，但優(yōu)選通過噴射到心軸上形成。管狀體可炳火處理以提高結(jié)晶度和強(qiáng)度，通常通過上述加熱和冷卻過程進(jìn)行。然后，可使管狀體圖案化，形成支架或其他內(nèi)置假體，通常通過激光切割進(jìn)行，并且通常在至少一次燜火處理之后進(jìn)行。任選地，可以在圖案化之前和之后都處理管狀體，可以在圖案化之前和之后都不止一次進(jìn)行燜火處理?，F(xiàn)在參考圖2A和2B，適合利用本發(fā)明改性的支架IO具有基本圖案，包括由軸向連桿14連接的多個相鄰的蛇形環(huán)12。如圖所示，支架10包括六個相鄰的蛇形環(huán)12，其中每個環(huán)包括六個蛇形區(qū)段，各蛇形區(qū)段包括在一端由鉸鏈樣冠狀件18連接的一對軸向支桿16。所述環(huán)和區(qū)段的數(shù)目可在寬范圍內(nèi)變化，取決于支架的所需尺寸。根據(jù)本發(fā)明，支承件20位于相鄰的軸向支桿16之間，其連接方式使其能夠隨支桿沿周向擴(kuò)張，通常是伸長，如圖3所示。擴(kuò)張前，支承件20通常是封閉的U形構(gòu)型，如圖2A和2B所示，在蛇形環(huán)12徑向擴(kuò)張期間隨著軸向支桿16圍繞冠狀件18的打開而打開形成淺V形，如圖3所示。支承件20能提高支架沿徑向擴(kuò)張后的環(huán)向強(qiáng)度，擴(kuò)張完成后幫助抵抗反沖，并提供附加面積，用于支承血管或其他管腔壁，并且任選地將藥物輸送到管腔壁內(nèi)。雖然上述內(nèi)容完整描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但也可使用各種可選形式、改進(jìn)形式和等價(jià)形式。因此，上述內(nèi)容不應(yīng)視作對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書限定。權(quán)利要求1.一種制造可生物降解的假體的方法，所述方法包括提供具有初始直徑的管狀體，其中所述管狀體至少部分地由基本無定形的可生物降解的聚合物組成；其中所述管狀體經(jīng)歷改性以提高所述聚合物的結(jié)晶度。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述管狀體經(jīng)歷圖案化以形成能夠徑向收縮或擴(kuò)張的結(jié)構(gòu)。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述改性包括將所述管狀體加熱至超過所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度且低于所述聚合物的熔點(diǎn)的溫度。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述改性包括加熱、冷卻、加壓、交聯(lián)和加入添加劑中的至少一種。5.—種制造可生物降解的假體的方法，所述方法包括提供具有初始直徑的管狀體，所述管狀體至少部分地由基本無定形的可生物降解的聚合物組成，同時所述直徑保持基本不變；將所述管狀體加熱至超過所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度且低于所述聚合物的熔點(diǎn)的溫度；冷卻所述管狀體以提高所述聚合物的結(jié)晶度；和使所述管狀體圖案化，以形成能夠徑向收縮和擴(kuò)張的結(jié)構(gòu)。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述基本無定形的聚合物在加熱和冷卻之前的結(jié)晶度低于10重量％。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述聚合物在加熱和冷卻之后的結(jié)晶度比初始結(jié)晶度提高至少20%。8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述聚合物在加熱和冷卻之后的結(jié)晶度比初始結(jié)晶度提高至少100%。9.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，提供管狀體的步驟包括通過選自擠出、模塑或浸漬的工藝來形成管狀體。10.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，提供管狀體的步驟包括將溶解在溶劑中的所述聚合物噴射到圓柱形結(jié)構(gòu)上。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，添加劑溶解在溶劑中。12.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述管狀體的外徑為2-10毫米，長度為0.01-0.5毫米，壁厚為5-40毫米。13.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚合物選自聚-DL-丙交酯、聚丙交酯-共-乙丙交酯；聚丙交酯-共-聚已酸內(nèi)酯、聚(L-丙交酯-共-1,3-丙二醇碳酸酯)、聚1，3-丙二醇碳酸酯和共聚物；聚羥基丁酸酯和共聚物；聚羥基戊酸酯和共聚物；聚原酸酯和共聚物；聚酐和共聚物；聚亞氨基碳酸酯和共聚物。14.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚合物包括L-丙交酯和乙交酯的共聚物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述共聚物中85重量％是L-丙交酯，15重量％是乙交酯。16.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將所述管狀體加熱至比所述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高至少l(TC且比熔點(diǎn)低至少5。C的溫度，持續(xù)1分鐘到3小時的時間。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，將所述管狀體冷卻至等于或低于環(huán)境溫度。18.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在加熱或冷卻之后使所述管狀體圖案化。19.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在加熱或冷卻之前使所述管狀體圖案化。20.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，圖案化包括激光切割。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述經(jīng)切割的管狀結(jié)構(gòu)包括多個軸向連接的蛇形環(huán)。22.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，圖案化后通過至少一個額外的循環(huán)來加熱和冷卻所述管狀體。23.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將一種物質(zhì)引入所述管狀體中。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)包括選擇用于抑制血管再狹窄的藥物。25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)是選擇用于提高假體強(qiáng)度的添加劑。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑選自納米粘土、納米管、納米顆粒、片狀剝落物、纖維、須狀物、小片狀物、納米粉、富勒烯、納米球和沸石。27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑選自蒙脫土、蒙脫石、滑石粉、片狀顆粒和改性粘土。28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組粘土CloisiteNA、93A、30B、25A、15A和10A。29.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組的纖維亞麻、棉花、人造絲、乙酸酯；羊毛、絲；植物纖維；玻璃纖維；碳纖維；金屬纖維；陶瓷纖維；以及可吸收纖維。30.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組的須狀物羥基磷灰石須狀物、磷酸三鈣須狀物。31.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑選自改性淀粉、大豆、透明質(zhì)酸、羥基磷灰石和三碳酸酯磷酸酯。32.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組的陰離子或陽離子表面活性劑十二垸基硫酸鈉和三亞乙基芐基氯化銨。33.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑選自降解助劑、光致降解添加劑和氧化劑添加劑。34.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑選自電致活化聚合物、電解質(zhì)聚合物、吸濕性聚合物和干燥劑。35.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組的氧化劑酸、高氯酸鹽、硝酸鹽、高錳酸鹽以及它們的鹽。36.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組的水排斥性聚合物蜂蠟和低MW聚乙烯。37.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述添加劑是選自下組的水吸引性物質(zhì)聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙垸、甘油、咖啡因和利多卡因。38.—種可生物降解的假體，其包括至少部分地由基本無定形的可生物降解的聚合物組成的管狀體，其中所述可生物降解的聚合物基本無定形但經(jīng)歷改性，以使其結(jié)晶度相對于初始結(jié)晶度提高至少20%。39.如權(quán)利要求38所述的可生物降解的假體，所述結(jié)晶度為10%到40%。40.如權(quán)利要求38所述的可生物降解的假體，其特征在于，所述聚合物選自聚-DL-丙交酯、聚丙交酯-共-乙丙交酯；聚丙交酯-共-聚已酸內(nèi)酯、聚(L-丙交酯-共-l,3-丙二醇碳酸酯)、聚1，3-丙二醇碳酸酯和共聚物；聚羥基丁酸酯和共聚物；聚羥基戊酸酯和共聚物；聚原酸酯和共聚物；聚酐和共聚物；聚亞氨基碳酸酯和共聚物。41.如權(quán)利要求40所述的可生物降解的假體，其特征在于，所述聚合物包括L-丙交酯和乙交酯的共聚物。42.如權(quán)利要求41所述的可生物降解的假體，其特征在于，所述共聚物中L-丙交酯為85重量％，乙交酯為15重量％。43.如權(quán)利要求38所述的可生物降解的假體，其特征在于，所述改性包括至少一個加熱和冷卻循環(huán)。44.如權(quán)利要求42所述的可生物降解的假體，其特征在于，所述改性至少包括加熱和冷卻的循環(huán)。全文摘要提供了由具有所需的可生物降解特性的無定形聚合物形成的可生物降解的內(nèi)置假體。通過燜火處理以提高結(jié)晶度來提高這種無定形聚合物的強(qiáng)度，同時不顯著增加生物降解時間。文檔編號A61F2/06GK101621971SQ200880006680公開日2010年1月6日申請日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日發(fā)明者J·嚴(yán),V·巴塔,鄭小霞申請人:萬能醫(yī)藥公司