專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為抗菌干預(yù)的新型靶的腺苷酰環(huán)化酶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及給予有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防或治療由細(xì)菌感染引起的疾病的方法。本發(fā)明還提供用于預(yù)防或治療疾病的藥物組合物，所述組合物含有治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供鑒定細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的選擇性調(diào)節(jié)劑的篩選方法，所述調(diào)節(jié)劑不會(huì)顯著調(diào)節(jié)患者的腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供培養(yǎng)細(xì)菌病原體的方法和體外誘導(dǎo)致病狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
：在由細(xì)菌至人的生物中，環(huán)-3',5'-腺苷一磷酸(cAMP)介導(dǎo)對(duì)營(yíng)養(yǎng)條件和胞外條件的細(xì)胞反應(yīng)。環(huán)AMP通過(guò)腺苷酰環(huán)化酶由腺苷三磷酸(ATP)合成，并且其被水解cAMP而形成腺苷5'-單磷酸(5'-AMP)的環(huán)AMP磷酸二酯酶快速破壞。在非反應(yīng)性細(xì)胞中，cAMP合成的&出水平與其裂解速率相平衡。細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP的濃度可應(yīng)答胞外信號(hào)在^f艮短時(shí)間內(nèi)改變20倍以上。產(chǎn)生這些快速反應(yīng)的原因在于腺脊酰環(huán)化酶的活性受到剌激，使得所述分子的合成壓倒了該正常的(通常靜態(tài)的)裂解速率。腺苦酰環(huán)化酶是一組催化ATP向cAMP和焦磷酸轉(zhuǎn)變的酶。已基于蛋白序列和特性鑒定出6類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶。I類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶主要存在于腸道細(xì)菌中。II類(lèi)腺苦酰環(huán)化酶包括病原體分泌的26毒素，諸如來(lái)自炭疽芽抱桿菌C5gc/〃usa^/2rac&)的水腫因子(EF)(其引起炭疽熱)、來(lái)自百曰咳博德特氏菌CSorafefe/Zapemm&)的CyaA(百曰咳的起因)和來(lái)自銅綠假單胞菌CP化wt/omowasaen^z'wosa)的ExoY(多種院內(nèi)感染的起因)。III類(lèi)是已知的最大組別，由在細(xì)菌、古生菌和真核生物中存在的環(huán)化酶組成。IV類(lèi)酶存在于古細(xì)菌生物中，也存在于某些細(xì)菌中，包括引起瘟疫的鼠疫耶爾森氏菌(rera'm'a;^to)。V類(lèi)包括嚴(yán)格厭氧細(xì)菌棲瘤胃普雷沃氏菌0^^。&//"rawfw'co/a)的腺苷酰環(huán)化酶。Vl類(lèi)存在于固氮細(xì)菌埃特里根瘤菌(i^/zo6/wwe"/)中。細(xì)菌中存在全部6類(lèi)酶，但在真核生物中僅描述了屬于III類(lèi)的酶。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，cAMP由兩個(gè)相關(guān)的III類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶家族產(chǎn)生跨膜腺香酰環(huán)化酶(tmAC)和可溶性腺苷酰環(huán)化酶(sAC)。這兩個(gè)家族的差異在于亞細(xì)胞定位，并響應(yīng)于不同的調(diào)節(jié)劑(關(guān)于綜述參見(jiàn)Kamenetsky等，J.Mo/.所o/.362巻，623-39頁(yè)，2006)。tmAC的主要調(diào)節(jié)劑是異三聚體G蛋白，其響應(yīng)于激素刺激經(jīng)G蛋白偶聯(lián)受體傳輸胞外信號(hào)。相反，sAC受胞內(nèi)碳酸氫鹽和鈣調(diào)節(jié)。在細(xì)菌中，腺苷酰環(huán)化酶響應(yīng)于局部環(huán)境的特征而產(chǎn)生cAMP。例如，在細(xì)菌大腸桿菌(五sc/zen'c/z/aco")中，cAMP水平與細(xì)菌周?chē)臓I(yíng)養(yǎng)環(huán)境有關(guān)。在具有大量葡萄糖的環(huán)境中，cAMP水平處于其較低的非刺激性水平。當(dāng)能量源受到限制時(shí)，胞內(nèi)cAMP水平顯著增加。在宿主發(fā)病的過(guò)程中，感染細(xì)菌受到4兆戰(zhàn)，以對(duì)不同動(dòng)態(tài)的環(huán)境條件^故出響應(yīng)。多種病原體利用這種急劇的環(huán)境轉(zhuǎn)變作為改變其生長(zhǎng)和毒力的信號(hào)。例如，人(或動(dòng)物)體中的C02濃度(5。/。C02)相比于大氣(0.03。/。CO2)有150倍的差異。當(dāng)感染的^f鼓生物感受到此差異時(shí)，它們將它們的遺傳程序改成一種在可感染宿主中最適合的遺傳程序?？挂环N或多種抗生素的細(xì)菌使某些疾病特別難以控制，這些細(xì)菌已變得日益普遍。實(shí)際上，世界上近乎全部的重要細(xì)菌感染27都變得對(duì)目前的抗生素治療選擇有抗性。諸如肺結(jié)核、淋病、瘧疾和兒童耳部感染的疾病現(xiàn)在比他們僅僅數(shù)十年之前更難以治療?？顾幮栽谂R床環(huán)境如醫(yī)院中是特別難的問(wèn)題。因此，在預(yù)防和治療細(xì)菌感染的現(xiàn)行努力中，急需治療和預(yù)防細(xì)菌感染的新方法。發(fā)明概述—方面，本發(fā)明表征了通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療由細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有由細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所給予的調(diào)節(jié)劑的量有效地顯著阻止細(xì)菌由非致病狀態(tài)變?yōu)橹虏顟B(tài)，或者其中所給予的調(diào)節(jié)劑的量使細(xì)菌基本上由致病狀態(tài)回復(fù)為非致病狀態(tài)。預(yù)防細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)包括阻止與發(fā)病相關(guān)的基因表達(dá)和/或蛋白的產(chǎn)生，并防止與致病狀態(tài)相關(guān)的改變，例如形態(tài)改變、形狀改變、毒素產(chǎn)生、發(fā)芽(germination)、生長(zhǎng)速率改變和形成生物膜。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有由細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑活化細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有由細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中細(xì)菌腺香酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染的細(xì)菌具有顯著的殺細(xì)菌作用。在其它實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的細(xì)菌抑制作用。在某些實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不會(huì)殺死感染細(xì)菌。在其它實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不抑制或阻止細(xì)菌的生長(zhǎng)。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療由細(xì)菌感染引起的疾病患者的方法，其中細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的調(diào)節(jié)劑影響一種感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供影響多于一種的感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供不影響細(xì)菌是否進(jìn)入致病狀態(tài)的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)C02的反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)HC03的反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)pH的反應(yīng)。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響I類(lèi)、III類(lèi)或IV類(lèi)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述疾病由選自以下的細(xì)菌感染引起革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由螺旋菌感染引起。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由腸道細(xì)菌感染引起，所述腸道細(xì)菌例如大腸桿菌(Esc/7en'c/z/aco//)、腸道沙門(mén)氏菌(iSa/mo"e//ae她n'ca)、志賀氏菌(57z/ge//(3)、痢疾志賀氏菌(57z/ge〃a、霍亂弧菌(K/6nbc/zo/erae)、創(chuàng)傷弧菌(K/6Wovw/mycw力、副溶血弧菌(Fz力n'opara/zaemo/W/ciw)、創(chuàng)傷瓜菌(K/n'ovw/"折cw力、空腸彎曲菌(Camp少/o6(3"ery^/M"0、克雷4白氏菌(尺/6&/6//<3)、腸4干菌(^&fero6a"er)、沙雷氏菌屬(5^ra^)、變形桿菌(尸ratew)、普羅威登斯菌CPravWe"c&)和摩根氏菌(Morga"e/Za)。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由細(xì)菌感染引起，所述細(xì)菌包括但不限于炭疽桿菌(^^7/^朋^"》、蠟狀芽孢桿菌(Ba"7/wscer醋)、破傷風(fēng)梭菌(C7o咖W/調(diào)feto"z〕、肉毒梭菌29(C7oWn.w附6。fw/Z"wm)、產(chǎn)氣莢膜4發(fā)菌(C7os/n'(iz.w附pe7yh'"ge"s)、？艮只,4炎菌(C7o欲Wwm(i驕"7e)、結(jié)核分枝軒菌(Afyco6a"e,z',勵(lì)ercw/osz》、p耆肺軍團(tuán)菌(丄egZo/Te〃apwewmop/n7/a)、霍^L瓜菌(Fz'6n'oc/zo/era)、金黃色葡萄球菌(iS啤/2y/ococcto、表皮葡萄球菌(S鄉(xiāng)/^/。coccws—de77m'cfo)、腐生葡萄球菌(tS啤/2盧coccwssa;ro;7/z,'cw力、化腺鏈球菌(浙取ococcws^yoge"ay)、無(wú)乳鏈球菌(5Wptococcwsaga/ac"'ae)、糞腸J求菌(五"feracoccwsyi^cafo)、牛鏈5求菌(/Streptococcicfeov&)、月巿炎鏈球菌(iSVr，ococcwsp"ewmo"/"g)、草綠色鏈球菌(5Vre/7tococcwsvzWdcvM)、4同纟錄#支單月包菌(尸MW(io附o"asaen^/"oj")、白喉才奉卄犬4干菌(C。o^e6acfen'wmAj^f/zen'ae)、單核纟田胞增生性李氏菌(丄^ten'a歸"oc,ge"as)、布氏桿菌C6wrce〃a)、土拉弗朗西斯菌(尸ra腦W/a^/arera&)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(yeraz'w-"ewferaco/淑ca)、4叚結(jié)核耶爾森氏菌(T"eraz'"〖"/wei^/Ww6en^/os/s)、鼠疫耶爾森氏菌(7"e^s/m'ap&to)、多殺巴斯德桿菌(尸os&wre〃aww/toc/c/a)、結(jié)核分斗支桿菌(Afyco6of"eW畫(huà)勵(lì)e7xw/as7X)、牛分枝桿菌(柳co6acten'謂6oWs)、鳥(niǎo)分才支才干菌(Afyco6a"en'wm、麻風(fēng)分才支斥干菌(聊co6acfen,ww/eprae)、衣氏放線菌(^c"wowyc&s/srae/")、星形諾卡菌(iVocaWaa他razWas)、肺炎支原體(A^co//osma/"ewmo"z.ae)、蒼白密蟲(chóng)累S走體(7Ve尸owemap"〃/(iww)、伯氏$充蟲(chóng)累體(5o^re//a6rwgc/or/en,)、問(wèn)號(hào)鉤端蟲(chóng)累^走體(丄eptosp/ra/"&〃ogara)、鸚武烏熱衣原體(C7z/aw;Y/z'(3;7S故a"')、沙目艮衣原體(672/<37^>^//0;frac/zomari力、月申炎衣^^體(C7z/cwy^/z'a/wewwo"z'ae)、立氏立克次體(i.n'cfeto")、貝氏4可克^_體(0;(^//"6wwe&)、普氏立克次體(i./Vovrazeh'O、陰道力口德、纟內(nèi)菌(Ganiwere〃(3vag7'"afc)、乳酸才干菌(Za"o6ac〃/w力、消化5求菌(尸e/7tococcw力、消化鏈J求菌(尸e/tosre/tococciw)、丙酸4干菌(iVo//o"/6acfeWww)、7>op/z^>W(3、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德、氏菌(5w狄o/cfen'ap"Mcfowa〃e/)和鼻疽伯克霍爾德、氏菌(萬(wàn)w狄oWen'awa/Ze!')。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述感染細(xì)菌抗一種或多種抗細(xì)菌劑。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者為真核生物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述患者為植物、動(dòng)物、鳥(niǎo)、魚(yú)或哺乳動(dòng)物。所述患者還可以為家畜，如牛、豬、綿羊、家禽和馬，或者可以為寵物，如狗和貓。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者處于高感染風(fēng)險(xiǎn)，例如手術(shù)后的患者。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者為人。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述人是免疫功能受損的人。所述免疫功能受損的人可能是fflV感染患者、化療患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制藥物的患者、接受阿片類(lèi)藥物的患者或灼傷者。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者為患有機(jī)會(huì)性肺感染的人。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述患有機(jī)會(huì)性肺感染的人患有嚢性纖維化、哮喘或肉樣瘤病。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述人已接觸空氣傳播的傳染原，例如炭疽桿菌(及^Arac&)或結(jié)核分枝桿菌(M勵(lì)ercw/ow'力。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不會(huì)顯著抑制患者的腺苷酰環(huán)化酶。在該實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苦酰環(huán)化酶是選擇性的。優(yōu)選地，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶的選擇性足以實(shí)現(xiàn)對(duì)感染細(xì)菌的治療作用，而不會(huì)對(duì)患者的腺苷酰環(huán)化酶產(chǎn)生毒性調(diào)節(jié)。本發(fā)明還提供治療患者由患者中的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶介導(dǎo)的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括調(diào)節(jié)細(xì)菌的腺苷酰環(huán)化酶。31本發(fā)明還提供抑制細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的方法，所述方法包括使真核細(xì)胞與抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的化合物接觸。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自小分子、適體和干擾RNA。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自列于表1的化合物或其組合。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自?xún)翰璺哟萍に丶捌溲苌?。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑連同一種或多種其它治療劑治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述其它治療劑為抗細(xì)菌劑。本發(fā)明提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量有效地顯著預(yù)防細(xì)菌由非致病狀態(tài)變?yōu)橹虏顟B(tài)，或者其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶抑制劑的量使細(xì)菌由致病狀態(tài)基本上回復(fù)為非致病狀態(tài)。預(yù)防細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)包括預(yù)防與致病狀態(tài)相關(guān)的變化，例如形態(tài)改變、形狀改變、毒素產(chǎn)生、發(fā)芽、生長(zhǎng)速率改變和生物膜形成。此外，所述致病狀態(tài)包括與發(fā)病相關(guān)的基因表達(dá)和蛋白產(chǎn)生(例如但不限于毒素和分泌系統(tǒng)的產(chǎn)生)。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者懼患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑活化細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的殺細(xì)菌作用。在其它實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的細(xì)菌抑制作用。在某些實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不會(huì)殺死感染細(xì)菌。在其它實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不抑制或阻止細(xì)菌的生長(zhǎng)。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供影響多于一種的感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的細(xì)菌腺香酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供不影響細(xì)菌是否進(jìn)入致病狀態(tài)的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)C02的反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)HC03的反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)pH的反應(yīng)。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響I類(lèi)、III類(lèi)或IV類(lèi)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述疾病由選自以下的細(xì)菌感染引起革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由螺旋菌感染引起。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由腸道細(xì)菌感染引起，所述腸道細(xì)菌例如大腸桿菌(^sc/zm'c/n'aco/,)、腸道沙門(mén)氏菌(》Sa/mowe〃ae"fm,ca)、志賀氏菌(S/n'ge〃a)、痢疾志賀氏菌OSTn'ge//"辦化wten'ae)、霍亂弧菌(FAn'oc/z。/erfle)、AJ"f另？瓜菌(Fi'6n'ovw/"折cws)、副溶血？瓜菌(P76n'o/ara/2ae脂/,'cus)、創(chuàng)傷弧菌(FzWovw/m)c—、玄腸彎曲菌(Cam一o6a"er勿'畫(huà)〕、克雷伯氏菌(X7eZw'e〃a)、腸桿菌(五她ra6ac^)、沙雷氏菌屬(&rrato)、變形桿菌(尸ratew"、普羅威登斯菌(尸rav/^"c^0和摩根氏菌(Mo"a"e〃a)。在其它實(shí)施方案中，疾病由細(xì)菌感染引起，所述細(xì)菌包括但不限于炭疽桿菌(Bac///^朋Arac&)、蠟狀芽孢桿菌(5ac7'〃ujcerew力、破傷風(fēng)才炎菌(C7ostn'<i/wmfeto"/)、肉毒才發(fā)菌(C7oWn'wm6o&//"ww)、產(chǎn)氣莢月莫沖炎菌(C7c^rn^/z'M附pe^W"ge""、7艮7,才炎菌(C7os^nW扁d驕"'/e)、結(jié)核分枝軒菌(A^coZac&n'wmfw6ercw/as7S)、嗜肺軍團(tuán)菌(丄eg/owe〃a/7wewmo;/n'〃a)、霍亂瓜菌(Kz'6hoc/zo/era)、金黃色葡萄球菌(S鄉(xiāng)/z;;/ococci^awre—、表皮葡萄球菌(S鄉(xiāng)/^/ococcwse//c/erw/fifa)、腐生葡萄球菌(5Va//^/ococcwssa/rap一/c—、化腺鏈球菌(5Vr印tococc^s^yogewas)、無(wú)乳鏈球菌(》SVre_pfococcusaga/ac"ae)、糞腸球菌(五"feracoccz^y^ec"/zX)、牛鏈球菌(5V，fococcws6oWs)、肺炎鏈球菌(Weptococcws/wewmom'ae)、草綠色鏈球菌(5V，fococcwsWn'(iara)、4同纟錄布支單月包菌(i^ewt/omowosaerwg7'"cwa)、白4矣才奉4犬4干菌(Coo^e&cfeWw/wA;p/^/2eWae)、單核纟田月包增生性李氏菌(Zis/eWamo"oqvtoge"as)、布氏斥干菌(5wrce〃a)、土才立弗朗西斯菌(Fra"c&e〃a^/arera&)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Jera/m'aewteraco/衍ca)、假結(jié)核耶爾森氏菌(yera〖"/apse"(ic^w6ercw/ow'力、鼠疫耶爾森氏菌(T"era/m'a/esto)、多殺巴斯德桿菌(尸osfewre〃aww/toc/t/a)、結(jié)核分枝桿菌(il^coZac欣/麵fw6ercw/。57'力、牛分枝軒菌(A^co6a"m',Zov/力、烏分枝軒菌(鄉(xiāng)coZac^7'wmav/謹(jǐn))、麻風(fēng)分枝軒菌(Afyco6acfm',/印rae)、衣氏放線菌04c""cwjKcay/srae"z')、星形諾卡菌(Mc"Wfla他roz'cfe力、肺炎支原體(_A^co//oswa/"ewwom.ae)、蒼白密蟲(chóng)茅J走體(7>e/o"ewa/7"〃/<iww)、伯氏疏螺^走體(5ore/Z<36rwgc/or/en')、問(wèn)號(hào)鉤端螺體(丄，osp/raz'"feroga/w)、嬰烏鵡熱衣原體(C7z/am;^j！戸'"a"')、沙目艮衣原體(C7z/a，血加c/zomcz納、肺炎衣原體(C7/awj^.a/"ewmo"/ae)、立氏立克次體(i.n'cfeto")、貝氏才可克斯體(0;'6//06w"e衍)、普氏立克次體(i.尸ravrazeh7)、陰道力口德纟內(nèi)菌(GaW"ere〃avagi'"afc)、享L酸桿菌(丄fl"。te/〃—、消化球菌(尸e/tococcw力、消化鏈球菌CPep/osre/tococcw力、丙酉臾4干菌(7Vc;p/o"i!'Z)acfen'Mm)、7Vop/ze^7ma、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德氏菌(5w狄o/cfen'ot/wewcfowa〃e/)和鼻疽伯克霍爾德氏菌(5w^oWen'ama〃ez')。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述感染細(xì)菌抗一種或多種抗細(xì)菌劑。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者為真核生物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述患者為植物、動(dòng)物、鳥(niǎo)、魚(yú)或哺乳動(dòng)物。所述患者還可以為家畜，如牛、豬、綿羊、家禽和馬，或者可以為寵物，如狗和貓。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者處于高感染風(fēng)險(xiǎn)，例如手術(shù)后的患者。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者為人。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述人是免疫功能受損的人。所述免疫功能受損的人可以是HIV感染患者、化療患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制藥物的患者、接受阿片類(lèi)藥物的患者或灼傷者。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者為患有機(jī)會(huì)性肺感染的人。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，患有機(jī)會(huì)性肺感染的人患有嚢性纖維化、哮喘和肉樣瘤病。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述人已接觸空氣傳播的傳染原，例如炭疽桿菌或結(jié)核桿菌。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化35酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不會(huì)顯著抑制患者的腺苷酰環(huán)化酶。在該實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苦酰環(huán)化酶是選擇性的。優(yōu)選地，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶的選擇性足以實(shí)現(xiàn)對(duì)感染細(xì)菌的治療作用，而不會(huì)對(duì)患者的腺苦酰環(huán)化酶產(chǎn)生毒性調(diào)節(jié)。本發(fā)明還提供預(yù)防患者由患者中的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶介導(dǎo)的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括調(diào)節(jié)細(xì)菌的腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自小分子、適體和干擾RNA。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自列于表1的化合物或其組合。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自?xún)翰璺哟萍に丶捌溲苌?。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑連同一種或多種其它治療劑預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述其它治療劑為抗細(xì)菌劑?！矫?，本發(fā)明表征了含有治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供含有治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所給予的調(diào)節(jié)劑的量有效地顯著阻止細(xì)菌由非致病狀態(tài)變?yōu)橹虏顟B(tài)，或者其中所給予的調(diào)節(jié)劑的量^f吏細(xì)菌由致病狀態(tài)基本上回復(fù)為非致病狀態(tài)。防止細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)包括包括預(yù)防與致病狀態(tài)相關(guān)的變化，例如形態(tài)改變、形狀改變、毒素產(chǎn)生、發(fā)芽、生長(zhǎng)速率改變和生物膜形成。此外，所述致病狀態(tài)包括與發(fā)病相36關(guān)的基因表達(dá)和蛋白產(chǎn)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物在藥學(xué)上可接受的賦形劑中傳遞，并可以為任何藥學(xué)上可接受的劑型，例如口服劑型或胃腸外劑型。此外，所述口服劑型可以為片劑、膠嚢劑或液體劑形式。本發(fā)明還提供含有治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑活化細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的殺細(xì)菌作用。在其它實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的細(xì)菌抑制作用。在某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不殺死感染細(xì)菌。在其它實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不抑制或阻止細(xì)菌生長(zhǎng)。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還才是供影響多于一種的感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供不影響細(xì)菌是否進(jìn)入致病狀態(tài)的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)C02的反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶對(duì)HC03的反應(yīng)。在其它實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)pH的反應(yīng)。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響I類(lèi)、III類(lèi)或IV類(lèi)細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述疾病由選自以下的細(xì)菌感染引起革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由螺旋菌感染引起。在其它實(shí)施方案中，所述疾病由腸道細(xì)菌感染引起，所述腸道細(xì)菌例如大腸桿菌(^Esc/zeWcWaco")、腸道沙門(mén)氏菌(Sa/wowe〃aewten'ca)、志賀氏菌(57zZge〃a)、痢疾志賀氏菌(57z/ge//a、霍亂歹瓜菌(K/6n'oc/zo/erae)、創(chuàng)傷瓜菌(Fidn'ovw/mycw力、副溶血〖瓜菌(]P76Wo/7orra/w!emo/3;/7'cws)、創(chuàng)傷孑瓜菌(K/n'ovw/mycws)、S腸彎曲菌(Campy/o6(3cfer、克雷伯氏菌(A7e6w'e/Za)、腸桿菌0E"&raZa"er)、沙雷氏菌屬(;SerraHa)、變形桿菌(尸ratew力、普羅威登斯菌CPravzV5fe"c/a)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。在其它實(shí)施方案中，疾病由細(xì)菌感染引起，所述細(xì)菌包括但不限于炭疽桿菌CBacz7/w(3"^7n3ch)、蠟^犬芽孑包才干菌C8ac/〃wscerews)、石皮"f另風(fēng)才炎菌(C7o5tn'(^'w附、肉毒才發(fā)菌(C7oWn'ww、產(chǎn)氣莢膜才炎菌(C/oWnWwmpe/^/"ge"s)、艱難梭菌(C/ayf"Wwmc^"7e)、結(jié)核分枝桿菌(鄉(xiāng)co6a"en.w附^/6ercw/oj&)、嗜肺軍團(tuán)菌(Zeg7'owe〃a/7"ewmo_p/^〃a)、霍亂弧菌(r/6"'oc/zo/era)、金黃色葡萄J求菌OSto//zy/ococcwsawreus)、表皮葡萄球菌(5"top/^/ococc船e/7〖cfer附ftfe)、腐生葡萄球菌(Stop/2少/ococcwssop，一/cw力、化膿鏈球菌(5V，tococcus;^oge"as)、無(wú)乳鏈球菌(/S^r印tococcwsaga/ac",ae)、糞腸球菌(五"teracoccws^eca&)、牛鏈球菌((S/re/tococcwsv&)、月申炎鏈5求菌(5Vre/tococcwj、草纟錄色鏈3求菌(5^eptococcusv/r/dam1)、4同纟錄葉叚單月包菌(尸sewfifomowas(3erag/wcwa)、白喉才奉狀斥干菌(Co7"e6acfen'ww^p/zAerz'ae)、單核細(xì)月包增生性李氏菌(Zj'"en'awowoc^ogew&s)、布氏桿菌(5wce//a)、土拉弗朗西斯菌(Fra"c&e〃afw/orera/"、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Fera/m'ae"teraco/Z"ca)、，支結(jié)斗亥耶爾森氏菌(7"era/m'a/wewcfofw&ercw/ow's)、鼠疫耶爾森氏菌(y^w'"/a、多殺巴斯德桿菌CPa^ewre〃aww/tocWa)、結(jié)沖亥分才支4干菌(綺co&(3cfen'wwfw6ercw/ow's)、牛分4支才干菌38(聊co6acfer/wm6ov/s)、鳥(niǎo)分4支才干菌(鄉(xiāng)co6acfen'wmav/wm)、麻風(fēng)分才支桿菌(鄉(xiāng)co6ac&n'wm/eprae)、衣氏放幾菌(/4c/z'"cw7;kc&s/srae///)、星形諾卡菌(iVocaW"astero/das)、肺炎支原體(A^cc;p/as附fl/"ewmo"/ae)、蒼白密蟲(chóng)累S走體(7>e;o"ema;a〃Z(iwm)、伯氏i危螺S走體(Bo/re//a6rwgdo《er0、問(wèn)號(hào)鉤端螺S走體(丄ejttos;,ra、瓔鳥(niǎo)鵪熱衣原體(C7z/amj^7a、沙目艮衣原體(C7z/am;;(i/a的c/zom加's)、肺炎衣原體(C7z/aw_y<i/a/wewmom.ae)、立氏立克;欠體(兄n'cfe"w7)、貝氏對(duì)可克斯體(CojW/a6wr"幼7)、普氏立克次體iVowazeA:z'z〕、陰道力口德纟內(nèi)菌(Ga油ere〃"vag/"a嗣、乳酸桿菌(丄acto6a"7/—、消化球菌(尸，ococc—、消化鏈球菌CPe/7toyr一ococ面)、丙酸桿菌(/Vo//om7acfen'wm)、7Vc;p/ze^y附a、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德、氏菌(Bw狄o/cfeWa/wew(io附a〃ez')和鼻疽伯克霍爾德氏菌C8wrA:/zo/(3fen'awa〃e/)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述感染細(xì)菌抗一種或多種抗細(xì)菌劑。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述患者為真核生物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述患者為^L物、動(dòng)物、鳥(niǎo)、魚(yú)或哺乳動(dòng)物。所述患者還可以為家畜，如牛、豬、綿羊、家禽和馬，或者可以為寵物，如狗和貓。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述患者處于高感染風(fēng)險(xiǎn)，例如手術(shù)后的患者。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述患者為人。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述人是免疫功能受損的人。所述免疫功能受損的人可以是mv感染患者、化療患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制藥物的患者、接受阿片類(lèi)藥物的患者或灼傷者。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述患者為患有^/L會(huì)性肺感染的人。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，患有機(jī)會(huì)性肺感染的人患有嚢性纖維化、哮喘和肉樣瘤病。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述人已接觸空氣傳播的傳染原，例如炭疽桿菌或結(jié)核桿菌。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不會(huì)顯著抑制患者的腺苷酰環(huán)化酶。在該實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶是選擇性的。優(yōu)選地，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化的治療作用，而不會(huì)對(duì)患者的腺苷酰環(huán)化酶產(chǎn)生毒性調(diào)節(jié)。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，所述藥物組合物涉及治療患者由患者中的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶介導(dǎo)的細(xì)菌感染，所述治療包括調(diào)節(jié)細(xì)菌的腺苦酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自小分子、適體和干擾RNA。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自列于表1的化合物或其組合。本發(fā)明還提供包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自?xún)翰璺哟萍に丶捌溲苌铩１景l(fā)明還提供含有治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑連同一種或多種其它治療劑的藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述其它治療劑為抗細(xì)菌劑。—方面，本發(fā)明提供鑒定細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的選擇性調(diào)節(jié)劑的方法，所述方法包括針對(duì)一種或多種人腺苷酰環(huán)化酶測(cè)試調(diào)節(jié)劑，針對(duì)一種或多種細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶測(cè)試調(diào)節(jié)劑，并確定所述調(diào)節(jié)劑對(duì)所述腺苦酰環(huán)化酶的相對(duì)選擇性。40—方面，本發(fā)明提供通過(guò)用細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑處理細(xì)菌體外控制細(xì)菌生長(zhǎng)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑為體外刺激細(xì)菌增殖的活化劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶的活化劑用于增強(qiáng)生物反應(yīng)器中發(fā)酵的細(xì)菌生長(zhǎng)以及產(chǎn)生重組蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶活化劑誘導(dǎo)細(xì)菌處于致病狀態(tài)，然后將其用于測(cè)試細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶抑制劑的抑制特征。本發(fā)明還提供通過(guò)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑處理細(xì)菌在體外控制細(xì)菌生長(zhǎng)的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑在體外誘導(dǎo)細(xì)菌的致病狀態(tài)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所誘導(dǎo)的致病狀態(tài)在體外提供與細(xì)菌發(fā)病相關(guān)的基因表達(dá)和蛋白表達(dá)i普。在又一個(gè)實(shí)施方案中，失活由細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)的細(xì)菌的致病形式，并在免疫方案中使用其誘導(dǎo)對(duì)細(xì)菌感染的抗性。在又一個(gè)實(shí)施方案中，由活化劑誘導(dǎo)的細(xì)菌的致病形式為與致病狀態(tài)相關(guān)的抗原性蛋白的來(lái)源。在這些實(shí)施方案中，細(xì)菌或抗原性蛋白或糖以及亞細(xì)胞組分(膜組分等)用于接種方案的免疫保護(hù)性制劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中疫苗包括減毒細(xì)菌抹的接種方法。減毒的細(xì)菌林是細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的缺失突變體(敲除)，其中減毒細(xì)菌林選自革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。在其它實(shí)施方案中，減毒的細(xì)菌抹為螺旋菌。在其它實(shí)施方案中，減毒的細(xì)菌4朱為腸道細(xì)菌，例如大腸桿菌(5sc/2en'c/H'aco")、腸道沙門(mén)氏菌(Sa/wo"e〃ae"fen'ca)、志賀氏菌(57z/ge//a)、痢疾志賀氏菌(5Tw'ge〃a、霍亂《瓜菌(c/zo/erae)、創(chuàng)傷瓜菌(FAn'ovw/"i/cw力、副溶血亍瓜菌(F/6n'opara^aemo/;^/cws)、倉(cāng)M另瓜菌(「z'n'ovw/mycws)、玄腸彎曲菌(G2wpjW06a"erm〕、克雷伯氏菌(A7e&/e//a)、腸桿菌(五"fera6ac^0、沙雷氏菌屬(5^m"'a)、變形桿菌(尸ratew力、普羅威登斯菌(&0^'^^^)和摩根氏菌(肘0^^^//")。在其它實(shí)施方案中，所述減毒的細(xì)菌抹包括但不限于炭疽桿菌(5acz7/wawf/zrac&)、蠟狀芽孢桿菌(5flcz7/wscerews)、石皮傷風(fēng)才炎菌(C7oWnW/M附、肉毒4炎菌(C7oWn'w附6ofw/z'"ww)、產(chǎn)氣莢膜4炎菌(C7asfnWMw/e^h'"ge"s)、？艮難才炎菌(C7o血W騰c/驕"7e)、結(jié)核分枝桿菌(鄉(xiāng)coZ)acfm'謂勵(lì)ercw/os&)、嗜月申軍團(tuán)菌(丄eg7.owe〃apwewwop/7/a)、霍《U瓜菌(F/6Woc/zo/era)、金黃色葡萄球菌(5"啤/^/ococcz^awre—、表皮葡萄球菌(5"鄉(xiāng)/7—coccusep/fife/7m'cfc)、腐生葡萄球菌(iS鄉(xiāng)/2盧cocc7^sa/r0p/2Wcw力、化腺鏈球菌(5W/fococctwp少oge"e力、無(wú)乳鏈球菌(5W/tococci^aga/actoe)、糞腸球菌(E"feracoccusT^eca/z's)、牛鏈球菌(5V，tococciw6ov&)、肺炎鏈球菌(5W;^ococcws戸e訓(xùn)ow'ae)、草綠色鏈球菌(5W/^ococcwWnWara)、#]纟錄*支單月包菌wctomowos1aen^7-"0sa)、白W矣才奉^犬4干菌(Coo^e6acten'wm^p/^/zen'ae)、單核細(xì)胞增生性李氏菌,"oc盧ge"as)、布氏桿菌(5wrce〃a)、土拉弗朗西斯菌(Fra"c&e〃afw/arera&)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(r"era/"/ae"feraco/衍ca)、々支結(jié)核耶爾森氏菌(7"era/"/aj^sew(iofe6ercw/as7》、鼠疫耶爾森氏菌(F"era〖m'ap&sto)、多殺巴斯德桿菌(尸aWewre〃amw/toc/ca)、結(jié)核分枝桿菌(嶺co6ac自'wm勵(lì)ercw/os/力、牛分枝桿菌(聊co6ac^7',Z)ov&)、鳥(niǎo)分斗支才干菌(鄉(xiāng)co6acfen'wwavz'ww)、麻風(fēng)分才支才干菌(鄉(xiāng)co6a"en'ww/e/rae)、衣氏放線菌(Jc""om少cas^rae"/)、星形諾卡菌(McaW(3osteraz'(ias)、月申炎支原體(A^co//oyma/"ewmom'ae)、蒼白密蟲(chóng)累S走體(7Vejpo"ewa/fl〃Wwm)、伯氏發(fā)u蟲(chóng)累S走體(S。/re//(3Zrwgc/o;/en')、問(wèn)號(hào)鉤端螺S走體CL印tos^'raz'"f^rogam)、鸚鶴熱衣原體(C/z/am;^'a戸故ac/)、沙目艮衣原體(C7z/am;;c^3frac/2omaf/s)、肺炎衣/^體(C7z/am;^^'a/wewmo"/ae)、立氏立克次體(i.n'cfeto")、貝氏柯克斯體(Co:de〃a6w"幼7)、普氏立克次體(兄/Vovvazeh7)、陰道力口德納菌((7ani"ere〃avag/"a/h)、乳酸桿菌(丄acto&c/〃w"、消化球菌CP印tococcMS)、消化鏈J求菌(Pe;/asfre/7tococcws)、丙酸4干菌(7Vo/fom'6aCen'wm)、7>o//2e^ym(3、類(lèi)42鼻疽伯克霍爾德、氏菌CSw狄o/cfen'a;wewc/oma〃e/)和鼻疽伯克霍爾德氏本發(fā)明還提供使靶與細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑接觸充分消毒所述耙的方法。靶可以為可能需要減少或防止細(xì)菌生長(zhǎng)的任何裝置或表面，包括但不限于食品加工設(shè)備和醫(yī)療器械。本發(fā)明還提供通過(guò)包含有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑消毒和/或防腐物品的方法。物品包括但不限于醫(yī)療器械、食品、飲料、洗液、油膏、滴眼液、織物和絲綢。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑作為抗細(xì)菌劑包含在物品中，所述物品包括但不限于肥皂、洗發(fā)精、洗液、牙膏、漱口水、油膏、洗手液、消毒劑、家居清潔劑、油漆、染色劑和金屬加工液。附圖描述圖1.漸增濃度的KH7.148化合物引起銅綠假單胞菌(尸"j^omowasaen/gz'"ora)CyaB腺苷酰環(huán)化酶活性的降低。CyaB作為聚組氨酸標(biāo)記的融合蛋白在大腸桿菌(五.co/0中異源表達(dá)，并使用鎳柱純化。通過(guò)使用AssayDesigns的Correlate-EIA直接環(huán)AMP測(cè)定試劑盒按照生產(chǎn)商的說(shuō)明書(shū)檢測(cè)環(huán)AMP水平測(cè)定腺苷酰環(huán)化酶活性。圖2.漸增濃度的KH7.120化合物引起銅綠假單胞菌(i^ewcfowo"osaeragz'"oM)CyaB腺苷酰環(huán)化酶活性的增加。CyaB作為聚組氨酸標(biāo)記的融合蛋白在大腸桿菌(五.co/z')中異源表達(dá)，并使用鎳柱純化。通過(guò)使用AssayDesigns的Correlate-EIA直接環(huán)AMP測(cè)定試劑盒按照生產(chǎn)商的說(shuō)明書(shū)檢測(cè)環(huán)AMP水平測(cè)定腺苷酰環(huán)化酶活性。發(fā)明詳述本發(fā)明提供通過(guò)給予有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防或治療疾病的方法。腺苦酰環(huán)化酶是一組催化ATP向cAMP和焦磷酸轉(zhuǎn)變43的酶?；诘鞍仔蛄泻吞匦砸谚b定出6類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶。I類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶主要存在于腸道細(xì)菌中。II類(lèi)腺苦酰環(huán)化酶包括由病原體分泌的毒素，諸如來(lái)自炭疽芽孢桿菌(^zc/〃mfl"Arad力的水腫因子(EF)(其引起炭疽熱)、來(lái)自百日咳博德特氏菌080^^&//"peWz^s&)的CyaA(百日咳的起因)和來(lái)自銅綠假單胞菌CPse"(iomo"asaen^/"o犯)的ExoY(多種院內(nèi)感染的起因)。III類(lèi)是已知的最大組別，由在細(xì)菌、古生菌和真核生物中存在的環(huán)化酶組成。IV類(lèi)酶存在于古細(xì)菌生物中，也存在于某些細(xì)菌中，包括產(chǎn)生瘟疫的鼠疫耶爾森氏菌(l^^m'a;eW力。V類(lèi)包括嚴(yán)格厭氧細(xì)菌棲瘤胃普雷沃氏菌(iVevofe〃arawz'm'co/a)的一種腺苷酰環(huán)化酶。VI類(lèi)存在于固氮細(xì)菌埃特里根瘤菌(7;^oWww"http://)中。細(xì)菌中存在全部6類(lèi)酶，但在真核生物中^f義描述了屬于III類(lèi)的酶。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，cAMP由兩個(gè)相關(guān)的III類(lèi)^^苷酰環(huán)化酶家族產(chǎn)生跨膜腺苷酰環(huán)化酶(tmAC)和可溶性腺苷酰環(huán)化酶(sAC)。這兩個(gè)家族的差異在于亞細(xì)胞定位，并響應(yīng)于不同的調(diào)節(jié)劑。tmAC的主要調(diào)節(jié)劑是異三聚體G蛋白，其經(jīng)G蛋白偶聯(lián)受體傳輸胞外信號(hào)。相反，sAC受胞內(nèi)碳酸氫鹽和鈣調(diào)節(jié)。二氧化碳(C02)是動(dòng)物的代謝終產(chǎn)物。在所有的生理系統(tǒng)中，由于存在酶一碳酸酐酶，C02與碳酸氫鹽和pH(H"濃度)處于幾乎即時(shí)的平衡，所述碳酸酐酶催化二氧化碳和水向碳酸快速互變，并按照下式解離為質(zhì)子和碳酸氬根離子C02+H20^±1H2C03HC03-+H+該反應(yīng)在水溶液中自發(fā)發(fā)生，但進(jìn)行得很緩慢。酶一碳酸酐酶大大地提高了該反應(yīng)的速率。在宿主發(fā)病過(guò)程中，感染微生物受到挑戰(zhàn)，以對(duì)不同的動(dòng)態(tài)的環(huán)境條件做出響應(yīng)。多種病原細(xì)菌進(jìn)化至一旦在可感染宿主內(nèi)遇到急劇的環(huán)境轉(zhuǎn)變，就使用該轉(zhuǎn)變作為信號(hào)，來(lái)改變其生長(zhǎng)和毒力。感染性細(xì)菌使用的一種這樣的環(huán)境信號(hào)是C02、HC(V和/或pH濃度的改變。人(或動(dòng)物)體中的(:02濃度(5%(:02)相比于大氣(0.03%(:02)有150倍的差異。因?yàn)镃02水平與碳酸氫鹽濃度和pH水平相平衡，所以這些感染細(xì)菌在感染宿主中時(shí)，可以感受到所檢測(cè)的C02濃度、HC03濃度或pH水平的差異。例如，A群鏈球菌響應(yīng)于較高濃度的C02活化毒力基因emm和scpj的轉(zhuǎn)錄。在高度致病性的炭疽桿菌(5ac/〃wsa"Arac&)中，提升的C02濃度刺激發(fā)芽、莢膜生物合成和毒素產(chǎn)生。然而，幾乎沒(méi)人知道任何原核病原體的C02感應(yīng)機(jī)制。現(xiàn)在看起來(lái)，似乎這些生物體中的腺苦酰環(huán)化酶響應(yīng)于C02/HC03/pH的變化。我們提出，經(jīng)由C(VHC03/pH-感應(yīng)性腺普酰環(huán)化酶的C02感應(yīng)代表了細(xì)菌檢測(cè)的一般模式，當(dāng)細(xì)菌處于合適的環(huán)境(即可染的宿主)中時(shí)，激發(fā)它們的致病表型的表達(dá)。靶向細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶，尤其是C(VHC03/pH感應(yīng)性腺苷酰環(huán)化酶，代表了預(yù)防和治療細(xì)菌感染的新機(jī)會(huì)。細(xì)菌感染可能由于致病細(xì)菌〗曼入或機(jī)會(huì)性病原體的細(xì)菌的侵入而發(fā)生。細(xì)菌可以為革蘭氏陰性細(xì)菌，例如革蘭氏陰性球菌和革蘭氏陰性桿菌，并可以為革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，例如革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。所述疾病可以由螺旋菌感染引起。此外，所述疾病可以由腸道細(xì)菌感染引起，所述腸道細(xì)菌例如大腸桿菌(Esc/zen'c/^co")、腸道沙門(mén)氏菌0Sa/膨"e〃ae她n'ca)、志賀氏菌(版ge〃a)、痢疾志賀氏菌(577/ge//(3辦wwfen'ae)、霍亂弧菌(P76n'oc/zo/erae)、創(chuàng)傷弧菌(K/6Wovw/mycws)、副溶血瓜菌(Fif'6n'opana/zaemo/^^'cws)、咆'H另瓜菌克雷伯氏菌(尺/e^/e〃a)、腸桿菌(五"&rakzcfer)、沙雷氏菌屬OSerra"a)、變形桿菌(尸rafews)、普羅威登斯菌CPraW6fe"c/a)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。疾病可由包括以下的其它細(xì)菌感染引起炭疽桿菌CBacz'〃iwa"Ara"'"、蠟狀芽孢桿菌CSacz7/wscerew"、破傷風(fēng)梭菌(C7c^W&wwfetom')、肉毒梭菌(C7ostWww6o,w//"ww)、產(chǎn)氣莢膜斗炎菌(C7ayfr7.d/wn/7e^7'"gera)、？艮難梭菌(C7o血W應(yīng)d驕"7e)、結(jié)核分枝桿菌(聊coZac/m'畫(huà)勵(lì)ercw/osfs)、p耆月申軍團(tuán)菌(丄egz.owe〃ap"ewwo//n7/a)、霍舌U瓜菌(K/6n.0c/zo/era)、金黃45色葡萄J求菌(Sto//^/ococcwsai/Mw力、表皮葡萄J求菌(Stop/^/ococcus印z'cfemWs)、腐生葡萄球菌OS鄉(xiāng)/z少/ococcwssapro//2,'cw力、化脈鏈球菌(S^/tococcwj/少oge"as)、無(wú)享L鏈球菌(;SWptococcwsaga/ac"ae)、糞腸3求菌(五wteracoccws々eca/〖51)、牛鏈J求菌(5^e/tococcws6ov/s)、肺炎鏈球菌(5Vre/^。coccwsp"e麵。w,ae)、草綠色鏈球菌(浙取ococcws、銅纟錄j艮單月包菌(尸化W(iowo"as"erwgi"osa)、白p侯才奉訝犬才干菌(C。o^e6a"en'wmc^fe/zen'ae)、單核細(xì)胞增生性李氏菌(ZiWen'a膨"oc,ge"&s)、布氏桿菌(Bwrce〃a)、土拉弗朗西斯菌(Fra"c&e//。fw/arera&)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(7era/m'aewfe廠oco/z'"ca)、々支結(jié)核耶爾森氏菌(Fera/m'ap化M(iofw6en:w/as&)、鼠疫耶爾森氏菌(Fersfm'a、多殺巴斯德桿菌(尸osfewre〃a附w/toc/cfa)、結(jié)核分斗支桿菌(Afyco6ac^7',加6ercw/0^)、牛分枝軒菌(A^co6"cten',Zovz》、鳥(niǎo)分沖支^f菌(Afyco6ac&n'i/附otWww)、麻風(fēng)分才支4干菌(Afyco6a"en'w附/eprae)、衣氏放線菌(^criwow;ycas&rae/z'0、星形諾卡菌(A^c"Wca他raz'ofes)、月市炎支原體(聊cop/osmap"ewmow'ae)、蒼白密蟲(chóng)累旋體(7>epo"ema;a〃zWwm)、伯氏疏螺S走體(Bo^re//aZragior/en')、問(wèn)號(hào)鉤端螺-走體/"^rog<ms)、嬰烏鵡熱衣原體(C/z/am;^/a/w故ac/)、沙目艮衣原體(C7z/aw;^/z'(a！frac/2cwz(2"s)、月申炎衣原體(C7z/aw;v^a;7"ewmo"/ae)、立氏立克次體(i.n'db/加7)、貝氏柯克斯體(Co;aW/a6w"e"7)、普氏立克次體(i.Prawazeh7)、陰道力口德、納菌(Ga^/"ere〃avag/"a/&)、乳酸才干菌(丄acto6ac/〃ws)、消化球菌CPeptococcw力、消化鏈球菌(尸ep/osfreptococciw)、丙酸4干菌(/Vo//om》a"eWwm)、7>o//z^7ma、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德氏菌(5wrA:/zoWen-a戸ewc/cwa〃e()和鼻疽伯克霍爾德氏在又一個(gè)實(shí)施方案中，感染細(xì)菌抗一種或多種抗細(xì)菌劑，例如抗生素。銅綠孑艮單月包菌(尸sew(iomo"asaerag/wosa)是呼吸道疾病和創(chuàng)傷感染的一種常見(jiàn)病因。其是嚴(yán)重醫(yī)院感染的主要病因之一，尤其是免疫功能受損的宿主。當(dāng)前對(duì)銅綠假單胞菌(尸.aen^&ora)的有效治療包括數(shù)目有限的抗微生物劑抗假單胞菌青霉素、某些第三代和第四代頭孢菌素、單環(huán)內(nèi)酰胺、某些碳青霉烯類(lèi)抗生素和氟喹諾酮。已描述了抗生素抗性的許多實(shí)例，多耐藥性假單胞菌感染可能需要用危險(xiǎn)的毒性抗微生物劑治療。目前，急需新的抗假單胞菌藥劑。銅綠假單胞菌(i5.。erw^"oa)具有三種腺苷酰環(huán)化酶ExoY,分泌的II型環(huán)化酶毒素；CyaA，I類(lèi)環(huán)化酶；和CyaB，III類(lèi)環(huán)化酶。CyaA和CyaB被認(rèn)為在該病原體中用作cAMP來(lái)源(Wolfgang,2003)。然而，在銅綠假單胞菌CP.aen^/"ora)的3種環(huán)化酶中，CyaB與sAC具有顯著的同源性，提高了相似調(diào)節(jié)機(jī)制的概率。令人感興趣的是，最近在設(shè)計(jì)用于確定銅綠假單胞菌(尸.aerwg/wara)中的m型分泌調(diào)節(jié)劑的篩選中鑒定出CyaB(Wolfgang,2003)。III型分泌系統(tǒng)(TTSS)用于將效應(yīng)子蛋白(即毒素)直接注射入宿主細(xì)胞胞質(zhì)中，在許多病原體中是重要的毒力決定因素。(Corndis和vanGijsegem2000,以及Galan和Collmer1999)。破壞cAMP產(chǎn)生的CyaA或CyaB的突變導(dǎo)致效應(yīng)子蛋白ExoS的分泌降低和ExoS啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄降低。另外，在用于檢測(cè)TTSS功能的細(xì)胞毒性測(cè)定中，CyaB突變菌林具有比CyaA突變菌林更減毒的表型。最引人注目的是，發(fā)現(xiàn)CyaA和CyaB突變菌林在急性肺炎小鼠模型中幾乎沒(méi)有毒力(Smith,2004)。在這些研究中，CyaB突變體又表現(xiàn)出比CyaA突變體低的毒力，提示毒力較大程度上歸于CyaB。序列比較使我們相信，CyaB是C(VHC(V敏感型環(huán)化酶，提示C02/HC(V可能為其活性的重要調(diào)節(jié)劑，CyaA與pH敏感型I類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶相關(guān)，提示其可能對(duì)C02誘導(dǎo)的胞內(nèi)pH變化敏感。因此，內(nèi)源腺苷酰環(huán)化酶中的任一個(gè)或兩個(gè)都可能代表銅綠假單胞菌(P.aen^/mwa)中的032感應(yīng)器，其類(lèi)似于下文討_淪的其它原核病原體，應(yīng)在其通常的感染部位一肺遭遇急劇的環(huán)境C02增加。結(jié)核分枝桿菌(A^co6acten'wmfw6ercw/owX)是成人世界中最常見(jiàn)的感染性死因(Dolin，1994)。HIV流行對(duì)其發(fā)病具有激烈的47影響，因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌(Mft^wcw/o^)在AIDS患者中是特別常見(jiàn)的感染?？紤]到需要長(zhǎng)期的聯(lián)合藥物方案，結(jié)核分枝桿菌的治療是棘手的。多耐藥性菌抹變得越來(lái)越常見(jiàn)，目前，急需新的抗肺結(jié)核藥物。結(jié)核分枝桿菌(Mm6m^/。^)包含15種不同的環(huán)化酶可讀框。業(yè)已表明，這些環(huán)化酶中的至少一種Rvl319c響應(yīng)于碳酸氬鹽濃度的改變(Cann,2004)。此外，證據(jù)提示了cAMP在肺結(jié)核發(fā)病中的重要作用。據(jù)報(bào)道，允許吞噬結(jié)核分枝桿菌(Mm^rcw/o^)的巨噬細(xì)胞具有增加的cAMP水平和受損的吞噬體-溶酶體融合(Lowrie，1975,1979)。在這些研究中，作者推斷，在這些細(xì)胞中其它c(diǎn)AMP來(lái)源于可攝入的細(xì)菌，該增加成為吞噬體-溶酶體融合缺陷的原因。嗜肺軍團(tuán)菌(丄％/0恥//0/wewmc^/zz7a)是一種好氧的革蘭氏陰性細(xì)菌，引起被稱(chēng)為軍團(tuán)病的可能致死的非典型肺炎。嗜肺軍團(tuán)菌(丄./7"^附0//2//力先前被認(rèn)為是很少感染且具有小型的孤立爆發(fā)的病原體，現(xiàn)在更多地被認(rèn)為是社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)病因，甚至是醫(yī)院肺炎的更常見(jiàn)病因。嗜肺軍團(tuán)菌(丄.；"ewmo;7/zz7a)通常通過(guò)霧化污染的新鮮水源如空調(diào)系統(tǒng)中的冷卻塔獲得。目前對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌(丄.戶ewmo/M")的有效治療包括許多可得到的微生物藥劑，例如大環(huán)內(nèi)酯、會(huì)諾酮和四環(huán)素。盡管目前可得到的抗微生物武器庫(kù)對(duì)該病原體有效，但抗生素抗性的威脅仍然存在(Jonas,2003)。最近完成的嗜肺軍團(tuán)菌(丄./"ewmopMa)基因組揭示了5種不同的III類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶(Chien,2004)。5種環(huán)化酶中的4種含有預(yù)示著碳酸氫鹽調(diào)節(jié)的賴(lài)氨酸和蘇氨酸殘基(Cann,2003)。已假定了cAMP涉及軍團(tuán)菌毒力的可能性(Chien，2004),但這些^^苷酰環(huán)化酶大部分在軍團(tuán)菌文庫(kù)中不存在，使得它們先前未被視為治療標(biāo)靶。其它原核病原體具有C02/HC03/pH-敏感型腺苷酰環(huán)化酶。二氧化碳是細(xì)菌生理學(xué)中的已知信號(hào)。在某些原核生物中，其具有生長(zhǎng)促進(jìn)作用(Nikoloff,2005)，而在其它原核生物中，其抑制生長(zhǎng)(Rajagopal，2005)。例如，在大腸桿菌(Esc/^n'c/n'aco/Z)中，已表明C(VHC03通過(guò)與羧化反應(yīng)無(wú)關(guān)的機(jī)制促進(jìn)生長(zhǎng)。(Kozliak,1995)。許多原核病原體響應(yīng)于CCVHC03的改變而改變毒力，但迄今為止，幾乎不知道C02感應(yīng)和隨后的最終導(dǎo)致表型改變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制。大腸桿菌(五.co/0表達(dá)遠(yuǎn)緣相關(guān)形式的腺苷酰環(huán)化酶，即所謂的I類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶。I類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶表現(xiàn)出顯著的pH敏感性，并如上所述，胞內(nèi)pH是C02變化的另一個(gè)反映。本發(fā)明的一方面是通過(guò)預(yù)防感染細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)或通過(guò)使感染細(xì)菌由致病狀態(tài)回復(fù)到非致病狀態(tài)預(yù)防或治療細(xì)菌感染。致病狀態(tài)包括在進(jìn)入宿主后的任何狀態(tài)，其賦予細(xì)菌優(yōu)勢(shì)，或者有助于感染，包括改變形狀或形態(tài)、提高或降低生長(zhǎng)速率、發(fā)芽、釋放毒素和形成生物膜。致病狀態(tài)還包括表達(dá)與發(fā)病相關(guān)的基因，例如提供機(jī)制以逃避宿主免疫系統(tǒng)、清除營(yíng)養(yǎng)物、改變活動(dòng)性、傷害宿主組織和分布到整個(gè)宿主細(xì)胞、組織和器官中的基因。預(yù)防感染細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)或者^(guò)f吏細(xì)菌回復(fù)為非致病狀態(tài)可以對(duì)預(yù)防和治療細(xì)菌感染產(chǎn)生有益作用，包括減輕或預(yù)防感染癥狀、增加侵襲細(xì)菌對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的敏感性、減慢細(xì)菌生長(zhǎng)、預(yù)防內(nèi)毒素產(chǎn)生、預(yù)防毒力因子表達(dá)，以及使細(xì)菌以和宿主環(huán)境不一致的方式反應(yīng)，并逆向影響其感染宿主的能力。調(diào)節(jié)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶包括抑制環(huán)化酶活性或活化環(huán)化酶活性。抑制腺苷酰環(huán)化酶將減弱cAMP的細(xì)胞水平，而腺苷酰環(huán)化酶的活化將增加細(xì)胞cAMP水平。細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可以具有殺細(xì)菌作用或細(xì)菌抑制作用。細(xì)菌抑制是指基本上限制細(xì)菌生長(zhǎng)能力的作用，而殺細(xì)菌處理對(duì)細(xì)菌基本上致死。然而，調(diào)節(jié)劑未必有效殺死細(xì)菌。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可以影響感染細(xì)菌的一種或多種腺苷酰環(huán)化酶。在又一個(gè)實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑影響多種感染細(xì)菌的腺苷酰環(huán)化酶。在某些實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響I類(lèi)、49III類(lèi)或IV類(lèi)細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明表征了抑制細(xì)菌的腺苷酰環(huán)化酶的方法，所述方法包括使真核細(xì)胞接觸抑制細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明表征了治療患者的細(xì)菌感染的方法，所述感染由患者中的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶介導(dǎo)，所述方法包括調(diào)節(jié)細(xì)菌的腺苷酰環(huán)化酶。為了治療患者，優(yōu)選細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不會(huì)顯著抑制或活化患者的腺苷酰環(huán)化酶(或?yàn)踯挣－h(huán)化酶)。相對(duì)于患者的腺細(xì)菌的治療作用，而沒(méi)有不利地調(diào)節(jié)患者的腺苦酰環(huán)化酶。本文使用的術(shù)語(yǔ)"患者"是指需要用本發(fā)明的方法和組合物治療的任何生物，或者需要采用本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)行預(yù)防性治療來(lái)防止感染的任何生物。所述患者可以為植物或動(dòng)物。所述動(dòng)物患者包括魚(yú)、鳥(niǎo)或哺乳動(dòng)物。所述患者可以為家畜，例如牛、豬、綿羊、家禽和馬，或者可以為寵物，例如狗和貓。所述患者還可以為人。本發(fā)明的方法和藥物組合物還可以用于治療或預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)患者的細(xì)菌感染，例如預(yù)防或治療手術(shù)后患者的感染。人類(lèi)患者可以在其它方面是健康的，或者可能存在使人類(lèi)對(duì)感染特別壽丈感的狀況。例如，所述人可以為由于感染fflV、由于化療作用、由于罹患血癌、由于免疫抑制藥物或由于阿片類(lèi)藥物而免疫功能受損的人。所述人還可以為移植接受者或灼傷者。所述人還可以是由于包括嚢性纖維化、哮喘和肉樣瘤病在內(nèi)的疾病而對(duì)感染易感的人。所述人類(lèi)患者還可以是由于接觸空氣傳播的傳染原如炭疽桿菌(5.aw決rac&)或結(jié)核分枝桿菌(Mfw6ercw/cw'"而對(duì)感染易感的人患者。細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可以包括但不限于小分子、適體、小干擾RNA。在本發(fā)明的一方面，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可以為適體，其為結(jié)合特定靶分子的寡核苷酸或多肽分子。它們可以專(zhuān)門(mén)地被合成，或者可以使用多種本領(lǐng)域已知的篩選方法如酵母雙雜交系統(tǒng)由混合物中選擇。在本發(fā)明的一方面，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可以為小分子。在本文中，術(shù)語(yǔ)小分子是指小有機(jī)化合物，例如雜環(huán)、肽、糖、類(lèi)固醇等。小分子調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地具有低于約1500道爾頓的分子量、更優(yōu)選低于約500道爾頓的分子量。所述化合物可被修飾，以增強(qiáng)效力、穩(wěn)定性、藥物相容性等?？梢杂珊铣傻幕蛱烊坏幕衔镂膸?kù)篩選候選的調(diào)節(jié)劑化合物。合成化合物文庫(kù)可由眾多公司商購(gòu)，包括MaybridgeChemicalCo.(Trevillet，Cornwall,UK)、Comgenex(Princeton,N丄)、BrandonAssociates(Merrimack,N.H.)和Microsource(NewMilford,Conn.)。組合文庫(kù)是可獲得的，或者可以按照已知的合成技術(shù)制備。或者，細(xì)菌、真菌、植物和動(dòng)物提取物形式的天然化合物文庫(kù)可《尋自仿J3口PanLaboratories(Bothell，Wash.)或MycoSearch(NC)，或者易于通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法生產(chǎn)。另外，可以通過(guò)常規(guī)的化學(xué)和生物化學(xué)技術(shù)進(jìn)一步修飾天然和合成產(chǎn)生的文庫(kù)和化合物。細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的小分子調(diào)節(jié)劑包括但不限于可以與環(huán)化酶ATP結(jié)合域、C02/HC037pH敏感域或其它調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)相互作用的小分子?？梢允褂酶咄康纳锘瘜W(xué)型測(cè)定、酶型測(cè)定或細(xì)胞型測(cè)定篩選小分子文庫(kù)的抑制活性?？膳渲盟鰷y(cè)定，以檢測(cè)測(cè)試化合物抑制或活化由ATP形成cAMP的能力。在某些實(shí)施方案中，可以由兒茶酚雌激素及其衍生物選擇細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的小分子調(diào)節(jié)劑。兒茶酚雌激素是類(lèi)固醇代謝物，通過(guò)結(jié)合多種細(xì)胞靶激發(fā)生理反應(yīng)。兒茶酚雌激素可以直接抑制可溶性腺苷酰環(huán)化酶和跨膜腺苦酰環(huán)化酶。兒茶酚雌激素衍生物包括其中雌激素核心上的官能團(tuán)已被修飾(例如通過(guò)還原或氧化)的化合物，或者兒茶酚雌激素的代謝物。兒茶酚雌激素可#^進(jìn)一步衍化，例如衍化為酯、醚、將、腙、羥胺、氨基曱酸酯、烷氧基酯、碳酸酯或PEG衍生物。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，小分子調(diào)節(jié)劑選自在WO2005/070419中公開(kāi)的化合物，該專(zhuān)利整體通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在其它實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自在表l中列出的化合物及其組合。本發(fā)明還提供通過(guò)給予患者含有治療有效量的細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物預(yù)防或治療患者由細(xì)菌感染引起的疾病的方法。另一方面，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的組合物，其含有治療有效量的一種或多種如上所述的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑配制在一起?；钚猿煞趾唾x形劑可按照本領(lǐng)域已知的方法配制成組合物和劑型。如在下文所詳述的，本發(fā)明的藥物組合物可被特別地配制成以固體或液體形式給予，包括適于以下的那些形式(l)口服給予，例如片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、施加至舌的糊劑、水性或非水性的溶液劑或混懸劑、灌服劑或糖漿劑；(2)胃腸外給予，例如通過(guò)皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射，例如作為無(wú)菌溶液或混懸液；(3)局部施用，例如作為施加至皮膚、肺或粘膜的霜?jiǎng)?、膏劑或噴霧劑；或(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給予，例如作為陰道栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌?5)舌下或頰服；(6)眼用藥；(7)透皮給予；或(8)經(jīng)鼻給予。本發(fā)明的治療有效量的藥物組合物足以治療或預(yù)防由細(xì)菌感染引起的疾病。該治療有效量可以預(yù)防感染細(xì)菌變?yōu)橹虏顟B(tài)，顯著抑制與致病狀態(tài)相關(guān)的致病因子引起的疾病，和/或使細(xì)菌由致病狀態(tài)回復(fù)為非致病狀態(tài)?；钚猿煞值膭┝靠梢愿鶕?jù)使用理由和個(gè)體患者而變。劑量可基于患者體重、患者的年齡和健康情況以及對(duì)化合物或組合物的耐受性而調(diào)整。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"在本文用于指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與患者組織接觸的化合物、材料、組合物和/或劑型，就毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)因素而言其具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。本文使用的短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的賦形劑"是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、載體、生產(chǎn)輔助劑(例如潤(rùn)滑劑、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)、溶劑或嚢化材料，它們參與攜帶或運(yùn)輸給予患者的治療性化合物。在與制劑的其它成分相容和對(duì)患者無(wú)害的意義上，每種賦形劑都應(yīng)當(dāng)是"可接受的"。某些可用作藥學(xué)上可接受的賦形劑的材料的實(shí)例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；明膠；滑石粉；蠟；油類(lèi)，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇，例如乙二醇和丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酉旨，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑；水；等滲鹽水；pH緩;中溶液；和用于藥物制劑的其它無(wú)毒相容性物質(zhì)。如有需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)，朱劑和/或著色劑。其它適宜的賦形劑可見(jiàn)于標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)教科書(shū)，例如見(jiàn)于"Remington'sPharmaceuticalSciences",TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(簡(jiǎn))。賦形劑為了多種目的加入到組合物中。稀釋劑增加固體藥物組合物的容積，并可以制備更易于患者和醫(yī)護(hù)人員操作的含有組合物的藥物劑型。固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如Avicel)、微粉纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸釣、硫酸4丐、糖、葡聚糖、糊精、葡萄糖、二堿式磷酸鈣二水合物、三堿式磷酸4丐、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、粉末化纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。被壓制成諸如片劑的劑型的固體藥物組合物可以包括這樣的賦形劑其功能包括在壓制后有助于將活性成分和其它賦形劑結(jié)合在一起。用于固體藥物組合物的結(jié)合劑包括阿拉伯樹(shù)膠、海藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾豆膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucd⑧)、羥丙基曱基纖維素(例如Methocd⑧)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、曱基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚維酮(例如Kollidon、Plasdone)、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉。壓制的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可以通過(guò)向組合物加入崩解劑來(lái)提高。崩解劑包括海藻酸、羧曱基纖維素4丐、羧曱基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾豆膠、硅酸鋁鎂、曱基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(例如Explotab⑧)和淀粉。可以加入助流劑，以改善非壓制的固體組合物的流動(dòng)性，并改善給藥的精確度?？梢杂米髦鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末化纖維素、淀粉、滑石粉和三堿式磷酸鈣。當(dāng)通過(guò)壓制粉末化組合物制備諸如片劑的劑型時(shí)，由沖頭對(duì)組合物施加壓力，并染色。某些賦形劑和活性成分具有粘附至沖頭表面和染料的趨勢(shì)，這可以使產(chǎn)物形成凹痕和其它表面不規(guī)則。可以向組合物加入潤(rùn)滑劑，以降低粘附和易于由染料釋放產(chǎn)物。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、一硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯曱酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，將細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體中，所述液體載體例如水、注射用水、植物油、醇類(lèi)、聚乙二醇、丙二醇或甘油。液體藥物組合物可以包含乳化劑，以將在液體載體中不溶的活性成分或其它賦形劑均一地分布在整個(gè)組合物中?？捎糜诒景l(fā)明的液體組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、角叉菜、果膠、曱基纖維素、卡波姆、十八十六醇和鯨蠟醇。本發(fā)明的液體藥物組合物還可以包含增稠劑，以改善產(chǎn)物的口感和/或包被胃腸道的襯層。這樣的物質(zhì)包括阿拉伯樹(shù)膠、海藻酸、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八十六醇、曱基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、丙烯碳酸酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、黃蓍膠淀粉和黃原膠?？梢约尤胩鹞秳?，例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖，以改善味道。調(diào)味劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑可以制備對(duì)患者更可口的劑型?？砂ㄔ诒景l(fā)明組合物中的常用于藥品的調(diào)味劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、反丁烯二酸、乙基麥芽醇和酒石酸?？梢园踩臄z入水平加入防腐劑和螯合劑，例如醇類(lèi)、苯曱酸鈉、丁基羥曱苯、丁羥茴醚和乙二胺四乙酸，以改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性。按照本發(fā)明，液體組合物還可以包含緩沖劑，例如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉(sodiumguconate)、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。制劑科學(xué)家基于經(jīng)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)方法的考慮因素以及本領(lǐng)域的參考工作容易確定賦形劑的選擇和所用的量。還可以使用任何藥學(xué)上可接受的著色劑染色固體和液體組合物，以改善它們的外觀和/或利于患者辨識(shí)產(chǎn)品和單位劑量水平。本發(fā)明的劑型可以為含有組合物的膠嚢劑，例如，在硬殼或軟殼內(nèi)的粉末化或顆?；谋景l(fā)明固體組合物。所述殼可由明膠制備，并任選地包含增塑劑，例如甘油和山梨醇，并包含遮光劑或著色劑。用于片劑或膠嚢填充的組合物可以通過(guò)濕法制粒制備。在濕法制粒中，混合部分或全部粉末形式的活性成分和賦形劑，然后在液體存在下進(jìn)一步混合，所述液體通常為水，其使粉末結(jié)塊成顆粒。篩選和/或研磨顆粒，干燥，然后篩選和/或研磨至所需的顆粒大小。然后將顆粒制片，或者可在制片前加入其它賦形劑，例如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。制片組合物可通過(guò)干混合常規(guī)制備。例如，可將活性成分和賦形劑的混合組合物壓制成嵌片或薄片，然后粉碎成壓實(shí)的顆粒。壓實(shí)的顆粒隨后可被壓制成片。作為干法制粒的替代，可使用直接壓縮技術(shù)將混合組分直接壓制成壓實(shí)劑型。直接壓縮產(chǎn)生無(wú)顆粒的更均一的片劑。特別適合于直接壓制制片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸二鈞二水合物和膠體氧化硅。這些賦形劑和其它賦形劑在直接壓制片驗(yàn)的技術(shù)的人員已知的。膠嚢填充物可以包括參考制片描述的任何前述混合物和顆粒，但是，它們不進(jìn)行最后的制片步驟。本發(fā)明的組合物可以單獨(dú)給予，或者可以組合一種或多種其它治療劑(例如抗生素)給予。抗生素可以包括但不限于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(紅霉素(eryrthromycin)、阿奇紅霉素(azithromaycin)、克拉霉素等)、P-內(nèi)酰胺類(lèi)(青霉烯類(lèi)、頭孢烯類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)和碳頭孢烯類(lèi)，例如青霉素、阿莫西林、替卡西林、頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢吡將、頭孢曲松、氯碳頭孢、亞胺培南等)、氨基糖苷類(lèi)(慶大霉素、托普霉素等)、糖肽(萬(wàn)古霉素等)、喹諾酮類(lèi)(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等)、四環(huán)素類(lèi)(四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等)、噁唑烷酮類(lèi)(利奈唑胺等)、林可胺類(lèi)(氯林可霉素等)和氯霉素。在聯(lián)合治療中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可在用另一種藥劑(例如抗生素制劑)以及其任意組合開(kāi)始治療之前、當(dāng)中或之后給予，即在開(kāi)始另外的治療之前和當(dāng)中、之前和之后、當(dāng)中和之后或者之前、當(dāng)中和之后給予。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑加入動(dòng)物飼料，用于預(yù)防和/或治療家畜和寵物的細(xì)菌性疾病。這可如下實(shí)現(xiàn)制備適宜的預(yù)混伺料，其含有有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑，并將預(yù)混飼料摻入完全日糧(completeration)中?；蛘?，可以將含有活性成分的中間體濃縮物或飼料添加物混合入飼料中。可以制備和給予這樣的預(yù)混祠料和完全日糧的方式描述于以下參考文獻(xiàn)(例如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco,U.S.A.,1969或"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks，Corvallis,Ore.,U.S.A.，1977)。本發(fā)明的一個(gè)方面是通過(guò)給予細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑體外控制細(xì)菌生長(zhǎng)的方法。提高和降低的生長(zhǎng)速率可由根據(jù)細(xì)菌類(lèi)型和生長(zhǎng)條件誘導(dǎo)致病狀態(tài)產(chǎn)生。例如，給予腺苷酰環(huán)化酶活化劑可以在細(xì)菌培養(yǎng)中體外誘導(dǎo)致病狀態(tài)，使細(xì)菌以增加的速率生長(zhǎng)。增加細(xì)菌生長(zhǎng)速率可用于發(fā)酵、生物反應(yīng)器中的工業(yè)化應(yīng)用，以產(chǎn)生細(xì)菌產(chǎn)物，例如生物質(zhì)和重組蛋白，并可用于環(huán)境應(yīng)用，例如生物治療。本發(fā)明的另一方面是體外誘導(dǎo)致病狀態(tài)的方法。通過(guò)使細(xì)菌接觸腺苷酰環(huán)化酶的活化劑，可以在體外誘導(dǎo)與致病狀態(tài)相關(guān)的改變，包括增加生長(zhǎng)速率、在多種條件下(例如增加的C02水平)生長(zhǎng)以及與致病狀態(tài)相關(guān)的基因和蛋白的表達(dá)。另外，誘導(dǎo)致病狀態(tài)隨后可接著測(cè)試候選化合物抑制致病狀態(tài)或致病狀態(tài)的某些方面的能力。在細(xì)菌中(例如得自克隆質(zhì)粒、整合DNA構(gòu)建體等)，適宜的腺苷酰環(huán)化酶基因的it^達(dá)可用于誘導(dǎo)細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)?？烧T導(dǎo)的過(guò)表達(dá)可通過(guò)使用誘導(dǎo)型啟動(dòng)子實(shí)現(xiàn)。這些細(xì)菌然后可用于測(cè)試腺普酰環(huán)化酶抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)方面是在體外誘導(dǎo)細(xì)菌致病狀態(tài)的方法，使得相關(guān)的致病性改變可用于開(kāi)發(fā)疫苗。激活向致病狀態(tài)轉(zhuǎn)變的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑可用于在體外實(shí)現(xiàn)致病形式。致病狀態(tài)的細(xì)菌可以表達(dá)致病狀態(tài)獨(dú)有的抗原。致病形式的細(xì)菌可為熱失活的，并用于免疫接種方案。另外，在體外生長(zhǎng)的致病形式的細(xì)菌可以為抗原性蛋白如膜蛋白的來(lái)源，其可用于開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)菌感染的免疫接種。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供疫苗接種方法，其中所述疫苗包含減毒的細(xì)菌抹。減毒的細(xì)菌抹是細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的缺失突變體(敲除)，其中減毒的細(xì)菌林選自革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。在其它實(shí)施方案中，減毒的細(xì)菌株為螺旋菌。在其它實(shí)施方案中，減毒的細(xì)菌抹為腸道細(xì)菌，例如大腸桿菌(Esc/zen'c/n'aco/0、腸道沙門(mén)氏菌(5Wmo"e〃ae"fen'ca)、志賀氏菌(57n'ge/to)、痢疾志賀氏菌(57n'ge/to辦se"fen'ae)、霍亂弧菌(F/6n'oc/zo/erae)、創(chuàng)傷弧菌(F/6n'ovw/wyciw)、葛'J溶血弧菌(P^6"'o/ara/zaemo/;^z'cus)、創(chuàng)傷弧菌(FzWovtz/my^ci^y空腸彎曲菌(Cawpy/oZac&r_;力'""0、克雷4白氏菌(A7efe/e〃a)、腸桿菌C&7ferak"er)、沙雷氏菌屬(S^r加'a)、變形桿菌(尸rafews)、普羅威登斯菌(尸rav/^"c^)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。在其它實(shí)施方案中，減毒的細(xì)菌菌林包括但不限于炭疽桿菌(i5acz7/^a"決rac&)、蠟狀芽孢桿菌(5ad〃wscerew"、石皮傷風(fēng)梭菌(C7oWnWwmtetom〕、肉毒梭菌(C7o^n'ww6o似/Z/wm)、產(chǎn)氣莢膜才炎菌(C7astW(i/wm/7e/^h'Mgera)、7艮難沖炎菌(C7o血W謹(jǐn)d驕"7e)、結(jié)核分枝桿菌(腳co6a"en'wmrt/6ercw/o^)、嗜月申軍團(tuán)菌(丄eg7'o"e〃a/wewmo;3/z/〃a)、霍亂子瓜菌(W6n'oc/zo/era)、金黃色葡萄球菌(iSto//2y/ococcus、表皮葡萄球菌(Sto//^/ococcws印/6fenw.cfe)、腐生葡萄球菌(iSVa;/^/ococciwsa/^c;p/^"cw力、化膿鏈球菌(5^ptococcws尸少oge"es)、無(wú)乳鏈球菌(5Vre;tococcwsaga/ac""e)、糞腸球菌(jE"feracocci^j&ecafo)、牛鏈球菌(5V，tococcws6ovz\s)、月申炎鏈球菌(iS/，/ococcz^/7"e，ow/a力、草綠色鏈球菌(5W/^coccmWn'(ia"力、^同鄉(xiāng)錄邗I單月包菌(尸sew(iomowayaerag7'"。j")、白W矣才奉4大才干菌(Cb^y恥Z"c^7'ww、單核細(xì)月包增生性李氏菌wo"oc_y、布氏4干菌(5wrce//a)、土4立弗朗西斯菌CFra"c/se〃a/w/wera^)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(;F^w'm'aewferaco/zY/ca)、，I結(jié)核耶爾森氏菌(7"era/"/a/wewdofwZ)ercw/as7》、鼠疫耶爾森氏菌(F^w'm'ape幼》、多殺巴斯德桿菌CPas&wre〃amw/todc/a)、結(jié)核分枝桿菌(Afyco6acfer/wwft^ercw/os^h牛分枝軒菌(Afyco6ac^7'ww6ov&)、鳥(niǎo)分4支4干菌(Afyco6a"en.wmav〖wm)、麻風(fēng)分4支才干菌(Afyco6acfen'ww/e/nae)、衣氏放線菌(v4c""o呼c&y/srae/〃)、星形諾卡菌(A^ocaWflostero/c/es)、肺炎支原體(Afyco//oyma/"ewwow.ae)、蒼白密蟲(chóng)累-走體(rre/o"ewo;a〃z'dwm)、4白氏gt螺J走體CSo/re//"6n^6fo/en〕、問(wèn)號(hào)4勾端蟲(chóng)累》走體(丄eptoyp/ra/w&rragara)、嬰烏鵡熱衣原體(CWam;^/z-a;M故acO、沙目艮衣原體(C7z/am-,a加cAo,納、肺炎衣原體(C7z/aw;^fez/weMmom'(3e)、立氏立克次體(i.Wcfeto")、貝氏柯克^j"體(CoxzW/a6wmeW)、普氏立克次體(兄/VowazeA:z7)、陰道力口德、纟內(nèi)菌(Gani"ere〃avag/"a/&)、吝丄酸才干菌(丄""o6ad〃M力、消化球菌(尸印tococcw"、消化鏈球菌(尸eptosfre/tococcus)、丙酸桿菌(尸ra//om'Zacten'wm)、！Trop/ze7^ma、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德氏菌(BwA:/2o/cfen'a戸e"(iow(3〃e0和鼻疽伯克霍爾德氏在又一個(gè)實(shí)施方案中，故意用細(xì)菌感染患者，同時(shí)用細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶抑制劑治療患者，使得細(xì)菌成為非致病的細(xì)菌，其作為誘導(dǎo)對(duì)所述細(xì)菌的免疫應(yīng)答的工具。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑在民用和工業(yè)用途中用作消毒劑和/或防腐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑用于消毒靶，包括其上個(gè)體可能需要減少或防止細(xì)菌生長(zhǎng)的任何裝置或表面，例如食品加工設(shè)備和醫(yī)療器械。在又一個(gè)實(shí)施方案中，將所述調(diào)節(jié)劑加至物品中，所述物品包括民用物品和工業(yè)物品。民用物品包括但不限于食品、々大料、牙膏、漱口水、洗液、油膏、織物和絲綢。在又一個(gè)實(shí)施方案中，將細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑加至或摻入到金屬加工液、油漆和染色劑中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑作為抗細(xì)菌劑加入物品，所述物品包括但不限于抗細(xì)菌肥皂、洗發(fā)精、洗手液、牙膏、漱口水、消毒劑、家居清潔劑、油漆、染色劑和金屬加工液。.在又一個(gè)實(shí)施方案中，將細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑加至生長(zhǎng)培養(yǎng)基，以在真核生長(zhǎng)培養(yǎng)基中預(yù)防或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。可以將調(diào)節(jié)劑加至用于動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)(例如昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng))的培養(yǎng)基中。另外，可以將調(diào)節(jié)劑加至酵母或其它真菌生長(zhǎng)培養(yǎng)基，以抑制或阻止細(xì)菌生長(zhǎng)?？梢砸远喾N方式監(jiān)測(cè)和4企測(cè)細(xì)菌向致病狀態(tài)的轉(zhuǎn)變?？梢允褂霉鈱W(xué)和電子顯微鏡觀察與致病狀態(tài)相關(guān)的形態(tài)變化，例如發(fā)芽。在含有適宜的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的瓊脂平板上的細(xì)菌菌落的形態(tài)可用于監(jiān)測(cè)細(xì)菌的致病狀態(tài)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，例如RT-PCR、定量RT-PCR和RNA印跡，實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)在誘導(dǎo)致病狀態(tài)時(shí)被上調(diào)或下調(diào)的基因的表達(dá)。還可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的才支術(shù)，例如蛋白質(zhì)印跡(免疫印跡)或免疫測(cè)定如ELISA,監(jiān)測(cè)與致病狀態(tài)相關(guān)的特定蛋白水平的變化。技術(shù)人員知曉諸如適宜的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的參數(shù)和用于4企測(cè)致病狀態(tài)的方法。例如，可以如下實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)銅綠假單胞菌(尸.aen^7'wosa)的致病狀態(tài)誘導(dǎo)致病狀態(tài)，并觀測(cè)生物膜的形成，或者4企測(cè)與致病狀態(tài)相關(guān)的基因或蛋白(例如TTSS蛋白)的表達(dá)?？梢酝ㄟ^(guò)監(jiān)測(cè)在MacConkey瓊脂上的顏色實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)大腸桿菌(￡.co/z')的致病狀態(tài)，并可以通過(guò)監(jiān)測(cè)孢子發(fā)芽實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)炭疽桿菌(及aW/2rac&)的致病狀態(tài)。通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法4企測(cè)細(xì)菌生長(zhǎng)。例如，可以通過(guò)接種適宜的培養(yǎng)基，并監(jiān)測(cè)培養(yǎng)基于660nm的光密度，從而檢測(cè)液體培養(yǎng)基中的細(xì)菌生長(zhǎng)。還可以通過(guò)連續(xù)稀釋?zhuān)又诤羞m宜的培養(yǎng)基的瓊脂平板上涂布鋪板，并計(jì)數(shù)產(chǎn)生的菌落，從而監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)。另外，可以監(jiān)測(cè)菌落在含有適宜培養(yǎng)基的瓊脂平板上的生長(zhǎng)?？梢栽诓煌膮?shù)(如生長(zhǎng)培養(yǎng)基的pH、C02水平、碳酸氫鹽水平和溫度)之下檢測(cè)生長(zhǎng)?？梢酝ㄟ^(guò)檢測(cè)腺苷酰環(huán)化酶活性的測(cè)定完成鑒定細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的調(diào)節(jié)劑。可以多種方式實(shí)現(xiàn)檢測(cè)腺苦酰環(huán)化酶活性，包括4全測(cè)cAMP的形成，以及檢測(cè)ATP向cAMP的轉(zhuǎn)變。這些技術(shù)在本領(lǐng)域是眾所周知的，含有詳細(xì)方案的市售可得的試劑盒也是一個(gè)選捧。例如，市售試劑盒包括得自AppliedBiosystems的cAMP化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定試劑盒cAMP-ScreenDirect、得自PerkinElmer的cAMPRadiometricFlashPlate(1251)測(cè)定試劑盒、得自Sigma-AWrich的cAMP酶免疫測(cè)定試劑盒、得自MolecularDevices的CatchPointcAMP測(cè)定試劑盒和得自Calbiochem的cAMP比色測(cè)定試劑盒，在此僅舉幾例。許多市售可得的試劑盒預(yù)計(jì)或適于高通量篩選腺苷酰環(huán)化酶活性。樣品中cAMP的濃度可通過(guò)受體結(jié)合測(cè)定檢測(cè)(Nordstedt,C.和Fredholm，BB.AnalBiochem189巻，231-234頁(yè).1990)。該方法利用在樣品或標(biāo)準(zhǔn)品中存在的cAMP和放射性標(biāo)記的cAMP之間竟?fàn)幗Y(jié)合cAMP結(jié)合蛋白(例如哺乳動(dòng)物蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基或大腸桿菌(五.co/Z)的CRP蛋白)。許多不同的方法可用于分離結(jié)合的cAMP和游離的cAMP(例如過(guò)濾、沉淀等)?？梢杂瞄W爍計(jì)數(shù)器斗企測(cè)結(jié)合cAMP結(jié)合蛋白的放射性標(biāo)記的cAMP的量。另一種檢測(cè)細(xì)胞提取物中的cAMP濃度的方法是利用cAMP特異性抗體的放射免疫測(cè)定(Steiner等，iW^S.64巻，367-373頁(yè)，1969)。該方法的改良方法利用針對(duì)2，-0-單琥珀酰腺嘌呤3，，5，-環(huán)單磷酸產(chǎn)生的特異性抗體，用于檢測(cè)飛摩爾量的cAMP(Harper等，Jow醒/o/C>c//c泡c/eo硫ies，c/z.第1巻，207-218頁(yè).1975)。通過(guò)將cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)橐暂^高親和力結(jié)合抗體的乙?；苌铮鰪?qiáng)這些測(cè)定的靈敏度。在該》文射免疫測(cè)定中，放射性標(biāo)記的cAMP與樣品或標(biāo)準(zhǔn)品中的cAMP竟?fàn)幗Y(jié)合cAMP-特異性抗體。分離結(jié)合的放射性標(biāo)記的cAMP，并用閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)。盡管免疫測(cè)定比前述的放射性受體方法更靈敏，但其經(jīng)常需要更多的樣品操作，這些操作可能增加變異性和測(cè)定時(shí)間。腺苷酰環(huán)化酶活性的檢測(cè)還可能涉及定量ATP向cAMP的轉(zhuǎn)變。一種方法利用[32巧-標(biāo)記的ATP，其通過(guò)腺苷酰環(huán)化酶被轉(zhuǎn)變?yōu)閇32P]cAMP。另一種方法包括將細(xì)胞與[3司腺嘌呤溫育，以標(biāo)記ATP的胞內(nèi)混合物。通過(guò)腺苷酰環(huán)化酶將卩H]ATP轉(zhuǎn)變?yōu)橼郒]cAMP。因此，將卩H]cAMP的累積用作腺苷酰環(huán)化酶活性的測(cè)量。這兩種方法均需要將放射性標(biāo)記的cAMP與反應(yīng)混合物的其它組分分離，這經(jīng)常通過(guò)在Dowex陽(yáng)離子交換柱和氧化鋁柱上進(jìn)行順序?qū)游鐾瓿?Solomon等，v4加(y"ca/58巻，541-548頁(yè)，1974)?？捎糜跍y(cè)定腺苷酰環(huán)化酶活性的另一種方法包括使用抗-cAMP抗體(上文所述)，以在細(xì)胞裂解物和ATP溫育后評(píng)價(jià)cAMP形成。該方法避免了使用放射性底物，并且還可以用于評(píng)價(jià)完整細(xì)胞中的cAMP累積。該測(cè)定的一個(gè)重要的考慮因素是僅少部分ATP底物轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。因此，有可能反應(yīng)混合物的組分可以干擾抗體-cAMP相互作用。為此，必須證實(shí)用于cAMP產(chǎn)生的緩沖劑不干擾含有已知cAMP濃度的溶液的cAMP檢測(cè)。要重點(diǎn)指出的是，腺苷酰環(huán)化酶活性可受到幾種因素的影響，這取決于腺苷酰環(huán)化酶的類(lèi)型(跨膜的或可溶的)和其所來(lái)自的生物。腺苦酰環(huán)化酶活性取決于二價(jià)陽(yáng)離子的存在情況，和/或取決于其它分子的存在情況，所述其它分子例如在溫育過(guò)程中必須存在的石灰酸氫鹽。另外，在才企測(cè)哺乳動(dòng)物跨膜腺苷酰環(huán)化酶(其通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體受激素調(diào)節(jié))時(shí)，應(yīng)將GTP(或不可水解的GTP類(lèi)似物)包含在溫育中。另外，由細(xì)胞裂解物中存在的酶(核苷酸酶和水解酶)降解ATP可以導(dǎo)致底物缺失。為防止該問(wèn)題，可在由肌磷酸和肌磷酸激酶(或磷酸(烯醇)丙酮酸和丙酮酸激酶)組成的ATP再生系統(tǒng)存在下進(jìn)行溫育。最后，在細(xì)胞裂解物中存在的磷酸二酯酶可以將cAMP水解為AMP。因此，溫育通常包含一種或多種磷酸二酯酶抑制劑，以防止cAMP分解。還可以通過(guò)免疫測(cè)定確定腺苷酰環(huán)化酶測(cè)定中ATP向cAMP的轉(zhuǎn)變。在該測(cè)定中，抗原cAMP結(jié)合抗體，然后標(biāo)記的第二抗體結(jié)合抗原-抗體復(fù)合物。然后檢測(cè)結(jié)合的標(biāo)記抗體的量。該方法相對(duì)于上述的轉(zhuǎn)變測(cè)定具有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠洳恍枰褂么罅康?^，且cAMP不需要通過(guò)柱層析分離。為測(cè)定化合物的調(diào)節(jié)活性，可以對(duì)全細(xì)胞或細(xì)胞裂解物實(shí)施這些測(cè)定。為確定化合物對(duì)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶活性的抑制作用，細(xì)菌可在經(jīng)由目標(biāo)環(huán)化酶提升cAMP水平(例如提升的C02、HC(V水平或降低的pH水平)、有或沒(méi)有目標(biāo)化合物的條件下培養(yǎng)，并分析降低的cAMP水平。為測(cè)定細(xì)菌環(huán)化酶的活化，細(xì)菌可以在目標(biāo)化合物存在下生長(zhǎng)，并分析其增加的cAMP水平。為測(cè)定對(duì)人(或其它患者)腺苷酰環(huán)化酶的抑制活性，可以在增加cAMP水平的刺激條件下培養(yǎng)培養(yǎng)物中的適宜細(xì)胞。例如，sAC刺激物包括高葡萄糖(在(3細(xì)胞中)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和/或?qū)У鞍?netrin)(在神經(jīng)元中)、TNF(在嗜中性粒細(xì)胞中)，而對(duì)于tniAC，剌激物包括佛司可林，或者大量Gs偶聯(lián)激素中的任一種。測(cè)定目標(biāo)化合物降低的cAMP水平?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)觀測(cè)環(huán)化酶活性的基礎(chǔ)水平的降低檢驗(yàn)抑制活性。為測(cè)定對(duì)人(或其它患者)腺苷酰環(huán)化酶的刺激活性，培養(yǎng)物中的適宜細(xì)胞可在所述化合物存在下培養(yǎng)，并增加監(jiān)測(cè)的cAMP水平。或者，這些測(cè)定可以使用純化的腺苷酰環(huán)化酶制備物連同待測(cè)試的化合物進(jìn)行。要研究的腺苷酰環(huán)化酶可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的多種方式純化，例如免疫沉淀、采用抗體的柱層析，以及異源表達(dá)的融合蛋白的純化，例如聚組氨酸標(biāo)記的(His-標(biāo)記的)腺苷酰環(huán)化酶。聚組氨酸標(biāo)記經(jīng)常用于親和純化在大腸桿菌或其它原核生物表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)的聚組氨酸標(biāo)記的重組蛋白。通過(guò)離心收集細(xì)菌細(xì)胞，產(chǎn)生的細(xì)胞沉淀可以用變性劑或酶(例如溶菌酶)裂解。粗裂解物穿過(guò)含固定化鎳離子的柱，該柱結(jié)合連接腺苷酰環(huán)化酶的聚組氨酸標(biāo)記。然后用磷酸緩沖液洗滌樹(shù)脂，以除去不與鈷離子或鎳離子特異性相互作用的蛋白。洗滌效率可通過(guò)加入20mM咪唑改善，然后通常用150-300mM咪唑洗脫蛋白。蛋白的純度和量可以通過(guò)SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡評(píng)價(jià)。還可以使用免疫親和層析純化腺苷酰環(huán)化酶蛋白。方法包括將特異性結(jié)合腺苷酰環(huán)化酶的抗體與柱填料固定。細(xì)胞裂解物穿過(guò)該柱，該柱選擇性結(jié)合所述蛋白?？赏ㄟ^(guò)改變pH或鹽濃度洗脫所述蛋白。異源表達(dá)的和純化的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的活性通過(guò)在碳酸氫鹽、MgCl2和ATP存在下的測(cè)定來(lái)確定。為測(cè)定化合物對(duì)細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的選擇性，可以用純化的人(或其它宿主)sAC蛋白進(jìn)行計(jì)數(shù)篩選。還可以用以佛司可林刺激的全細(xì)胞裂解物實(shí)施進(jìn)一步的計(jì)數(shù)篩選-其應(yīng)反映出tmAC的活性?；衔飳?duì)細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的選擇性通過(guò)比較該化合物對(duì)細(xì)菌cAMP產(chǎn)生的作用和該化合物對(duì)患者cAMP產(chǎn)生的作用來(lái)確定。例如，對(duì)抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶高度選擇性的化合物將阻止細(xì)菌環(huán)化酶在其中沒(méi)有該化合物時(shí)該環(huán)化酶應(yīng)催化cAMP形成的條件下產(chǎn)生cAMP。此外，選擇性化合物將不會(huì)顯著抑制或刺激患者的腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明的一個(gè)方面提供鑒定細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的選擇性調(diào)節(jié)劑的方法。細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的選擇性可通過(guò)檢測(cè)對(duì)細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的抑制作用或刺激作用并還檢測(cè)對(duì)目標(biāo)患者的腺苷酰環(huán)化酶的作用來(lái)確定。高度選擇性的調(diào)節(jié)劑將影響細(xì)菌腺香酰環(huán)化酶的活性，但對(duì)目標(biāo)患者的腺苷酰環(huán)化酶的活性作用極小或沒(méi)有作用?？梢詣?dòng)物模型測(cè)試細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的效力和潛在副作用。例如，針對(duì)由銅綠假單胞菌(i^ewc/omo"oyaerwgzVzasa)感染？1起的急性肺炎(Smith等，/"/ec"o"/mwwwXy.72巻，1677-1684頁(yè))、由鼠疫耶爾森氏菌(7em'm'a;e加》引起的肺鼠疫(Lathem等，尸AMS.102巻，17786-17791頁(yè))、由致腸病的大腸桿菌(Esc/zen'c/z/aco/Z)引起的痢疾(Savkovic等,/"々"/owaw//w聽(tīng)"^.73巻，1161-1170頁(yè))存在動(dòng)物模型。在感染后，可以通過(guò)勻漿單個(gè)器官、在L-瓊脂平板上培養(yǎng)勻漿物的連續(xù)稀釋液并計(jì)數(shù)產(chǎn)生的菌落數(shù)分析在相關(guān)器官中的細(xì)菌數(shù)。可通過(guò)固定組織、嵌入石蠟中并切下切片染色，之后顯微鏡觀察，檢測(cè)感染對(duì)組織的作用?？赏ㄟ^(guò)針對(duì)莢膜組分的存在情況染色這些切片檢查生物膜形成，例如使用針對(duì)脂多糖的抗體檢測(cè)脂多糖。本文論述的常規(guī)方法的詳述，例如在蛋白分析、基因表達(dá)、光學(xué)顯微鏡、細(xì)菌培養(yǎng)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)等中使用的那些方法，可得自眾多的出版物，諸如MolecularCloning:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratoryPress.1989),CurrentProtocolsinMicrobiology(WileyInterScience),CurrentProtocolsinCellBiology(WileyInterScience)和CurrentProtocolsinMolecularBiology(WileyInterScience)。本文提及的所有參考文獻(xiàn)均整體通過(guò)引用結(jié)合到本文中。實(shí)施例實(shí)施例1.KH7化合物對(duì)人腺苷酰環(huán)化酶的作用化合物基于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)選自ChemDiv文庫(kù)。測(cè)定這些化合物，以確定它們對(duì)人可溶性跨膜腺苷酰環(huán)化酶的作用。體外分析純化的人sAC蛋白用于體外腺苷酰環(huán)化酶測(cè)定。該蛋白的純化詳述于Litvin等，2003.(J.Biol.Chem.278:15922-15926.)。該論文還描述了用于sAC環(huán)化酶測(cè)定的一般性條件。用于體外測(cè)定的具體條件如下。對(duì)于基礎(chǔ)性sAC活性，制備對(duì)所有反應(yīng)都具有足量體積的測(cè)定主混合物，其含有50mMTris(pH7.5)20mM肌磷酸100U/ml肌^壽酸激酶(CPK)1mMDTT10mMMgCl2將等份的主混合物加至純化的人sAC。測(cè)定混合物還包括所示濃度的KH化合物，或包含等體積的溶々某(即DMSO)作為對(duì)照。通過(guò)加入5mMATP(總測(cè)定體積=100pL)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物于30°C溫育30分鐘，然后加入100^10.2NHC1終止。刺激測(cè)定條件包括將40mM石友酸氫鹽和5mMCaCl2加至以上的主混合物。在每個(gè)樣品中寸吏用AssayDesigns的Correlate-EIA直接環(huán)AMP測(cè)定試劑盒按照生產(chǎn)商的說(shuō)明書(shū)檢測(cè)環(huán)AMP水平。體內(nèi)cAMP累積測(cè)定使用DMEM(10%FBS、1%L-谷氨酰胺、1%青霉素/鏈霉素)在75cn^組織培養(yǎng)并瓦中培養(yǎng)293T細(xì)胞或4-4細(xì)胞(hsACt穩(wěn)定轉(zhuǎn)染入293T中)，直至接近匯合。用3ml胰蛋白酶由燒瓶釋放細(xì)胞，接著加入7mlDMEM，以中和胰蛋白酶。用10ml—次性移液管通過(guò)吸打混合細(xì)胞。向3ml等份的細(xì)胞混合物中加入6mlDMEM(預(yù)溫至37°C)，之后如下徹底混合使用往復(fù)式移液器吸出全部9ml混合物，然后靠著容器壁緩慢滴出。該混合重復(fù)10次，以確保混合物均一。然后將100細(xì)胞加至每個(gè)預(yù)硅化的1.7mlEppindorf管(Costar#3207)中，之后于37。C和50/。C02中溫育60分鐘。該溫育在20管的圓形活槽軌(VWR#60986-100)中進(jìn)行，其能夠?qū)悠房焖俎D(zhuǎn)移至水浴，并能夠同時(shí)混合幾個(gè)樣品。在溫育后，加入1^L化合物的DMSO溶液(或僅僅加入DMSO作為對(duì)照)。在加入化合物之前和之后通過(guò)短暫(且輕微)的渦旋混合細(xì)胞。加入化合物，同時(shí)使細(xì)胞處于37°C水浴中，之后于37。C和5。/。C02中溫育10分鐘。在此溫育后，用往復(fù)式移液器加入pLIBMX或1pLIBMX+佛司可林。4-4細(xì)胞接受IBMX至終濃度500IBMX。293T細(xì)胞接受IBMX和佛司可4木至終濃度分別為500pMIBMX和10nM。IBMX混合物(對(duì)于4-4細(xì)胞)和IBMX/FSK混合物(對(duì)于293T細(xì)胞)均為100X,并溶解于DMSO中。混合細(xì)胞，并于37°C和5%C02中溫育15分鐘。通過(guò)將細(xì)胞置于水浴中終止測(cè)定。通過(guò)于4。C以2000xG離心7分鐘沉淀細(xì)胞。吸出上清液，向每個(gè)細(xì)胞沉淀加入2500.1NHCl，之后渦旋1分鐘。在于室溫溫育IO分鐘后，向70iaLO.lNHC1加入30pL的每種樣品，并使用用于DirectCyclicAMP試劑盒(AssayDesigns,Inc.#901-066)的方案檢測(cè)cAMP水平。該30加700.1NHCl組成了在AssayDesigns方案的步驟5中描述的樣品。該樣品應(yīng)處于測(cè)定的線性范圍中。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>1"hsACt-Stim."是在體外抑制人sAC活性的近似IC50(或IC50應(yīng)處于其中的劑量范圍)-在此情況下，刺激的人sAC活性(即鈣和碳酸氫鹽刺激的)。"％抑制(100pM)"是100jiM化合物所抑制的活性(刺激的人sAC體外活性)的百分率。2"hsACt-Basal"是在體外抑制人sAC活性的近似IC50(或IC50應(yīng)處于其中的劑量范圍)-在此情況下，人sAC的基礎(chǔ)活性(即僅Mg-ATP作為底物，未加入鈣和碳酸氫鹽)。"％抑制(100pM)"是100pM化合物所抑制的活性(基礎(chǔ)人sAC體外活性)的百分率。`3"4-4，Basal"是細(xì)胞測(cè)定中的活性-其是抑制it^itAsAC的穩(wěn)定細(xì)胞系的活性的近似IC50(或IC50應(yīng)處于其中的劑量范圍)-基本上，這是對(duì)人sAC的體內(nèi)效力的良好指示。"293T+FSK也是細(xì)胞測(cè)定，但在此情況下，所檢測(cè)的活性歸因于內(nèi)源跨膜腺苷酰環(huán)化酶。這是在人中這些化合物對(duì)其它形式的腺苷酰環(huán)化酶的選擇性的指示。實(shí)施例2.假單胞菌腺苷酰環(huán)化酶測(cè)定銅綠假單胞菌(i5.aen^'wwa)CyaB(III類(lèi)腺苦酰環(huán)化酶)在大腸桿菌中作為HIS-標(biāo)記的融合蛋白異源表達(dá)。融合蛋白的表達(dá)由異丙基J3-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)于21°C(依據(jù)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)是最好的表達(dá)溫度)誘導(dǎo)。使用鎳親和柱按照標(biāo)準(zhǔn)方案在沒(méi)有任何還原劑的情況下純化His-CyaB融合蛋白。將洗脫的蛋白透析入由以下物質(zhì)組成的儲(chǔ)存緩沖液中50mMTris(pH8.5),lOmMNaCl,2mMMgCl2和25%甘油。如下測(cè)定純化的CyaB的環(huán)化酶活性。制備對(duì)所有反應(yīng)都具有足量體積的測(cè)定主混合物，其含有50mMTris(pH8.5)20mM肌磷酸100U/ml肌磷酸激酶(CPK)1mMDTT15mMMgCl2將等份的主混合物加入純化的CyaB。測(cè)定混合物還包括所示濃度的KH化合物，或者包含等體積的溶i某(即DMSO)作為對(duì)照。通過(guò)加入1mMATP(總測(cè)定體積=100pL)開(kāi)始反應(yīng)。反應(yīng)混合物于40°C溫育30分鐘，然后通過(guò)加入100pi0.2NHC1終止。孑吏用AssayDesigns的Correlate-EIADirectCyclicAMP測(cè)定試劑盒按照生產(chǎn)商的說(shuō)明檢測(cè)每個(gè)樣品中的環(huán)AMP水平。通過(guò)該測(cè)定，確定化合物KH7.148為銅綠假單胞菌(尸.aeragf"OM)的CyaB腺苷酰環(huán)化酶的抑制劑(參見(jiàn)圖1)，并確定KH7.120為CyaB腺苷酰環(huán)化酶的活化劑(參見(jiàn)圖2)。89權(quán)利要求1.一種治療患有細(xì)菌感染引起的疾病的患者的方法，所述方法包括給予患者治療量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量有效地顯著阻止細(xì)菌由非致病狀態(tài)變?yōu)橹虏顟B(tài)，或者其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量使細(xì)菌由致病狀態(tài)基本上回復(fù)為非致病狀態(tài)。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌改變形狀。4.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌產(chǎn)生毒素。5.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌發(fā)芽。6.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌形成生物膜。7.權(quán)利要求2的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌提高或降低生長(zhǎng)速率。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑活化細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的殺細(xì)菌作用。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的細(xì)菌抑制作用。12.權(quán)利要求1的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不抑制或阻止細(xì)菌生長(zhǎng)。13.權(quán)利要求l的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不殺死細(xì)菌。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響一種感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶。15.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響多于一種的感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶。16.權(quán)利要求1的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不影響細(xì)菌是否進(jìn)入致病狀態(tài)。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶為C(VHC03/pH敏感型。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶對(duì)(302的反應(yīng)。19.權(quán)利要求17的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶對(duì)HCCb的反應(yīng)。20.權(quán)利要求17的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶對(duì)pH的反應(yīng)。21.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶選自I類(lèi)、III類(lèi)和IV類(lèi)腺苷酰環(huán)化酶。22.權(quán)利要求l的方法，其中所述感染由選自以下的細(xì)菌引起革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。23.權(quán)利要求l的方法，其中所述細(xì)菌感染由螺旋菌引起。24.權(quán)利要求l的方法，其中所述細(xì)菌感染由腸道細(xì)菌引起。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述感染由選自以下的腸道細(xì)菌引起大腸軒菌(Esc/2en.c/n'a<%〃)、腸道沙門(mén)氏菌(iSa/mowe〃aewfm'ca)、志賀氏菌(幼/^//<3)、痢疾志賀氏菌(幼^6//<3(i"e"fen'ae)、霍亂弧菌c/zo/erae)、創(chuàng)傷弧菌(F"/Zw'ovw/w折cw力、葛寸溶血弧菌(mn'o/7ara/zaemo(v"'CKS)、創(chuàng)傷弧菌(Wn'oW一c一、.S腸彎曲菌(C膽py/o6ac^力'廳')、克雷伯氏菌(A7血,e〃a)、腸桿菌(五"敏o6a"er)、沙雷氏菌屬CSerrato)、變形桿菌(尸ratew力、普羅威登斯菌(尸raW^fe"da)和摩才艮氏菌(Morga恥Z/")。26.權(quán)利要求1的方法，其中所述感染由選自以下的細(xì)菌引起炭疽桿菌(^ac/〃w^a"決rac/力、蠟狀芽孑包桿菌(5a"7/wsceretw)、破傷風(fēng)沖炎菌(C7osW(i!.wmfefam')、肉毒才復(fù)菌(C7o"n.wm6ofw//mw)、產(chǎn)氣莢膜沖復(fù)菌(C7o血W訓(xùn)/e/yh'"gem)、艱難梭菌(C7o血W鵬d驕"7e)、結(jié)核分枝軒菌(綺co6a"en'訓(xùn)勵(lì)ercw/c^)、嗜肺軍團(tuán)菌(丄e一we〃ap"ewmo//7/〃a)、霍亂弧菌(F/6n'oc/w/era)、金黃色葡萄球菌(5"to//^/ococcwsawrew力、表皮葡萄球菌(加//y^/ococewse//tfe/7mVfe)、腐生葡萄球菌(iStep/^/ococcwssaprc;p/^"cws)、化膿鏈球菌(5Vre/tococcws/^oge"as)、無(wú)乳鏈球菌(iS/re/7tococcMSaga/a;cf/fle)、糞腸球菌(五她racoccwjy^c"嗣、牛鏈球菌(5W/tococcwsZov&)、肺炎鏈球菌(5W/3tococcwsj9"g,o"/ag)、草綠色鏈球菌(5Vr，ococcusv/n.(iflm1)、銅綠,支單胞菌(尸sewc/owo"asaerwg/"ora)、白喉#狀桿菌(Coo^"e^cten'wm<i&/zAen'ae)、單核細(xì)胞增生性李氏菌(LWen'amo"oc;;toge"as)、布氏才干菌、土才立弗朗西^/f菌(尸ra"c&e〃aw/wera/j)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(7^y/m》e"feraco//"'ca)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Fera/m'a/wewcfofwZ)ercw/as&)、鼠疫耶爾森氏菌(F"ens/m-a/es"力、多殺巴斯德桿菌CPa"ewe〃aww/toc/c/a)、結(jié)核分枝桿菌(Afyco6acten'wmft^ercw/ow'力、牛分才支4干菌(il^coZa"eWwm6ov&)、鳥(niǎo)分^支^干菌(AfycoZac/en'w附、麻風(fēng)分4支4干菌(聊coZ^cfen'w附/e/ra;e)、衣氏放線菌(y4c"womyces^rae"〖)、星形諾卡菌(iVocaWaasferoicfes)、月申炎支原體(Afyco//asm"/"ewmow."e)、蒼白密蟲(chóng)茅J走體(7>e_po"ewot/a〃/(iw/w)、4白氏A乾蟲(chóng)系S走體OBorre"a6rwg^oT/eW)、l^K^L^f'^^^CSo/re/Zaa7&e///)、仂口氏5乾蟲(chóng)累》走體(5。7^//(3gan'"")、問(wèn)號(hào)鉤端螺J走體(丄eptospzVa/"&rragara)、鸚鵡熱衣原體(C7z/am乂(i/a戸故ac/)、沙目艮衣原體(CTz/am-a加c/zo顧f/力、肺炎衣原體(C脇m少(i/a/we訓(xùn)ow'ae)、立氏立克次體(i/c&e咖'an,c&e咖7)、貝氏柯克斯體(Cox/e〃"6wr"幼7)、普氏立克次體(i./Vowazeh'0、陰道力口德納菌(Gan^iere〃avagz'朋"s)、乳酸桿菌(乙acto6ad〃w"、消化球菌(尸eptococcw力、消化鏈球菌(尸e;tos^re/tococcw力、丙酸4干菌(iVo/Zom.6acfen'wm)、7>op/ze^yma、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德、氏菌C^M^/zo/cfen'of/wewctowa〃e/)和鼻疽伯克霍爾德、氏27.權(quán)利要求1的方法，其中所述感染由銅綠假單胞菌(尸化W(iomowasaerwgz'wosa)引起。28.權(quán)利要求1的方法，其中所述感染由抗一種或多種抗細(xì)菌劑的細(xì)菌引起。29.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者為真核生物。30.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者為植物。31.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為動(dòng)物。32.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者為鳥(niǎo)類(lèi)。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述鳥(niǎo)類(lèi)為家禽。34.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者為魚(yú)類(lèi)。35.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者為哺乳動(dòng)物。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為家畜或?qū)櫸铩?7.權(quán)利要求36的方法，其中所述家畜選自牛、豬和綿羊。38.權(quán)利要求36的方法，其中所述寵物選自狗、貓和馬。39.權(quán)利要求35的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述人為免疫功能受損的人。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述免疫功能受損的人選自HIV感染患者、化療患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制藥物的患者、接受阿片類(lèi)藥物的患者和灼傷者。42.權(quán)利要求39的方法，其中所述人患有機(jī)會(huì)性肺感染。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述人選自哮喘患者、嚢性纖維化患者、肉樣瘤病患者。44.權(quán)利要求39的方法，其中所述人已經(jīng)接觸空氣傳播的傳染原。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述人選自肺結(jié)核患者和炭疽感染患者。46.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不抑制患者的腺苷酰環(huán)化酶。47.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶是選擇性的。48.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶的選擇性足以實(shí)現(xiàn)對(duì)感染細(xì)菌的治療作用，而不會(huì)對(duì)患者的腺苷酰環(huán)化酶產(chǎn)生毒性調(diào)節(jié)。49.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自小分子、適體和干擾RNA。50.權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自KH7.102，KH7.羅，KH7.109，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>KH7.153和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>KH7.155,及其組合。51.權(quán)利要求l的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自?xún)翰璺哟萍に丶捌溲苌铩?2.權(quán)利要求1的方法，所述方法進(jìn)一步包括給予一種或多種其它治療劑。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述其它治療劑為抗細(xì)菌劑。54.—種預(yù)防患者罹患由細(xì)菌感染引起的疾病的方法，所述方法包括給予患者治療量的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。55.權(quán)利要求54的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量有效地顯著阻止細(xì)菌由非致病狀態(tài)變?yōu)橹虏顟B(tài)，或者其中細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑使細(xì)菌由致病狀態(tài)基本上回復(fù)為非致病狀態(tài)。56.權(quán)利要求55的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌改變形狀。57.權(quán)利要求55的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌產(chǎn)生毒素。58.權(quán)利要求55的方法，其中所述細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌發(fā)芽。59.權(quán)利要求55的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌形成生物膜。60.權(quán)利要求55的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌提高或降低生長(zhǎng)速率。61.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。62.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑活化細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。63.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的殺細(xì)菌作用。64.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的細(xì)菌抑制作用。65.權(quán)利要求54的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不抑制或阻止細(xì)菌生長(zhǎng)。66.權(quán)利要求54的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不殺死細(xì)菌。67.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響一種感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶。68.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響多于一種的感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺香酰環(huán)化酶。69.權(quán)利要求54的方法，其中所給予的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不影響細(xì)菌是否進(jìn)入致病狀態(tài)。70.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶為C(VHC03/pH敏感型。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)C02的反應(yīng)。72.權(quán)利要求70的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)HC03的反應(yīng)。73.權(quán)利要求70的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)pH的反應(yīng)。74.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶選自I類(lèi)、III類(lèi)和IV類(lèi)腺苦酰環(huán)化酶。75.權(quán)利要求54的方法，其中所述感染由選自以下的細(xì)菌引起革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。76.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌感染由螺旋菌引起。77.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌感染由腸道細(xì)菌引起。78.權(quán)利要求77的方法，其中所述感染由選自以下的腸道細(xì)菌引起大腸桿菌(Esc/2m,c/2/aco/〖)、腸道沙門(mén)氏菌(/Sa/mo"e〃ae"fm'ca)、志賀氏菌(幼&6//0)、痢疾志賀氏菌(幼/^//<3辦化Wen'ae)、霍亂弧菌(K/6〃'oc/zo/erae)、創(chuàng)傷弧菌(rAWovw/mycw力、葛'J溶血弧菌(Fz77n'opara/wewoiyZcus)、創(chuàng)傷弧菌(KzWovw/mycws)、2腸彎曲菌(Cawpy/o6a"ery^/w"0、克雷4白氏菌(A7e^s/e〃a)、腸4干菌(5"fen9Zacfer)、沙雷氏菌屬(5ferra"a)、變形桿菌(尸rateus)、普羅威登斯菌(戶rav/cfe"cz'a)和摩才艮氏菌(Mbrga""/a)。79.權(quán)利要求54的方法，其中所述感染由選自以下的細(xì)菌引起炭疽桿菌C6acz7/iwa"/Zzrac^s)、蠟狀芽孢桿菌(5ac/〃wscerew力、破傷風(fēng)才復(fù)菌(C7asfr7W/ww/eta"z')、肉毒沖炎菌(C7c^rz.wm6ofw//mw7)、產(chǎn)氣莢膜沖炎菌(C7osWc/z'ww/ei/n'"gera)、？艮難才炎菌(C7cwm'(i/wmc/zj^cz7e)、結(jié)核分斗支4干菌(Afyco6acfen.wmrt^ercw/cw&)、口耆肺軍團(tuán)菌(丄eg/owe〃a;"ew附o;/z"/a)、霍舌L歹瓜菌(F仏n,oc/zo/ena)、金黃色葡萄J求菌(S鄉(xiāng)/z少/ococcusawre—、表皮葡萄球菌(iS鄉(xiāng)/^/ococcus—(ie/7m.Gfc)、腐生葡萄^求菌(Stop/^/ococcwssopra//^"cw力、化膿鏈J求菌(浙，ococcws_p_yoge"as)、無(wú)乳鏈球菌(5Vr取ococcwsaga/ac"ae)、糞腸球菌(E"teracoccws々ecafc)、牛鏈球菌(》epfococcwsZ)oWs)、肺炎鏈球菌(5^e;fococcus/3"ewwow/ae)、草纟錄色鏈J求菌(<SVre/^ococcivZnWa"s)、銅綠假單胞菌(尸化Mctomo"asaerag/"osa)、白喉棒狀桿菌(Coo^e&cfen'ww、單核細(xì)胞增生性李氏菌/wo"oc>f、布氏4干菌(5wrce〃a)、土4立弗朗西斯菌(Fra"c&e/Zam/ore"w;s)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(T"era/m'ae"feraco/衍ca)、假結(jié)核耶爾森氏菌(7"era/m'a;化wc/oft^ercw/as&)、鼠疫耶爾森氏菌(yerw'm'a/asto)、多殺巴斯德桿菌(尸aWewre〃aww/toc/<ia)、結(jié)核分枝桿菌(聊co6acfe7^wmft^)ercw/owX)、牛分斗支斥干菌(Afyco6ac&n'wmZov!X)、鳥(niǎo)分斗支4干菌(A^co6acfen.wwav〖ww)、麻風(fēng)分斗支4干菌(鄉(xiāng)co6a"en'wm/eprae)、衣氏放線菌(^c"'"ow;^s&/^"0、星形諾卡菌(iVbcaWoa他raZcfe力、月申炎支原體(Afyco;/aswa_pwewwo"/ae)、蒼白密蟲(chóng)累S走體(Zire/7o"e附apa仏V/w附)、伯氏疏螺3走體(5o/re"a6ragcfo;/en')、阿氏疏螺S走體(5orre/z'aa々￡//0、仂口氏發(fā)b蟲(chóng)累4t體C6o/re/z'agan'"http://)、問(wèn)號(hào)4勾端蟲(chóng)累》炎體(丄ej^asp/ra;Z"&rragara)、鸚鎢熱衣原體(C/z/awyWa、沙目艮衣原體(CWam少(iz'arac/7omato)、肺炎衣原體(C72/am3^/a/we謹(jǐn)om'ae)、立氏立克次體(i/tto加'ar/cA:e加7)、貝氏柯克斯體(Cox/e〃fl6wr"e"/)、普氏立克次體(T.尸rawazeh7)、陰道力口德纟內(nèi)菌(Gani/7ere〃avwg/"afc)、乳酸桿菌(LactoZwcz7/w5)、消化球菌(尸eptococcw力、消化鏈^求菌(P印to^^ptococcws)、丙酸桿菌(/Vopz'om'6acfen.ww)、rrap/ze7ma、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德氏菌(5w狄oWen'a/we"6fowa〃e/)和鼻疽伯克霍爾德氏80.權(quán)利要求54的方法，其中所述感染由銅綠假單胞菌(i^ew6蘭owosaen^g7'"osa)引起。81.權(quán)利要求54的方法，其中所述感染由抗一種或多種抗細(xì)菌劑的細(xì)菌引起。82.權(quán)利要求54的方法，其中所述患者為真核生物。其中所述患者為植物。其中所述患者為動(dòng)物。其中所述患者為鳥(niǎo)類(lèi)。其中所述鳥(niǎo)類(lèi)為家禽。其中所述患者為魚(yú)類(lèi)。其中所述患者為哺乳動(dòng)物。其中所述哺乳動(dòng)物為家畜或?qū)櫸?。其中所述家畜選自牛、豬和綿羊。其中所述寵物選自狗、貓和馬。其中所述哺乳動(dòng)物為人。其中所述人為免疫功能受損的人。83.權(quán)利要求54的方法，84.權(quán)利要求54的方法，85.權(quán)利要求54的方法，86.權(quán)利要求85的方法，87.權(quán)利要求54的方法，88.權(quán)利要求54的方法，89.權(quán)利要求54的方法，90.權(quán)利要求89的方法，91.權(quán)利要求89的方法，92.權(quán)利要求88的方法，93.權(quán)利要求92的方法，94.權(quán)利要求93的方法，其中所述免疫功能受損的人選自HIV感染患者、化療患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制藥物的患者、接受阿片類(lèi)藥物的患者和灼傷者。95.權(quán)利要求92的方法，其中所述人對(duì)機(jī)會(huì)性肺感染易感染。96.權(quán)利要求95的方法，其中所述人選自患有哮喘的人、患有嚢性纖維化的人、患有肉樣瘤病的人。97.權(quán)利要求92的方法，其中所述人已經(jīng)接觸空氣傳播的傳染原。98.權(quán)利要求97的方法，其中所i^A選自患有肺結(jié)核的人和患有炭疽感染的人。99.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不抑制患者的腺苷酰環(huán)化酶。100.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶是選擇性的。101.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶的選擇性足以實(shí)現(xiàn)對(duì)感染細(xì)菌的治療作用，而不會(huì)對(duì)患者的腺苷酰環(huán)化酶產(chǎn)生毒性調(diào)節(jié)。102.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自小分子、適體和干擾RNA。103.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自KH7.102，KH7.簡(jiǎn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>KH7.155，及其組合。104.權(quán)利要求54的方法，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自?xún)翰璺哟萍に丶捌溲苌铩?05.權(quán)利要求54的方法，所述方法進(jìn)一步包括給予一種或多種其它治療劑。106.權(quán)利要求105的方法，其中所述其它治療劑為抗細(xì)菌劑。107.—種包含治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。108.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量有效地顯著阻止細(xì)菌由非致病狀態(tài)變?yōu)橹虏顟B(tài)，或者其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量使細(xì)菌由致病狀態(tài)基本上回復(fù)為非致病狀態(tài)。109.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述調(diào)節(jié)劑在藥學(xué)上可接受的賦形劑中傳遞。110.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述組合物為口服劑型。111.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述組合物為胃腸外劑型。112.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌改變形狀。113.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌產(chǎn)生毒素。114.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺香酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌發(fā)芽。115.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌形成生物膜。116.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑顯著阻止感染細(xì)菌提高或降低生長(zhǎng)速率。117.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。118.權(quán)利要求105的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑活化細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。119.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的殺細(xì)菌作用。120.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑對(duì)感染細(xì)菌具有顯著的細(xì)菌抑制作用。121.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不抑制或阻止細(xì)菌的生長(zhǎng)。122.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不殺死細(xì)菌。123.權(quán)利要求105的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響一種感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。124.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑影響多于一種的感染細(xì)菌的多于一種的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。125.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所給予的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑的量不影響細(xì)菌是否進(jìn)入致病狀態(tài)。126.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶為C02/HC(VpH敏感型。127.權(quán)利要求126的藥物組合物，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶對(duì)C02的反應(yīng)。128.權(quán)利要求126的藥物組合物，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)HC03的反應(yīng)。129.權(quán)利要求126的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響感染細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶對(duì)pH的反應(yīng)。130.權(quán)利要求124的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶選自I類(lèi)、III類(lèi)和IV類(lèi)腺苦酰環(huán)化酶。131.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌感染由螺旋菌引起。132.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌感染由腸道細(xì)菌引起。133.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述感染由選自以下的細(xì)菌引起革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陰性球菌、革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。134.權(quán)利要求133的方法，其中所述感染由選自以下的腸道細(xì)菌引起大腸才干菌(Esc/zer/c/2/aco//)、腸道沙門(mén)氏菌(5"a/w。"e〃ae"fen'ca)、志賀氏菌(S/n'ge〃a)、痢疾志賀氏菌(幼&6//<3辦化"ten'ae)、霍亂弧菌(Kz7n'oc/zo/erae)、創(chuàng)傷？瓜菌(K/Zn'ovw/mycw力、副、溶血《瓜菌(m"'o/ara/zaewo/少"cw力、創(chuàng)傷弧菌(Fz'n'ovw/w)cw力、S腸彎曲菌(C畫(huà)p少/。6a"er勿'廳')、克雷伯氏菌(尺/血/e//。)、腸桿菌(五她raZa"er)、沙雷氏菌屬(&rra"a)、變形桿菌、普羅威登斯菌(尸raW^"cz'a)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。135.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述感染由選自以下的細(xì)菌引起炭癥才干菌CSa"7/wsawf/^ac/s)、錯(cuò)^犬芽孑包軒菌(5acz7/iwcerews)、石皮傷風(fēng)才炎菌(C7osnV/z'Mmfetom')、肉毒才炎菌(C7osWwmZofw/z'"wm)、產(chǎn)氣芙膜才炎菌(C7c^W(i/w附/e/^/h'wgera)、7艮難沖炎菌(C7osWd/ww6^j^cz7e)、結(jié)4亥分斗支才干菌(Afyco6a"en'wmfw6ercw/ow,力、嗜肺軍團(tuán)菌(丄egiowe〃a/wewwop/n7/a)、霍亂弧菌(^n'oc/zo/era)、金黃色葡萄球菌(jS鄉(xiāng)/z少/ococcwsawre—、表皮葡萄球菌(iS鄉(xiāng)/2—cocci^e//cfermV&)、腐生葡萄球菌(iSto;/i_y/ococcwssapr0p/2y"CKs)、化膿鏈球菌(SVre/tococcz^_p_yogewas)、無(wú)乳鏈球菌(iSVre/tococciwaga/ac"'ae)、糞腸球菌(五"^ococcw々eca嗣、牛鏈球菌(5Vreptococc船Zov&)、肺炎鏈球菌(iSV/-e_ptococcwspwe畫(huà)o"/ae)、草綠色鏈球菌(5W/tococcwsv^油/w)、#]纟錄々支單月包菌(尸seM(iowo"asoerwgz'"osa)、白"f矣才奉^|犬斥干菌(Co^y"e6ac化n'ww<iz>/^/2en,ae)、單核細(xì)月包增生性李氏菌(丄/wen'a、布氏才干菌(5wrce//a)、土4立弗朗西斯菌(Frawc^e〃afw/are"s/s)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(7ensz'"z'aewteraco/衍ca)、4艮結(jié)核耶爾森氏菌(Tera/m'a/wewt/oZw6ercw/ow.力、鼠疫耶爾森氏菌(7"era〖"z'ape幼》、多殺巴斯德#干菌CPos/ewre//amw/toc/da)、結(jié)核分枝桿菌(嶺co6ac^7'麵勵(lì)ercw/os7X)、牛分枝軒菌(AfycoZacfen'wm6oWs)、鳥(niǎo)分枝桿菌(聊co6a"m'畫(huà)a由m)、麻風(fēng)分枝軒菌(AfycoZacteWwm/eprae)、衣氏放線菌(y4c"'"cw^c&y,srae/z7)、星形諾卡菌(McaWflaster。^fes)、肺炎支原體(Afycop/oswa/7"ewww"fa;e)、蒼白密蟲(chóng)系S走體(7>e/owewaj9a〃/<iwm)、j白氏3危蟲(chóng)累3走體(萬(wàn)。^^//0bn^oto//en')、P可氏if危蟲(chóng)茅J走體(^ore"aa々e/a)、仂口氏^蟲(chóng)累-走體(50^7^//<3gan'"")、問(wèn)號(hào)鉤端蟲(chóng)累3走體(丄e;/as//ra/"te"ogara)、嬰鳥(niǎo)鵡熱衣原體(C/z/am>^a;w故acZ)、沙目艮衣原體(C7z/a，血的c/zo/w"納、肺炎衣原體(C7z/"附j(luò)^ap"ewmow/ae)、立氏立克次體(Wcfeto/flWcA:eto")、貝氏柯克斯體(Coxz'"/a6wr"e"7)、普氏立克次體(兄/Vowazeh7)、陰道加德納菌(Gavag/"a/&)、乳酸桿菌(Z^ctoZac/〃M)、消化球菌(尸e/7/ococc船)、消化鏈球菌(尸e/tosre/tococcus)、丙酸4干菌(尸rapz'ow'Za"en.ww)、7>o//^/^ma、類(lèi)鼻疽伯克霍爾德、氏菌(5wrA:/2o/cfeWajcwewc/owa〃e0禾口鼻疽伯克霍爾德、氏136.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述感染由銅綠假單胞菌f化wfifomo"osagrag7'wo^引起。137.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述感染由抗一種或多種抗細(xì)菌劑的細(xì)菌引起。138.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述患者為真核生物。139.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述患者為植物。140.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述患者為動(dòng)物。141.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述患者為鳥(niǎo)類(lèi)。142.權(quán)利要求141的藥物組合物，其中所述鳥(niǎo)類(lèi)為家禽。143.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述患者為魚(yú)類(lèi)。144.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述患者為哺乳動(dòng)物。145.權(quán)利要求144的藥物組4、物，其中所述哺乳動(dòng)物為家畜或?qū)?46.權(quán)利要求145的藥物組合物，其中所述家畜選自牛、豬和綿147.權(quán)利要求145的藥物組合物，其中所述寵物選自狗、貓和馬。148.權(quán)利要求144的藥物組合物，其中所述哺乳動(dòng)物為人。149.權(quán)利要求148的藥物組合物，其中所述人為免疫功能受損的150.權(quán)利要求149的藥物組合物，其中所述免疫功能受損的人選自HIV感染患者、化療患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制藥物的患者、接受阿片類(lèi)藥物的患者和灼傷者。151.權(quán)利要求148的藥物組合物，其中所述人患有機(jī)會(huì)性肺感染。152.權(quán)利要求151的藥物組合物，其中所述人選自患有哞喘的人、患有嚢性纖維化的人、患有肉樣瘤病的人。153.權(quán)利要求148的藥物組合物，其中所述人已經(jīng)接觸空氣傳播的傳染原。154.權(quán)利要求153的藥物組合物，其中所述人選自肺結(jié)核患者和炭疽感染患者。155.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑不抑制患者的腺苷酰環(huán)化酶。156.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶是選擇性的。157.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑相對(duì)于患者的腺苷酰環(huán)化酶的選擇性足以實(shí)現(xiàn)對(duì)感染細(xì)菌的治療作用，而不會(huì)對(duì)患者的腺苷酰環(huán)化酶產(chǎn)生毒性調(diào)節(jié)。158.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自小分子、適體和干擾RNA。159.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>160.權(quán)利要求107的藥物組合物，其中所述細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑選自?xún)翰璺哟萍に丶捌溲苌铩?61.權(quán)利要求107的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包括給予一種或多種其它治療劑。162.權(quán)利要求161的藥物組合物，其中所述其它治療劑為抗細(xì)菌劑。163.治療患者由患者中的細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶介導(dǎo)的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括調(diào)節(jié)細(xì)菌的腺苷酰環(huán)化酶。164.抑制細(xì)菌的腺香酰環(huán)化酶的方法，所述方法包括使抑制細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的化合物接觸真核細(xì)胞。165.—種鑒定細(xì)菌腺苦酰環(huán)化酶的選擇性調(diào)節(jié)劑的方法，所述方法包括針對(duì)一種或多種人腺苷酰環(huán)化酶測(cè)試所述調(diào)節(jié)劑，針對(duì)一種或多種細(xì)菌腺香酰環(huán)化酶測(cè)試所述調(diào)節(jié)劑，并確定所述調(diào)節(jié)劑對(duì)所述腺苷酰環(huán)化酶的相對(duì)選擇性。166.—種體外控制細(xì)菌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括使細(xì)菌與細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑接觸。167.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑為體外刺激細(xì)菌增殖的活化劑。168.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑為細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的活化劑，所述活化劑體外誘導(dǎo)與細(xì)菌致病機(jī)制相關(guān)的致病狀態(tài)或基因表達(dá)語(yǔ)。169.權(quán)利要求168的方法，其中所述致病狀態(tài)的細(xì)菌被失活，并在免疫方案中用于誘導(dǎo)對(duì)細(xì)菌感染的抗性。170.權(quán)利要求168的方法，其中所述細(xì)菌用于產(chǎn)生用于接種的保護(hù)性抗原。171.權(quán)利要求166的方法，其中所述細(xì)菌用于發(fā)酵。172.權(quán)利要求166的方法，其中所述細(xì)菌用于生產(chǎn)重組蛋白。173.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑體外降低細(xì)菌增殖。174.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑具有顯著的殺細(xì)菌作用。175.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑具有顯著的細(xì)菌抑制作用。176.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑顯著阻止細(xì)菌進(jìn)入致病狀態(tài)。177.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑用于充分消毒食品加工i殳備或醫(yī)療器才成。178.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑作為防腐劑加入日用消費(fèi)品，日用消費(fèi)品包括食品、飲料、牙膏、洗液和油膏。179.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑加至織物中，所述織物包括絲綢。180.權(quán)利要求166的方法，其中所述細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑作為抗細(xì)菌劑加至商品中，所述商品包括肥皂、洗發(fā)精、漱口水、洗手液、洗液、油膏、消毒劑、家居清潔劑、油漆、染色劑和金屬加工液。181.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響僅一種細(xì)菌的細(xì)菌腺普酰環(huán)化酶。182.權(quán)利要求166的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑影響多于一種的細(xì)菌的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶。全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)給予有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑預(yù)防或治療由細(xì)菌感染引起的疾病的方法。本發(fā)明還提供用于預(yù)防或治療疾病的藥物組合物，所述組合物含有治療有效量的細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供鑒定細(xì)菌腺苷酰環(huán)化酶的選擇性調(diào)節(jié)劑的篩選方法，所述調(diào)節(jié)劑不會(huì)顯著調(diào)節(jié)患者的腺苷酰環(huán)化酶。本發(fā)明還提供培養(yǎng)細(xì)菌病原體的方法和體外誘導(dǎo)致病狀態(tài)的方法。文檔編號(hào)A61K31/415GK101636157SQ200880008356公開(kāi)日2010年1月27日申請(qǐng)日期2008年1月11日優(yōu)先權(quán)日2007年1月12日發(fā)明者J·巴克,L·列文,L·布里蘇埃拉,M·平尼西申請(qǐng)人:康乃爾研究基金會(huì)有限公司