專利名稱：：骨代謝改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的骨代謝改善劑，特別是改善接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的'f曼性腎功能衰竭患者的機(jī)體內(nèi)骨代謝的骨代謝改善劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過對(duì)接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者給予該骨代謝改善劑而改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法，特別是涉及通過使用含有該骨代謝改善劑的透析液和/或透析用補(bǔ)充液來改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法。本發(fā)明還涉及血液凈化方法，其包括對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有該骨代謝改善劑的透析液進(jìn)行血液凈化而實(shí)現(xiàn)血液透析和血液過濾透析，并且涉及血液凈化方法，其包括對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有該骨代謝改善劑的透析用補(bǔ)充液進(jìn)行血液凈化而實(shí)現(xiàn)血液過濾透析和血液過濾。
背景技術(shù)：
：廣泛已知接受以血液透析為代表的血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者由于多種并發(fā)癥而導(dǎo)致QOL(生命質(zhì)量，QualityofLife)降低，或者住院、死亡的危險(xiǎn)率升高，其因素有慢性炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)障礙、動(dòng)脈硬化、貧血等，它們互相作用，使預(yù)后惡化。也就是說，腎臟與副甲狀腺、骨、腸道一起保持機(jī)體的鈣(Ca)、磷(P)的平衡，在用于將細(xì)胞外液中的鈣離子濃度保持在生理范圍內(nèi)的精巧的控制系統(tǒng)中發(fā)揮較大作用。因此，腎功能障礙的慢性腎功能衰竭中發(fā)生各種異常，其中之一是產(chǎn)生骨代謝異常。例如，慢性腎功能衰竭患者中，伴隨腎臟的磷排泄降低引起的高磷血癥，發(fā)生低釣血癥。在腎功能降低的同時(shí)，腎單位的減少導(dǎo)致磷的潴留、以及腎中25-羥基維生素D的1位的氫氧化受阻，使作為活性型維生素D的la,25-二羥基維生素D的血液水平降低。伴隨著血液中該活性型維生素D—la,25-二羥基維生素D的降低，小腸中的鈣吸收降低，由于骨吸收作用的減弱導(dǎo)致血鈣降低。4這些磷潴留、低4丐血癥、維生素D活化障礙的結(jié)果導(dǎo)致代償性曱狀旁腺激素(PTH,parathyroidhormone)分泌亢進(jìn)。如果這種在血清中的4丐或磷的調(diào)節(jié)、維生素D的活化中擔(dān)當(dāng)中心作用的腎功能發(fā)生障礙，則不僅對(duì)骨代謝本身產(chǎn)生各種影響，而且由于長期的包括血管的全體的4丐化，對(duì)生命預(yù)后也產(chǎn)生影響。即，由于磷的潴留、活性型維生素D的缺乏、PTH受體的障礙，在腎功能衰竭患者中骨骼對(duì)PTH的反應(yīng)性(骨更新，boneturnover)降低。有報(bào)道稱從骨組織學(xué)觀察，以骨形成率為指標(biāo)、正常維持透析患者骨更新所必須的血液PTH濃度(i-PTH濃度，intactPTH)必須為正常人濃度的2.5-3倍(非專利文獻(xiàn)1)。通常，將i-PTH在正常區(qū)域以下、骨代謝更新低下的病態(tài)稱為絕對(duì)性曱狀旁腺功能低下癥，腎功能衰竭患者中，由于骨骼對(duì)PTH的反應(yīng)性降低，因此發(fā)生i-PTH即使在正常區(qū)域內(nèi)仍無法正常維持骨代謝更新的病態(tài)，將其稱為相對(duì)性甲狀旁腺功能低下癥。認(rèn)為動(dòng)力缺失性骨病(adynamicbonedisease)中，這些甲狀旁&泉功能低下癥為主要病因。因此認(rèn)為，接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者中，通過調(diào)節(jié)血液離子化鈣來改善對(duì)低轉(zhuǎn)化型骨病(low-turnoverbonedisease)的骨代謝，這有望提高患者的QOL或預(yù)后的改善，因此是很重要的。根據(jù)該考慮，建議將釣濃度設(shè)定成比通常的透析劑低的濃度的透析劑用于低骨更新型骨病的治療。但是，如果長時(shí)間使用該透析劑接受血液凈化療法，則存在機(jī)體內(nèi)的骨鹽量降低的缺點(diǎn)，目前的現(xiàn)狀是尚未開發(fā)出確實(shí)有效的治療藥物。但是，慢性腎功能衰竭患者由于腎功能障礙導(dǎo)致水分、尿毒癥性物質(zhì)的潴留、電解質(zhì)異常和代謝性酸中毒。特別是已知代謝性酸中毒使蛋白、氨基酸的異化亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)2和3)，由此，調(diào)節(jié)血液酸-石咸平纟軒成為血液透對(duì)斤療法的最大目的。血液透析療法的初期使用以碳酸氬鈉(重碳酸納)作為堿化劑的碳酸氫系透析劑。其著眼于作為堿化劑使用的碳酸氫鈉是機(jī)體內(nèi)主要的緩沖系統(tǒng)(碳酸緩沖系統(tǒng))的成分，但由于鈣或鎂等二價(jià)離子的存在導(dǎo)致碳酸鹽析出等，透析劑本身的穩(wěn)定性并未滿足。之后開發(fā)了作為調(diào)節(jié)酸中毒所必須的碳酸氫離子的供給源，使用乙酸鈉作為堿化劑的乙酸系透析劑。由于該乙酸系透析劑的使用，呈現(xiàn)乙酸不耐癥的透析患者劇增，為解決該問題，開發(fā)了再次配合碳酸氫鈉作為堿化劑、從制劑的角度考慮添加少量乙酸(8-12mEq/L)的透析劑，這是目前市場銷售的主流透析劑。最近，提出了通過使用檸檬酸-檸檬酸鈉的緩沖系統(tǒng)調(diào)節(jié)透析液的pH,成為以往不可能的只含有碳酸氫鈉作為堿化劑、完全不含有乙酸的所謂無乙酸透析劑。本發(fā)明人新發(fā)現(xiàn)，此次該無乙酸透析劑對(duì)于上述長期接受血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者中發(fā)病的骨代謝異常的改善有效，從而完成了本發(fā)明。非專利文獻(xiàn)1:QuarlesL.D,等，J.Clin.Enderino.Metab.,75:145,1992非專利文獻(xiàn)2:ColesG.等，Q丄Med.,41:25,1972非專利文獻(xiàn)3:MitchW.等，Am,J.KidneyDis.,38:1337,200
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的課題在于提供可以改善接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者機(jī)體內(nèi)的骨代謝的骨代謝改善劑。本發(fā)明的課題在于提供對(duì)接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者給予本發(fā)明的骨代謝改善劑，由此改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法，特別是提供使用含有該骨代謝改善劑的透析液和/或透析用補(bǔ)充液，改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法。本發(fā)明的課題在于提供血液凈化方法，其包括對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有該骨代謝改善劑的透析液進(jìn)行血液凈化而實(shí)現(xiàn)血液透析和血液過濾透析，進(jìn)一步提供血液凈化方法，其包括對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有該骨代謝改善劑的透析用補(bǔ)充液進(jìn)行血液凈化而實(shí)現(xiàn)血液過濾透析和血液過濾。解決所述課題的本發(fā)明的一個(gè)方案包含以下構(gòu)成。(1)骨代謝改善劑，其特征在于不含有乙酸和/或乙酸鹽作為電解質(zhì)，而含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽作為電解質(zhì)，并且還以單獨(dú)或者多種組合的方式含有其它電解質(zhì)和葡萄糖。(2)上述1所述的骨代謝改善劑，其是透析液的形式。(3)上述1或2所述的骨代謝改善劑，其是透析用補(bǔ)充液的形式。(4)上述1-3中所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病引起的骨代謝異常的改善。(5)上述1-3中所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的動(dòng)力缺失性骨病引起的骨代謝異常的改善。(6)上述1-3中所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的相對(duì)性甲狀旁腺功能低下癥引起的骨代謝異常的改善。(7)上述1-3中所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的高磷血癥引起的骨代謝異常的改善。(8)上述1-3中所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的高鈣血癥引起的骨代謝異常的改善。(9)上述1-3中所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的高離子化鈣血癥引起的骨代謝異常的改善。本發(fā)明其它方案是(10)改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法，其特征在于對(duì)接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者給予上述1-9中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑。本發(fā)明另一方案是(11)改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法，其特征在于對(duì)接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者使用含有上述2或3所述的骨代謝改善劑的透析液和/或透析用補(bǔ)充液。(12)包含血液透析和血液過濾透析的血液凈化方法，其特征在于對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有上述2所述的骨代謝改善劑的透析液進(jìn)行血液凈化。(13)包含血液過濾透析和血液過濾的血液凈化方法，其特征在于對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有上述3所述的骨代謝改善劑的透析用補(bǔ)充液進(jìn)行血液凈化。本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑是含有檸檬酸和/或擰檬酸鹽、特別是含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽作為電解質(zhì)的骨代謝改善劑，通過所述骨代謝改善劑，具有提高接受血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者的骨利用性的效果。本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑通過形成檸檬酸和/或檸檬酸鹽與鈣離子的絡(luò)合物，可以調(diào)節(jié)血液離子化釣濃度。對(duì)于透析液中的鈣濃度，在與含有本發(fā)明提供的骨代謝改善劑的透析液和/或透析用補(bǔ)充液相同濃度的現(xiàn)有透析液/或透析用補(bǔ)充液中，血液離子化鈣濃度在透析后顯示升高，而在含有本發(fā)明提供的骨代謝改善劑的透析液/或透析用補(bǔ)充液中，透析后血液離子化鈣濃度穩(wěn)定。但是血鈣濃度不降低，骨鹽量也不降低。通過對(duì)正在實(shí)施血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者的低轉(zhuǎn)化型骨病(動(dòng)力缺失性骨病)抑制血液離子化鈣濃度的升高，可以刺激曱狀旁腺，使甲狀旁腺激素的分泌亢進(jìn)，結(jié)果可以改善低轉(zhuǎn)化型骨病。另外，本發(fā)明的骨代謝改善劑可以抑制負(fù)責(zé)骨更新的曱狀旁腺功能的降低，調(diào)節(jié)骨的代謝異常。因此，通過本發(fā)明的骨代謝改善劑，可以改善慢性腎功能衰竭患者的腎性骨營養(yǎng)不良，特別是改善低轉(zhuǎn)化型骨病，避免骨鹽量低下等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有望提高患者的QOL或預(yù)后的改善，在這些方面特別優(yōu)異。以往，低轉(zhuǎn)化型骨病的場合，建議使用低鈣濃度的制劑，而本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑雖然離子化鈣濃度低，但鈣濃度高，因此如以往那樣形成低鉤血癥的可能性非常低。例如，如后述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑，含鈣(總鈣)濃度為3mEq/L，離子化鈣濃度為1.05mmol/L,認(rèn)為這對(duì)4氐轉(zhuǎn)化型骨病的骨代謝改善發(fā)揮了優(yōu)良作用。本發(fā)明具有以上特征，在這些方面是特異性的。圖l是實(shí)施例1中透析前離子化鈣的變化圖。圖2是實(shí)施例1中透析后離子化鈣的變化圖。圖3是實(shí)施例1中本發(fā)明的透析液使用組中i-PTH的變化圖。圖4是實(shí)施例1中對(duì)照透析液使用組中i-PTH的變化圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑如上所述，是含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽而成的骨代謝改善劑。更具體地說，是具有下述特征的骨代謝改善劑不含有乙酸和/或乙酸鹽作為電解質(zhì)，而含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽作為電解質(zhì)，并且還以單獨(dú)或者多種組合的方式含有其它電解質(zhì)和葡萄糖。因此，本發(fā)明的骨代謝改善劑優(yōu)選以透析液的形式或透析用補(bǔ)充液的形式使用。上述透析液或透析用補(bǔ)充液優(yōu)選為含有作為堿化劑的重碳酸離子的重碳酸鈉的重碳酸透析液或透析用補(bǔ)充液。從所述觀點(diǎn)可見，本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑在透析液中優(yōu)選為含有電解質(zhì)成分、pH調(diào)節(jié)劑和/或葡萄糖的所謂"A劑"的形式，在實(shí)際使用時(shí)，可以用稀釋水稀釋，或者優(yōu)選與含有重石灰酸離子的碳酸氬鈉的所謂"B劑"一起稀釋使用。另外，透析用補(bǔ)充液中，優(yōu)選為含有電解質(zhì)成分、pH調(diào)節(jié)劑和/或葡萄糖的所謂"B液"的形式，實(shí)際給予時(shí)，與含有電解質(zhì)成分、pH調(diào)節(jié)劑和碳酸氫鈉的所謂"A液"混合使用。本發(fā)明的骨代謝改善劑中含有的電解質(zhì)成分除檸檬酸和/或檸檬酸鈉等檸檬酸鹽之外，例如有氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鉀、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸4丐、琥珀酸4丐、葡糖酸釣等。特別優(yōu)選的電解質(zhì)成分是氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和檸檬酸鈉。除此之外可以進(jìn)一步含有葡萄糖，含有作為透析液和/或透析用補(bǔ)充液制備時(shí)形成適當(dāng)?shù)膒H的pH調(diào)節(jié)劑。上述pH調(diào)節(jié)劑有檸檬酸、乳酸、鹽酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、酒石酸、氬氧化鈉等，特別優(yōu)選檸檬酸、琥珀酸。因此，對(duì)于本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑中上述各成分的配合量，在稀釋、混合為適當(dāng)濃度時(shí)，作為重碳酸透析液或重碳酸透析用補(bǔ)充液優(yōu)選下述濃度。鈉離子120-150mEq/L鉀離子0-5mEq/L釣離子0-5mEq/L4美離子0-2mEq/L氯離子55-135mEq/L重碳酸離子20-45mEq/L檸檬酸離子0.02-5mEq/L葡萄糖0-3.0g/L含有鈣離子作為本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑中含有的電解質(zhì)成分時(shí)，檸檬酸和/或檸檬酸鹽、例如檸檬酸鈉生成不溶性化合物，但通過用檸檬酸將pH調(diào)節(jié)為較低，可以防止不溶性化合物的生成。并且，使用檸檬酸也可以發(fā)揮抑制沉淀的效果。即，所謂的透析液用"A劑"和透析用補(bǔ)充液"B液"中含有的電解質(zhì)成分、與所謂的透析液用"B劑"和透析用補(bǔ)充液"A液"中含有的重碳酸離子一碳酸氫鈉混合時(shí)，重碳酸離子鈣和鎂離子反應(yīng)，生成不溶性化合物碳酸金屬鹽，因此，使用時(shí)稀釋、混合，然后制備成人工腎用透析液，但此時(shí)通過檸檬酸的抑制沉淀生成的效果，具有可以長期保持穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的骨代謝改善劑中，對(duì)于檸檬酸和/或檸檬酸鹽的使用量，作為制劑，可以是調(diào)節(jié)至pH2.2-2.9左右的量，通常作為檸檬酸離子，也可以含有調(diào)節(jié)為上述0.02-5mEq/L的量。另外，以往的所謂透析液用"A劑"和透析用補(bǔ)充液"B液"中含有乙酸，而本發(fā)明的骨代謝改善劑的特征在于完全不含有乙酸。因此，在以含有本發(fā)明的骨代謝改善劑的透析液和/或透析用補(bǔ)充液的形式制備時(shí)，只使用重碳酸鈉作為堿化劑，因此可以說是更符合生理的配方。本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑通過其中含有的檸檬酸和/或檸檬酸鹽的功能，可以不伴隨骨鹽量的降低而調(diào)節(jié)血液離子化鈣。由于對(duì)鈣的離子化率有影響的物質(zhì)、例如乙酸不存在，因而可以期待更大的效果。另外，本發(fā)明所提供的骨代謝改善劑對(duì)i-PTH為180pg/mL以下的慢性腎功能衰竭患者可見骨代謝改善效果，在60pg/mL以下的慢性腎功能衰竭患者中可發(fā)揮顯著效果。與其相反，在180pg/mL以上的慢性腎功能衰竭患者中未見其效果。在該方面，可以說本發(fā)明的骨代謝改善劑是極特異性物質(zhì)。所述特異性的本發(fā)明骨代謝改善劑以透析液的形式或透析用補(bǔ)充液的形式使用。實(shí)施例以下通過具體的試馬t例和實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。實(shí)施例1:慢性腎功能衰竭患者中本發(fā)明的透析制劑對(duì)骨代謝的作對(duì)必須進(jìn)行血液透析的慢性腎功能衰竭患者使用本發(fā)明的具有骨代謝改善作用的透析制劑(無乙酸透析制劑)和對(duì)照透析劑(市售的含乙酸的重碳酸透析劑)，進(jìn)行實(shí)際透析，研究此時(shí)對(duì)骨代謝的作用。在給予時(shí)，根據(jù)知情同意進(jìn)行了充分的說明、以及獲得了患者的同意。通過下述表1所述的試^驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行開發(fā)標(biāo)記交叉(2組2期)比較試驗(yàn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>給予的本發(fā)明的透析液和對(duì)照透析液含有以下組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>以下給出這些透析液的離子化鈣濃度的實(shí)測值，本發(fā)明的透析液1.01mmol/L對(duì)照透析液1.35mmol/L[測定裝置i-STAT(i-STATCorporation制)],本發(fā)明的透析液與對(duì)照透析液同樣，含鈣(總鈣)濃度為3mEq/L，離子化4丐濃度比對(duì)照透析液低。[試-瞼方法]試驗(yàn)對(duì)象組是A組為男性36名、女性19名，共計(jì)55名(年齡61.6±10.2歲)，B組為男性29名、女性24名，共計(jì)53名(年齡60.7±8.8歲)作為對(duì)象。對(duì)于原疾病，兩組均是慢性腎炎(慢性腎小球腎炎)最多，透析時(shí)間大致為4小時(shí)以上低于5小時(shí)。實(shí)施每周3次、每次3-5小時(shí)的透析。接受采用市售的透析液1-4(含乙酸的重碳酸透析液)進(jìn)行透析的患者在2周的前觀察期間后，進(jìn)行笫1期試驗(yàn)期間(8周)，A組進(jìn)行本發(fā)明的透析液的透析，B組進(jìn)行對(duì)照透析液的透析；然后進(jìn)行第2期試-驗(yàn)期間(8周)，A組進(jìn)行對(duì)照透析液的透析，B組進(jìn)行本發(fā)明的透析液的透析，然后作為觀察期(l天)，進(jìn)行采用前觀察期中使用的市售的透析液1-4的透析。骨代謝改善的觀察是觀察本發(fā)明透析液和對(duì)照透析液使用期間各受試者血液離子化鈣濃度、血清4丐濃度(校正值)和i-PTH的變化。前觀察期間，受試對(duì)象患者接受的市售透析液是下述表3所示的市售透析液1-4,其各組成如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)期間的透析前的離子化鈣濃度變化如圖1所示，透析后的鈣濃度變化如圖2所示。由圖中所示結(jié)果可知，對(duì)于離子化鉀濃度，本發(fā)明的透析液使用組中，透析前和透析后均在基準(zhǔn)值內(nèi)變化，與對(duì)照透析液使用組相比為低值。在試驗(yàn)期間8周第1次透析前，本發(fā)明的透析液使用組是1.192±0.150mmol/L,對(duì)照透析液使用組是1.253±0.172mmol/L,透析后，本發(fā)明的透析液使用組是1.168±0.101mmol/L,對(duì)照透析液使用組是1.307±0.113mmol/L，均是對(duì)照透析液使用組較高。對(duì)于血清鈣(校正值)濃度，在試驗(yàn)期間8周第1次透析前，本發(fā)明的透一斤液^f吏用組是9.66±0.80mg/dL,對(duì)照透一斤液4吏用組是9.71±0.85mg/dL,大致為相同程度，透析后，本發(fā)明的透析液使用組為9.72±0.38mg/dL,對(duì)照透析液使用組為9.91±0.41mg/dL，本發(fā)明的透析液使用組與對(duì)照透析液使用組相比顯示稍低的值。由以上結(jié)果可知，對(duì)于透析后血液離子化釣濃度，對(duì)照透析液使用組與本發(fā)明的透析液使用組比較，以高值變化，本發(fā)明的透析液使用組的平均值在正常范圍內(nèi)(1.05-1.30mmol/L),而對(duì)照透析液使用組中，在試驗(yàn)期間第5周和第8周脫離了基準(zhǔn)值的上限。如上所述，對(duì)于透析后的血液離子化4丐濃度，本發(fā)明的透析液使用組與對(duì)照透析液使用組比較，被限制在基準(zhǔn)值范圍內(nèi)，由此顯示本發(fā)明的透析液是比對(duì)照透析液更可使血液離子化鈣濃度調(diào)節(jié)為接近正常值的值的優(yōu)異透析液制劑。并且，關(guān)于透析后的血清鈣(校正值)濃度，已知由于使用對(duì)照透析液而升高的概率較大，但本發(fā)明的透析液使用組中，與對(duì)照透析液使用組相比可抑制升高，因此判斷本發(fā)明的透析液與對(duì)照透析液相比，在4丐代謝中可獲得理想的影響。根據(jù)日本透析醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)表的"透析患者中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療指南"(透析會(huì)志39(10):1435-1455,2006),作為"曱狀旁腺功能的管理和骨代謝的評(píng)價(jià)"，甲狀旁腺功能通常以i-PTH的形式測定，由i-PTH的值測定骨代謝的狀態(tài)。這里，上述試驗(yàn)中，關(guān)于鈣代謝研究了i-PTH的變化。在前觀察期，對(duì)i-PTH低于指南的管理基準(zhǔn)(60-180pg/mL)(低于60pg/mL)的受試者，研究本發(fā)明的透析液和對(duì)照透析液的試驗(yàn)期第9周中i-PTH自前觀察期的變化，其結(jié)果如圖3和圖4所示。觀察圖中所示的變化，在被認(rèn)為具有i-PTH低于60pg/mL的低轉(zhuǎn)化型骨病的病例(21例)中，本發(fā)明的透析液使用組中可見i-PTH的升高，而在對(duì)照透析液使用組(20例)中未見變化。由此判斷，本發(fā)明的透析液通過調(diào)節(jié)血液離子化鈣，可以發(fā)揮對(duì)于低轉(zhuǎn)化型骨病的骨代謝的改善效果。而且，前觀察期中的i-PTH分成低于指南的管理基準(zhǔn)(60-180pg/mL)、在管理基準(zhǔn)值內(nèi)、超過管理基準(zhǔn)值三組，本發(fā)明的透析液和對(duì)照透析液的試驗(yàn)期第9周的離子化鈣濃度、血清鈣(校正值)濃度和i-PTH匯總于下述表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>前觀察期的i-PTH低于60pg/mL的組中，本發(fā)明的透析液使用組自前觀察期的9周中，血液離子化釣濃度未變化，可見i-PTH的升高，而在對(duì)照透析液使用組中，血液離子化釣濃度升高，i-PTH未見升高。前觀察期的i-PTH在管理基準(zhǔn)值(60-180pg/mL)內(nèi)的組中，本發(fā)明的透析液4吏用組雖然i-PTH稍稍升高，j旦本發(fā)明的透析液使用組和對(duì)照透析液使用組均在管理基準(zhǔn)值內(nèi)。對(duì)于前觀察期的i-PTH濃度為180pg/mL以上的受試者，本發(fā)明的透析液使用組、對(duì)照透析液使用組均未見i-PTH的升高。因此認(rèn)為，本發(fā)明的透析液是對(duì)于祐L認(rèn)為具有i-PTH低于60pg/mL的低轉(zhuǎn)化型骨病的受試者，通過促進(jìn)PTH的分泌可改善骨代謝，對(duì)于在指南管理基準(zhǔn)值內(nèi)或i-PTH顯示其以上的高值的受試者，不會(huì)使i-PTH的分泌亢進(jìn)，不會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生不良影響的骨代謝改善劑。制劑例-.(1)透析液A劑(10L中的成分/分量)氯化鈉2,148.0g氯化鐘52.0g氯化鈣77.0g氯化鎂36.0g葡萄糖525.0g檸檬酸34.3g檸檬酸鈉10.3gB劑〖12.6L中的成分/分量)碳酸氬鈉1,030.0g(2)透4t用補(bǔ)充液A液n，010mL中的成分/分量)氯化鈉12.34g氯化鉀0.30g碳酸氬鈉5.94gB液(X010mL中的成分/分量)氯化鉀519.8mg氯化鎂205.4mg葡萄糖2.02g檸檬酸198.0mg檸檬酸鈉59.4mg工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明對(duì)于接受血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者使用不含有乙酸和/或乙酸鹽、含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽的骨代謝改善劑，可調(diào)節(jié)血液離子化釣濃度，由此可以對(duì)低轉(zhuǎn)化骨病發(fā)揮骨代謝改善效果。因此，本發(fā)明的透析制劑可以改善慢性腎功能衰竭患者的腎性骨營養(yǎng)不良，特別是改善低轉(zhuǎn)化型骨病，避免骨鹽量降低等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可以提高患者的QOL或預(yù)后的改善，在這些方面，其醫(yī)療上的效果很大。權(quán)利要求1.骨代謝改善劑，其特征在于不含有乙酸和/或乙酸鹽作為電解質(zhì)，而含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽作為電解質(zhì)，并且還以單獨(dú)或者多種組合的方式含有其它電解質(zhì)和葡萄糖。2.權(quán)利要求l所述的骨代謝改善劑，其是透析液的形式。3.權(quán)利要求1或2所述的骨代謝改善劑，其是透析用補(bǔ)充液的形式。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病引起的骨代謝異常的改善。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的動(dòng)力缺失性骨病引起的骨代謝異常的改善。6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的相對(duì)性曱狀旁腺功能低下癥引起的骨代謝異常的改善。7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的高磷血癥引起的骨代謝異常的改善。8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的高鈣血癥引起的骨代謝異常的改善。9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑，其特征在于骨代謝改善是對(duì)因低轉(zhuǎn)化型骨病中的高離子化鈣血癥引起的骨代謝異常的改善。10.改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法，其特征在于對(duì)接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者給予權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的骨代謝改善劑。11.改善機(jī)體內(nèi)骨代謝的方法，其特征在于對(duì)接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者使用含有權(quán)利要求2或3所述的骨代謝改善劑的透析液和/或透析用補(bǔ)充液。12.包含血液透析和血液過濾透析的血液凈化方法，其特征在于對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有權(quán)利要求2所述的骨代謝改善劑的透析液進(jìn)行血液凈化。13.包含血液過濾透4斤和血液過濾的血液凈化方法，其特征在于對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用含有權(quán)利要求3所述的骨代謝改善劑的透析用補(bǔ)充液進(jìn)行血液凈化。全文摘要本發(fā)明提供改善接受血液透析、血液過濾和血液過濾透析等血液凈化療法的慢性腎功能衰竭患者機(jī)體內(nèi)的骨代謝的骨代謝改善劑，該骨代謝改善劑的特征在于不含有乙酸和/或乙酸鹽作為電解質(zhì)，而含有檸檬酸和/或檸檬酸鹽作為電解質(zhì)，并且還以單獨(dú)或者多種組合的方式含有其它電解質(zhì)和葡萄糖，是透析液或透析用補(bǔ)充液的形式，是進(jìn)行基于低轉(zhuǎn)化型骨病、特別是動(dòng)力缺失性骨病等的骨代謝改善的骨代謝改善劑。文檔編號(hào)A61K31/194GK101631540SQ20088000795公開日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年3月13日優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日發(fā)明者坂口直美,大木敏弘,山崎英洋,稻葉富夫申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社