專利名稱：用于重新構(gòu)成的粉末的制作方法
專利說(shuō)明用于重新構(gòu)成的粉末 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及包含分散于某些水溶性聚合物中的NNRTI TMC278的用于重新構(gòu)成(reconstitution)的粉末，其可用于治療HIV感染。

背景技術(shù)：
治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的起因)仍為醫(yī)學(xué)界的一大挑戰(zhàn)。HIV能躲避免疫學(xué)上的壓力，而適應(yīng)多種細(xì)胞類型和生長(zhǎng)條件，并產(chǎn)生對(duì)抗現(xiàn)有可用的藥物療法的抗性。后者包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制劑(PIs)，及較近期的融合抑制劑。
這些藥物的每一種雖然可以有效地抑制HIV，但當(dāng)各個(gè)藥物單獨(dú)使用時(shí)，則面臨抗藥性突變體的產(chǎn)生。此導(dǎo)致引進(jìn)通常具有不同活性模式的數(shù)種抗-HIV劑的組合療法。特別是抗-HIV療法中引進(jìn)″HAART″(高度活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)造成顯著的改進(jìn)，導(dǎo)致與HIV相關(guān)的發(fā)病率及致死率大幅降低。用于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的最新指南推薦這樣的三重組合治療方案，甚至用于起始治療中。然而，目前可利用的藥物治療法中沒(méi)有任何一種能夠?qū)IV完全根除。甚至往往由于不遵守或未持續(xù)采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，HAART將面對(duì)抗藥性的產(chǎn)生。在這些情況下，HAART可再次有效地通過(guò)將其組分之一由另一類中的一種取代而制成。如果應(yīng)用得當(dāng)，用HAART組合來(lái)治療可壓抑病毒達(dá)數(shù)年，至多達(dá)數(shù)十年，達(dá)到AIDS破壞或進(jìn)展停止的程度。
經(jīng)常用于HAART的一類HIV藥物為NNRTIs，目前有多種業(yè)已上市且數(shù)種其它藥物正處于開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段中。目前開(kāi)發(fā)中的NNRTI為化合物4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，亦稱為TMC278。該化合物不僅顯示對(duì)抗野生型HIV的顯著活性，而且還對(duì)抗其許多突變變體?；衔颰MC278，其藥理活性及其多種制備方法業(yè)已說(shuō)明于WO 03/16306中。多種常規(guī)藥物劑型包括片劑，膠囊，滴劑，栓劑，口服溶液及注射溶液在本文中舉例說(shuō)明。
嬰兒與兒童構(gòu)成成長(zhǎng)的一組被HIV感染患者。兒科的抗-HIV藥物治療由于年齡與體重(嬰兒-兒童)的變化大，造成劑量方案的以很大的程度變化而特別具有挑戰(zhàn)性。尤其是出生后的第一年，嬰兒改變迅速且體重驚人地增加。因?yàn)橛啄甑倪@些快速改變，藥物的給藥劑量需要頻繁地調(diào)整且劑型在劑量上需要彈性化。傳統(tǒng)的劑型例如丸劑及膠囊缺乏兒科應(yīng)用上所需要的給藥彈性。此外，這些劑型不適合投藥給幼兒且尤其不適宜用于嬰兒，在此情況下可飲用的制劑為優(yōu)選的給藥途徑。這些包括液態(tài)制劑例如糖漿劑以及干燥制劑例如用于重新構(gòu)成的粉末，其中藥物以干燥形式分散且通過(guò)加水而轉(zhuǎn)化成液態(tài)形式。
用于重新構(gòu)成的粉末較液態(tài)口服劑型更有吸引力，因?yàn)樗鼈兊闹旅苄允蛊涓子谫A存及運(yùn)輸。將TMC278合并至用于重新構(gòu)成的粉末時(shí)造成的特別挑戰(zhàn)在于其難溶于水。當(dāng)添加水時(shí)，只能溶解有限量而不能使活性組分有效攝取。將游離堿形式轉(zhuǎn)化成酸加成鹽可提高此活性劑的溶解度，但只有與強(qiáng)酸例如氫氯酸所成的鹽形式顯示出可使用的溶解度模式。對(duì)于兒科應(yīng)用，由于這些鹽的pH低而不具有吸引力。因此，該挑戰(zhàn)為提供使用堿形式的TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末，當(dāng)添加水時(shí)可產(chǎn)生有效治療活性濃度的劑型。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)NNRTI TMC278可轉(zhuǎn)化成用于重新構(gòu)成的粉末，其可彈性地施用活性組分且更適合兒科應(yīng)用。本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉末亦可應(yīng)用于吞咽困難或發(fā)現(xiàn)吞咽不便的成年患者組中，例如年老者。本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉末可含有數(shù)種活性組分，因此得以于一次給藥中給予藥物合劑。此將造成給藥次數(shù)降低，從而利于患者的丸劑負(fù)擔(dān)及藥物順應(yīng)性。
發(fā)明描述 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及含有分散于水溶性聚合物中的TMC278的粉末與水混合，以制備用來(lái)治療HIV感染患者的藥物中的用途，所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆(poloxamer)。于一個(gè)實(shí)施方案中，所述粉末通過(guò)噴霧-干燥而得到。
于另一方面，提供治療HIV感染的患者的方法，該方法包括將含有分散于選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278的粉末給予所述患者，其中，于給藥前將該粉末與水混合。TMC278于該粉末中的量?jī)?yōu)選為抗病毒有效量。
于另一方面，提供含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物于水性介質(zhì)中的超飽和溶液。該超飽和溶液可通過(guò)添加水至含有分散于選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的抗病毒有效量的TMC278的粉末中而得到。于另一可供選擇的方面，提供含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物的超飽和溶液，其可通過(guò)添加水至含有分散于選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的抗病毒有效量的TMC278的粉末中而可得到或獲得。
于另一方面，提供治療感染HIV患者的方法，該方法包括將含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物于水性介質(zhì)中的超飽和溶液。
而且，本發(fā)明提供制備含有TMC278及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物于水性介質(zhì)中的超飽和溶液的方法或者過(guò)程，該方法或過(guò)程包括將水加至分散于選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278中。于一個(gè)實(shí)施方案中，該超飽和溶液通過(guò)將水加至分散于選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278的粉末中而制備。
用于本發(fā)明中的化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基-苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，屬名為利匹韋林(rilpivirine)，亦稱為TMC278(或的前被稱為R278474)。TMC278作為NNRTI類的HIV抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)中。
TMC278以立體異構(gòu)形式存在，更特別為E-及Z-異構(gòu)形式。該兩種異構(gòu)體皆可用于本發(fā)明中。于本文中無(wú)論何時(shí)提及TMC278時(shí)，意欲包括E-或Z-形式以及兩種形式的任意混合物。用于本發(fā)明中優(yōu)選的TMC278形式為E-異構(gòu)體，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，其可稱為E-TMC278。被稱為Z-TMC278的TMC278的Z-異構(gòu)體，即(Z)-4-[[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈亦可使用。
于本文中無(wú)論何時(shí)提及TMC278的E-形式(即E-TMC278)，意欲包括純E-異構(gòu)體或E-及Z-形式的任意異構(gòu)混合物，其中E-形式占優(yōu)勢(shì)地存在，即異構(gòu)混合物中含有超過(guò)50％，或特別是超過(guò)80％的E-形式，或甚至超過(guò)90％的E-形式。其中基本上不含Z-形式的E-形式是特別重要的。本文中基本上不含系指E-Z-混合物中不含或幾乎不含Z-形式，例如，異構(gòu)混合物中含有高達(dá)90％，特別為95％，或甚至為98％或99％的E-形式。同樣地，本文中無(wú)論何時(shí)提及TMC278的Z-形式(即Z-TMC278)時(shí)，意欲包括純Z-異構(gòu)體或Z-及E-形式的任意異構(gòu)混合物，其中Z-形式占優(yōu)勢(shì)地存在，即異構(gòu)混合物中含有超過(guò)50％，或特別是超過(guò)80％的Z形式，或甚至超過(guò)90％的Z形式?；旧喜缓珽-形式的Z-形式是特別重要的。本文中基本上不含系指E-Z-混合物中不含或幾乎不含E-形式，例如，異構(gòu)混合物中含有高達(dá)90％，特別為95％或甚至98％或99％的Z-形式。
本文中無(wú)論何時(shí)所用的術(shù)語(yǔ)″TMC278″系指TMC278的立體異構(gòu)形式以及該立體異構(gòu)形式的任意混合物。特別是，術(shù)語(yǔ)″TMC278″指TMC278的E-異構(gòu)體。
用于本發(fā)明中的用于重新構(gòu)成的粉末包括分散于特定水溶性聚合物中的活性組分TMC278，其可稱為活性組分TMC278于特定水溶性聚合物中的固態(tài)分散體。后者包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物(PVPCoVA，有時(shí)亦稱為PVP-VA)；羥基烷基烷基纖維素，特別為羥基C1-4烷基C1-4烷基纖維素例如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，及泊洛沙姆，特別為泊洛沙姆P407。
水溶性聚合物在TMC278于特定水溶性聚合物中的固態(tài)分散體的量，相對(duì)于該固態(tài)分散體的總重量，以重量計(jì)可為約50％至約99％，特別為約70％至約98％，或約80％至約95％或約85％至約95％的范圍內(nèi)，例如約90％。水溶性聚合物對(duì)TMC278于特定水溶性聚合物中的TMC278于固態(tài)分散體中的重量∶重量比可為約50∶1至約1∶1，或約20∶1至約1∶1，或約10∶1至約1∶1，或約10∶1至約5∶1的范圍內(nèi)，例如該重量∶重量比為約9∶1。TMC278于特定水溶性聚合物中的固態(tài)分散體中TMC278于的量，相對(duì)于該固態(tài)分散體的總重量，以重量計(jì)可為約1％至約40％，特別為約1％至約30％，或約1％至約20％，或約5％至約15％的范圍內(nèi)，例如約10％。
用于本發(fā)明中的用于重新構(gòu)成的粉末可包含活性組分TMC278于特定水溶性聚合物中的固態(tài)分散體的量，相對(duì)于用于重新構(gòu)成的粉末的總重量，以重量計(jì)可為約60％至約100％，特別為約70％至約100％，或約80％至約100％或約90％至約100％的范圍內(nèi)。其它組分，例如于下文中提及的組分，可以補(bǔ)足用于重新構(gòu)成的粉末的剩余部份的量存在，特別是以相對(duì)于用于重新構(gòu)成的粉末的總重量，按重量計(jì)約0％至約40％，特別為約0％至約30％，或約0％至約20％或約0％至約10％范圍內(nèi)的量存在。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)C1-4烷基定義為具有由1至4個(gè)碳原子的飽和烴基，例如，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基。
于一個(gè)實(shí)施方案中，該水溶性聚合物具有500D至2MD范圍內(nèi)的分子量。當(dāng)于20℃，2％(w/v)水溶液中時(shí)，水溶性聚合物可具有1至15,000mPa.s，或1至5000mPa.s，或1至700mPa.s，或1至100mPa.s的視粘度。
特別的羥基烷基烷基纖維素包括羥基乙基甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素(或HPMC，例如HPMC 2910 15mPa.s；HPMC 2910 5mPa.s)。特別的乙烯基吡咯烷酮包括PVP K29-32，PVP K90。
該HPMC含有足夠的羥基丙基及甲氧基基團(tuán)使其為水溶性的。具有約0.8至約2.5甲氧基取代度及約0.05至約3.0羥基丙基摩爾取代的HPMC通常為水溶性的。甲氧基取代度指各纖維素分子的無(wú)水葡萄糖每單位中所出現(xiàn)的甲醚基團(tuán)的平均數(shù)。羥基丙基摩爾取代指與纖維素分子的無(wú)水葡萄糖每單位進(jìn)行反應(yīng)的氧化丙烯的摩爾平均數(shù)。優(yōu)選的HPMC為羥丙甲纖維素2910 15mPa.s或羥丙甲纖維素2910 5mPa.s，尤其是羥丙甲纖維素2910 15mPa.s。羥基丙基甲基纖維素為羥丙甲纖維素在美國(guó)所采用的名稱(參見(jiàn)馬丁代爾(Martindale)，超級(jí)藥典(TheExtra Pharmacopoeia)，第29版，1435頁(yè))。于″2910″四個(gè)數(shù)字中，前面二個(gè)數(shù)字代表甲氧基基團(tuán)的大約百分比，而第三及第四個(gè)數(shù)字代表羥基丙氧基基團(tuán)的大約百分比組成物；15mPa.s或5mPa.s為于20℃時(shí)2％水溶液的視粘度的指示值(value indicative)。
可使用的乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物包括其中單體乙烯基吡咯烷酮對(duì)醋酸乙烯酯的分子比為約1.2或其中單體乙烯基吡咯烷酮對(duì)醋酸乙烯酯的質(zhì)量比為約3∶2的那些共聚物。這些共聚物為市售可獲得的且被稱為共聚烯吡酮(copovidone)或共聚維酮(copolyvidone)，以KolimaTM或Kollidon VA 64TM的商標(biāo)名出售。這些聚合物的分子量可為約45至約70kD范圍內(nèi)。由粘度測(cè)量所得到的K-值為約25至約35范圍內(nèi)，特別是K值可為約28。
可使用的聚乙烯吡咯烷酮聚合物被稱為聚烯吡酮(povidone)(PVP)且為市售可獲得的。它們可具有約30kD至約360kD范圍內(nèi)的分子量。實(shí)施例為PVP K25(BASF，MW＝29.000)，PVP K30(BASF，MW＝40.000)，及PVP K90(BASF，MW＝360.000)，可以KolidonTM商標(biāo)名獲得。
泊洛沙姆(poloxamers)為非離子性三嵌段共聚物，其包含聚氧化丙烯(聚環(huán)氧丙烷)的中央疏水鏈，側(cè)面連接聚氧化乙烯(聚環(huán)氧乙烷)的兩個(gè)親水性鏈的，具有不同長(zhǎng)度的聚合物嵌段物。對(duì)于統(tǒng)稱術(shù)語(yǔ)″泊洛沙姆″，這些共聚物一般以字母″P″(用于泊洛沙姆)接著三個(gè)數(shù)字命名，頭二位數(shù)字x 100給出聚氧化丙烯核的大約分子量，且最后的數(shù)字x 10給出聚氧化乙烯的百分比含量(例如，P407＝具有聚氧化丙烯分子量4,000g/mol及70％聚氧化乙烯含量的泊洛沙姆)。泊洛沙姆可以商標(biāo)名PluronicTM經(jīng)市售獲得。對(duì)于普朗尼(Pluronic)商標(biāo)名，這些共聚物的編碼以字母開(kāi)始以定義其于室溫時(shí)的物理形式(L＝液態(tài)，P＝糊狀物，F(xiàn)＝薄片(固態(tài)))，接著是二或三位數(shù)字，第一位數(shù)字指聚氧化丙烯核的分子量且最后的數(shù)字x 10給出聚氧化乙烯的百分比含量(例如，F(xiàn)127＝具有4,000g/mol聚氧化丙烯分子量及70％聚氧化乙烯含量的PluronicTM)。PluronicTM F127相當(dāng)于泊洛沙姆P407(P407)。
活性組分TMC278可或多或少較均勻地分散于整個(gè)水溶性聚合物中或可均一或均質(zhì)地分散于整個(gè)聚合物中。在前例中，活性組分較不均勻地分散于整個(gè)聚合物中?？赡苡薪Y(jié)構(gòu)域或小區(qū)域，其中，式(I)的非晶形，微晶或結(jié)晶的化合物，或非晶形，微晶或結(jié)晶的水溶性聚合物，或二者，程度不等地均勻分散于水溶性聚合物中。
用于制備固態(tài)分散體的各種技術(shù)包括熔融-擠壓，噴霧-干燥及溶液-蒸發(fā)法。
溶液-蒸發(fā)法包括下列步驟 a)任選在升高的溫度下，將TMC278和水溶性聚合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校? b)任選通過(guò)加熱或任選于真空中，或者二者，將步驟a)中所得到的溶液中的溶劑蒸發(fā)，直到獲得干燥物質(zhì)。
也可將溶液倒在大的表面上以便形成薄膜，且溶劑從中蒸發(fā)。
熔融-擠壓法通常包括下列步驟 a)將TMC278與水溶性聚合物混合， b)任選將添加物與如此得到的混合物混合， c)將如此得到的摻合物加熱且化合直到獲得均質(zhì)熔融物， d)迫使如此得到的熔融物通過(guò)一個(gè)或多個(gè)噴嘴；和 e)冷卻熔融物直到其固化。
術(shù)語(yǔ)″熔融″和″熔化″應(yīng)從廣義上解釋。這些術(shù)語(yǔ)不僅意指由固態(tài)轉(zhuǎn)變成液態(tài)，而且也可指轉(zhuǎn)換成玻璃態(tài)或橡膠態(tài)，且其中可能混合物中的組分之一均質(zhì)程度不等地包埋于其它成分之中。在特別的情況下，將一組分熔融且使其它組分溶解于熔融物中因而形成溶液，當(dāng)其冷卻時(shí)可形成具有有利的溶解特性的固態(tài)溶液。
在如前文中所述制備固態(tài)分散體后，將所得到的產(chǎn)物碾磨且任選地篩分。該固態(tài)分散體產(chǎn)物可被碾磨或磨碎成顆粒，其粒度小于600μm，或小于400μm，或小于125μm，或至下文中提及的粒度。
用于本發(fā)明中的重新構(gòu)成的粉末的優(yōu)選的制備方法通過(guò)噴霧-干燥技術(shù)進(jìn)行。在噴霧-干燥技術(shù)中，通常于上升的溫度下，例如通過(guò)導(dǎo)入熱空氣，將TMC278和水溶性聚合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓髮⑺a(chǎn)生的溶液通過(guò)噴霧干燥器的噴嘴噴出，由此從產(chǎn)生的液滴中蒸發(fā)溶劑。
相對(duì)于包含TMC278，水溶性聚合物及任選的賦形劑的噴霧干燥產(chǎn)物的總重量，噴霧干燥產(chǎn)物中的水溶性聚合物的量，以重量計(jì)可在約50％至約99％，特別是約70％至約98％，或?yàn)榧s80％至約95％或?yàn)榧s85％至約95％范圍內(nèi)。進(jìn)料混合物中水溶性聚合物的量可根據(jù)這些百分比及所使用的溶劑的量計(jì)算出來(lái)。
水溶性聚合物相對(duì)于TMC278的重量∶重量比為約50∶1至約1∶1，或約20∶1至約1∶1，或約10∶1至約1∶1，或約10∶1至約5∶1范圍內(nèi)，例如所述重量∶重量比為約9∶1。
本發(fā)明的方法中所使用的溶劑可為任何對(duì)TMC278為惰性且能夠溶解TMC278及水溶性聚合物的溶劑。
適當(dāng)?shù)娜軇┌ū?，四氫呋?THF)，二氯甲烷，乙醇(無(wú)水或含水)，甲醇，及其組合。甲醇與二氯甲烷的混合物是重要的，特別為后面二種溶劑的混合物，其中甲醇/二氯甲烷的體積/體積比為約50∶50至約90∶10范圍內(nèi)；或約50∶50至約80∶20范圍內(nèi)，例如50∶50的比例，或90∶10的比例。
在于一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為二氯甲烷與甲醇的混合物，后者特別為無(wú)水甲醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為二氯甲烷。
存在于進(jìn)料混合物中的溶劑量可使TMC278及水溶性聚合物溶解且使進(jìn)料混合物具有足夠低的粘度而可噴霧。在一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)料混合物中的固態(tài)物質(zhì)的量低于20％，特別是低于10％，更特別是低于5％，百分比表示固態(tài)物質(zhì)相對(duì)于進(jìn)料混合物的總體積計(jì)的重量。
將溶劑通過(guò)噴霧-干燥步驟從進(jìn)料混合物的小滴中移除。溶劑優(yōu)選為揮發(fā)性的，具有150℃或更低的沸點(diǎn)，優(yōu)選為100℃或更低。
干燥的氣體可為任何氣體。優(yōu)選地，氣體為空氣或惰性氣體例如氮?dú)?，富含氮?dú)獾目諝饣驓鍤?。噴霧-干燥室的氣體進(jìn)口的干燥氣體溫度可為約25℃至約300℃，或約60℃至約300℃，或約60℃至約150℃。
噴霧-干燥在常規(guī)的噴霧-干燥裝置中進(jìn)行，其包括噴霧-干燥室，用于將進(jìn)料混合物以滴加形式導(dǎo)入噴霧-干燥室的噴霧工具，通過(guò)進(jìn)口流進(jìn)噴霧-干燥室中的經(jīng)加熱干燥的氣體的來(lái)源，及經(jīng)加熱干燥的氣體的出口。該噴霧-干燥裝置也包括用來(lái)收集所產(chǎn)生的固態(tài)藥物粉末的工具。噴霧工具可為旋轉(zhuǎn)式噴霧器，氣壓噴嘴或優(yōu)選為高壓噴嘴。
適當(dāng)?shù)男D(zhuǎn)噴霧器包括那些具有可將來(lái)自高壓壓縮空氣來(lái)源，例如，6巴壓縮的空氣來(lái)源的空氣渦輪驅(qū)動(dòng)器進(jìn)行操作的而提供噴霧輪動(dòng)力使進(jìn)料混合物噴霧的噴霧器。噴霧輪可為葉片狀。優(yōu)選地，旋轉(zhuǎn)噴霧器位于噴霧-干燥室的上部，例如室頂，使得所產(chǎn)生的液滴干燥且掉落至室的下部。典型地，旋轉(zhuǎn)噴霧器產(chǎn)生的液滴的大小在約20至約225μm，特別是約40至約120μm范圍內(nèi)，液滴的大小依輪的周邊速度而定。
適當(dāng)?shù)臍鈩?dòng)霧化噴嘴(包括二-流氣動(dòng)霧化噴嘴(two-fluid nozzles))包括那些位于噴霧-干燥室的上部，例如室頂，且以所謂的″并流模式″操作的噴嘴。噴霧使用經(jīng)壓縮的空氣進(jìn)行，以使空氣-液體比在約0.5-1.0∶1至約5∶1，特別是約1∶1至約3∶1范圍內(nèi)。進(jìn)料混合物與噴霧氣體分別通過(guò)噴嘴頭，在那兒產(chǎn)生噴霧作用。液滴的大小根據(jù)操作參數(shù)通過(guò)氣動(dòng)霧化噴嘴產(chǎn)生且可為在約5至125μm，特別是在約20至50μm范圍內(nèi)。
也可使用以所謂″逆流模式″操作的二流氣動(dòng)霧化噴嘴。這些噴嘴以類似于二流噴嘴的方式以并流模式操作，但它們位于干燥室的較低部位且噴霧液滴向上。典型地，當(dāng)逆流二流氣動(dòng)霧化噴嘴產(chǎn)生的水滴干燥時(shí)，將產(chǎn)生具有大小在約15至約80μm范圍內(nèi)的顆粒。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的噴霧器形式為高壓噴嘴，其中，流體進(jìn)料在壓力下被泵入噴嘴內(nèi)。壓力能量被轉(zhuǎn)化成動(dòng)能，且進(jìn)料由噴嘴孔流出呈高速薄膜，其因薄膜不穩(wěn)定而易于崩解成噴霧。使用渦流內(nèi)插霧化件(swirl insert)或渦流室使進(jìn)料于噴嘴內(nèi)旋轉(zhuǎn)，導(dǎo)致錐形噴霧式樣從噴嘴口出現(xiàn)。渦流內(nèi)插霧化件，渦流室及口徑與壓力的變化一起控制進(jìn)料速率及噴霧特性。由高壓噴嘴所產(chǎn)生的液滴大小依操作參數(shù)而定且可在約5至125μm，特別是約20至50μm范圍內(nèi)。
適當(dāng)?shù)膰婌F工具可依所需的液滴大小進(jìn)行選擇，其根據(jù)影響液滴大小的許多因素而定，例如進(jìn)料混合物的粘性和溫度，用于泵入進(jìn)料混合物的所需流速及最大的可接受壓力。選擇噴霧工具后就可獲得所需的平均液滴大小，用于具有特定粘性的進(jìn)料混合物，使得該混合物以特定的流速進(jìn)入噴霧-干燥室。
通過(guò)噴霧-干燥法，或通過(guò)其它如上所述的方法(例如溶液蒸發(fā)及熔融擠壓法)，接著通過(guò)碾磨和任選篩分所產(chǎn)生的固態(tài)分散體，典型地包含具有平均有效粒度在約10μm至約150μm，或在約15μm至約100μm，特別是約20μm至約80μm，或30μm至約50μm范圍內(nèi)，優(yōu)選約40μm米的顆粒。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)平均有效粒度具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)意義且可通過(guò)本領(lǐng)域已知的粒度測(cè)量技術(shù)，例如，沉降場(chǎng)流動(dòng)分餾法，光子相關(guān)光譜法，激光衍射或圓盤離心過(guò)濾法(disk centrifugation)來(lái)測(cè)量。本文中所提及的平均有效粒度可與顆粒的重量分布有關(guān)。在該例子中，″平均有效粒度約150μm″指顆粒重量的至少50％由具有粒度小于有效平均50μm的顆粒組成，且同樣應(yīng)用于所提及的其它有效的粒度。在類似的方式中，平均有效粒度可與顆粒的體積分布有關(guān)，但通常此會(huì)造成平均有效粒度相同或大約相同的值。
其它賦形劑可任選地包括于進(jìn)料混合物中，例如，用來(lái)改進(jìn)進(jìn)料混合物或所產(chǎn)生的固態(tài)藥用組合物的特性，例如處理或加工特性。不論是否將賦形劑加至進(jìn)料混合物中，其明顯地使它們摻入固態(tài)分散體中，賦形劑也可與所產(chǎn)生的固態(tài)藥用組合物在配制時(shí)混合成想要的劑型。
適合包括于藥物劑型中的賦形劑包括表面活性劑，增溶劑，崩解劑，顏料，增香劑，填料，潤(rùn)滑劑，防腐劑，增稠劑，緩沖劑及pH調(diào)節(jié)劑。特別的，可將表面活性劑加入以便進(jìn)一步改進(jìn)活性劑的溶解性且也可作為潤(rùn)濕劑起作用。典型的表面活性劑包括月桂基硫酸鈉，聚乙氧化的蓖麻油，例如聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor ELTM)，聚氧乙烯醚(40)蓖麻油(Cremophor RH 40TM)，維生素E TPGS，及聚脫水山梨醇酯例如吐溫20TM和吐溫80TM，聚甘醇酸化的甘油酯例如GelucireTM44/14和GelucireTM 50/13(可得自于Gattefosse，法國(guó))。
可添加的典型的pH調(diào)節(jié)劑包括酸，例如檸檬酸，琥珀酸，酒石酸；堿；或緩沖劑。
使用前，將水或其它水性介質(zhì)例如那些含有使溶液更適口的組分的介質(zhì)，例如糖，例如葡萄糖或增香劑加至本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉末中。所添加的水量為每mg TMC278約0.5ml水至約5ml范圍內(nèi)，或每mg TMC278約0.5ml水至約2ml范圍內(nèi)，或每mg TMC278約0.5m1水至約1ml范圍內(nèi)，例如約0.6ml/mgTMC278。將水加至分散于如上文所指明的水溶性聚合物中的TMC278粉末中時(shí)，產(chǎn)生超飽和溶液，令人意外的是，TMC278活性組分未從其中沉淀出來(lái)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉末主要用于兒科應(yīng)用上，不僅是因?yàn)橐子诮o藥至嬰兒及兒童，而且因?yàn)榉奖阋滥挲g及體重函數(shù)給藥。其它目標(biāo)人群組為具有吞咽固態(tài)劑型例如片劑或膠囊困難的成年患者。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為其它抗-HIV劑可與TMC278聯(lián)合用藥。本發(fā)明的用于重新構(gòu)成的粉末與那些用TMC278片劑制劑所獲得的吸收和血漿含量比較，顯示出活性組分的良好吸收且導(dǎo)致良好的血漿含量。
TMC278于本發(fā)明中的給藥可足以治療HIV感染，雖然可推薦其與其它HIV抑制劑共同給藥。后者優(yōu)選包括其它類別的HIV抑制劑，特別是選自NRTIs，PIs及融合抑制劑的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，可共同給藥的其它HIV抑制劑為PI抑制劑。可共同給藥的HIV抑制劑中優(yōu)先的為包括NNRTI而使用于HAART組合中的那些。例如，二種其它的NRTIs或NRTI及PI可共同給藥。
在某些情況下，根據(jù)本發(fā)明的方法，HIV感染的治療可限定于僅給予TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末，即作為單一治療而無(wú)需與其它HIV抑制劑共同給藥。該選擇可于例如，當(dāng)病毒負(fù)荷相當(dāng)?shù)?，例如?dāng)病毒負(fù)荷(表示為病毒RNA于特定血清體積中的拷貝數(shù)目)低于約200拷貝數(shù)(copies)/ml，特別是低于約100拷貝數(shù)/ml，更特別是低于50拷貝數(shù)/ml，尤其是低于病毒的檢測(cè)極限時(shí)推薦使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種類型的單一治療法在與HIV藥物組合開(kāi)始治療后施用，特別是與任何HAART組合于特定的期間施用直到血漿中的病毒負(fù)荷達(dá)到前文提及的低病毒水平。
TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末優(yōu)選每日給藥一次。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)″HIV感染的治療″涉及被HIV感染的患者的治療情況。術(shù)語(yǔ)″患者″特別涉及人類。
選擇TMC278的給藥劑量(其通過(guò)用于本發(fā)明的制劑中的TMC278的量和所給藥的制劑的量來(lái)決定)，以使TMC278的血漿濃度一直保持在最小血漿水平之上。本文中的術(shù)語(yǔ)″最小血漿水平″指最低有效血漿水平，后者為有效抑制HIV的血漿水平使得病毒負(fù)荷低于前文所提及的值。TMC278的血漿水平應(yīng)保持在所述最低血漿水平之上以避免因?yàn)樵谳^低水平時(shí)不能抑制病毒而增加復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)?？蓛?yōu)選使血漿水平高于所極度需要的水平如最小水平時(shí)，以建立安全限度。最大的血漿水平相當(dāng)高，即在那些水平時(shí)會(huì)經(jīng)受副作用，即，約500ng/ml或甚至更高，例如1000ng/ml。
特別地，TMC278的血漿水平保持在介于羧酸最小與最大血漿水平之間的水平，例如在約20ng/ml至1000ng/ml范圍內(nèi)，或在約50ng/ml至約500ng/ml范圍內(nèi)，或在約100ng/ml至約500ng/ml的范圍內(nèi)，或在約200ng/ml至約500ng/ml范圍內(nèi)，或在約5ng/ml至約200ng/ml范圍內(nèi)，或在75ng/ml至約150ng/ml范圍內(nèi)，或在約90ng/ml至約100mg/ml范圍內(nèi)。TMC278的適當(dāng)每日劑量可在約0.1mg至約3mg范圍內(nèi)，或約0.2mg至約2.0mg范圍內(nèi)，或約0.2mg至約1.0mg范圍內(nèi)，例如約0.36mg；上述各值以mg表示者系指每kg體重的mg數(shù)。治療醫(yī)師將能夠以患者的體重乘以所提及的劑量來(lái)決定待給藥的劑量。
根據(jù)本發(fā)明，TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末提供有效治療其中病毒負(fù)荷降低同時(shí)病毒復(fù)制一直保持被抑制的HIV感染。給藥容易可增加患者接受治療的依從性。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)″約″具有其通常的意義。當(dāng)與數(shù)值關(guān)聯(lián)使用時(shí)，其可另外解釋以涵蓋在±20％內(nèi)，或±10％內(nèi)，或±5％內(nèi)，或±2％內(nèi)，或±1％內(nèi)變化的數(shù)值。
實(shí)施例 實(shí)施例1 將4g TMC278基質(zhì)及36g PVP-VA 64溶解于800ml甲醇/二氯甲烷50∶50(體積/體積)的混合物中。將該混合物于80℃(入口溫度)使用微型噴霧干燥器B-191(Büchi，瑞典)進(jìn)行噴霧干燥。流動(dòng)控制設(shè)定于800N 1/小時(shí)壓縮的空氣，抽吸器設(shè)定于100％且泵設(shè)定于50％。此后，將所產(chǎn)生的粉末置于真空干燥器(Christ Alpha，醫(yī)療設(shè)備(MedizinischerApparatebau)，Osterode/Harz，德國(guó))中干燥達(dá)44小時(shí)。
實(shí)施例2 將4g TMC278基質(zhì)，34g PVP-VA 64和2g Cremophor EL溶解于800ml甲醇/二氯甲烷50∶50(體積/體積)的混合物中。將該混合物于80℃(入口溫度)使用微型噴霧干燥器B-191(Büchi，瑞典)進(jìn)行噴霧干燥。流動(dòng)控制設(shè)定于800N 1/小時(shí)壓縮的空氣，抽吸器設(shè)定于100％且泵設(shè)定于50％。之后，將所產(chǎn)生的粉末置于真空干燥器(Christ Alpha，如上)中予以干燥達(dá)44小時(shí)。
溶解 將實(shí)施例1和2的用于重新構(gòu)成的粉末進(jìn)行溶解試驗(yàn)。在溶解試驗(yàn)期間，將TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末懸浮于50ml水中且將產(chǎn)生的懸浮液加至500ml 0.01M HCl水溶液中用作溶解介質(zhì)而產(chǎn)生550ml最終懸浮液體積。于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，將5.0ml最終懸浮液移除且添加5.0ml新鮮的溶解介質(zhì)以補(bǔ)足體積。所以，為了計(jì)算出各期間的物質(zhì)百分比，將該期間中所移除的量從標(biāo)記的數(shù)量中扣除且將剩余的數(shù)量視為100％濃度用于該期間。TMC278于兩種情況中皆于5分鐘時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)平臺(tái)。
動(dòng)物研究 于實(shí)驗(yàn)期開(kāi)始時(shí)將6只約1至3歲大且重量介于8及14公斤間的雄性小獵犬用于本研究中。使犬自由且連續(xù)取用水。每個(gè)給藥日，于給藥前約18小時(shí)不讓犬進(jìn)食，且于給藥后立即喂食，同時(shí)使自由進(jìn)食直到開(kāi)始給藥后的6小時(shí)期間。在研究的第一期中，口服給藥通過(guò)胃管灌食40ml新鮮制備的TMC278水性懸浮液而進(jìn)行。3只犬每只均給予二種懸浮液。于14天清除期(washout period)后，6只犬全部給予TMC278.HCl片劑，使每只動(dòng)物得到50mg當(dāng)量的劑量。給藥方案呈現(xiàn)于表1中。
每只犬使用二瓶，每瓶各含有25mg TMC278，配制成TMC278/PVP-VA 6410/90％(重量/重量或w/w)的用于重新構(gòu)成的粉末(犬1，2，3)，或二瓶每瓶各含有25mg TMC278，配制成TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％(m/m/m)的用于重新構(gòu)成的粉末(犬4，5，6)。每只犬各給予含有50mg當(dāng)量TMC278鹽酸鹽(TMC278的HCl鹽)的臨床用片劑。
血液樣品(1ml于EDTA上)于劑量給藥后0(＝給藥前)，0.5(30分鐘)，1，2，4，8，24，32和48小時(shí)從犬的頸靜脈中采取。取樣后，將血液樣品立即予以保護(hù)避免光照。于血液取樣二個(gè)小時(shí)內(nèi)將樣品于室溫以約1900x g進(jìn)行離心分離達(dá)約10分鐘使血漿分離。之后立即分離血漿，轉(zhuǎn)移至第2管中且于離心分離開(kāi)始后的2小時(shí)內(nèi)貯存于冰箱中。于所有期間，保護(hù)血液與血漿樣品以免光照。將血漿樣品貯存于＜-18℃冰箱中直到分析。用LC-MS/MS分析血漿樣品。
對(duì)各血漿濃度相對(duì)于時(shí)間的曲線使用經(jīng)確認(rèn)的WinNonlin軟件v4.0.1a進(jìn)行無(wú)間隔藥物動(dòng)力分析。測(cè)定TMC278的峰濃度(Cmax)，相應(yīng)的峰時(shí)間(Tmax)，半衰期(t1/2)及AUC值。計(jì)算每個(gè)制劑及每個(gè)取樣時(shí)間的TMC278的平均(n＝3或6，其中n為犬?dāng)?shù)目，±SD)或中間值血漿濃度。也計(jì)算每個(gè)制劑的平均(n＝3或6，±SD)藥物動(dòng)力參數(shù)。此外，分別估算用重新構(gòu)成的粉末給予TMC278相對(duì)于臨床片劑的相對(duì)生物利用度(Fref)。
在單一口服給予用于重新構(gòu)成的粉末的懸浮液或TMC278的片劑后，在禁食的雄性小獵犬中的單個(gè)與平均(n＝3或6，±SD)或中間值血漿濃度及TMC278的一些基本的藥物動(dòng)力參數(shù)報(bào)告于表2至表4中。單個(gè)的生物利用度示于表5中。TMC278的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線分布描繪于

圖1中。
以50mg TMC278(實(shí)際劑量范圍4.31-5.75mg/kg)用于重新構(gòu)成的粉末TMC278/PVP-VA 64 10/90％(重量/重量)的懸浮液(處理組A)口服給藥后，可于給藥后半小時(shí)觀察到高血漿濃度，其最大水平(Cmax)于給藥后半小時(shí)至4小時(shí)總數(shù)平均達(dá)544ng/ml。此后，血漿水平下降極為緩慢，32及48小時(shí)間(t1/2，32-48小時(shí))的半衰期平均為34.5小時(shí)。由于半衰期長(zhǎng)，所以AUC0-inf值不能適當(dāng)?shù)赜?jì)算出來(lái)。因此，對(duì)于TMC278的暴露以AUC0-48小時(shí)值表示，其平均為11900ng.h/ml。
以50mgTMC278(實(shí)際劑量范圍3.83-6.06mg/kg)用于重新構(gòu)成的粉末TMC278/PVP-VA 64/Cremophor ELTM 10/85/5％(m/m/m)的懸浮液(處理組B)口服給藥后，血漿水平于給藥0.5小時(shí)后已升高且于給藥后0.5小時(shí)至8小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度(Cmax)。Cmax值總數(shù)平均達(dá)443ng/ml，此后血漿水平下降極為緩慢，32及48小時(shí)(t1/2，32-48小時(shí))間的半衰期平均為46.8小時(shí)。由于半衰期長(zhǎng)，所以AUC0-inf值不能適當(dāng)?shù)赜?jì)算出來(lái)。因此，對(duì)TMC278的暴露以AUC0-48小時(shí)值表示。平均暴露量達(dá)到11200ng.h/ml。
以50mg當(dāng)量TMC278(實(shí)際劑量范圍3.88-6.25mg/kg)的TMC278.HCl臨床片劑口服給藥后(處理組C)，其吸收比使用懸浮液要慢。在給藥后2小時(shí)和24小時(shí)間達(dá)到峰血漿水平(Cmax)且總數(shù)平均達(dá)501ng/ml。此后，血漿濃度下降極為緩慢，32與48小時(shí)間(t1/2，32-48小時(shí))的半衰期平均為45.7小時(shí)。由于半衰期長(zhǎng)，因此AUC0-inf值不能適當(dāng)?shù)赜?jì)算出來(lái)。因此，對(duì)于TMC278的暴露以AUC0-48小時(shí)值表示，其數(shù)值平均達(dá)到12300ng.h/ml。
含有TMC278/PVP-VA 64 10/90％的制劑對(duì)于臨床片劑的相對(duì)生物利用度(Frel，基于各AUC0-48小時(shí)值計(jì))在69-89％范圍內(nèi)。含有TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％的制劑對(duì)于臨床片劑的相對(duì)生物利用度(F rel，基于各AUC0-48小時(shí)值計(jì))估計(jì)為85至157％。
表 表1用于本研究中的雄性小獵犬的給藥日，劑量，制劑，組別及進(jìn)食狀況 1)處理A2x TMC278/PVP-VA 64 10/90％(m/m)粉末 2)處理B2x TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％(m/m/m)粉末 3)處理C一片50mg當(dāng)量的TMC278片劑 表2將50mg含有TMC278/PVP-VA 6410/90％的TMC278制劑以單次口服給予禁食的雄性小獵犬后，TMC278的單個(gè)及平均(n＝3，±SD)血漿濃度及一些基本藥物動(dòng)力參數(shù)

1)以外推＞25％計(jì)算 表3將50mg含有TMC278/PVP-VA 64/Cremophor EL 10/85/5％的TMC278制劑以單次口服給予禁食的雄性小獵犬后，TMC278的單個(gè)和平均(n＝3，±SD)血漿濃度及一些基本藥物動(dòng)力參數(shù)

1)以外推＞25％計(jì)算 表4將50mg當(dāng)量的TMC278.HCl臨床片劑以單次口服給予禁食的雄性小獵犬后，TMC278的單個(gè)及平均(n＝6，±SD)或中間值的血漿濃度及一些基本藥物動(dòng)力參數(shù)

1)中間值 2)以外推＞25％計(jì)算 表5將50mg當(dāng)量TMC278以單次口服給藥予禁食的雄性小獵犬后的單個(gè)相對(duì)生物利用度

權(quán)利要求
1.包含分散于選自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物、羥基烷基烷基纖維素及泊洛沙姆的水溶性聚合物中的TMC278的粉末與水的混合物在制備用來(lái)治療HIV感染患者的藥物中的用途。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，及羥基烷基烷基纖維素。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，該羥基烷基烷基纖維素為羥基丙基甲基纖維素。
4.依據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述包括TMC278的粉末通過(guò)噴霧-干燥而獲得。
5.一種超飽和溶液，其含有在水性介質(zhì)中的TMC278，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，及選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆的水溶性聚合物。
6.依據(jù)權(quán)利要求5項(xiàng)的超飽和溶液，其通過(guò)將水加至含有分散于水溶性聚合物中的抗病毒有效量的TMC278，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的粉末中而獲得，所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆。
7.依據(jù)權(quán)利要求5或6的超飽和溶液，其中所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，及羥基烷基烷基纖維素。
8.依據(jù)權(quán)利要求7的超飽和溶液，其中所述羥基烷基烷基纖維素為羥基丙基甲基纖維素。
9.一種制備權(quán)利要求5要求的超飽和溶液的方法，該方法包括將水加至分散于水溶性聚合物中的TMC278中，所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，羥基烷基烷基纖維素，及泊洛沙姆。
10.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，及羥基烷基烷基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含分散于某些水溶性聚合物中的NNRTI TMC278的用于重新構(gòu)成的粉末，其可用于治療HIV感染。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101636149SQ200880008342
公開(kāi)日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者L·E·C·巴爾特, E·范吉塞格姆, G·R·J·范登穆特, P·J·M·范雷穆特雷 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司