專利名稱：：制備包含金屬氧化物涂層的顆粒的方法和具有金屬氧化物涂層的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及用于制備包含金屬氧化物涂層的顆粒的方法，還涉及包含具有金屬氧化物涂層的顆粒的組合物。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)使用各種方法將金屬氧化物用作封裝材料和諸如化妝品、生物材料、光學(xué)器件、激光、熒光等各種應(yīng)用的基質(zhì)。由雜化無機(jī)-有機(jī)結(jié)構(gòu)組成的、具有可由組成控制的體相性質(zhì)和表面性質(zhì)的殼在Hall，Simon，R.等的"CocondensationofOrganosilicaHybridShellsonNanoparticle，Templates:ADirectSyntheticRoutetoFunctionalizedCore—ShellColloids,Langmuir，i^:1454-1456，2000"中已有描述。Matijevi等在"JournalofColloidandInterfaceScience,第221巻，第1期，2000年1月1日，第133-136頁"中報(bào)道了通過改良的St6ber法在銀顆粒芯上形成二氧化硅殼。他們還在"ColloidsandSurfacesA:PhysicochemicalandEngineeringAspects,第81巻，1993年12月13日，第153-159頁"中報(bào)道了通過丁氧基鈦(IV)的水解形成涂布有無定形二氧化鈦的堿式碳酸銅(II)球形顆粒。在該報(bào)道中作者展示了殼的厚度是如何通過改變實(shí)驗(yàn)條件而變化的。通過用二氧化鈦涂布單分散性的二氧化硅顆粒制備了白色顏料(增白劑)。評(píng)估了該粉末隨顆粒直徑、二氧化鈦殼的厚度和煅燒溫度而改變的遮蓋力(Matijevi等，JournalofColloidandlnterfaceScience,第156巻，第1期，1993年3月1日，第56-65頁)。如VanBruggen，M.P.B.在"PreparationandPropertiesofColloidalCore-ShellRodswithAdjustableAspectRatios,Langmuir，14:2245-2255，1998"中所述，已將膠體勃姆石(A100H)棒用作芯來制備具有二氧化硅殼的棒狀物。Makarova，OlgaV.等在"AdsorptionandEncapsulationofFluorescentProbesinNanoparticles，T.Phys.Chem.B,103:9080-9084,1999"中報(bào)道了將熒光分子包封在二氧化硅"纟內(nèi)米氣泡(nanobubble)，，中的方法。B卿on，Philippe(B卿on，Philippe,Surfacetreatmentofpigments.Treatmentwithinorganicmaterials,ProgressinOrganicCoatings29:39-43，1996)報(bào)道了用無機(jī)材料處理顏料的新方法。Mikrajuddin等(Mikrajuddin等，Stabl印hotoluminescenceofzincoxidequantumdotsinsilicariMioparticlesmatrixpreparedbythecombinedsol-gelaridspraydryingmethod,JournalofA卯liedPhysics，巡11，2001)報(bào)道了相對(duì)于Zn0膠體具有改善的光致發(fā)光穩(wěn)定性的Zn0/Si02納米復(fù)合物。Villalobos，Guillermo，R.等在"ProtectiveSilicaCoatingsonZinc-Sulfide-BasedPhosphorParticles,J.Am.Ceram.Soc.，巡(8):2128-2130，2002"中描述了采用噴霧干燥法將15nm厚的Si02連續(xù)涂層施加在ZnS:Ag磷光體顆粒上。Iskandar等已報(bào)道了通過氣溶膠噴霧法制備微膠囊化粉末的方法。所述粉末是通過將兩種類型的溶膠或溶膠混合物前體水溶液混合而制得的(Iskandar,Ferry等，Preparationofmicroencapsulatedpowdersbyanaerosolspraymethodandtheiropticalproperties,AdvancedPowderTechnol.14(3):349-367,2003)。Iskandar等(Controlofthemorphologyofnanostructuredparticlespreparedbythespraydryingofananoparticlesol.JColloidInterfaceSci.，265(2):296-303，2003)另夕卜還描述了對(duì)由二氧化硅納米顆粒溶膠的噴霧干燥制得的顆粒形態(tài)產(chǎn)生影響的參數(shù)。采用逐層(layerbylayer)技術(shù)涂布二氧化硅的方法已在以下文獻(xiàn)中有所描述Dun，Huijuan等的"Layer_by_LayerSelf-AssemblyofMultilayerZirconiaNanoparticlesonSilicaSpheresforHPLXPackings,Anal，Chem.，76:5016-5023，2004，，；Yuan，Junjie等的"OrganicPigmentParticlesCoatedwithColloidalNano-SilicaParticlesviaLayer_by_LayerAssembly,Chem.Mater.，jj_(4):3587-3594，2005，，；禾卩Chung，Chau_Chyun等的"AqueousSynthesisofY202S:Eu/SilicaCore-ShellParticles,J.Am.Ceram.Soc.，巡(5):1341-1344，2005"。在Jean，Jau-Ho等的"Y202S:EuRedPhosphorPowdersCoatedwithSilica，J.Am.Ceram.Soc.，^(8):1928-1934，2000"中描述了采用溶膠-凝膠法和異相凝聚技術(shù)的涂布有二氧化硅的Y202:Eu紅色磷光體粉末。Wilhelm，P.等(Wilhelm，P.等，On-linetrackingofthecoatingofnanoscaledsilicawithtitaniananoparticlesviazeta_potentialmeasurements,JournalofColloidandInterfaceScience,293:88—92，2006)手艮道了通過異相凝聚而直接涂布有二氧化鈦納米顆粒的納米尺寸的球形顆粒。在Merikhi，J.等的"AdhesionofColloidalSi02ParticlesonZnS-TypePhosphorSurfaces,JournalofColloidandInterfaceScience,228:121-126，2000"中已研究了膠體二氧化硅顆粒與ZnS型磷光體表面的相互作用。在Wang，Hongzhi等的"EffectofPolyelectrolyteDispersantsonthePr印arationofSilica—CoatedZincOxideParticlesinAqueousMedia,J.Am.Ceram.Soc.，^(8):1937-1940，2002";美國專利第2，885，366號(hào)；美國專利第3，826，670號(hào)中已描述了利用硅酸鈉得到顆粒上的Si02涂層。在IlerRalphK.的"TheChemistryofSilica,Wiley-Interscienc印ublication，1979，第510-533頁"中描述了二氧化硅凝膠的來源和控制凝膠特性的因素。美國專利第6，303，290號(hào)描述了將生物材料封裝在通過水性膠體的溶膠_凝膠法制得的多孔玻璃狀基質(zhì)中的方法。該方法包括通過控制凝膠特性來將生物材料俘獲在二氧化硅籠狀物中。JP02-002867和JP02-251240公開了主要由二氧化硅制成的球形顆粒，所述顆粒通過二氧化硅和諸如二苯甲酮衍生物或二苯甲酰甲烷衍生物等紫外線濾光劑的共沉淀在油包水乳液中制備。美國專利第6875264號(hào)公開了一種多層效果顏料，所述多層效果顏料包括透明底物、底物上的高折射率材料層以及在第一層上交替存在的低折射率材料層和高折射率材料層。所述高折射率材料可以是二氧化鈦，而所述低折射率材料可以是二氧化硅。美國專利第6090399號(hào)公開了一種控釋組合物，所述組合物包含混合在具有多孔基質(zhì)的金屬氧化物玻璃內(nèi)的一種或多種生物活性化合物。美國專利第7，001，592號(hào)和美國專利第7，037，513號(hào)公開了一種局部施用的組合物(例如洗浴用品)，其中該添加劑含有以溶膠_凝膠封裝的活性劑，所述活性劑可以是防曬劑或非防曬劑。美國專利第7，052，913號(hào)公開了一種用于封裝反應(yīng)中心的生物相容性基質(zhì)(如溶膠_凝膠)，可將該反應(yīng)中心施用于對(duì)象從而將前藥轉(zhuǎn)化為生物活性劑。美國專利第6，303，149號(hào)、第6，238，650號(hào)、第6，468，509號(hào)、第6，436，375號(hào)、US2005037087、US2002064541和國際公開W000/09652、W000/72806、W001/80823、W003/03497、W003/039510、W000/71084、W005/009604和W004/81222公開了溶膠-凝膠微膠囊及其制備方法。歐洲專利EP0934773和美國專利第6，337，089號(hào)教導(dǎo)了包含芯材和由有機(jī)聚硅氧烷制成的膠囊壁的微膠囊及其制造方法。歐洲專利EP0941761和美國專利第6，251，313號(hào)也教導(dǎo)了具有有機(jī)聚硅氧烷殼壁的微膠囊的制備方法。美國專利第4，931，362號(hào)描述了形成微膠囊或微基質(zhì)體的方法，所述微膠囊或微基質(zhì)體在內(nèi)部具有包含與水不互溶的活性成分的與水不互溶的液相。在GB2416524、US6855335、W003/066209中也公開了由溶膠_凝膠法制備的微膠囊?？捎脕肀Ｗo(hù)敏感成分的另一種方法是摻雜在溶膠_凝膠基質(zhì)內(nèi)。在該方法中，制備塊狀物、顆?；蚱渌问?如薄膜)，并將活性成分固定在溶膠-凝膠基質(zhì)的孔隙內(nèi)。所述溶膠_凝膠基質(zhì)摻雜有少量的活性成分。在W098/31333、美國專利第6，495，352號(hào)和美國專利第5292801號(hào)中使用了該方法。因此，普遍認(rèn)為需要且非常有利的是，有一種以金屬氧化物涂布固體水不溶性顆粒物質(zhì)的新方法，該方法能使金屬氧化物層在所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)上生長到期望厚度并且具有可以控制和調(diào)節(jié)所述金屬氧化物層的厚度的優(yōu)點(diǎn)。另外還需要特別是用于皮膚病學(xué)或農(nóng)業(yè)的組合物，所述組合物的特征在于能將活性劑與周圍環(huán)境隔離(通過減少其透過金屬氧化物涂層的浸濾)，由此降低與活性劑有關(guān)的副作用和毒性，但仍能有效控制所述活性劑向治療部位的釋放。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明基于在固體水不溶性顆粒物質(zhì)上獲得厚而致密的金屬氧化物涂層的方法的發(fā)現(xiàn)。通過該新方法形成金屬氧化物層的過程是不可逆的，即該金屬氧化物層在水中分散時(shí)不會(huì)消蝕或崩解。所述新方法還使得能夠獲得更致密層并且能精細(xì)調(diào)節(jié)金屬氧化層的寬度，因而使得可以更好地控制在應(yīng)用于表面時(shí)(如皮膚或粘膜，或者有害生物侵襲的表面)活性成分從微顆粒中的釋放。所述新方法包括在水性介質(zhì)中用離子添加劑(例如，第一陽離子添加劑)處理固體水不溶性顆粒物質(zhì)以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；通過沉淀金屬氧化物鹽來涂布所述顆粒物質(zhì)；和老化所述涂層。將涂布步驟再重復(fù)至少4次，優(yōu)選再重復(fù)4次約1000次，更優(yōu)選4次約300次，再更優(yōu)選4次約100次。老化步驟在所述方法的最后進(jìn)行。最優(yōu)選的是，在重復(fù)的涂布步驟(即再重復(fù)至少4次的涂布步驟)之間不進(jìn)行老化，而僅在所述方法的最后進(jìn)行老化。所述方法包括將在下文中詳細(xì)說明的額外步驟，如用表面粘合第二陽離子添加劑處理如此形成的涂層以便在該涂層上獲得正電荷，其目的是修飾金屬氧化物層的表面電荷以使其對(duì)于進(jìn)一步以與上述方法相似的方法通過其他金屬氧化物層的涂布有反應(yīng)性。作為另一種選擇，或?qū)λ鲫栯x子添加劑的補(bǔ)充，可以使用非離子表面粘合添加劑(例如，非離子聚合物)。在不受理論約束的情況下，這些非離子添加劑可以充當(dāng)粘合材料從而使得另外的金屬氧化物層能沉淀在已涂布的金屬氧化物層上。所述方法還可以包括例如通過如過濾、離心或傾析等來將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)分離的步驟；且必要時(shí)包括將所獲的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)洗滌并重新分散到水性介質(zhì)中的步驟。新的制備方法使得能在顆粒物質(zhì)上形成和生長一層或多層厚金屬氧化物涂層，并且能夠精細(xì)地控制所獲涂層的寬度。對(duì)于活性成分應(yīng)與其周圍環(huán)境隔離且能夠透過金屬氧化物層而逐漸被釋放的某些應(yīng)用，這特別有利。示例性應(yīng)用是皮膚病或化妝品應(yīng)用，以及在家用殺蟲劑、園藝用殺蟲劑或農(nóng)用殺蟲劑方面的應(yīng)用。這種新方法使得能夠精細(xì)調(diào)節(jié)和控制金屬氧化物層的厚度。優(yōu)選的是涂層可達(dá)到與未經(jīng)涂布的活性劑組合物相比基本上相同或更大的活性劑的治療效果和減小的副作用。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用金屬氧化物涂布固體水不溶性顆粒物質(zhì)的方法，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序從而獲得涂布有金屬氧化物涂層的顆粒物質(zhì)，所述涂布工序包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在其上形成金屬氧化物層；(c)將步驟(b)再重復(fù)至少4次；禾口(d)使所述涂層老化。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過如本發(fā)明所述的方法獲得的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療對(duì)象的表面狀況的方法，所述方法包括在表面上局部施用包含如本發(fā)明所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的組合物，所述顆粒物質(zhì)是局部皮膚病用活性劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如本發(fā)明所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)在皮膚或粘膜上的局部施用中的應(yīng)用，所述顆粒物質(zhì)是局部皮膚病用活性劑。根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、減少或消滅區(qū)域內(nèi)的有害生物的方法，所述方法包括對(duì)所述有害生物的區(qū)域施以殺蟲有效量的殺蟲組合物，所述殺蟲組合物包含如本發(fā)明所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)是殺蟲劑。本發(fā)明還提供了包含涂布有金屬氧化物層的顆粒物質(zhì)的顆粒，其中(i)所述金屬氧化物層的寬度是O.l微米10微米；和(ii)所述顆粒的特征在于使用槳法，在溶出測(cè)試儀中，采用能溶解所述顆粒物質(zhì)的介質(zhì)(通常是如乙腈、十四烷酸異丙酯、乙醇或甲醇等有機(jī)類溶劑)，且溶解量為所述顆粒物質(zhì)的濃度低于該顆粒物質(zhì)的溶解度，在此條件下進(jìn)行測(cè)試時(shí)，與粒徑與所述顆粒中的顆粒物質(zhì)基本上相同的游離形式的顆粒物質(zhì)的溶解相比，從所述顆粒中釋放50重量％的所述顆粒物質(zhì)所用的時(shí)間至少高兩倍，優(yōu)選為高三倍，更優(yōu)選為高五倍，且最優(yōu)選為高十倍。9本發(fā)明還提供了包含由固體水不溶性顆粒物質(zhì)組成的芯的顆粒；所述芯涂布有金屬氧化物層；其中，所述金屬氧化物層基本上不處于無定形形式和/或晶體形式。術(shù)語"所述金屬氧化物層基本上不處于無定形形式和/或晶體形式"意在表示不能通過如X射線衍射等方法檢測(cè)到無定形金屬氧化物(在該金屬氧化物為純凈形式的情況下為無定形)或晶體金屬氧化物(在該金屬氧化物為純凈形式的情況下，該金屬氧化物含有晶體材料，或?yàn)榧儍舻木w)的明顯區(qū)域。非無定形和/或非晶體金屬氧化物層是指金屬氧化物與粘合添加劑共同構(gòu)造的復(fù)合物。這些粘合添加劑可以是例如中斷連續(xù)的金屬氧化物區(qū)域的形成從而導(dǎo)致非無定形和非晶體金屬氧化物形式的聚合物。非無定形和非晶體金屬氧化物形式的特征是沒有純凈形式的金屬氧化物所特有的任何X射線衍射峰。例如，如果純凈形式的金屬氧化物是無定形的，則可以檢測(cè)到一個(gè)或多個(gè)特征性X射線衍射峰。這種情況可能正如帶有純金屬氧化物涂層的顆粒的情況。在根據(jù)本發(fā)明該方面的顆粒的情況中，無定形形式特有的特征性X射線衍射峰缺失、偏移或變平。一個(gè)實(shí)例是具有二氧化硅類涂層的顆粒，該顆粒與具有無定形二氧化硅涂層的顆粒相比會(huì)具有不同的峰——即缺失、偏移或變平。在其純凈形式含有晶體區(qū)域或是純凈的晶體的金屬氧化物的情況中，在復(fù)合物涂層的情況中，晶體形式特有的峰缺失、偏移或變平。因此，X射線衍射可以起到將本發(fā)明該方面的顆粒與其它顆粒區(qū)分開的作用。圖1顯示了樣品SGT025的BP0釋放速率，所述樣品SGT025根據(jù)實(shí)施例1的涂布工序采用步驟2b:涂布選項(xiàng)#2來制備。重復(fù)涂布次數(shù)為20、30、40。在25t:進(jìn)行96小時(shí)的老化。將釋放速率與游離BPO進(jìn)行比較。圖2顯示了樣品SGT010的BPO釋放速率，所述樣品SGT010根據(jù)實(shí)施例1的涂布工序采用步驟2a:涂布選項(xiàng)ftl來制備。重復(fù)涂布次數(shù)為20、35。在25。C進(jìn)行72小時(shí)的老化。將釋放速率與游離BPO進(jìn)行比較。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及用金屬氧化物涂布固體水不溶性顆粒物質(zhì)的方法，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序從而獲得涂布有金屬氧化物涂層的顆粒物質(zhì)，所述操作包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在其上形成金屬氧化物層；(c)將步驟(b)再重復(fù)至少4次；禾口(d)使所述涂層老化。此處所用的術(shù)語"固體水不溶性顆粒物質(zhì)"是指室溫(20°C)時(shí)在水中溶解度小于1重量％、通常小于0.5重量％且有時(shí)小于0.1重量％的固體材料。所述"固體水不溶性顆粒物質(zhì)"構(gòu)成了由所述方法得到的顆粒的"芯"。固體水不溶性顆粒物質(zhì)優(yōu)選以能夠懸浮在水中的細(xì)分態(tài)存在，例如其D9。(參見下述定義)優(yōu)選在O.3微米50微米范圍內(nèi)的細(xì)分粉末形式。這樣的顆粒物質(zhì)在有或沒有表面活性劑的協(xié)助下都易于通過攪拌而懸浮在水性體系中。所述"固體水不溶性顆粒物質(zhì)"可由活性成分本身組成或可由活性成分和賦形劑(例如固體載體)組成。本發(fā)明中術(shù)語"固體水不溶性顆粒物質(zhì)"和"顆粒物質(zhì)"可互換使用。在本發(fā)明中，術(shù)語"層"、"涂層"和類似術(shù)語是指在顆粒或顆粒物質(zhì)周圍形成的金屬氧化物層。所述層或涂層可能不總是完整的或均勻的，并且可能不一定達(dá)到對(duì)顆粒物質(zhì)或顆粒表面的完全覆蓋?？梢岳斫?，隨著涂布過程的進(jìn)行，在重復(fù)所述涂布步驟后可獲得對(duì)所述顆粒物質(zhì)更均勻的涂布和更完全的覆蓋。此處在所述方法的步驟(a)中所用的術(shù)語"分散體"是指顆粒物質(zhì)在水性介質(zhì)中的固體分散體。所述方法的步驟(a)可以進(jìn)而包括例如通過研磨或勻化而將顆粒物質(zhì)的粒徑減小至所需粒徑。芯(即固體水不溶性顆粒物質(zhì))可以是任何形狀，例如棒狀、板狀、橢圓形、立方體形或球形。將通過顆粒的D9。來表示顆粒的尺寸，D9。是指90%的顆粒具有等于或小于所述尺寸的尺寸(以體積計(jì))。因而，例如，對(duì)于表述的直徑為10微米("micron")的球形顆粒而言，這意味著顆粒的Dw為IO微米?？梢酝ㄟ^激光衍射測(cè)量D,對(duì)于非球形的顆粒而言，D9。指多個(gè)顆粒的直徑平均值。在芯是球形的情況下，直徑(D9。)可在0.3微米90微米范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.3微米50微米，更優(yōu)選為1微米50微米，甚至更優(yōu)選為5微米30微米。術(shù)語"D9?？稍?.3微米90微米范圍內(nèi)"是指90%體積的顆粒(在該情況下是顆粒的芯)可以小于或等于0.3微米90微米范圍內(nèi)的值。對(duì)大致呈立方體形狀的芯或具有類似于立方體的形狀的芯而言，邊的平均尺寸可在0.3微米80微米范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.3微米40微米，更優(yōu)選為0.8微米40微米，甚至更優(yōu)選為4微米15微米。對(duì)棒狀、橢圓體狀和板狀的芯而言，最大尺寸(最長軸的尺寸)通常在10微米100微米范圍內(nèi)，優(yōu)選為15微米50微米；且最小尺寸通常在0.5微米20微米范圍內(nèi)，而更優(yōu)選為2微米10微米。除非特別指出，此處所用的術(shù)語"顆粒"是指涂布有金屬氧化物的顆粒物質(zhì)?？梢岳斫?，由所述方法獲得的某些顆粒有時(shí)會(huì)由固體水不溶性顆粒物質(zhì)的兩個(gè)以上的原始顆粒構(gòu)成，因此有時(shí)會(huì)包含多個(gè)芯，這些芯通過金屬氧化物區(qū)彼此隔開。芯可以是有機(jī)或無機(jī)材料。所述芯優(yōu)選由除金屬氧化物以外的材料組成?；陬w粒的總重量，固體水不溶性顆粒物質(zhì)(芯材)的重量可在99重量％50重量％范圍內(nèi)，更優(yōu)選在97重量％50重量％范圍內(nèi)。芯材可以是晶體形式、無定形形式或其組合。芯材可以是化妝品活性劑、藥物活性劑或農(nóng)用化學(xué)品活性劑。優(yōu)選將上述方法的步驟(c)重復(fù)4次約1000次。這意味著優(yōu)選將上述方法的步驟(b)重復(fù)4次約1000次。所述方法優(yōu)選包括將步驟(c)重復(fù)4次約300次，且更優(yōu)選為4次約100次。甚至更優(yōu)選將上述方法的步驟(c)重復(fù)5次80次且最優(yōu)選為5次50次。這意味著優(yōu)選將步驟(b)如上對(duì)于步驟(c)所述來進(jìn)行重復(fù)。術(shù)語"重復(fù)4次約1000次"是指可以將所述方法重復(fù)4次、5次、6次、7次、8次、9次等，直至并包括約1000次。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，步驟(d)進(jìn)而包括在老化后將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)例如通過過濾、離心或傾析從分散用水性介質(zhì)中分離，并在必要時(shí)進(jìn)行清洗和將所得的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)重新分散在水性介質(zhì)中。在涂布過程期間，優(yōu)選水性介質(zhì)中至少50%的顆粒物質(zhì)(活性劑)含量在涂布過程期間處在固態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與第一陽離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序，所述涂布工序包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在所述顆粒物質(zhì)上形成金屬氧化物涂層；(bl)在水性介質(zhì)中，將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)與表面粘合添加劑接觸，所述表面粘合添加劑是(i)第二陽離子添加劑和/或(ii)非離子添加劑；(b2)對(duì)步驟(bl)中所獲的顆粒物質(zhì)進(jìn)行如步驟(b)中的涂布工序；(c)將步驟(bl)和(b2)再重復(fù)至少3次；禾口(d)使所述金屬氧化物涂層老化。所述方法優(yōu)選包括將步驟(c)重復(fù)3次約1000次。所述方法優(yōu)選包括將步驟(c)重復(fù)3次約300次，且更優(yōu)選為3次約100次。如此處所用，術(shù)語"將步驟(c)重復(fù)3次約1000次"是指可以將所述方法重復(fù)3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次等直至并包括約1000次。這意味著優(yōu)選將步驟(bl)和(b2)如上對(duì)于步驟(c)所述來進(jìn)行重復(fù)。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與陰離子添加劑、第一陽離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序，所述涂布工序包括在使金屬氧化物鹽所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在所述顆粒物質(zhì)上形成金屬氧化物涂層；(bl)在水性介質(zhì)中，將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)與表面粘合添加劑接觸，所述表面粘合添加劑是(i)第二陽離子添加劑和/或(ii)非離子添加劑；(b2)對(duì)步驟(bl)中所獲的顆粒物質(zhì)進(jìn)行如步驟(b)中的涂布工序；(c)將步驟(bl)和(b2)再重復(fù)至少3次；禾口(d)使所述金屬氧化物涂層老化。當(dāng)在所述方法的步驟(a)中使用陰離子添加劑和第一陽離子添加劑時(shí)，優(yōu)選將所述陰離子添加劑在所述第一陽離子添加劑之前添加?？梢詫⒉襟E(c)重復(fù)3次約1000次。優(yōu)選將步驟(c)重復(fù)3次約300次，且更優(yōu)選為3次約100次。這意味著優(yōu)選將步驟(bl)和(b2)如上對(duì)于步驟(c)所述來進(jìn)行重復(fù)。所述方法的步驟(a)中所用的離子添加劑(如第一陽離子添加劑)具有雙重效果如下所述在所述顆粒物質(zhì)表面上形成正電荷，以及充當(dāng)潤濕劑，由此使所述顆粒物質(zhì)分散為離散的芯顆粒，其中每個(gè)芯顆粒都獨(dú)自懸浮在水性介質(zhì)中。所述方法的步驟(a)可以例如通過以下方式進(jìn)行(i)使所述顆粒物質(zhì)與干燥離子添加劑接觸，然后將兩者懸浮在水性介質(zhì)中，以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體，或作為另一種選擇，(ii)將所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)懸浮在包含離子添加劑的水性介質(zhì)中，以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體。根據(jù)所述方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法可以包括(a)使所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)與離子添加劑和水性介質(zhì)接觸，以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體，所述離子添加劑選自(i)陰離子添加劑、(ii)第一陽離子添加劑及其組合；和如本文所述的(b)、(bl)、(b2)、(c)、(d)。所述分散體中的離子添加劑的濃度可以為約O.001重量％約30重量％，優(yōu)選為約0.01重量％約10重量％且最優(yōu)選為0.1重量％約5重量％。所述水分散體的固體含量可以為約O.1重量％約80重量％，優(yōu)選為約1重量％約60重量％，最優(yōu)選為約3重量％約50重量％。步驟(a)的目的是通過采用離子添加劑來改變所述顆粒物質(zhì)的電荷從而使其對(duì)所述金屬氧化物層的連接具有反應(yīng)性。為了制備所述顆粒的芯材，應(yīng)該以離子添加劑(例如陽離子添加劑)適當(dāng)涂布所述顆粒物質(zhì)，從而能將其連接到沉淀的金屬氧化物鹽。優(yōu)選的是，所述離子添加劑選自陽離子添加劑、陰離子添加劑及其組合。所述陽離子添加劑可以為陽離子表面活性劑和/或陽離子聚合物。所述陰離子添加劑可以為陰離子表面活性劑和/或陰離子聚合物。例如通過將所述顆粒物質(zhì)與陽離子表面活性劑和/或陽離子聚合物或者陰離子表面活性劑和陽離子添加劑(例如陽離子表面活性劑和/或陽離子聚合物)的溶液混合，使所述顆粒物質(zhì)與離子添加劑接觸。陽離子和陰離子表面活性劑可以特別有效地吸附到顆粒物質(zhì)的表面上。所述離子添加劑也可以是與陽離子添加劑組合使用的陰離子聚合物。需要將所述陽離子表面活性劑和/或陽離子聚合物和進(jìn)而在必要時(shí)將陰離子表面活性劑(或陰離子聚合物)以足夠的量使用以便在所述顆粒物質(zhì)表面提供正電荷。優(yōu)選的是單層的離子添加劑，但涂層無須連續(xù)。有至少數(shù)點(diǎn)陽離子添加劑即足夠。這些點(diǎn)就將充當(dāng)用于連接金屬氧化物層的錨。優(yōu)選的是這些錨點(diǎn)在芯表面相當(dāng)均勻地分布，從而隨著金屬氧化物層的累積，該金屬氧化物層將橋連在所述芯上并與其牢固地連接。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述第一陽離子添加劑和第二陽離子添加劑相同。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，第一陽離子添加劑和第二陽離子添加劑不同。更優(yōu)選的是，第一離子添加劑是陰離子表面活性劑并且第二離子添加劑是陽離子聚合物。最優(yōu)選的是，第一陽離子添加劑是陽離子表面活性劑并且第二陽離子添加劑是陽離子聚合物。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，第一陽離子添加劑是陽離子表面活性劑并且步驟(bl)中的添加劑是非離子添加劑(例如非離子聚合物)。優(yōu)選將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)與第二陽離子添加劑混合，并且最優(yōu)選的是所述混合在劇烈攪拌下進(jìn)行(例如混合器速度在1000rpm以上)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法在步驟(d)之后還包括(e)將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)從水性介質(zhì)中分離，并在必要時(shí)進(jìn)行清洗和將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)重新分散在水性介質(zhì)中。經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的分離優(yōu)選通過如過濾、離心、傾析、透析等方法或通過蒸發(fā)水性介質(zhì)來進(jìn)行。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，步驟(b)包括將金屬氧化物鹽添加到水性介質(zhì)中；并在必要時(shí)使所述水性介質(zhì)酸化。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，步驟(b2)包括將金屬氧化物鹽添加到水性介質(zhì)中；并在必要時(shí)使所述水性介質(zhì)酸化。優(yōu)選的是步驟(bl)還包括在添加第二陽離子添加劑之前將(b)中所獲的分散體的pH值調(diào)節(jié)至高于金屬氧化物的等電點(diǎn)的值，更優(yōu)選的是在添加第二陽離子添加劑之前將(b)中所獲的分散體的pH值調(diào)節(jié)至比金屬氧化物的等電點(diǎn)至少高約l個(gè)單位的pH值。優(yōu)選的是步驟(bl)還包括在添加(i)第二陽離子添加劑和/或(ii)非離子添加劑之前將(b)中所獲的分散體的pH值調(diào)節(jié)至高于金屬氧化物的等電點(diǎn)的值，更優(yōu)選的是在添加(i)第二陽離子添加劑和/或(ii)非離子添加劑之前將(b)中所獲的分散體的pH值調(diào)節(jié)至比金屬氧化物的等電點(diǎn)至少高約1個(gè)單位的pH值。例如，如果金屬氧化物是二氧化硅(例如等電點(diǎn)在1.72.5范圍內(nèi)的二氧化硅)，則優(yōu)選pH值可以至少在約2.56.5的范圍內(nèi)。將分散體的pH值調(diào)節(jié)至高于金屬氧化物的等電點(diǎn)的值的目的是在顆粒物質(zhì)表面形成帶負(fù)電的金屬氧化物，所述帶負(fù)電的金屬氧化物將與第二陽離子添加劑的正電荷結(jié)合，由此使得第二陽離子添加劑能連接到顆粒物質(zhì)表面。非離子添加劑是一類與表面粘附的添加劑("表面粘附劑")。一個(gè)實(shí)例是非離子聚合物。非離子添加劑可以單獨(dú)使用或與第二陽離子表面活性劑一同使用。不希望受理論束縛，表面粘附劑的性質(zhì)可能是通過如羥基或氨基等與氫結(jié)合的基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)的。這使得能在之前沉淀的金屬氧化物層上再粘附一層金屬氧化物。在步驟(b)或(b2)各自中顆粒物質(zhì)/金屬氧化物鹽的重量比優(yōu)選為約5，000/1約20/1，優(yōu)選為約5,000/1約30/1，或約5,000/1約40/1，更優(yōu)選為約1,000/1約40/1，且最優(yōu)選為約500/1約80/1。步驟(bl)中的顆粒物質(zhì)/陽離子添加劑之比優(yōu)選為約25，000/1約50/1，優(yōu)選為約5，000/1約100/1，且最優(yōu)選為約2000/1約200/1。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟(b)或(b2)各自中顆粒物質(zhì)/金屬氧化物鹽的重量比為約5，000約65/1，且更優(yōu)選為約1000/1約100/1。步驟(bl)中的顆粒物質(zhì)/陽離子添加劑的重量比優(yōu)選為約10，000/1約100/1，且更優(yōu)選為約5000/1約200/1。步驟(d)中的老化對(duì)于獲得強(qiáng)化且致密的金屬氧化物層至關(guān)重要。優(yōu)選的是步驟(d)包括將pH值升高至39范圍內(nèi)的值并在該pH值將懸浮液混合。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，步驟(d)包括將pH值升高至39范圍內(nèi)的值并在該pH值將懸浮液混合至少2h的時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，步驟(d)包括將pH值升高至39范圍內(nèi)的值，優(yōu)選為57的范圍內(nèi)的值，并在該pH范圍內(nèi)例如通過攪拌將懸浮液(分散體)混合例如至少2h(兩小時(shí))的時(shí)間。優(yōu)選攪拌2h96h，更具體為2h72h，更優(yōu)選為至少10h(例如10h72h)。所述攪拌優(yōu)選為溫和攪拌，優(yōu)選為在200rpm500rpm的范圍內(nèi)。在老化完成后，(由于所形成的硬金屬氧化物層)將易于進(jìn)行分離(例如過濾、離心或傾析)并且易于將所得的塊狀物或濃縮分散體重新分散在水性介質(zhì)中以形成顆粒的分散體。步驟(d)中的老化的目的是獲得強(qiáng)化且更致密的金屬氧化物層。在不存在老化步驟時(shí)，由于金屬氧化物鹽在沉淀時(shí)形成了可能在分離和洗滌時(shí)崩解或消蝕的凝膠金屬氧化物層，因而將獲得更薄更軟的金屬氧化物層?？梢栽?°C90。C的溫度進(jìn)行老化，優(yōu)選在15°C60。C且最優(yōu)選在20°C40°C的溫度進(jìn)行老化。因此，所述方法最后重復(fù)的涂布步驟和老化步驟還使得能夠生長更厚更強(qiáng)的金屬氧化物層。最優(yōu)選的是，不在重復(fù)的涂布步驟之間(即在重復(fù)的涂布步驟(b)之間)進(jìn)行老化，而僅在所述方法的最后進(jìn)行老化。因而最優(yōu)選的是僅在本文所述的方法的最后進(jìn)行老化。根據(jù)某些實(shí)施方式，所述方法可以還包括在涂布工序之間添加膠體金屬氧化物懸浮液，優(yōu)選為水性類懸浮液(包含納米金屬氧化物(金屬氧化物的納米顆粒))。優(yōu)選的是，所述膠體金屬氧化物懸浮液選自膠體二氧化硅懸浮液、膠體二氧化鈦懸浮液、膠體氧化鋁懸浮液、膠體氧化鋯懸浮液、膠體ZnO懸浮液及其混合物?？梢栽谕坎歼^程期間(例如在步驟(b)的重復(fù)步驟的一步或多步中)添加膠體金屬氧化物懸浮液。納米金屬氧化物的直徑尺寸優(yōu)選在5nm100nm的范圍內(nèi)(平均粒徑直徑)。納米金屬氧化物與金屬氧化物鹽的重量比可以在95:5i:99的范圍內(nèi)，優(yōu)選為80:205:95，更優(yōu)選為70:30io:90，最優(yōu)選為約eo:4020:80。納米金屬氧化物與金屬氧化物鹽的重量比可以為約50:50。根據(jù)其它實(shí)施方式，所述方法不包括在涂布過程期間添加膠體金屬氧化物懸浮液。根據(jù)該實(shí)施方式，在涂布過程期間不添加納米金屬氧化物顆粒(金屬氧化物的納米顆粒)。如此處所用，術(shù)語"金屬氧化物涂層"或"金屬氧化物層"包括單個(gè)加工步驟的產(chǎn)物以及如上所述的通過步驟(c)的重復(fù)加工步驟而將最初的經(jīng)涂布的顆粒進(jìn)一步加工的過程的產(chǎn)物。固體水不溶性顆粒物質(zhì)可以是藥物活性成分、化妝品活性成分或農(nóng)用化學(xué)品活性成分。固體水不溶性顆粒物質(zhì)優(yōu)選為皮膚病用活性劑。優(yōu)選的是所述皮膚病用活性劑選自抗真菌劑、抗菌劑、消炎劑、止癢劑、抗銀屑病劑和抗痤瘡劑。所述皮膚病用藥劑也可以是任何上述藥劑的組合。所述抗菌劑可以是抑菌藥或殺菌藥。所述皮膚病用活性劑可以是例如，如酮康唑等抗真菌劑；如甲硝唑或紅霉素等抑菌藥；如桿菌肽等殺菌藥；如莫米松糠酸酯、醋丙甲潑尼龍、潑尼卡酯、曲安奈德、醋酸氟輕松、去羥米松、倍他米松戊酸酯或莫米松糠酸酯等糖皮質(zhì)激素類；如鹽酸多塞平等止癢15劑；以及諸如過氧化苯甲酰、壬二酸、如維A酸(全反式視黃酸)、他佐羅汀、異維A酸或阿達(dá)帕林等類視色素等抗痤瘡劑。更優(yōu)選的是所述活性劑(例如抗痤瘡劑)選自過氧化苯甲酰、類視色素及其混合物。最優(yōu)選的是所述活性劑(例如抗痤瘡劑)為過氧化苯甲酰。所述農(nóng)用化學(xué)品藥劑可以是殺蟲劑。在本發(fā)明的實(shí)踐中可以采用的殺蟲劑包括廣泛的除草劑、殺線蟲劑、殺蟲劑、殺螨劑、殺真菌劑、植物生長促進(jìn)或控制化學(xué)品和在室溫為固體的其它作物處理產(chǎn)品。本令頁域普通技術(shù)人員會(huì)g通過查閱如"AshgateHandbookofPesticidesandAgriculturalChemicals,G.W.A.Milne(ed.)，WileyPublishers(2000)"等參考文獻(xiàn)來找到一列表的合適殺蟲劑。也可以采用兩種以上的殺蟲劑的組合?？梢圆捎玫臍⑾x劑的說明性實(shí)例是嘧菌酯(Azoxystrobin)、多菌靈(Carbendazim)、百菌清(Chlorothalonil)、氧氯化銅(Copper-oxychloride)、氰霜唑(Cyazofamid)、霜脲氰(Cymoxanil)、環(huán)唑醇(Cyproconazole)、烯酰嗎啉(Dimethomorph)、氟環(huán)唑(Epoxiconazole)、氟啶胺(Fluazinam)、氟硅唑(Flusilazole)、氟酰胺(Flutolanil)、粉唑醇(Folutriafol)、醚菌酯(Kresoxim-methyl)、代森錳鋅(Mancozeb)、代森錳(Maneb)、戊菌隆(Pencycuron)、唑菌胺酉旨(Pyraclostrobin)、戊唑醇(Tebuconazole)、甲基石t菌靈(Thiophanate—methyl)、月虧菌酉旨(Trifloxystrobin)、福美鋅(Ziram)、苯草醚(Aclonifen)、莠滅凈(Ametryn)、氨唑草酮(Amicarbazone)、阿特拉津(Atrazine)、苯達(dá)松(Bentazone)、氯嘧磺隆(Chlorimuron-ethyl)、氰氟草酯(Cyhalofop-butyl)、乙丁烯氟靈(Ethalfluralin)、乙呋草黃(Ethof麗sate)、雙氟磺草胺(Florasulam)、氟噻草胺(Flufenacet)、唑嘧磺草胺(Flumetsulam)、氟磺胺草醚(Fomesafen)、氯妣嘧磺隆(Halosulfuron-methyl)、甲氧咪草煙(Imazamox)、甲咪唑煙酸(Imazapic)、咪唑乙煙酸(Imazethapyr)、咪唑煙酸(Imazapyr)、咪唑喹啉酸(Imazaquin)、異丙隆(Isoproturon)、異惡唑草酮(Isoxaflutole)、乳氟禾草靈(Lactofen)、利谷隆(Li皿ron)、甲基磺草酮(Mesotrione)、苯嗪草酮(Metamitron)、妣草胺(Metazachlor)、甲氧隆(Metoxuron)、嗪草酮(Metribuzin)、甲磺隆(Metsulfuron-methyl)、乙氧氟草醚(0xyfluorfen)、二甲戊樂靈(Pendimethalin)、撲草凈(Prometryn)、敵稗(Propanil)、二氯喹啉酸(Quinclorac)、氯甲喹啉酸(Quinmerac)、喹禾靈(Quizalofop-ethyl)、精喹禾靈(Quizalofop-P-ethyl)、玉嘧磺隆(Rimsulfuron)、西瑪津(Simazine)、磺草酮(Sulcotrione)、甲磺草胺(Sulfentrazone)、甲嘧磺隆(Sulfometuron-methyl)、磺酉先磺隆(Sulfosulfuron)、丁噻隆(Tebuthiuron)、噻吩磺隆(Thifensulfuron-methyl)、月虧草酮(Tralkoxydim)、醚苯磺隆(Triasulfuron)、綠草定(Triclopyr)、氟樂靈(Trifluralin)、阿維菌素(Abamectin)、啶蟲咪(Acetamiprid)、涕滅威(Aldicarb)、順式氯氰菊酯(Alphacypermethrin)、高效氟氯氰菊酯(Betacyfluthrin)、聯(lián)苯菊酯(Bifenthrin)、克百威(Carbofuran)、溴蟲腈(Chlorfen即yr)、氟啶脲(Chlorfluazuron)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、氯氰菊酉旨(Cypermethrin)、溴氰菊酉旨(Deltamethrin)、硫丹(Endosulfan)、順式氰戊菊酯(Esfenvalerate)、氟蟲腈(Fipronil)、吡蟲啉(Imidacloprid)、滯蟲威(Indoxacarb)、高效氯氟氰菊酉旨(X咖bda-cyhalothrin)、虱螨脲(Lufe皿ron)、甲氧蟲酰肼(Methoxyfenozide)、雙苯氟脲(Novaluron)、殺線威(Oxamyl)、抗岈威(Pirimicarb)、多殺菌素(Spinosad)、伏蟲隆(Teflubenzuron)、噻蟲啉(Thiacloprid)、噻蟲嗪(Thiamethoxam)、苯線磷(Fe謹(jǐn)iphos)、噻苯隆(Thidiazuron)、硫磺以及任何以上物質(zhì)的混合物。優(yōu)選的是所述金屬氧化物選自二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、氧化鋯、Zn0及其混合物。最優(yōu)選的金屬氧化物是二氧化硅。所述金屬氧化物鹽優(yōu)選為堿金屬氧化物鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物鹽選自硅酸鈉、硅酸鉀、鋁酸鈉、鋁酸鉀、鈦酸鈉、鈦酸鉀、鋯酸鈉、鋯酸鉀及其混合物。最優(yōu)選的金屬氧化物鹽是硅酸鹽。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述離子添加劑選自陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子聚合物及其混合物。當(dāng)使用陰離子表面活性劑時(shí)，優(yōu)選進(jìn)一步添加如陽離子表面活性劑和/或陽離子聚合物等陽離子添加劑。優(yōu)選的是所述陽離子添加劑選自陽離子表面活性劑、陽離子聚合物及其混合物。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，第一陽離子添加劑是陽離子表面活性劑，而第二陽離子添加劑是陽離子聚合物。第一陽離子添加劑優(yōu)選為陽離子表面活性劑。優(yōu)選的是所述陽離子表面活性劑選自單烷基季銨鹽、二烷基季銨鹽及其混合物。優(yōu)選的是單烷基季銨鹽選自芐索氯銨、苯扎氯胺、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十二烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基氯化吡啶鹽及其混合物。最優(yōu)選的單烷基季銨鹽是十六烷基三甲基氯化銨。二烷基季銨鹽優(yōu)選為二(十八烷基)二甲基氯化銨。可以使用的其他的陽離子表面活性劑在JohnA.Wenninger等編輯、化妝品、盥沐品禾口香料協(xié)會(huì)(TheCosmetic,Toiletry,andFrag薩ceAssociation)出版的"InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook，2000，第八片反，第2巻，第1140-1147頁"中進(jìn)行了描述，在此通過引用并入其全部內(nèi)容。所述離子添加劑可以是陰離子表面活性劑。優(yōu)選的是所述陰離子表面活性劑選自烷基苯磺酸和烷基苯磺酸鹽、烷基醚羧酸和烷基醚羧酸鹽、烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、a-烯烴磺酸鹽、芳烴磺酸和芳烴磺酸鹽、脂肪醇乙氧基硫酸鹽、脂肪醇硫酸鹽、磷酸酯及其混合物。優(yōu)選的是，烷基苯磺酸鹽是十二烷基苯磺酸鈉，脂肪醇硫酸鹽是十二烷基硫酸鈉，烷基磺基琥珀酸鹽是二辛基磺基琥珀酸鈉，和它們的混合物。所述陰離子表面活性劑可以是任何上述物質(zhì)的混合物。可以使用的其他的陰離子表面活性劑在JohnA.Wenninger等編輯、化妝品、盥沐品禾口香料協(xié)會(huì)(TheCosmetic,Toiletry,andFrag薩ceAssociation)出版的"InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook，2000，第八片反，第2巻，第1140-1147頁"中進(jìn)行了描述，在此通過引用并入其全部內(nèi)容。離子添加劑與水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比優(yōu)選在i:ioooi:io的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為i:200i:50，最優(yōu)選為i:ioo。上述比例是指如所述第一陽離子添加劑等離子添加劑，或指第一陽離子添加劑和陰離子添加劑的組合。第二陽離子添加劑可以是陽離子聚合物、陽離子表面活性劑或其混合物。所述陽離子表面活性劑可以如上所述。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述第二陽離子添加劑是陽離子聚合物。經(jīng)第一次涂布的顆粒物質(zhì)(即，步驟(bl)中的)與所述第二陽離子添加劑的重量比優(yōu)選在約25,000/1約50/1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約5,000/1約100/1，最優(yōu)選為2000/1約200/1。經(jīng)進(jìn)一步加工涂布的顆粒物質(zhì)(例如，步驟(c)所述的重復(fù)步驟中的)與所述第二陽離子添加劑的重量比優(yōu)選在約25，000/1約50/1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約5，000/1約100/1，最優(yōu)選為約2000/1約200/1。步驟(bl)中的顆粒物質(zhì)/陽離子添加劑的重量比優(yōu)選為約10，000/1約100/1，且更優(yōu)選為約5000約200/1。經(jīng)進(jìn)一步加工涂布的顆粒物質(zhì)(例如，步驟(c)所述的重復(fù)步驟中的)與所述第二陽離子添加劑的重量比優(yōu)選在約10,000/1約100/1的范圍內(nèi)，且更優(yōu)選為約5000/1約200/1。如果非離子添加劑(例如，非離子聚合物)被單獨(dú)使用或與第二陽離子添加劑一同使用，則經(jīng)第一次涂布的顆粒物質(zhì)與(i)非離子添加劑或(ii)非離子添加劑和第二陽離子添加劑的組合的重量比，以及經(jīng)進(jìn)一步加工涂布的顆粒物質(zhì)與(i)非離子添加劑或(ii)非離子添加劑和第二陽離子添加劑的組合的重量比，可以為如上對(duì)于所述第二陽離子添加劑所述。(作為第一陽離子添加劑或第二陽離子添加劑的)所述陽離子聚合物優(yōu)選選自聚(乙烯亞胺)(PEI)、聚(二甲基二烯丙基氯化銨)(PDAC)、聚(丙烯酰胺_共聚_二烯丙基二甲基氯化銨)(聚季銨鹽_7)、聚(烯丙胺鹽酸鹽)(PAH)、殼聚糖、聚賴氨酸及其混合物。所述第二陽離子聚合物也可以為非離子單體和離子單體的共聚物，如吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物等。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述第二陽離子添加劑選自膠體氧化鋁、膠體二氧化鈰(CeO》、經(jīng)膠體氧化鋁涂布的二氧化硅(如LudoxCL，Sigma-Aldrich)及其混合物。所述第二陽離子添加劑可以是如上所述的帶有正電荷的膠體金屬氧化物(例如，膠體氧化鋁、膠體二氧化鈰(Ce02)、經(jīng)膠體氧化鋁涂布的二氧化硅或其混合物)。所述方法中所用的非離子添加劑優(yōu)選為非離子聚合物。所述非離子聚合物可為例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法還包括將所獲得的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)干燥。另外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述干燥通過選自噴霧干燥、凍干、烘箱干燥、真空干燥和流化床的方法進(jìn)行。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法還包括對(duì)經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的表面進(jìn)行化學(xué)修飾。所述表面化學(xué)修飾優(yōu)選包括以有機(jī)基團(tuán)(優(yōu)選為疏水基團(tuán))修飾金屬氧化物表面。所述方法優(yōu)選包括使疏水基團(tuán)連接在金屬氧化物層的表面。使疏水基團(tuán)連接在金屬氧化物層表面的目的是控制水向顆粒內(nèi)滲透的速率并因此控制活性劑從顆粒中釋放。通過疏水基團(tuán)對(duì)金屬氧化物層表面的修飾使得能根據(jù)所需速率進(jìn)一步控制活性劑從顆粒中釋放。所述疏水基團(tuán)可以為例如烷基硅烷、二烷基硅烷、三烷基硅烷(所述烷基可以進(jìn)一步取代有一個(gè)或多個(gè)氟原子)、芳基硅烷(如芐基硅烷或苯基硅烷)、二芳基硅烷或三芳基硅院o而且，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述化學(xué)修飾包括使金屬氧化物層表面上的硅烷醇基團(tuán)與前體反應(yīng)，所述前體選自如三甲基氯硅烷等單鹵代三烷基硅烷；如二氯二甲基硅烷等二鹵代二烷基硅烷；如三氯甲基硅烷等三鹵代烷基硅烷；如甲氧基三甲基硅烷等單烷氧基三烷基硅烷；如二甲氧基二甲基硅烷等二烷氧基二烷基硅烷；如三甲氧基甲基硅烷等三烷氧基烷基硅烷；如苯基三氯硅烷等芳基三卣代硅烷；如二苯基二氯硅烷等二芳基二卣代硅烷；如三苯基氯硅烷等三芳基卣代硅烷；如苯基三甲氧基硅烷等芳基三烷氧基硅烷；如二苯基二甲氧基硅烷等二芳基二烷氧基硅烷；如三苯基甲氧基硅烷等三芳基烷氧基硅烷；以及它們的混合物。所述烷基優(yōu)選包含118個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含16個(gè)碳原子。所述烷基最優(yōu)選為甲基。所述烷基可以取代有一個(gè)或多個(gè)氟原子。所述烷氧基優(yōu)選包含16個(gè)碳原子且更優(yōu)選包含12個(gè)碳原子。所述鹵素基團(tuán)可以是例如氯、溴、碘、氟。所述鹵素基團(tuán)最優(yōu)選為氯和溴。所述芳基優(yōu)選為苯基或芐基。所述前體與金屬氧化物層表面上的硅烷醇基團(tuán)反應(yīng)從而形成硅氧烷鍵。疏水基團(tuán)與金屬氧化物層表面的連接可以通過使干燥的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)與上述前體反應(yīng)而進(jìn)行。將疏水基團(tuán)連接到金屬氧化物的工序可以如下進(jìn)行將經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的干燥粉末懸浮在如甲苯等有機(jī)溶劑中。必要時(shí)在如三烷基胺或三乙醇胺等鹵素清除劑的存在下，將如二甲基二氯硅烷等來自上述列表的前體(疏水化試劑)添加到有機(jī)相(混合物)中。將有機(jī)混合物回流至少約24小時(shí)，從而經(jīng)由疏水基團(tuán)與金屬氧化物層表面上的硅烷醇基團(tuán)的連接而實(shí)現(xiàn)疏水基團(tuán)對(duì)金屬氧化物層的覆蓋。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所獲的金屬氧化物涂層的寬度(厚度)為約0.1微米、0.2微米、0.3微米、0.5微米、0.7微米、1微米、1.5微米、2微米或5微米或以上，優(yōu)選為至多io微米。所述金屬氧化物層的寬度可以例如通過透射電子顯微鏡或共聚焦顯微鏡來確定，以使顆粒的圓形橫截面區(qū)域中的最小寬度為至少例如O.l微米(所述寬度被確定為顆粒表面(即金屬氧化物表面)到芯_金屬氧化物界面的最小距離)。本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明中所述的方法獲得的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，金屬氧化物與固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比在l:9940:60的范圍內(nèi)。所述重量比也可以在l:9950:50的范圍內(nèi)。所述金屬氧化物與固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比優(yōu)選在io:9020:80的范圍內(nèi)。所述重量比也可如本發(fā)明中所述。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述顆粒(經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì))的直徑是0.5微米100微米。所述顆粒的直徑更優(yōu)選為1微米50微米且最優(yōu)選為2微米30微米。所述顆粒可以用于化妝品或醫(yī)學(xué)應(yīng)用。所述顆粒還可以用于農(nóng)業(yè)或高分子工業(yè)。所述顆粒可以用于應(yīng)該將活性成分與周圍環(huán)境暫時(shí)或永久地隔離的任何應(yīng)用。可以理解，本發(fā)明的顆粒由金屬氧化物層和芯材(即固體水不溶性顆粒物質(zhì))的明顯區(qū)域組成。優(yōu)選的是，新制備的顆粒中的芯材基本上不含所述金屬氧化物，而且所述金屬氧化物層基本上不含所述芯材，例如，所述水不溶性顆粒物質(zhì)的顆粒分散體形式(在低于0.1微米的納米范圍內(nèi))，或所述水不溶性顆粒物質(zhì)的分子分散體形式。因而，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，新制備的顆粒中的金屬氧化物層基本上不含芯材(分子或者納米顆粒形式)。本文中的術(shù)語"基本上不含"表示芯材的分子濃度或芯材的納米顆粒濃度與金屬氧化物相比可忽略不計(jì)。同樣，術(shù)語"芯材基本上不含金屬氧化物"是指該芯中的金屬氧化物的濃度與芯材相比可忽略不計(jì)。本發(fā)明還涉及用于局部施用的藥物組合物、化妝品組合物或藥用化妝品組合物，所述組合物包含載體；以及多個(gè)通過本發(fā)明所述方法獲得的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)，每個(gè)所述顆粒均包含涂布有金屬氧化物層的固體水不溶性皮膚病用活性劑。所述載體可以是化妝品用或藥用載體。優(yōu)選將所述經(jīng)涂布的皮膚病用活性劑分散在所述載體中。所述經(jīng)涂布的皮膚病用活性劑可以容易地分散或懸浮在載體或稀釋劑中。用任何合適的混合器或與任何合適的載體進(jìn)行簡單混合就足以實(shí)現(xiàn)有效的分散。如果必要，可以施加較高的剪切力以促進(jìn)經(jīng)涂布的顆粒在載體中快速有效地混合。所述顆粒優(yōu)選為在分散于載體中時(shí)不浸出，最優(yōu)選為在水性類載體中不浸出。術(shù)語"不浸出"是指在室溫(20°C)溫和攪拌1小時(shí)或溫和攪拌直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)，顆粒物質(zhì)(活性劑)從顆粒中浸出到水性類液體中的量小于5重量％，優(yōu)選為小于1重量％且最優(yōu)選為小于0.5重量％。通常，所述水性類液體是水。上述值是指浸出到水性介質(zhì)中的活性劑相對(duì)于顆粒中活性劑的初始量的百分比。上述浸出值是指分散體的在水性介質(zhì)中的所述顆粒物質(zhì)的濃度優(yōu)選高于O.1重量％、更優(yōu)選高于1重量％且最優(yōu)選高于10重本發(fā)明的金屬氧化物涂層非常有利，因?yàn)樗軐⑺龉腆w水不溶性顆粒物質(zhì)與其周圍介質(zhì)隔離，還能在施用到待處理的表面時(shí)釋放所述顆粒物質(zhì)。優(yōu)選的是所述皮膚病用活性劑選自抗真菌劑、抗菌劑、消炎劑、止癢劑、抗銀屑病劑、抗痤瘡劑及其混合物。優(yōu)選的是所述抗痤瘡劑選自過氧化苯甲酰、類視色素及其混合物。所述類視色素優(yōu)選為全反式視黃酸(ATRA)、異維A酸、他佐羅汀或阿達(dá)帕林。所述抗痤瘡劑最優(yōu)選為過氧化苯甲酰(BP0)和全反式視黃酸(ATRA)。BP0和ATRA是特別優(yōu)選的用于根據(jù)本發(fā)明以金屬氧化物涂布的化合物。BP0和ATRA涂布的目的是提供至少一種下列益處a)可降低BP0和ATRA晶體的皮膚剌激性，b)可顯著降低局部制劑中的BPO和ATRA引起的副作用，c)可在不存在表面活性劑的情況下增加BP0和ATRA晶體在水性溶液中的分散性，d)可避免BP0和ATRA晶體與皮膚的直接接觸，e)可防止磨碎后的BP0和ATRA的額外的晶體生長過程，f)可增加BP0和ATRA的穩(wěn)定20性，g)可具有良好的與制劑中的其它成分的相容性，h)可產(chǎn)生BPO和ATRA在皮膚上的緩釋機(jī)制。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物選自二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、氧化鋯、Zn0及其混合物。最優(yōu)選的金屬氧化物是二氧化硅。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物與所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比為1:9940:60。所述重量比可以為3:9750:50。金屬氧化物層與固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比也可以為5:9540:60、10:9040:60、5:9530:70或10:9030:70。此外，根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物與所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比為io:9020:80。而且，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述顆粒(經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì))的直徑為0.5微米100微米。所述金屬氧化物層的厚度可以為如上所述。另外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物層的厚度為0.1微米io微米。此外，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物層的厚度為0.3微米10微米。所述載體可以為軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、油劑、乳液劑、凝膠、糊劑、乳劑、氣溶膠、粉末、泡沫或洗滌劑等形式。所述載體最優(yōu)選為凝膠或霜?jiǎng)┬问?，更?yōu)選為水包油霜?jiǎng)Ｗ顑?yōu)選的是，所述分散相(即載體)是水性分散相并包含水作為分散介質(zhì)。另外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述組合物用于選自痤瘡、感染、炎癥、瘙癢、銀屑病、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、紅斑痤瘡及其組合的疾病或狀況的治療。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述皮膚病用藥劑選自抗真菌劑、抗菌劑、消炎劑、止癢劑、抗銀屑病劑和抗痤瘡劑。所述抗真菌劑、抗菌劑、消炎劑、止癢劑、抗銀屑病劑和抗痤瘡劑可以為本發(fā)明中如上所述。所述皮膚病用活性劑最優(yōu)選為抗痤瘡劑。而且，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述抗痤瘡劑選自過氧化苯甲酰、類視色素及其混合物。最優(yōu)選的是所述抗痤瘡劑選自過氧化苯甲酰、維A酸(ATRA)及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物選自二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、氧化鋯、ZnO及其混合物。另外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物與所述固體水不溶性皮膚病用活性劑的重量比為l:9940:60。金屬氧化物層與固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比也可以是l:9940:60、5:9540:60、5:9530:70或10:9030:70。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物與固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比為io:9020:80。該重量比也可以為如上對(duì)于金屬氧化物與固體水不溶性顆粒物質(zhì)的重量比所詳細(xì)說明的那樣。而且，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述顆粒的直徑為0.5微米100微米。所述顆粒的直徑優(yōu)選為0.8微米100微米，更優(yōu)選為1微米50微米，最優(yōu)選為5微米30微米。另外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述金屬氧化物層的厚度為0.1微米IO微米。所述厚度可以如上述關(guān)于所述方法所限定。典型厚度為約O.l微米3微米，優(yōu)選為約0.1微米1微米。金屬氧化物層的厚度也可以為0.3微米3微米，且最優(yōu)選為0.3微米2微米。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述載體是軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、油劑、乳液劑、凝膠、糊劑、乳劑、氣溶膠、粉末、泡沫或洗滌劑等形式。本發(fā)明還涉及用于治療對(duì)象的表面狀況的方法，所述方法包括在所述表面上局部施用包含本發(fā)明所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的組合物，所述顆粒物質(zhì)是局部皮膚病用活性劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)通過本發(fā)明的方法而獲得?？梢岳斫獗景l(fā)明的組合物可以包含多種經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)。所述對(duì)象優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，且所述哺乳動(dòng)物最優(yōu)選為人類。此處所用的術(shù)語"治療"包括與患者的體表(如皮膚或粘膜)有關(guān)的狀況(疾病或紊亂)的任何治療，并且包括抑制疾病或紊亂(即阻止其發(fā)展)、緩解疾病或紊亂(即，使疾病或紊亂消退)或緩解由疾病引起的狀況(即疾病的癥狀)。能用來治療特定疾病或紊亂的皮膚病用藥齊ll的濃度可以如"TheMerckindexanencyclopediaofchemical,drugs,andbiologicals/TheMerckindexanencyclopediaofchemical,drugs,andbiologicals.Rahway，NJ;Merck&Co;1989"中所述，在此通過引用并入其全部內(nèi)容。雖然個(gè)體的需要會(huì)有所不同，但對(duì)組合物有效量的最佳范圍的確定屬于本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)。通常，提供有效量的藥物組合物所需的劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行調(diào)整，該劑量將根據(jù)接受者的年齡、健康狀態(tài)、身體狀況、體重、疾病或紊亂的類型和程度、治療頻率、同步治療(如果有的話)的性質(zhì)以及期望的效果的性質(zhì)和范圍而有所不同。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，對(duì)象身體的所述表面是皮膚或粘膜。所述表面狀況可以為選自痤瘡、感染、炎癥、瘙癢、銀屑病、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、紅斑痤瘡及其組合的疾病或病癥。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，金屬氧化物層在局部施加(施用)后釋放顆粒物質(zhì)。所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)優(yōu)選為本發(fā)明中如上所述的皮膚病用活性劑，更優(yōu)選為抗痤瘡劑，且所述皮膚病用活性劑(例如，抗痤瘡劑)最優(yōu)選為過氧化苯甲酰。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述皮膚病用活性劑(例如，抗痤瘡劑)是類視色素(優(yōu)選為維A酸)。不受理論束縛，可以認(rèn)為過氧化苯甲?？赏ㄟ^皮膚上具有的脂質(zhì)的提取來穿過金屬氧化物涂層而從顆粒中釋放出來。施用在皮膚上時(shí)，可以認(rèn)為皮膚脂質(zhì)擴(kuò)散穿過金屬氧化物層并提取所述芯中存在的過氧化苯甲酰。其它皮膚病用藥劑可以相似地從顆粒中釋放。本發(fā)明還涉及本發(fā)明所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)在制備用于局部施用在皮膚或粘膜上的藥物方面的用途，所述顆粒物質(zhì)是局部皮膚病用活性劑。局部施用優(yōu)選用于治療選自痤瘡、銀屑病、脂溢性皮炎、紅斑痤瘡、接觸性皮炎、感染、炎癥、瘙癢及其任何組合的疾病或紊亂。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的靠后的金屬氧化物表面可以通過與其表面連接的有機(jī)基團(tuán)(優(yōu)選疏水基團(tuán))來進(jìn)行化學(xué)修飾。所述疏水基團(tuán)可以為例如烷基(這樣的烷基可以還取代有一個(gè)或多個(gè)氟原子)、芳基(如節(jié)基或苯基)及其組合。所述基團(tuán)可以為如上對(duì)于所述方法所述的基團(tuán)。本發(fā)明也提供了包含涂布有金屬氧化物層的顆粒物質(zhì)的顆粒，其中(i)所述金屬氧化物層的寬度為O.l微米10微米；和(ii)所述顆粒的特征在于使用槳法，在溶出測(cè)試儀中，采用能溶解所述顆粒物質(zhì)的介質(zhì)(通常為如乙腈、十四烷酸異丙酯、乙醇或甲醇等有機(jī)類溶劑)且溶解量為所述顆粒物質(zhì)的濃度低于該顆粒物質(zhì)的溶解度，在此條件下進(jìn)行測(cè)試時(shí)，與粒徑與所述顆粒中的顆粒物質(zhì)基本上相同的游離形式的顆粒物質(zhì)的溶解相比，從所述顆粒中釋放50重量％的所述顆粒物質(zhì)所用的時(shí)間至少高兩倍，優(yōu)選為高至少三倍，優(yōu)選為高至少四倍，更優(yōu)選為高至少五倍，且最優(yōu)選為高至少十倍。在與經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)相同的條件下對(duì)游離形式的顆粒物質(zhì)的溶解進(jìn)行測(cè)定。將從顆粒中釋放50重量％的顆粒物質(zhì)(活性劑)所用的時(shí)間與溶解50重量％的所述游離形式顆粒物質(zhì)的時(shí)間進(jìn)行比較。優(yōu)選的是，所述溶解量是使得顆粒物質(zhì)的濃度低于顆粒物質(zhì)的溶解度的至少一半的溶解量。"溶解度"指所述顆粒物質(zhì)(活性劑)在溶解介質(zhì)(例如，如乙腈、十四烷酸異丙酯、乙醇或甲醇等有機(jī)類溶劑)中的溶解度?？梢岳斫?，所述溶解量也取決于分析方法的檢測(cè)水平。溶解可以在2(TC4(TC的溫度下進(jìn)行。溶解可以在50rpm200rpm的槳速下進(jìn)行。殺蟲劑組合物和用途在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含上述經(jīng)涂布的殺蟲劑的殺蟲組合物。通常，這些組合物由經(jīng)涂布的殺蟲劑和農(nóng)業(yè)用載體組成。這些載體是本領(lǐng)域中公知的并且可以是固體或液體。其它組分就所述組合物含有其它組分而言，這些組分構(gòu)成了所述組合物的次要部分。次要組分也可以包含沒有被加入到所述經(jīng)涂布的殺蟲劑內(nèi)的游離殺蟲劑。除了本文所列的其它組分外，本發(fā)明的組合物還可以包含具有例如等于或大于主要組分的量的載體(如水或其它溶劑)。可以將本發(fā)明的經(jīng)涂布的殺蟲劑與一個(gè)或多個(gè)第二化合物一起制劑和/或應(yīng)用。這樣的組合可以提供某種優(yōu)勢(shì)，諸如但不限于顯示出更好的有害生物防治的協(xié)同效果、降低殺蟲劑的施加率從而使對(duì)環(huán)境和工作者安全的任何影響最小化、防治更廣譜的有害生物、作物植株對(duì)植物毒性的抗性以及改善非有害生物物種(如哺乳動(dòng)物和魚類)的耐受性。第二化合物包括但不限于其它殺蟲劑、肥料、土壤調(diào)理劑或其它農(nóng)業(yè)化學(xué)品。本發(fā)明的組合物也可以含有額外的表面活性化合物作為分散劑。用在農(nóng)業(yè)制劑中的典型潤濕劑、分散劑或乳化劑包括但不限于烷基磺酸酯和烷基芳基磺酸酯及烷基硫酸酯和烷基芳基硫酸酯以及它們的鈉鹽；烷基芳基聚醚醇；硫酸化高級(jí)醇；聚環(huán)氧乙烷；磺化動(dòng)物油和磺化植物油；磺化石油；多元醇的脂肪酸酯和這些酯的環(huán)氧乙烷加成物；以及長鏈硫醇和環(huán)氧乙烷的加成物。許多其它類型的有用的表面活性劑可以商購。表面活性劑在使用時(shí)常常構(gòu)成所述組合物的1重量％20重量％。本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)然會(huì)認(rèn)識(shí)到殺蟲劑的配方和施用模式可能影響給定的施加中的材料的活性。因此，對(duì)于農(nóng)業(yè)應(yīng)用，可以根據(jù)所需施用模式將本發(fā)明的經(jīng)涂布的殺蟲劑配制為粒徑相對(duì)較大的粒劑(例如，8/16或4/8USMesh)(例如，可以在水中再分散為原始的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的殺蟲劑的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的集聚物)、水分散性粒劑、粉塵、可濕性粉末、懸浮濃縮劑、膠囊懸浮劑(在懸浮液中的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì))或任何其它已知類型的農(nóng)業(yè)用制劑?？梢詫⑺鼈円愿蓱B(tài)(例如，粒劑、粉劑或片劑)施用或可以將它們配制為濃縮劑(例如，固體、液體、凝膠)，所述濃縮劑可以被稀釋從而形成穩(wěn)定的分散體(懸浮物)。濃縮劑可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)將所述組合物配制為濃縮劑。如果要將所述組合物配制為固體，可以加入如Attaclay等填料以便改善所述粒劑的剛性?？梢詫⑺鼋?jīng)涂布的殺蟲劑和殺蟲制劑以固體儲(chǔ)存和處理，所述固體可以在施用前分散在穩(wěn)定的水性乳液或分散體中。所述分散體使得可以從水均勻地施用。這在使用場(chǎng)點(diǎn)處特別有利，在所述場(chǎng)點(diǎn)在施用前僅需在水中進(jìn)行正常共混。本發(fā)明的組合物還可以為可濕性粉末形式。可濕性粉末是在水或其它分散劑中易于分散的細(xì)分顆粒?？蓾裥苑勰┳罱K以干塵或以在水或其它液體中的分散體被施用到需要防治有害生物的區(qū)域。可濕性粉末的典型載體包括漂白土、高嶺土、二氧化硅和其它高度吸附性的、易濕的無機(jī)稀釋劑。通常根據(jù)載體的吸附能力制備可濕性粉末以使其含有約5%80%的殺蟲劑，并通常含有少量潤濕劑、分散劑或乳化劑以促進(jìn)分散。例如，可用的可濕性粉末制劑含有80.0份殺蟲化合物、17.9份的粘土以及作為潤濕劑的1.0份木質(zhì)素磺酸鈉和0.3份的磺化脂肪族聚酯。時(shí)常會(huì)向桶混制劑(tankmix)中加入其他潤濕劑和/或油以促進(jìn)在植物葉面上的分散。水分散性粒劑(WDG或DG)是經(jīng)涂布的殺蟲劑的干燥組合物，所述組合物將在水中分散從而產(chǎn)生原有顆粒的分散體。殺蟲劑含量的范圍可以為10重量％70重量％。將聚合物用作分散劑(聚丙烯酸鹽和木質(zhì)素磺酸鹽)和粘合劑以使所述粒劑聚在一起。干燥產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)在于存在更少的水解可能并且可以得到較高殺蟲劑含量。缺點(diǎn)是涉及研磨、混合、擠出成型和干燥的更復(fù)雜的過程。在該制劑中賦形劑通常為固體。本發(fā)明的殺蟲劑組合物的其它有用制劑包括懸乳劑、流動(dòng)制劑和懸浮濃縮劑。流動(dòng)制劑由懸浮在液體載體(通常為水)中的殺蟲劑復(fù)合物顆粒(殺蟲劑的經(jīng)涂布的顆粒)組成。流動(dòng)制劑可以包含少量作為潤濕劑的表面活性劑和通常為陰離子性或非離子性的分散劑，并且通常會(huì)含有在所述組合物的5重量％95重量％的范圍內(nèi)(經(jīng)常為10重量％50重量％)的殺蟲劑。對(duì)于施用而言，可以將流動(dòng)制劑稀釋在水或其它液體載體中，并且常常作為噴霧施用到待處理的區(qū)域。懸浮濃縮劑(SC)是殺蟲劑復(fù)合物的細(xì)分的(2微米15微米)水不溶性固體顆粒在水中的分散體。它們可以傾灑、易于在水中分散并且對(duì)于在包裝中的沉降應(yīng)該是穩(wěn)定的。使用如黃原膠等聚合物來通過增加懸浮物的屈服應(yīng)力而防止沉降。使用了如聚丙烯酸鹽等某些聚合物分散劑?？梢酝ㄟ^使用如接枝有聚乙二醇的甲基丙烯酸酯(Atlox)等聚合物來使所述分散體針對(duì)絮凝保持穩(wěn)定?？梢杂铆h(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物在稀釋后提供一定的穩(wěn)定作用。懸乳劑(SE)是與水不互溶的液體和殺蟲劑復(fù)合物的細(xì)分的(2微米15微米)水不溶性固體顆粒(殺蟲劑的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì))在水中的分散體。殺蟲劑含量范圍為8重量％50重量％。它們可以傾灑、易于在水中分散并且對(duì)于在包裝中的沉降應(yīng)該是穩(wěn)定的。它們含有數(shù)種表面活性劑，從而既穩(wěn)定顆粒又使液體乳化。使用了如聚丙烯酸鹽等聚合物分散劑。與SC相似，可以通過使用如接枝有聚乙二醇的甲基丙烯酸酯(Atlox)等聚合物來使SE針對(duì)絮凝保持穩(wěn)定?？梢杂铆h(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物在稀釋后提供一定的穩(wěn)定作用?？捎弥苿┌ń?jīng)涂布的殺蟲劑在相對(duì)非揮發(fā)性溶劑(如水、玉米油、煤油、丙二醇或其它適合溶劑)中的懸浮液。在粒劑中，經(jīng)涂布的殺蟲劑被擔(dān)載在相對(duì)粗糙的顆粒上，這些粒劑對(duì)于空氣中分配或覆蓋作物冠層的滲透特別有用。也可以使用加壓噴霧，所述加壓噴霧通常為其中經(jīng)涂布的殺蟲劑由于低沸點(diǎn)分散溶劑載體的汽化而以細(xì)分形式分散的氣溶膠。水分散性粒劑是自由流動(dòng)、非塵狀且易于在水中分散的。在農(nóng)民在農(nóng)田中使用時(shí)，可以將粒劑、懸乳劑、流動(dòng)濃縮劑等用水稀釋從而得到在例如0.2%2%的范圍內(nèi)的殺蟲劑濃度。有害生物防治方法在另一方面，本發(fā)明涉及防治有害生物的方法，所述方法包括對(duì)所述有害生物區(qū)域施以殺蟲有效量的本文所述的殺蟲組合物。這些區(qū)域可以是存在有害生物的區(qū)域或可能出現(xiàn)有害生物的區(qū)域。因而本發(fā)明另外涉及用于預(yù)防、減少或消滅區(qū)域內(nèi)的有害生物的方法，所述方法包括對(duì)所述有害生物區(qū)域施以殺蟲有效量的包含本發(fā)明所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的殺蟲組合物，所述顆粒物質(zhì)是殺蟲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述方法用于預(yù)防區(qū)域內(nèi)有害生物侵襲，所述方法包括在易受有害生物襲擊的表面上或基質(zhì)內(nèi)引入所述經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)。所述區(qū)域可以是發(fā)現(xiàn)有害生物或預(yù)期會(huì)發(fā)現(xiàn)有害生物的任何地點(diǎn)，例如葉面、土壤或如水泥表面、木材表面、陶瓷表面及類似表面等多孔表面。所述殺蟲劑可以如本發(fā)明所述。優(yōu)選的是所述殺蟲劑選自克百威、吡蟲啉、噻蟲嗪、戊唑醇、茚蟲威以及包括聯(lián)苯菊酯、氯氰菊酯、順式氯氰菊酯、溴氰菊酯和高效氯氟氰菊酯的擬除蟲菊酯類。在施用本發(fā)明的組合物時(shí)，不管其為單獨(dú)配制或與其它農(nóng)業(yè)化學(xué)品一起配制，確實(shí)都采用了有效量和有效濃度的活性化合物；所述量可以在例如約0.001kg/ha約3kg/ha、優(yōu)選為約0.03kg/ha約2kg/ha的范圍內(nèi)變化。對(duì)于有殺蟲劑損耗的田地使用，可以采用更高的施用率(例如，上述施用率的四倍)。可以將本發(fā)明的殺蟲組合物以水稀釋的噴霧劑、粉塵劑或粒劑施加到需要抑制有害生物的區(qū)域。這些制劑可以含有低達(dá)O.1重量％至高達(dá)35重量％以上的殺蟲劑。粉塵劑是本發(fā)明的殺蟲劑組合物與如滑石粉、天然粘土、硅藻土、粉狀物(如核桃殼粉和棉籽粉)以及其它有機(jī)和無機(jī)固體等充當(dāng)所述殺蟲劑的分散劑和載體的細(xì)分固體的自由流動(dòng)的共混物。這些細(xì)分固體的平均粒徑小于約50微米。此處可用的典型粉塵劑是含1.0份以下的殺蟲組合物和99.0份的滑石粉的粉塵劑。用于殺蟲劑制劑的不同施用方法取決于目標(biāo)有害生物(例如，雜草、真菌或昆蟲)和待處理的作物類型?？梢酝ㄟ^噴灑細(xì)分的殺蟲劑復(fù)合物的溶液、乳液或分散液來施用殺蟲劑從而在整個(gè)處理區(qū)域或目標(biāo)上達(dá)到準(zhǔn)確和均勻的濃度。通常，噴霧混合物中用于稀釋殺蟲劑組合物的水的量為大約每英畝5加侖80加侖，而活性成分的量可以為約每英畝20克1000克。也可以通過將粒劑用機(jī)器撒播擴(kuò)散來施加殺蟲劑從而達(dá)到在整個(gè)目標(biāo)上的均勻分布?？梢酝ㄟ^用粘著劑(額外的表面活性劑、聚合物溶液或膠乳)將所述殺蟲劑連接到惰性基體來將經(jīng)涂布的殺蟲劑加入粒劑中。其它粒劑通過粉末化殺蟲劑復(fù)合物與惰性的粉末化成分、水、粘合劑和分散劑擠出形成隨后干燥的粒劑來制備。預(yù)先形成的顆?；w常常用來吸附液體殺蟲劑或殺蟲劑溶液?？梢岳斫庠诒景l(fā)明的特定方面中所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)、涂布金屬氧化物層、顆粒物質(zhì)等可以由本發(fā)明的其它方面中所述的各種特點(diǎn)、性質(zhì)等來表征。實(shí)施例在以下實(shí)施例中，所有的涉及溶液的％值均為重量比。所有的涉及分散體的％值均為重量比。除非另外說明，下述實(shí)施例中所用的所有溶液是指所述成分的水溶液。實(shí)施例#1:BP0的二氧化硅涂布?xì)i驟1:研磨將110g含水BP075%(USP級(jí)，來自Sigma)懸浮在152g的含0.001%硅消泡劑的0.4%CTAC溶液中。用定子轉(zhuǎn)子混合器(Kinematikapolytron6100，運(yùn)行在15，000rpm/25m/s)研磨所述BPO。當(dāng)懸浮液的粒徑分布(PSD)為d(O.9)<35ym或溫度達(dá)到5(TC時(shí)停止研磨。將最終懸浮液冷卻至室溫。歩驟2a:涂布選項(xiàng)#1:在涂布工序中用機(jī)械溶解器(80mm)全程以500RPM攪拌所述懸浮液。用5N的NaOH溶液將經(jīng)研磨的BPO懸浮液的pH值修正為8。加入一份lg的15%硅酸鈉溶液(以Si02計(jì)為15重量％)并將懸浮液攪拌5分鐘。加入一份lg的3%聚季銨鹽7并將懸浮液攪拌5分鐘。用5N的HC1溶液將pH值調(diào)節(jié)至67。重復(fù)該工序5次100次以便創(chuàng)建厚度不同的圍繞BPO的一系列二氧化硅層。歩驟2b:涂布選項(xiàng)#2:在涂布工序中用機(jī)械溶解器(80mm)全程以500RPM攪拌所述懸浮液。用5N的NaOH溶液將經(jīng)研磨的BPO懸浮液的pH值修正為8。加入一份2.5g的15%硅酸鈉溶液(以Si02計(jì)為15重量％)并將懸浮液攪拌5分鐘。加入一份2.5g的3%聚季銨鹽7并將懸浮液攪拌5分鐘。用5N的HC1溶液將pH值調(diào)節(jié)至67。重復(fù)該工序5次100次以便創(chuàng)建厚度不同的圍繞BPO的一系列二氧化硅層。老化歩驟將pH6.5的經(jīng)涂布的BPO懸浮液在室溫(25°C±2°C)溫和攪拌下保持24小時(shí)以進(jìn)行老化。實(shí)施例#2:BPO釋放的分析評(píng)估在能溶解BPO的水/乙腈溶液中進(jìn)行BPO從二氧化硅殼中釋放的概況分析。所述方法基于BPO的強(qiáng)氧化性質(zhì)。BPO與碘化鉀(KI)離子反應(yīng)形成12，這給出了顏色反應(yīng)。然后用硫代硫酸鈉(STS)將12還原為I—以消除顏色。每12.llmg的氧化性BPO由lml的0.1MSTS還原。溶液A由去離子水、丙酮、0.1MSTS溶液和KI組成。下表包含組分之間的比例以便區(qū)分釋放的BP0X的程度。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>懸浮液B，BPO的制備在5ml容量瓶中稱取200mg的100%BPO(lg的20%懸浮液)并用去離子水加滿至5ml。過程在50ml玻璃燒杯中加入40ml溶液A和5ml懸浮液B并測(cè)定黃色出現(xiàn)的時(shí)間。下表總結(jié)了對(duì)于實(shí)施例#1所述的膠囊化(經(jīng)涂布)的BPO所得結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>#oEC——如實(shí)施例#1所述的重復(fù)涂布次數(shù)CS——如實(shí)施例#1所述的涂布步驟ATm——老化時(shí)間，單位為小時(shí)ATp——老化溫度，單位為攝氏度*(10，20...)——從膠囊(經(jīng)涂布的BPO)釋放(10，20.)%的BPO所用的時(shí)間(單位為分鐘)樣品SGT025和SGT010中BPO的釋放速率如圖1和圖2所示。討論可以清楚地看到，每個(gè)膠囊化(涂布)循環(huán)所加的二氧化硅的量越高和/或涂布循環(huán)的次數(shù)越高，BP0釋放所用時(shí)間越長。實(shí)施例#3:維A酸(ATRA)的二氧化硅涂布?xì)i驟1:研磨將75g全反式視黃酸(ATRA)(USP級(jí)，來自Rhodia)懸浮在250g的含0.001%硅消泡劑的0.3%CTAC溶液中。用M-110Y微射流加工機(jī)(Microfluidics)在15，OOOpsi下研磨所述ATRA。當(dāng)懸浮液的粒徑分布(PSD)為d(O.9)<20ym時(shí)停止研磨。溫度全程保持在低于3(TC。歩驟2:涂布在涂布過稈中用機(jī)械溶解器(80mm)全程以500RPM攪拌所述懸浮液。用5N的HC1溶液將經(jīng)研磨的ATRA懸浮液的pH值修正至4左右。加入一份0.5g的15%硅酸鈉溶液(以Si02計(jì)為15重量％)并將懸浮液攪拌5分鐘。加入一份0.5g的3%聚季銨鹽7并將懸浮液攪拌5分鐘。用5N的HC1溶液將pH值再調(diào)節(jié)至4左右。重復(fù)該過程5次100次以便創(chuàng)建厚度不同的圍繞ATRA的一系列二氧化硅層。老化歩驟將pH4.5的經(jīng)涂布的ATRA懸浮液在室溫溫和攪拌下保持24小時(shí)以進(jìn)行老化。輔你l#4:，那月軒表面藩誦二氧孺驗(yàn)歩驟1:研磨將110g含水BPO75%(USP級(jí)，來自Sigma)懸浮在152g的含0.005%硅消泡劑的0.4%十二烷基磺酸鈉(SDS)溶液中。用定子轉(zhuǎn)子混合器(Kinematikapolytron6100，運(yùn)行在15，000rpm/25m/s)研磨所述BPO。當(dāng)懸浮液的粒徑分布(PSD)為d(O.9)<35iim或溫度達(dá)到5(TC時(shí)停止研磨。將最終懸浮液冷卻至室溫并加入一份lg2.5g的3%聚季銨鹽7并將懸浮液攪拌5分鐘。歩驟2a:涂布選項(xiàng)#1:在涂布工序中用機(jī)械溶解器(80mm)全程以500RPM攪拌所述懸浮液。用5N的NaOH溶液將經(jīng)研磨的BPO懸浮液的pH值修正為8。加入一份lg的15%硅酸鈉溶液(以Si02計(jì)為15重量％)并將懸浮液攪拌5分鐘。加入一份lg的3%聚季銨鹽7并將懸浮液攪拌5分鐘。用5N的HC1溶液將pH值調(diào)節(jié)至67。重復(fù)該工序5次100次以便創(chuàng)建厚度不同的圍繞BPO的一系列二氧化硅層。歩驟2b:涂布選項(xiàng)#2:在涂布工序中用機(jī)械溶解器(80mm)全程以500RPM攪拌所述懸浮液。用5N的NaOH溶液將經(jīng)研磨的BPO懸浮液的pH值修正為8。加入一份2.5g的15%硅酸鈉溶液(以Si02計(jì)為15重量％)并將懸浮液攪拌5分鐘。加入一份2.5g的3%聚季銨鹽7并將懸浮液攪拌5分鐘。用5N的HC1溶液將pH值調(diào)節(jié)至67。重復(fù)該工序5次100次以便創(chuàng)建厚度不同的圍繞BPO的一系列二氧化硅層。老化歩驟將pH6.5的經(jīng)涂布的BPO懸浮液在室溫(25°C±2°C)溫和攪拌下保持24小時(shí)以進(jìn)行老化。實(shí)施例#5:使用非離子聚合物的維A酸(ATRA)的二氧化硅涂布?xì)i驟1:研磨將12.5g維A酸懸浮在250g的含7.5gBHT的0.3%CTAC溶液中。用M-110Y微射流加工機(jī)(Microfluidics)在15，OOOpsi下研磨所述維A酸。當(dāng)懸浮液的粒徑分布(PSD)為d(0.9)<13iim時(shí)停止研磨。溫度全程保持在低于3(TC。歩驟2:涂布在涂布工序中用機(jī)械溶解器全程攪拌所述懸浮液。經(jīng)研磨的ATRA懸浮液的pH值為約3.5。加入一份lg的15%硅酸鈉溶液(以Si02計(jì)為15重量％)并將懸浮液攪拌5分鐘。加入1MHC1直至溶液的pH值約為3。加入一份lg的1%聚乙烯醇水溶液并將懸浮液攪拌5分鐘。重復(fù)該工序50次以便創(chuàng)建圍繞ATRA的二氧化硅層。^iJ^M^將經(jīng)涂布的維A酸懸浮液在室溫、pH3、溫和攪拌下保持24小時(shí)以進(jìn)行老化。輔你l#6:，柳瞎賴，白爐絲麵二氧孺驗(yàn)在1升燒瓶中將3.58克十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)(29重量％水溶液)加入196.5克去離子水中。加入50.5克干的經(jīng)研磨的聯(lián)苯菊酯工業(yè)級(jí)(平均粒徑約為15微米)，并用PolytronPT6100勻漿機(jī)對(duì)所述混合物進(jìn)行勻化。將216克所得分散液轉(zhuǎn)移到MettlerToledoLabMax自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器中。加入1.8克硅酸鈉(25重量％水溶液)并將混合物攪拌5分鐘。通過加入5MHC1來將PH值調(diào)節(jié)至7.0。將混合物再攪拌2分鐘，然后加入3克聚(丙烯酰胺_共聚_二烯丙基二甲基氯化銨)(3重量％水溶液)(PDAC)。將混合物攪拌5分鐘。將上述段落中(從加入硅酸鈉開始)的過程重復(fù)49次。然后，在再攪拌5分鐘后，加入1.8克硅酸鈉(25重量％水溶液)。(用5M鹽酸)將pH值調(diào)節(jié)至7.0以產(chǎn)生最終分散液，將該最終分散液在2(TC下保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。測(cè)試表明所述分散液包含7.7%的活性成分。輔你l#7:，鵬隨賴，白爐絲麵二氧孺驗(yàn)在1升燒瓶中將2.1克CTAC(29重量X水溶液)加入125克去離子水中。加入125克的20重量％聯(lián)苯菊酯的水分散液(還含有0.5重量％的CTAC)。用PolytronPT6100勻漿機(jī)對(duì)所述混合物進(jìn)行勻化并將所得分散液轉(zhuǎn)移到MettlerToledoLabMax自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器中。加入1.8克硅酸鈉(25重量％水溶液)并將混合物攪拌5分鐘。通過加入5MHC1來將pH值調(diào)節(jié)至3.0。將混合物再攪拌2分鐘，然后加入3克Celluo124203(3重量％的聚乙烯醇)。將混合物攪拌5分鐘。將上述段落中(從加入硅酸鈉開始)的過程重復(fù)49次。然后，在再攪拌5分鐘后，加入1.8克硅酸鈉(25重量％水溶液)。(用5M鹽酸)將pH值調(diào)節(jié)至3.0以產(chǎn)生最終分散液，將該最終分散液在2(TC下保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。測(cè)試表明所述分散液包含4.2%的活性成分。實(shí)施例#8:使用共聚物的聯(lián)苯菊酯的二氧化硅涂布在1升燒瓶中將2.1克CTAC(29重量X水溶液)加入125克去離子水中。加入125克的20重量％聯(lián)苯菊酯的水分散液(還含0.5%的CTAC)。用PolytronPT6100勻漿機(jī)對(duì)所述混合物進(jìn)行勻化。另外加入75克去離子水并將所得分散液轉(zhuǎn)移到MettlerToledoLabMax自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器中。加入1.8克硅酸鈉(25重量％水溶液)并將混合物攪拌5分鐘。通過加入5MHC1來將pH值調(diào)節(jié)至5.0。將混合物再攪拌2分鐘，然后加入3克AgrimerDA102W(3重量％的乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物的水懸浮液)。將混合物攪拌5分鐘。將上述段落中(從加入硅酸鈉開始)的過程重復(fù)49次。然后，在再攪拌5分鐘后，加入1.8克硅酸鈉(25重量％水溶液)。(用5M鹽酸)將pH值調(diào)節(jié)至5.0以產(chǎn)生最終分29散液，將該最終分散液在2(TC下保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。測(cè)試表明所述分散液包含4.0%的活性成分。比較實(shí)驗(yàn)A采用US6，303，149中所公開的類型的溶膠-凝膠法，用包含十六烷基三甲基氯化銨的水相和包含處于芳香有機(jī)溶劑中的四乙氧基硅烷(TE0S)和聯(lián)苯菊酯工業(yè)級(jí)的有機(jī)相制備了聯(lián)苯菊酯的芯/殼組合物。所述組合物包含8.4重量％的96%聯(lián)苯菊酯工業(yè)級(jí)。生物測(cè)試對(duì)多孔表面(水泥)上的上述制劑的對(duì)德國小蠊的殘留活性評(píng)估如下通過將1份水與3份干水泥混合粉末(Quikrete或Sakrete)混合來制成灌澆水泥磚。一旦徹底混合后，將所述濕水泥直接灌澆到塑料Petri盤(100X20mm)的"蓋"偵U。加入足夠的濕水泥以便形成5mm10mm厚的水泥薄層。稍微攪動(dòng)所述蓋以使水泥平整并防止其不均勻干燥。讓濕盤固化24小時(shí)。用礦物油和凡士林(petroleumjelly)的50/50混合物涂布各個(gè)Petri盤的底壁以防止小蠊爬上所述Petri盤的未經(jīng)處理的塑料部分從而逃離經(jīng)處理的水泥表面。用蒸餾水將上述初始組合物稀釋至O.5盎司/加侖的施用率。用DeVilbis手持噴霧器噴磚，以約0.005mL/cm2的比率進(jìn)行處理。將磚移至干燥通風(fēng)櫥中并保持1小時(shí)2小時(shí)直到其完全干燥。然后將其用于初始(第O天)測(cè)試，或者儲(chǔ)存(在環(huán)境濕度和68。F75°F下)用于殘留物評(píng)估。用二氧化碳將德國小蠊擊倒并用輕量鑷子直接轉(zhuǎn)移到經(jīng)處理的表面上。在每個(gè)經(jīng)處理的表面添加十只小蠊并用經(jīng)礦物油/凡士林涂布的Petri盤底作為封蓋。在不同的時(shí)間間隔記錄被"擊倒"的小蠊的百分比(包括垂死(即顯示出行動(dòng)能力但無法在被翻轉(zhuǎn)時(shí)自己恢復(fù)正常)或死亡的昆蟲)。在2天的殘留物處理后比較實(shí)驗(yàn)A的制劑在24小時(shí)的暴露后沒有顯示出活性。反之，在28天的殘留物處理后，實(shí)施例6、7和8的制劑在24小時(shí)暴露后顯示出以下活性實(shí)施例驢24小時(shí)暴露后的擊倒％對(duì)照無06PDAC907PVA1008Agrimer100以上結(jié)果顯示本發(fā)明的組合物相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)方法展現(xiàn)了出人意料地延長的水泥表面活性，所述現(xiàn)有技術(shù)方法也用二氧化硅殼涂布聯(lián)苯菊酯。盡管已經(jīng)參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了展示和描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下對(duì)其作出替代、修改和變化。因此，其意圖是包括屬于后附權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和廣闊范圍內(nèi)的所有這些替代、修改和變化。本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^引用將其全部內(nèi)容并入本說明書中，其等同于在此通過引用具體并單獨(dú)地并入各個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠隀?quán)利要求一種用于以金屬氧化物涂布固體水不溶性顆粒物質(zhì)的方法，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序從而獲得涂布有金屬氧化物涂層的顆粒物質(zhì)，所述涂布工序包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在其上形成金屬氧化物層；(c)將步驟(b)再重復(fù)至少4次；和(d)使所述涂層老化。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述(c)重復(fù)4次約1000次。3.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括(a)將所述固體水不溶性顆粒物質(zhì)與第一陽離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序，所述涂布工序包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在所述顆粒物質(zhì)上形成金屬氧化物涂層；(bl)在水性介質(zhì)中，將經(jīng)涂布的所述顆粒物質(zhì)與表面粘合添加劑接觸，所述表面粘合添加劑是(i)第二陽離子添加劑和/或(ii)非離子添加劑；(b2)對(duì)步驟(bl)中所獲的顆粒物質(zhì)進(jìn)行如步驟(b)中的涂布工序；(c)將步驟(bl)和(b2)再重復(fù)至少3次；禾口(d)使所述金屬氧化物涂層老化。4.如權(quán)利要求l所述的方法，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與陰離子添加劑、第一陽離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序，所述涂布工序包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在所述顆粒物質(zhì)上形成金屬氧化物涂層；(bl)在水性介質(zhì)中，將經(jīng)涂布的所述顆粒物質(zhì)與表面粘合添加劑接觸，所述表面粘合添加劑是(i)第二陽離子添加劑和/或(ii)非離子添加劑；(b2)對(duì)步驟(bl)中所獲的顆粒物質(zhì)進(jìn)行如步驟(b)中的涂布工序；(c)將步驟(bl)和(b2)再重復(fù)至少3次；禾口(d)使所述金屬氧化物涂層老化。5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，所述方法包括將步驟(c)重復(fù)3次約1000次。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述離子添加劑選自陽離子添加劑、陰離子添加劑及其組合。7.如權(quán)利要求35中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一陽離子添加劑和所述第二陽離子添加劑相同。8.如權(quán)利要求35中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第一陽離子添加劑和所述第二陽離子添加劑不同。9.如權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法在步驟(d)之后還包括(e)將經(jīng)涂布的所述顆粒物質(zhì)從所述水性介質(zhì)中分離，并在必要時(shí)進(jìn)行清洗并將經(jīng)涂布的所述顆粒物質(zhì)重新分散到水性介質(zhì)中。10.如權(quán)利要求19中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(b)中所述涂布包括將金屬氧化物鹽加入所述水性介質(zhì)中；和必要時(shí)使所述水性介質(zhì)酸化。11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，通過過濾、離心或傾析來進(jìn)行分離。12.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中，步驟(b2)中所述涂布包括將金屬氧化物鹽加入到所述水性介質(zhì)中；和必要時(shí)使所述水性介質(zhì)酸化。13.如權(quán)利要求312中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(bl)包括在添加所述第二陽離子添加劑前將(b)中所獲的分散體的pH值調(diào)節(jié)至高于所述金屬氧化物的等電點(diǎn)的值。14.如權(quán)利要求113中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(d)包括將pH值升高至39范圍內(nèi)的值并在該pH值下使該懸浮液混合至少2小時(shí)的時(shí)間。15.如權(quán)利要求114中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述顆粒物質(zhì)是藥物活性成分、化妝品活性成分或農(nóng)用化學(xué)品活性成分。16.如權(quán)利要求115中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述顆粒物質(zhì)是皮膚病用活性劑。17.如權(quán)利要求116中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述皮膚病用活性劑選自抗真菌劑、抗菌劑、消炎劑、止癢劑、抗銀屑病劑、抗痤瘡劑和任何以上物質(zhì)的組合。18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述農(nóng)業(yè)化學(xué)品活性成分是殺蟲劑。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述殺蟲劑選自嘧菌酯、多菌靈、百菌清、氧氯化銅、氰霜唑、霜脲氰、環(huán)唑醇、烯酰嗎啉、氟環(huán)唑、氟啶胺、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、醚菌酯、代森錳鋅、代森錳、戊菌隆、唑菌胺酯、戊唑醇、甲基硫菌靈、肟菌酯、福美鋅、苯草醚、莠滅凈、氨唑草酮、阿特拉津、苯達(dá)松、氯嘧磺隆、氰氟草酯、乙丁烯氟靈、乙呋草黃、雙氟磺草胺、氟噻草胺、唑嘧磺草胺、氟磺胺草醚、氯吡嘧磺隆、甲氧咪草煙、甲咪唑煙酸、咪唑乙煙酸、咪唑煙酸、咪唑喹啉酸、異丙隆、異惡唑草酮、乳氟禾草靈、利谷隆、甲基磺草酮、苯嗪草酮、吡草胺、甲氧隆、嗪草酮、甲磺隆、乙氧氟草醚、二甲戊樂靈、撲草凈、敵稗、二氯喹啉酸、氯甲喹啉酸、喹禾靈、精喹禾靈、玉嘧磺隆、西瑪津、磺草酮、甲磺草胺、甲嘧磺隆、磺?；锹　⒍∴缏?、噻吩磺隆、后草酮、醚苯磺隆、綠草定、氟樂靈、阿維菌素、啶蟲咪、涕滅威、順式氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯、克百威、溴蟲腈、氟啶脲、毒死蜱、氯氰菊酯、溴氰菊酯、硫丹、順式氰戊菊酯、氟蟲腈、吡蟲啉、茚蟲威、高效氯氟氰菊酯、虱螨脲、甲氧蟲酰肼、雙苯氟脲、殺線威、抗蚜威、多殺菌素、伏蟲隆、噻蟲啉、噻蟲嗪、苯線磷、噻苯隆、硫磺以及任何以上物質(zhì)的混合物。20.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中，所述活性劑選自過氧化苯甲酰、類視色素及其混合物。21.如權(quán)利要求120中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬氧化物選自二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、氧化鋯、Zn0及其混合物。22.如權(quán)利要求121中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬氧化物鹽選自硅酸鈉、硅酸鉀、鋁酸鈉、鋁酸鉀、鈦酸鈉、鈦酸鉀、鋯酸鈉、鋯酸鉀及其混合物。23.如權(quán)利要求322中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述陽離子添加劑選自陽離子表面活性劑、陽離子聚合物及其混合物。24.如權(quán)利要求322中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(a)中所述陽離子添加劑是選自單烷基季銨鹽、二烷基季銨鹽及其混合物的陽離子表面活性劑。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述單烷基季銨鹽選自芐索氯銨、苯扎氯胺、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十二烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基氯化吡啶鹽及其混合物。26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述二烷基季銨鹽是二(十八烷基)二甲基氯化銨。27.如權(quán)利要求122中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述離子添加劑選自陰離子表面活性劑、陽離子聚合物及其混合物。28.如權(quán)利要求122或27中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(a)中所述陰離子添加劑是選自烷基苯磺酸和烷基苯磺酸鹽、烷基醚羧酸和烷基醚羧酸鹽、烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、a-烯烴磺酸鹽、芳烴磺酸和芳烴磺酸鹽、脂肪醇乙氧基硫酸鹽、脂肪醇硫酸鹽、磷酸酯及其混合物的陰離子表面活性劑。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述烷基苯磺酸鹽是十二烷基苯磺酸鹽，所述脂肪醇硫酸鹽是十二烷基硫酸鈉，所述烷基磺基琥珀酸鹽是二辛基磺基琥珀酸鈉，以及它們的混合物。30.如權(quán)利要求37中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二陽離子添加劑是陽離子聚合物。31.如權(quán)利要求23或30所述的方法，其中，所述陽離子聚合物選自聚(乙烯亞胺)、聚(二甲基二烯丙基氯化銨)、聚(丙烯酰胺-共聚-二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、殼聚糖、聚賴氨酸及其混合物。32.如權(quán)利要求37中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述第二陽離子添加劑選自膠體氧化鋁、膠體二氧化鈰(Ce02)、經(jīng)膠體氧化鋁涂布的二氧化硅及其混合物。33.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中，所述非離子添加劑是非離子聚合物。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述非離子聚合物是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。35.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的方法，所述方法進(jìn)而包括將所獲的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)干燥。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述干燥通過選自噴霧干燥、凍干、烘箱干燥、真空干燥、流化床的方法進(jìn)行。37.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的方法，所述方法還包括對(duì)經(jīng)涂布的所述顆粒物質(zhì)的表面進(jìn)行化學(xué)修飾。38.如權(quán)利要求37所述的方法，所述方法包括將疏水基團(tuán)連接到所述金屬氧化物層表面。39.如權(quán)利要求37或38所述的方法，其中，所述化學(xué)表面修飾包括使所述金屬氧化物層表面上的硅烷醇基團(tuán)與前體反應(yīng)，所述前體選自單鹵代三烷基硅烷、二鹵代二烷基硅烷、三鹵代烷基硅烷、單烷氧基三烷基硅烷、二烷氧基二烷基硅烷、三烷氧基烷基硅烷及其混合物。40.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的方法，其中，經(jīng)涂布的所述顆粒物質(zhì)的金屬氧化物涂層的寬度是0.1微米10微米。41.一種由任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的方法獲得的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)。42.如權(quán)利要求36所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)，其中，所述金屬氧化物與所述顆粒物質(zhì)的重量比在l:9940:60的范圍內(nèi)。43.如權(quán)利要求42所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)，其中，所述金屬氧化物與所述顆粒物質(zhì)的重量比在io:90約20:80的范圍內(nèi)。44.如權(quán)利要求4243中任一項(xiàng)所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)，其中，所述經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的直徑是約0.5微米100微米。45.—種包含涂布有金屬氧化物層的顆粒物質(zhì)的顆粒，其中，(i)所述金屬氧化物層的寬度為0.1微米10微米；并且(ii)所述顆粒的特征在于，使用槳法，在溶出測(cè)試儀中，采用能溶解所述顆粒物質(zhì)的介質(zhì)，且溶解量為所述顆粒物質(zhì)的濃度低于該顆粒物質(zhì)的溶解度，在此條件下進(jìn)行測(cè)試時(shí)，與粒徑與所述顆粒中的顆粒物質(zhì)基本上相同的游離形式的顆粒物質(zhì)的溶解相比，從所述顆粒中釋放50重量％的所述顆粒物質(zhì)所用的時(shí)間至少高兩倍。46.—種用于治療對(duì)象的表面狀況的方法，所述方法包括在所述表面上局部施用包含權(quán)利要求4145中任一項(xiàng)所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)的組合物，所述顆粒物質(zhì)是局部皮膚病用活性劑。47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述表面是皮膚或粘膜。48.如權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述表面狀況是選自痤瘡、感染、炎癥、瘙癢、銀屑病、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、紅斑痤瘡及其組合的疾病或紊亂。49.如權(quán)利要求4648中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述金屬氧化物層在所述局部施用后釋放所述顆粒物質(zhì)。50.如權(quán)利要求4649中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述皮膚病用活性劑是過氧化苯甲酰。51.如權(quán)利要求4649中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述皮膚病用活性劑是類視色素。52.權(quán)利要求4145中任一項(xiàng)所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)在皮膚或粘膜上的局部施用中的應(yīng)用，所述顆粒物質(zhì)是局部皮膚病用活性劑。53.如權(quán)利要求52所述的應(yīng)用，其中，所述局部施用用于治療選自痤瘡、銀屑病、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、感染、紅斑痤瘡、炎癥及其組合的疾病或紊亂。54.—種用于預(yù)防、減少或消滅區(qū)域內(nèi)的有害生物的方法，所述方法包括對(duì)所述有害生物的區(qū)域施以殺蟲有效量的殺蟲組合物，所述殺蟲組合物包含權(quán)利要求4145中任一項(xiàng)所述的經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)，所述顆粒物質(zhì)是殺蟲劑。55.如權(quán)利要求54所述的方法，所述方法用于預(yù)防區(qū)域內(nèi)有害生物侵襲，所述方法包括在易受有害生物襲擊的表面上或基質(zhì)內(nèi)引入所述經(jīng)涂布的顆粒物質(zhì)。56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述區(qū)域是葉面、土壤或多孔表面。57.如權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述殺蟲劑選自克百威、吡蟲啉、噻蟲嗪、戊唑醇、茚蟲威和擬除蟲菊酯類。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于以金屬氧化物涂布固體水不溶性顆粒物質(zhì)的方法，所述方法包括(a)將固體水不溶性顆粒物質(zhì)與離子添加劑和水性介質(zhì)接觸以便獲得在其表面帶正電荷的所述顆粒物質(zhì)的分散體；(b)對(duì)所述顆粒物質(zhì)進(jìn)行涂布工序從而獲得涂布有金屬氧化物涂層的顆粒物質(zhì)，所述涂布工序包括使金屬氧化物鹽在所述顆粒物質(zhì)表面上沉淀以在其上形成金屬氧化物層；(c)將步驟(b)再重復(fù)至少4次；和(d)使所述涂層老化。本發(fā)明還涉及包含涂布有金屬氧化物層的顆粒物質(zhì)的顆粒、所述顆粒用于局部施用的應(yīng)用以及使用所述顆粒來預(yù)防、減少或消滅區(qū)域內(nèi)的有害生物的方法。文檔編號(hào)A61K8/11GK101754677SQ200880007514公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年2月3日優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日發(fā)明者哈伊姆·巴爾-西曼托夫,奧弗·托萊達(dá)諾,威廉·T·索莫,尼西姆·比爾曼,拉伊德·阿布-雷茲克,斯里坎斯·塞拉迪巴特拉,萊奧拉·夏皮羅申請(qǐng)人:索爾-格爾科技有限公司