專利名稱：：位變異構(gòu)煙堿類似物的鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下給藥的制作方法位變異構(gòu)煙堿類似物的鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下給藥發(fā)明背景已經(jīng)提出了多種位變異構(gòu)煙堿類似物用于治療各種病癥，主要是通過口服給藥。參見，例如，美國專利5,616,716、美國專利5,861,423、美國專利6,232,316、美國專利6,958,399、和美國專利7，045,538，所述各專利關(guān)于這種類似物的內(nèi)容被并入本文作為參考。然而，這些化合物中的一些具有相對快的體內(nèi)降解，使得難以通過涉及在內(nèi)臟壁和肝臟中的首過代謝的途徑將它們給藥到作用位點(diǎn)。即使對于沒有快速的首過代謝的位變異構(gòu)煙堿類似物而言，不同于口服途徑的給藥途徑可能提供有利的利益，特別是它們可能提供治療水平或活性起效方面的改善。在以下文獻(xiàn)的每一個(gè)中都討論了作為口服途徑的替代方案的給藥途徑Graff禾卩Pollack,JournalofPharmaceuticalSciences,第94巻(2005)，#6，第1187頁；AmericanAcademyofPediatricsCommitteeonDrugs,Pediatrics,第100巻，#1(1997年7月)，第143頁；Shojaei，JournalofPharmacyandPharmaceuticalScience,第l巻，#1，第15頁(1998);Johnson禾口Quay,ExpertOpiniononDrugDelivery,第2巻，#2，第281頁(2005);Sheckler等人，DrugDeliveryTechnology,第6巻，#5，第56頁(2006);美國專利申請20060084656Al;Leonard等人，JournalofPharmaceuticalSciences,第94巻，#8，第1736頁(2005);和Smith等人，Neuropsychopharmacology，第31巻，第637(2006)頁;所述文獻(xiàn)中的每一個(gè)都被并入本文作為
背景技術(shù)：
。本發(fā)明提供用于給藥某些位變異構(gòu)煙堿類似物的新的組合物和方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明包括E-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯_2_胺或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體的、用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括E-位變異構(gòu)煙堿或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括吸收促進(jìn)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括一種或多種賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、表面活性劑、調(diào)味劑、或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是液體、液體噴霧劑、微球體、半固體、凝膠、或粉末。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是用于經(jīng)頰或舌下給藥的固體劑型，其在體溫在口腔中崩解并且可選地可粘附于口腔中的體組織。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括一種或多種賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、表面活性劑、調(diào)味劑、或其混合物。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，所述組合物配制為片劑、丸劑、生物粘附性貼劑、海綿、膜劑、錠劑、硬糖劑(hardcandy)、扁囊劑(wafer)、球體、棒糖劑(lollipop)、碟形結(jié)構(gòu)、或噴霧劑。6結(jié)合于神經(jīng)元的煙堿樣乙酰膽堿特異性受體部位(nictonicacetylcholinespecificreceptorsite)的化合物(例如本發(fā)明的那些)可用于調(diào)節(jié)膽堿能功能。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療各種病況或病癥，包括但不限于炎癥性腸病，包括漬瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克隆??；腸易激綜合征；痙攣張力障礙；疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛(neurologicpain)、神經(jīng)病理性疼痛(neuropathicpain)、女性特異性疼痛(female-specificpain)、術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛、或癌癥疼痛；口炎性腹瀉；隱窩炎；血管收縮；焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥；驚恐癥；抑郁癥；雙相性精神障礙；孤獨(dú)癥；皮克病；克-雅??；多發(fā)性硬化；躁狂癥；睡眠障礙，時(shí)差綜合癥；肌萎縮性側(cè)索硬化("ALS");認(rèn)知功能障礙；高血壓；貪食癥；厭食癥；肥胖癥；心臟心律不齊；胃酸分泌過多；潰瘍；嗜鉻細(xì)胞瘤；進(jìn)行性核上麻痹；化學(xué)品依賴和成癮，包括對尼古丁或其它煙制品、酒精、苯二氮卓類、巴比土酸鹽、鴉片樣物質(zhì)、或可卡因的依賴或成癮；頭痛；偏頭痛；中風(fēng)；創(chuàng)傷性腦損傷；強(qiáng)迫癥("OCD");精神病、亨廷頓氏舞蹈病；遲發(fā)性運(yùn)動障礙；運(yùn)動功能亢進(jìn)；誦讀困難；精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙；或精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷；多梗塞性癡呆；年齡相關(guān)的認(rèn)知下降；癲癇發(fā)作；癲癇，包括沒有小發(fā)作的癲癇；年齡相關(guān)的記憶損傷；輕度認(rèn)知損傷；早老性癡呆；早發(fā)性阿爾茨海默??；老年性癡呆；阿爾茨海默型老年性癡呆；阿爾茨海默病；帕金森病；萊維體癡呆；HIV-癡呆；血管性癡呆；AIDS癡呆綜合癥；注意缺陷癥；注意缺陷多動癥；情緒激動爆發(fā)和圖雷特多綜合癥。對于疼痛而言，本發(fā)明包括通過對有需要的受試者給予有效量的本發(fā)明的組合物來減輕疼痛的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛的類型為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、女性特異性疼痛、術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛、或癌癥疼痛。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")病癥而言，本發(fā)明包括通過對有需要7的受試者給予有效量的本發(fā)明的組合物來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥與正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變有關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是誦讀困難、帕金森綜合征、帕金森病、皮克病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動功能亢進(jìn)、進(jìn)行性核上麻痹、克-雅病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、情緒激動爆發(fā)、圖雷特多綜合征、孤獨(dú)癥、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、萊維體癡呆、HIV-癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、AIDS癡呆綜合癥、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、或精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其鹽(包括但不限于羥基苯甲酸鹽)與用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的藥學(xué)可接受的載體一起，用于治療或預(yù)防以下疾病中的一種或多種輕度到中度的阿爾茨海默型癡呆、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、精神分裂癥、和精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其鹽(包括但不限于羥基苯甲酸鹽)與用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的藥學(xué)可接受的載體一起用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防以下疾病中的一種或多種的藥物的用途輕度到中度的阿爾茨海默型癡呆、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、精神分裂癥、和精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其鹽與用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的藥學(xué)可接受的載體一起，用于治療或預(yù)防以下疾病中的一種或多種輕度到中度的阿爾茨海默型癡呆、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、精神分裂癥、和精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其鹽與用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的藥學(xué)可接受的載體一起用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防以下疾病中的一種或多種的藥物的用途輕度到中度的阿爾茨海默型癡呆、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、精神分裂癥、和精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。圖1舉例說明化合物B穿過經(jīng)培養(yǎng)的人呼吸上皮的滲透性結(jié)果(平均值土STD，N=3)。與單獨(dú)的化合物B的滲透性相比，在MAO抑制劑帕吉林的存在下，化合物B的滲透性顯著增加，描述的*表示？<0.05，雙尾t檢驗(yàn)。圖2舉例說明MAO底物苯乙胺(PEA)通過經(jīng)培養(yǎng)的人呼吸上皮的滲透性結(jié)果(平均值土STD，N=3)。與單獨(dú)的PEA的滲透性相比，在MAO抑制劑帕吉林的存在下，PEA的滲透性顯著增加，描述的*表示p<0.05，雙尾t檢驗(yàn)。圖3舉例說明化合物A穿過經(jīng)培養(yǎng)的人呼吸上皮的滲透性結(jié)果(平均值士STD，N=3)。正如所說明的那樣，化合物A的滲透性在沒有或有CYP2D6抑制劑奎尼丁的存在下時(shí)無顯著性差異。圖4舉例說明CYP2D6底物丁呋洛爾穿過經(jīng)培養(yǎng)的人呼吸上皮的滲透性結(jié)果(平均值土STD，N=3)。正如所說明的那樣，丁呋洛爾滲透性在沒有或有CYP2D6抑制劑奎尼丁的存在下時(shí)無顯著性差異。圖5舉例說明化合物B的腦滲透性(平均值士STD，N=3)。正如所說明的那樣，在MAO抑制劑帕吉林的存在下，化合物B的腦濃度與單獨(dú)的化合物B的腦濃度相比有顯著增加，*表示？<0.05，雙尾t檢驗(yàn)。圖6舉例說明化合物A的腦滲透性(平均值士STD，N=3)。正如所說明的那樣，在沒有或有CYP2D6抑制劑奎尼丁的存在下時(shí)輸注的化合物A的腦滲透性無顯著性差異。圖7舉例說明化合物C的平均腦濃度(ng/g)。正如所說明的那樣，在劑量給藥5mg/kg劑量后的十(10)分鐘，鼻內(nèi)給藥的腦水平比口服劑量給藥的腦水平更高。圖8舉例說明化合物C的平均血漿濃度(ng/mL)。正如所說明的那樣，在劑量給藥5mg/kg劑量后的十(10)分鐘，鼻內(nèi)給藥的血漿水平比口服劑量給藥的血漿水平更高。圖9舉例說明化合物C的平均腦/血漿比例[(ng/g)/(ng/mL)]。舉例說明的低的數(shù)值證明了在研究的相關(guān)部分中自始至終保持了血腦屏障的完整性，如本文中進(jìn)一步詳述的那樣。發(fā)明的詳細(xì)說明由于在肝臟中的首過代謝，E-位變異構(gòu)煙堿及其鹽在口服給藥時(shí)具有相對差的生物利用度。(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺和(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺和它們的相應(yīng)鹽在口服給藥時(shí)具有可接受的生物利用度，但是鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥提供優(yōu)于口服給予的其它優(yōu)點(diǎn)。如以下詳述的，本發(fā)明的方法中有一些涉及治療或預(yù)防通過膽堿能功能的調(diào)節(jié)而受到影響的疾病或病癥。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括以煙堿樣膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞機(jī)能障礙為特征的病癥，包括涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放(例如，多巴胺釋放)的神經(jīng)調(diào)節(jié)的病癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥可以通過正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變作為特征。本發(fā)明的其它方法包括治療某些其它病況，包括但不限于減輕疼痛和治療或預(yù)防炎癥。本發(fā)明的每個(gè)方法都涉及通過鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下途徑對受試者給予有效量的本發(fā)明的組合物，用于治療或預(yù)防病癥，包括但不限于減輕或消除疼痛或炎癥。用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的組合物包括有效量的一種或多種位變異構(gòu)煙堿類似物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。所述組合物可以為活性化合物的粉末、分散體或溶液的形式。所述組合物可以任選地包括例如滲透增強(qiáng)劑、生物粘附性聚合物的組分，以及提供活性成分的立即釋放或調(diào)節(jié)釋放(例如，持續(xù)釋放)的措施。所述組合物還可以包括一種或多種藥學(xué)可接受的調(diào)味劑或其它味道掩蔽劑。所述藥物組合物包括有效量的化合物E-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或其組合，用于與受試者的相應(yīng)的煙堿樣受體位點(diǎn)相互作用。本發(fā)明的藥物組合物為患有這種病癥并且表現(xiàn)出這種病癥的臨床表現(xiàn)的個(gè)體提供治療利益，在于那些組合物內(nèi)的化合物在以有效量使用時(shí)有可能(i)表現(xiàn)出煙堿樣藥理學(xué)并且影響相應(yīng)的煙堿樣受體位點(diǎn)，包括但不限于作為藥理學(xué)激動劑活化煙堿樣受體；和(ii)引起神經(jīng)遞質(zhì)分泌，由此預(yù)防和抑制與那些疾病有關(guān)的癥狀。另外，預(yù)期所述化合物具有以下潛力(i)增加患者腦的煙堿樣膽堿能受體的數(shù)目；和(ii)表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)選的特征，即，不引起血壓和心率的顯著增加、對胃腸道的顯著的消極效果，也不會對骨骼肌產(chǎn)生顯著影響。本文中使用的術(shù)語"鼻內(nèi)遞送"或"經(jīng)鼻遞送"是指通過鼻子并且在鼻內(nèi)進(jìn)行藥物吸收的方法。本文中使用的術(shù)語"經(jīng)頰遞送"是指通過頰(包括面頰內(nèi)側(cè)、面頰組織)提供用于吸收的藥物的方法。術(shù)語"舌下遞送"是指在舌下遞送活性劑?？偲饋碚f，這些都是經(jīng)粘膜的遞送方法。藥物可以通過粘膜表面吸收，例如鼻部通道和口腔中的那些粘膜表面。經(jīng)由粘膜表面的藥物遞送可以是有效率的，因?yàn)檎衬け砻娴谋砥]有角質(zhì)層，所述角質(zhì)層是跨過皮膚進(jìn)行吸收的主要屏障。粘膜表面還典型地具有豐富的血液供應(yīng)，其可以迅速地進(jìn)行藥物的系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)避免通過肝臟首過代謝引起的顯著降解。對于被噴射到嗅粘膜上的藥物來說，有三個(gè)吸收途徑，包括通過嗅覺神經(jīng)元、通過支持細(xì)胞和周圍的毛細(xì)血管床、和被吸收到腦脊液中。通過鼻粘膜的藥物吸收傾向于是快速的。與鼻內(nèi)給藥一樣，口腔的經(jīng)粘膜吸收通常是快速的，是因?yàn)檎衬ぞ哂胸S富的血管供給并且在表皮中沒有角質(zhì)層。這種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)典型地提供血液濃度的快速升高，并且同樣地避免了腸肝循環(huán)和被胃酸立即破壞或內(nèi)臟壁和肝臟代謝的部分首過效應(yīng)。藥物典型地需要長時(shí)間暴露于口腔的粘膜表面，以便發(fā)生顯著的藥物吸收。影響藥物遞送的因素包括味道(其可以影響接觸時(shí)間)和藥物離子化。頰或口腔粘膜的藥物吸收通常比舌和齒齦的藥物吸收更大。與經(jīng)頰藥物遞送有關(guān)的一個(gè)限制是低通量，其經(jīng)常產(chǎn)生低的藥物生物利用度?？赡芡ㄟ^使用用于增加藥物通過粘膜的通量的頰滲透增強(qiáng)劑在一定程度上補(bǔ)償?shù)屯浚绫绢I(lǐng)域中已知的。在鼻內(nèi)途徑或經(jīng)頰途徑的任一種中，藥物吸收可以被延遲或延長，或者攝取可以是幾乎與給予靜脈內(nèi)濃注一樣快速。由于豐富的血液供應(yīng)的高滲透性，舌下途徑可以提供作用的快速起效。所述鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下途徑對于遞送E-位變異構(gòu)煙堿可以是有效的，所述E-位變異構(gòu)煙堿表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)膶ο鄳?yīng)受體的親合力和選擇性以及在相應(yīng)受體處的活性，但是如果將其口服遞送，則在體內(nèi)通過例如肝臟首過代謝而被過于迅速地代謝。這些途徑對于遞送(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺和(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺也是有效的，即使這些化合物不那么快速被代謝。所述鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下途徑還可以比口服給藥更有效，因?yàn)檫@些途徑可以提供比較快的吸收和治療作用起效。另外，鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下途徑可以優(yōu)選用于治療在吞咽片劑、膠囊或其它口服固形物方面有12困難的患者，或者用于治療具有受到疾病損害的腸吸收的那些患者。因此，E-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其藥學(xué)可接受的鹽(本文中統(tǒng)稱為"活性成分")的鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥具有許多優(yōu)點(diǎn)。措辭"活性成分"是指E-位變異構(gòu)煙堿、(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺。如本文中使用的，"活性成分"包括化合物的前體藥物。如本文中使用的，"活性成分"包括化合物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、或溶劑合物。包括在術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"中的鹽是指本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明的化合物的鹽可以包括但不限于酸加成鹽。代表性的鹽包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽、十二垸基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥基乙?；鶎Π被交樗猁}(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、賴氨酸鹽酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸一鉀鹽、粘酸鹽(半乳糖二酸)/半粘酸鹽(半-半乳糖二酸)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、乳清酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、三甲銨鹽、和戊酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括通過與酒石酸、羥基苯甲酸、磷酸、乙二磺酸(edisylicacid)、檸檬酸、乳清酸、扁桃酸、硫酸、1,5-萘二磺酸、門冬氨酸、和賴氨酸單鹽酸鹽進(jìn)行酸加成形成的藥學(xué)可接受的鹽。不是藥學(xué)可接受的其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物，應(yīng)該將這些考慮為本發(fā)明的另一個(gè)方面。作為非限制性實(shí)例，本發(fā)明的活性成分包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的羥基苯甲酸鹽。如本文中使用的，術(shù)語"溶劑合物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中是指本文所述式的化合物)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。對于本發(fā)明的目的，這種溶劑不應(yīng)該妨礙溶質(zhì)的生物活性。適合的溶劑的非限制性實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選地，使用的溶劑是藥學(xué)可接受的溶劑。適合的藥學(xué)可接受的溶劑的非限制性實(shí)例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選地，使用的溶劑是水。如本文中使用的，前體藥物包括本文中所述化合物的可生物水解的酯或可生物水解的酰胺。措辭"其它成分"是指與一種或多種活性成分進(jìn)行配制的任何賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、表面活性劑、調(diào)味劑、及其混合物。措辭"適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段"或"適合的時(shí)間段"是指達(dá)到預(yù)期的效果或結(jié)果所需的時(shí)間段。例如，可以將混合物共混，直到達(dá)到對于共混混合物的給定應(yīng)用和用途來說是可接受范圍內(nèi)的效力分布。措辭"單位劑量"、"單元?jiǎng)┝?、或"單位劑型"是指包含經(jīng)過計(jì)算用于產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分的物理離散形式的單位。劑型可以是用于經(jīng)頰、舌下或鼻內(nèi)給藥的任何適合的形式，所述形式為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本文中使用的措辭"有效量"是指通過諸如本領(lǐng)域中已知的用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、或治療或預(yù)防個(gè)體的成癮、炎癥或疼痛的這種考慮被確定的量。該措辭包括在所治療的個(gè)體中提供可衡量的減輕，例如通過表現(xiàn)出包括但不限于更快速恢復(fù)、癥狀改善、癥狀消除、并發(fā)癥減少、或適當(dāng)?shù)牟⑶沂轻t(yī)療領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它測量結(jié)果在內(nèi)的改善。在本文中所述的任何實(shí)施方案中，劑型的活性共混物通常包括一種或多種其它成分，并且取決于施用該活性成分的目的。通常，鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下制劑由包括但不限于以下的其它成分制成賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、調(diào)味劑及其混合物。I.位變異構(gòu)煙堿化合物本發(fā)明的主題包括以下化合物(E)-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、和(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其藥學(xué)可接受的鹽。這些化合物的游離堿的分子式表示如下(E)-位變異構(gòu)煙堿(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺II.化合物制備(E)-位變異構(gòu)煙堿的合成由Ruecroft和Woods在美國專利5,663,356中描述，關(guān)于這種合成的部分被并入本文作為參考。(E)-位變異構(gòu)煙堿的鹽的合成可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑?E)-位變異構(gòu)煙堿與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸合并來實(shí)現(xiàn)，諸如美國專利6,743,812和PCTWO2006/053039中舉例說明的，每個(gè)所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種合成的部分被并入本文作為參考。(2S)-(4E)國N國甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺和(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的合成可以使用例如在美國專利7，045，538和6,958,399中描述的操作進(jìn)行，所述每個(gè)文獻(xiàn)的關(guān)于這種合成的部分被并入本文作為參考。(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺和(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的鹽的合成可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑?2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸合并來實(shí)現(xiàn)，如在美國專利6,432,954,美國專利7,045,538和PCTWO/053039中舉例說明的，每個(gè)所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種合成的部分被并入本文作為參考。(E)-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、和(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的半-半乳糖二酸鹽可以使用在美國專利7,045,538和美國專利6,958,399中闡述的技術(shù)來制備，每個(gè)所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種合成的部分被并入本文作為參考。III.鼻內(nèi)組合物相對于口服劑型例如片劑或膠囊，鼻內(nèi)遞送提供快速的吸收、治療作用的更快起效和避免內(nèi)臟壁或肝臟的首過代謝。對于在吞咽片劑、膠囊或其它固形物方面有困難或具有腸道障礙的患者而言，所述鼻內(nèi)16遞送可能是優(yōu)選的。用于鼻內(nèi)給藥的組合物包括(E)-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基國5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或其藥學(xué)可接受的鹽，并且還可以任選地包括其它成分，包括但不限于載體和賦形劑，例如在經(jīng)鼻給藥之后促進(jìn)活性成分經(jīng)鼻吸收的吸收促進(jìn)劑。其它可選的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、調(diào)味劑及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分的粒度小于或等于約60微米，其可以幫助確保顆粒與其它成分的任何共混物的均勻性，或者提供在液體媒介物中的充分分散。吸收的藥物量根據(jù)許多因素的不同而異。這些因素包括藥物濃度、藥物遞送媒介物、粘膜接觸時(shí)間、粘膜組織的靜脈排流(drainage)、藥物在吸收位置的pH的離子化程度、藥物分子的大小、及其相對脂溶性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在考慮到這些因素之后容易地制備遞送適當(dāng)量活性劑的適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)組合物。IV.吸收促進(jìn)劑活性成分穿過正常粘膜表面(例如，鼻粘膜、頰粘膜或舌下粘膜)的轉(zhuǎn)運(yùn)可以通過任選地將其與吸收促進(jìn)劑組合得以增強(qiáng)，所述吸收促進(jìn)劑例如在美國專利5,629,011、5,023,252、6,200,591、6,369,058、6,380,175、和國際公布號WO01/60325中公開的那些，所有所述文獻(xiàn)的關(guān)于吸收促進(jìn)劑的部分被并入本文作為參考。這些吸收促進(jìn)劑的實(shí)施例包括但不限于陽離子型聚合物、表面活性劑、螯合劑、黏液溶解劑、環(huán)糊精、聚合物水凝膠、其組合，和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它類似的吸收促進(jìn)劑。代表性的吸收促進(jìn)賦形劑包括磷脂，例如磷脂酰甘油或磷脂酰膽堿；溶血磷脂酰衍生物，例如溶血磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰絲氨酸、或溶血磷脂酸；多元醇(例如甘油或丙二醇)及其脂肪酸酯例如甘油酯、氨基酸及其酯、和環(huán)糊精。還可以使用膠凝賦形劑或增加粘度的賦形劑。V.粘膜粘附性/生物粘附性聚合物活性成分穿過正常粘膜表面的轉(zhuǎn)運(yùn)還可以通過增加制劑粘附于粘膜表面的時(shí)間而得以增強(qiáng)。粘膜粘附性/生物粘附性聚合物(例如，形成水凝膠的那些)表現(xiàn)出粘膜粘附和受控的藥物釋放性質(zhì)，并且可以被包括在本文中所述的鼻內(nèi)、經(jīng)頰和舌下組合物中。這種制劑的實(shí)例公開在美國專利6,068,852和5,814,329、以及國際公布號WO99/58110中，所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種制劑的部分被并入本文作為參考。能夠結(jié)合于鼻粘膜的代表性的生物粘附劑或形成水凝膠的聚合物為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些，并且包括聚卡波非、聚賴氨酸、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、果膠、卡波普(Carbopol)934P、聚環(huán)氧乙烷600K、普朗尼克(Pluronic)F127、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯(PIP)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、黃原膠、胍爾豆膠、和刺槐豆膠。其它經(jīng)鼻遞送組合物是基于脫乙酰殼多糖的，并且適合于增加活性成分在粘膜表面上的停留時(shí)間，這樣導(dǎo)致其生物利用度的增加。這些經(jīng)鼻遞送組合物的實(shí)例公開在美國專利6,465,626、6,432,440、6,391,318、和5,840,341;歐洲專利號EP0993483和EP1051190;和國際公布號WO96/05810、WO96/03142、和WO93/15737中，所有所述文獻(xiàn)的關(guān)于經(jīng)鼻遞送組合物的部分被并入本文作為參考。另外，本發(fā)明可以使用在歐洲專利號EP1025859和EP1108423中公開的粉末微球體和粘膜粘附性組合物來配制，所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種組合物的部分都被并入本文作為參考。最后，與粘膜的富含半胱氨酸的子域形成共價(jià)鍵的硫醇化聚合物賦形劑還可以提供粘膜粘附，其延長活性成分與膜之間的接觸時(shí)間。這種賦形劑公開在國際公布號WO03/020771中，所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種賦形劑的部分被引入本文作為參考。vi.防腐齊U所述鼻內(nèi)組合物還可以包括一種或多種防腐劑。代表性的防腐劑包括季銨鹽，例如勞拉氯銨、苯扎氯銨、苯度氯銨、氯化十六烷吡啶、西曲溴銨、度米芬；醇類，例如苯甲醇、三氯叔丁醇、鄰甲酚、苯乙醇；有機(jī)酸或其鹽，例如苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯類；或形成絡(luò)合物的試劑例如EDTA。VII.其它賦形劑載體和賦形劑包括攜帶適合的陰離子基團(tuán)(例如羧酸殘基、羧甲基基團(tuán)、磺基丙基基團(tuán)和甲基磺酰基基團(tuán))的離子交換微球體。還可以使用離子交換樹脂，例如陽離子交換劑。還可以使用脫乙酰殼多糖(其為部分脫乙酰的殼多糖)、或聚-N-乙?；?D-氨基葡萄糖)或其藥學(xué)可接受的鹽，例如鹽酸鹽、乳酸鹽、谷氨酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸酯、己二酸鹽、或琥珀酸鹽。用作非離子交換微球體的適合的其它成分包括淀粉、明膠、膠原和白蛋白。所述組合物還可以包括適當(dāng)?shù)乃?，選自鹽酸、乳酸、谷氨酸、馬來酸、乙酸、甲酸、丙酸、蘋果酸、丙二酸、己二酸、和琥珀酸。其它成分例如稀釋劑為纖維素、微晶纖維素、羥基丙基纖維素、淀粉、羥丙基甲基纖維素等?？梢约尤胗糜谡{(diào)節(jié)組合物的張力的賦形劑，例如氯化鈉、葡萄糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、乳糖等。還可以向鼻內(nèi)組合物加入酸性或堿性的緩沖劑，以控制pH。VIII.將活性劑并入到組合物中除了使用增加活性劑通過粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)的吸收增強(qiáng)劑、以及延長活性劑在粘膜上的接觸時(shí)間的生物粘附性材料之外，可以通過使用受控控釋放制劑來控制活性劑的給藥，所述受控釋放制劑可以取決于制劑提供快速的或持續(xù)的釋放，或同時(shí)提供快速釋放和持續(xù)釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知多種可以包括活性成分并且以受控方式遞送活性成分的顆粒藥物遞送媒介物。實(shí)例包括顆粒聚合物藥物遞送媒介物，例如可生物降解的聚合物、和由非聚合物組分形成的顆粒。這些顆粒藥物遞送媒介物可以是粉末、微顆粒、納米粒子、微膠囊、脂質(zhì)體等形式。典型地，如果活性劑是不含附加組分的顆粒形式，其釋放速率取決于活性劑本身的釋放。典型地，通過以微?；问教峁┧幬飦碓鰪?qiáng)吸收速率，其中顆粒的直徑小于20微米。相比之下，如果活性劑為活性劑與聚合物的共混物的顆粒形式，則活性劑的釋放至少部分地受到聚合物的去除的控制，所述聚合物的去除典型地通過溶解、生物降解、或從聚合物基質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)行。組合物可以提供最初的活性成分的快速釋放，隨后是活性成分的持續(xù)釋放。美國專利5,629,011提供了這類制劑的實(shí)例，所述文獻(xiàn)的關(guān)于這種制劑的部分被并入本文作為參考。有許多組合物利用鼻內(nèi)遞送及其相關(guān)方法。此外，有許多方法和相關(guān)遞送媒介物提供各種藥物組合物的鼻內(nèi)遞送。例如，使用目前銷售的尼古丁替代療法的鼻內(nèi)組合物(參見，N.J.Benowitz，Drugs,45:157-170(1993)，所述文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考)也適合于給藥本文中所述的位變異構(gòu)煙堿。IX.經(jīng)鼻吹入器設(shè)備鼻內(nèi)組合物可以根據(jù)其形式通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ńo藥。包括微球體或粉末的組合物可以使用鼻吹入器設(shè)備給藥。這些設(shè)備的實(shí)例為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且包括商用粉末系統(tǒng)例如FisonsLomudalSystem。吹入器產(chǎn)生干粉或微球體的細(xì)分散的云狀粉塵。吹入器優(yōu)選具有確保給予基本上固定量的組合物的機(jī)構(gòu)。粉末或微球體可以直接使用吹入器，所述吹入器裝備有用于粉末或微球體的瓶子或容器。作為選擇，可以將粉末或微球體填充到膠囊例如明膠膠囊、或者適合于經(jīng)鼻給藥的其它單劑量設(shè)備中。吹入器優(yōu)選具有打開膠囊或其它設(shè)備的機(jī)構(gòu)。另外，例如通過提供超過一種類型的微球體或粉末組合物，可以提供最初的活性成分快速釋放，隨后提供活性成分的持續(xù)釋放。X.使用計(jì)量噴霧鼻內(nèi)遞送還可以通過將活性成分包含在含水介質(zhì)中的溶液或分散體中來實(shí)施，所述溶液或分散體可以作為噴霧劑給藥。用于給藥這種噴霧劑的適當(dāng)?shù)脑O(shè)備包括計(jì)量給藥的氣霧劑閥和計(jì)量給藥的泵，可選地使用氣體或液體拋射劑。代表性的這類設(shè)備公開在以下專利、專利申請、和公布中WO03/026559、WO02/011800、WO00/51672、WO02/068029、WO02/068030、WO02/068031、WO02/068032、WO03/000310、WO03/020350、WO03/082393、WO03/084591、WO03/090812、WO00/41755，和藥學(xué)文獻(xiàn)(參見Bell,A.IntranasalDeliveryDevices,DrugDeliveryDevicesFundamentalsandApplications,TyleP.(ed)，Dekker,NewYork,1988)、Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,1975中，所有所述文獻(xiàn)都被并入本文作為參考。XI.鼻內(nèi)遞送的其它模式除了前述那些之外，化合物和包括所述化合物的鼻內(nèi)組合物還可以以滴鼻劑、噴霧劑、沖洗劑、和灌洗劑(douches)的形式給藥，如本領(lǐng)域中已知的。滴鼻劑典型地是在躺在床上的情況下通過插入滴劑來給藥，期間患者躺倒，特別是頭伸出床邊。這種方法有助于滴劑進(jìn)一步返回。鼻沖洗劑包括有規(guī)律地用溫鹽水漫灌鼻腔，所述鹽水包括一種或多種本文中所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。鼻灌洗劑典型地如下使用，用包括一種或多種本文中所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的鹽溶液填充鼻灌洗器，將灌洗器的噴嘴插入到一個(gè)鼻孔中，張嘴呼吸并且使溶液流入一個(gè)鼻孔，繞行中隔和鼻甲漂洗，并且從另一個(gè)鼻孔排出。XII.經(jīng)頰和舌下組合物相對于口服劑型例如片劑或膠囊，經(jīng)頰或舌下遞送還可以提供快速的吸收、治療作用的更快起效和避免肝臟或內(nèi)臟壁的首過代謝。對于在吞咽片劑、膠囊或其它固形物方面有困難或腸道故障的患者而言，所述經(jīng)頰或舌下遞送可能是優(yōu)選的。用于經(jīng)頰給藥的組合物包括位變異構(gòu)煙堿類似物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及至少一種賦形劑，以便與位變異構(gòu)煙堿類似物或其藥學(xué)可接受的鹽形成固體劑型。所述固體劑型在最低液體暴露和體溫的情況下在口腔中崩解，并且通過直接粘附于組織或使劑型截留在牙齦和面頰內(nèi)偵lj之間而理想地粘附于口腔中的身體組織。用于舌下給藥的組合物包括位變異構(gòu)煙堿類似物或其藥學(xué)可接受22的鹽，以及至少一種賦形劑，以便形成固體劑型。所述固體劑型在體溫在舌下在口腔中崩解。固體劑型可以提供立即釋放或受控釋放或其組合，其中劑型在有或者沒有流體、唾液流體、機(jī)械磨蝕或其組合的情況下在口腔中在體溫下崩解或熔融。作為選擇，可以以溶液噴霧劑或干粉的形式將劑型噴霧到口腔中。通常，組合物可以粘附于患者口腔內(nèi)襯的身體組織。所述劑型可以是但不限于片劑、生物粘附性貼劑或膜、海綿、錠劑、硬糖劑、扁囊劑、棒糖劑、噴霧劑、膠劑(gums)、丸劑、小球、球體、其組合、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。有許多組合物和遞送媒介物適合于活性成分的經(jīng)頰或舌下遞送。這種組合物或遞送媒介物的實(shí)例公開在美國專利6,676,959、6,676,931、6,593,317、6,552,024、6,306,914、6,284,264、6,248,358、6,210,699、6,177,096、6,197,331、6,153,222、6,126,959、6,286,698、6,264,981、6,187,323、6,173,851、6,110,486、5,955,098、5,869,082、5,985,311、5,948,430、5,753,256、5,487,902、5,470,566、5,362,489、5，288，498、5,288,497、5,269,321、6,488,953、6,126,959、6,641,838、6,576,250、6,509,036、6，391，335、6,365,182、6,280,770、6,221,392、6,200,604、6,531,112、和6,485,706中，所有所述文獻(xiàn)都被并入本文作為參考。XIII.用于經(jīng)頰和舌下組合物的賦形劑除了一種或多種活性成分之外，經(jīng)頰和舌下劑型的其它組分包括但不限于淀粉、甘露醇、高嶺土、硫酸鈣、無機(jī)鹽例如氯化鈉、粉末的纖維素衍生物、二堿價(jià)和三堿價(jià)的磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊洛沙姆例如聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、陰離子型賦形劑、陽離子型賦形劑、兩性離子型賦形劑(參考美國專利6,436,950，其關(guān)于這種賦形劑的部分被并入本文作為參考)、聚合物水凝膠、粉末微球體粘膜粘附性組合物、硫醇化的聚合物賦形劑、聚陽離子材料、脫乙酰殼多糖、交聯(lián)淀粉、脂肪、碳水化合物、多元醇、緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甲基纖維素、氯化鈉、水、乳酸、苯扎氯銨、去礦質(zhì)水、纖維素、微晶纖維素、羥基丙基纖維素、氫化植物油、調(diào)味劑、磷脂、木糖醇、可可粉、其組合、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它類似賦形劑。XIV.滲透增強(qiáng)劑還可以存在有滲透增強(qiáng)劑。代表性的滲透增強(qiáng)劑包括但不限于23-月桂基醚、抑肽酶(aprontinin)、氮酮、苯扎氯銨、西吡氯銨、溴化十六垸基三甲銨、環(huán)糊精、葡聚糖硫酸酯、月桂酸、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水楊酸鈉、油酸甲酯、油酸、磷脂酰膽堿、聚氧乙烯、聚山梨醇酯(polysorbatc)、乙二胺四乙酸鈉、甘膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉(sodiumglycodeoxyocholate)、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、?；悄懰徕c、?；敲撗跄懰徕c、亞砜類、短鏈和中鏈的甘油單酯、二酯和三酯，其它多元醇酯，以及各種烷基糖苷。XV.粘合劑還可以存在有粘合劑。適合的粘合劑包括如下物質(zhì)例如，纖維素類，包括但不限于纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯垸酮、明膠、聚乙二醇、淀粉、天然樹膠，例如阿拉伯膠、藻酸鹽、瓜爾豆膠和阿拉伯樹膠)和合成的樹膠和蠟。XVI.潤滑劑潤滑劑典型地用在片劑制劑中，用于預(yù)防片劑和沖頭粘附在機(jī)頭中。適合的潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、輕質(zhì)礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。硬脂酸鎂通常以約0.25重量％-約4.0重量％的量存在。XVII.崩解劑和助流劑還可以向組合物添加其它成分例如崩解劑和助流劑，以便使劑型破裂并且釋放化合物。適合的崩解劑包括淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、低級垸基取代的羥基丙基纖維素、波拉克林鉀、淀粉、預(yù)膠凝淀粉和海藻酸鈉。這其中，優(yōu)選交聯(lián)羧甲纖維素鈉和淀粉羥基乙酸鈉，最優(yōu)選交聯(lián)羧甲纖維素鈉。交聯(lián)羧甲纖維素鈉通常以約0.5重量％-約6.0重量％的量存在。包括在劑型中的崩解劑的量取決于若干因素而定，包括分散體的性質(zhì)、成孔劑的性質(zhì)、和所選崩解劑的性質(zhì)。通常，崩解劑占劑型的1重量％-15重量％,優(yōu)選1重量％-10重量％。適合的助流劑包括但不限于二氧化硅、滑石、玉米淀粉、其組合、和本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的其它類似的助流劑。XVIII.治療方法所述鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下制劑可用于治療或預(yù)防對病況或病癥敏感的受試者的所述病況或病癥。所述方法包括給予有效量的(E)-位變異構(gòu)煙堿、(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺、或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物是CNS特征性a4p2NNR亞型的調(diào)節(jié)劑，并且可用于通過調(diào)節(jié)a4(52NNR來預(yù)防或治療對各種病況或病癥敏感的受試者的所述病況或病癥，包括CNS的那些病況或病癥。所述化合物能夠選擇性地結(jié)合于0C4P2NNR并且表達(dá)煙堿樣藥理學(xué)，包括作為部分激動劑、激動劑、拮抗劑、或反向激動劑起作用的能力。例如，在以有效量對25有需要的患者給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物提供對CNS病癥進(jìn)展的一定程度的預(yù)防，艮卩，提供保護(hù)作用、改善CNS病癥的癥狀、或改進(jìn)CNS病癥的復(fù)發(fā)。所述化合物可用于治療或預(yù)防已經(jīng)建議將其它類型煙堿樣化合物作為治療劑的那些病況和病癥類型。參見，例如，Williams等人，DrugNewsPerspec.7(4):205(1994);Arneric等人，CNSDrugRev.1(1):1-26(1995);Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs5(1):79-100(1996);Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1413(1996);Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1422(1996);Damaj等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291:390(1999);Chiari等人，Anesthesiology91:1447(1999);Lavand'hommeandEisenbach,Anesthesiology91:1455(1999);Holladay等人，J.Med.Chem.40(28):4169-94(1997);Bannon等人，Science279:77(1998);PCTWO94/08992、PCTWO96/31475、PCTWO96/40682、和Bencherif等人的美國專利5,583,140、Dull等人的美國專利5，597，919、Smith等人的美國專利5,604,231、和Cosford等人的美國專利5,852,041，所述文獻(xiàn)公開的關(guān)于治療藥理學(xué)的部分被并入本文作為參考。所述化合物和它們的藥物組合物可用于治療或預(yù)防各種CNS病癥，包括神經(jīng)變性病癥、神經(jīng)精神病學(xué)病癥、神經(jīng)病癥、和成癮。所述化合物和它們的藥物組合物可用于治療或預(yù)防注意力障礙；用于提供神經(jīng)保護(hù)；用于治療驚厥和多發(fā)性腦梗塞；用于治療認(rèn)知障礙、情緒病癥、強(qiáng)迫行為和成癮行為；用于提供止痛；用于控制炎癥，例如由細(xì)胞因子和核因子KB介導(dǎo)的炎癥，和治療炎癥性病癥；用于提供疼痛減輕，包括急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、女性特異性疼痛、術(shù)后疼痛、或癌癥疼痛的減輕；和用于治療感染，例如用于治療細(xì)菌、真菌和病毒感染的抗感染藥。可以使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物治療或預(yù)防的示例性病癥、疾病和病況為年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆(也稱為早發(fā)性阿爾茨海默病)、老年性癡呆(也稱為阿爾茨海默型癡呆)、萊維體癡呆、HIV-癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合癥、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙病癥、精神分裂癥的認(rèn)知缺陷、包括帕金森病在內(nèi)的帕金森綜合征、皮克病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動功能亢進(jìn)、進(jìn)行性核上麻痹、克-雅病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、情緒激動爆發(fā)、圖雷特多綜合癥、孤獨(dú)癥、藥物和酒精成癮、煙草成癮、肥胖癥、惡病質(zhì)、銀屑病、狼瘡、急性膽管炎、口瘡性口炎、哮喘、病毒性肺炎、包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥、膿毒病、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化和瘤形成。認(rèn)為本發(fā)明可用于疾病、病癥、和病況的治療或預(yù)防，沒有明顯的不良副作用，所述副作用可以包括血壓和心率的顯著增加、對胃腸道的顯著的副作用、和對骨骼肌的顯著影響。在以有效量使用時(shí)，本發(fā)明的化合物可以調(diào)節(jié)a4(52NNR的活性，而沒有明顯的與作為人神經(jīng)節(jié)特征的煙堿樣亞型的相互作用，如它們在腎上腺嗜鉻組織中沒能引起煙堿樣功能所證明的，或者與骨骼肌的明顯的相互作用，如它們在表達(dá)肌肉型煙堿樣受體的細(xì)胞制備物中沒能引起煙堿樣功能所證明的。因此，這些化合物能夠治療或預(yù)防疾病、病癥、和病況，而不引起與神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉位點(diǎn)的活性有關(guān)的顯著的副作用。因此，所述化合物的給藥提供了治療窗，其中提供了對某些疾病、病癥、和病況的治療或預(yù)防并且避免了某些副作用。也就是說，有效劑量的所述化合物足夠?qū)膊?、病癥、或病況提供期望的作用，但是不足以(目卩，沒有在足夠高的水平)提供不期望的副作用。提供以下實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)將其看作是限制性的。在這些實(shí)施例中，所有的份和百分比都是以重量計(jì)，除非另有說明。實(shí)施例實(shí)施例1:藥物吸收的測量如本領(lǐng)域中已知的，"經(jīng)頰吸收試驗(yàn)"可用于測量藥物吸收的動力學(xué)。所述方法包括由人志愿者將試驗(yàn)溶液的2.5mL樣品在口中打旋直到15分鐘，隨后將溶液吐出。然后測定保留在吐出體積中的藥物量，以便評價(jià)吸收的藥物量。這種方法的已知缺點(diǎn)包括藥物的唾液稀釋、一部分樣品溶液的意外吞咽、和不能使藥物溶液定位在口腔的具體部位(頰、舌下或齒齦)。已經(jīng)對經(jīng)頰吸收試驗(yàn)進(jìn)行各種改進(jìn)來校正唾液稀釋和意外吞咽，但是這些改進(jìn)還有不能位置定位的缺點(diǎn)。實(shí)現(xiàn)吸收位置定位的一個(gè)可行的方法是使用生物粘合系統(tǒng)將藥物保持在頰粘膜上。然后從血漿濃度-時(shí)間曲線計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)例如生物利用度。另一個(gè)體內(nèi)方法包括使用附著于被麻醉的狗的上唇上的小的灌注腔進(jìn)行。所述灌注腔通過氰基丙烯酸酯接合劑附著于組織。通過設(shè)備使藥物溶液循環(huán)預(yù)定的一段時(shí)間，然后從灌注腔收集樣品級分，以便測定保留在腔中的藥物量，并且在0分鐘和30分鐘后抽取血樣，以便測定穿過粘膜被吸收的藥物量。描述了這些方法中的每一個(gè)作為參照，并且相信本文中所述的位變異構(gòu)煙堿類似物在這種方法中顯示吸收。實(shí)施例2:在體外試驗(yàn)化合物A和B對經(jīng)培養(yǎng)的人呼吸組織的滲透能力這項(xiàng)研究的目的是確定兩種供試化合物((28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺("化合物A")和^甲基-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-胺((E)-位變異構(gòu)煙堿)("化合物B"))在沒有和有酶抑制劑的存在下在體外穿過人呼吸組織培養(yǎng)物的頂端到基底外側(cè)(apicaltobasolateral)滲透性。研究設(shè)計(jì)和方法28材料化合物A和B由Targacept,Inc.(WinstonSalem,NC)提供，為其半-半乳糖二酸鹽。阿替洛爾、安替比林、帕吉林(MAO抑制劑)、奎尼丁(CYP2D6抑制劑)、苯乙胺(PEA)、和丁呋洛爾得自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。鼻組織培養(yǎng)物(EpiAir⑧)和Dulbeccos氏磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)得自MatTekCorporation(Ashland,MA)。在體外穿過呼吸上皮的滲透性將MatTekEpiAir⑧組織的體外模型用于供試制品和對照化合物的滲透性評價(jià)。所述EpiAir⑧培養(yǎng)物由細(xì)胞組成，所述細(xì)胞已經(jīng)過培養(yǎng)從而形成與人呼吸道上皮組織相似的假復(fù)層化的、高度分化的模型。培養(yǎng)的組織的組織學(xué)截面圖顯示假復(fù)層的粘液纖毛表型。操作通過將在12孔板中鋪板的EpiAir⑧組織在加濕的恒溫箱中在37°C與5y。C02培養(yǎng)24小時(shí)而將它們預(yù)先平衡，以便用于試驗(yàn)。在試驗(yàn)的當(dāng)天，將培養(yǎng)物用pH7.4的Dulbeccos氏磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS緩沖液)沖洗兩次，然后分別在培養(yǎng)物的頂端和基底外側(cè)表面施加供體和接受器緩沖液進(jìn)行劑量給藥。接受器緩沖液由pH7.4的DPBS組成。供體溶液由包含表1中所示的適當(dāng)化合物的DPBS緩沖液組成。所有的處理進(jìn)行一式三份。在15、30、60、和120分鐘時(shí)從接受器緩沖液取樣，并且在120分鐘時(shí)從供體緩沖液取樣。表1研究處理組和劑量給藥的化合物的摘要實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>1.化合物B+對照阿替洛爾、咖啡因、和螢光黃化合物B:100)IM阿替洛爾lOOpM咖啡因lOOpM螢光黃100|LlM化合物B:102.7pM阿替洛爾101.lpM咖啡因93.7pM螢光黃105.4|aM2.化合物B+對照阿替洛爾、咖啡因、和螢光黃+MAOB抑制劑帕吉林化合物B:100|lM阿替洛爾lOO)aM咖啡因lOOpM螢光黃100)LlM帕吉林50)lM化合物B:97.6)aM阿替洛爾97.9(iM咖啡因97.2|aM螢光黃106.1|aM3.苯乙胺(PEA)+對照阿替洛爾、咖啡因、和螢光黃PEA:lOOuM阿替洛爾100|LlM咖啡因lOOpM螢光黃lOO(iMPEA:106.7jaM阿替洛爾98.0pM咖啡因98.3pM螢光黃108.7(aM4.苯乙胺(PEA)+對照阿替洛爾、咖啡因、和螢光黃+MAOB抑制劑帕吉林PEA:lOO^M阿替洛爾lOO)aM咖啡因100|iM螢光黃100|aM帕吉林50)lMPEA:103.3|aM阿替洛爾94.9|_tM咖啡因100.5|aM螢光黃123.7(_iM5.化合物A+對照阿替洛爾、咖啡因、和螢光黃化合物A:lOO^M阿替洛爾lOOpM咖啡因100|aM螢光黃100|aM化合物A:98.0|aM阿替洛爾106.3|aM咖啡因lOl.l(aM螢光黃103.9)^M6.化合物A+對照阿替洛爾、咖啡因、和螢光黃+0￥206抑制劑奎尼丁化合物A:lOO(lM阿替洛爾lOOpM咖啡因100|aM螢光黃100|aM奎尼丁50(lM化合物A:97.3)nM阿替洛爾101.6(iM咖啡因103.3)LlM螢光黃108.3nM30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>取樣和數(shù)據(jù)分析使用FluoStar熒光讀板器(BMGLaboratories,Durham,NC)測量接受器樣品中的螢光黃濃度。激發(fā)波長和發(fā)射波長分別是485和538nm。通過LC/MS/MS分析供試制品、阿替洛爾、咖啡因、PEA、和丁呋洛爾。如下計(jì)算表觀滲透系數(shù)Papp:Papp=(dCr/dt)XVr/(AXC0)其中JCVA是接受器隔室中的累積濃度對時(shí)間的斜率;Vr是接受器隔室的容積；A是可用于滲透的上皮的表面面積；和Q)是劑量給藥的溶液濃度。結(jié)果每種處理的各自結(jié)果如表2中所示。圖1和圖2分別概述了化合物B和MAO底物苯乙胺的滲透性結(jié)果。圖3和圖4分別概述了化合物A和CYP2D6底物丁呋洛爾的滲透性結(jié)果。表2試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在穿過EpiAir⑧模型的Papp值和鼻內(nèi)施用之后的體內(nèi)AUC值之間似乎有良好的相關(guān)性(參見，Leonard等人，2005，其關(guān)于這種研究的部分被并入本文作為參考)。本研究的結(jié)果證明，在所有的組織培養(yǎng)重復(fù)實(shí)驗(yàn)中，阿替洛爾(其為一種被中等吸收的化合物)的Papp值是咖啡因(其為一種被高度吸收的化合物)的Papp值的大約一半。另外，在所有的處理中，平均的阿替洛爾和咖啡因Papp值相似，并且培養(yǎng)物完整性標(biāo)記物螢光黃的Papp值證明模型的功能性和滲透性結(jié)果的良好的再現(xiàn)性。在沒有或者有MAOB抑制劑帕吉林的存在下的化合物B的滲透性小于咖啡因的滲透性，但是比阿替洛爾的滲透性高(參見表2)。因此，與酶抑制作用無關(guān)，可以預(yù)期化合物B具有穿過鼻組織的中等到高的吸收。供試制品化合物B在不存在MAOB抑制劑帕吉林的條件下的Papp值比存在MAOB抑制劑帕吉林的條件下的Papp值顯著更低(參見表2，圖1)。另外，對于MAOB底物苯乙胺("PEA")得到相似的結(jié)果，這證實(shí)了在組織中的存在由MAOB介導(dǎo)的代謝(參見表2和圖2)。這些結(jié)果提示，由MAOB介導(dǎo)的化合物B代謝可以限制化合物B穿過人呼吸粘膜的滲透性，并因此可影響化合物B的體內(nèi)遞送。在沒有或有CYP2D6抑制作用的存在下的化合物A穿過組織培養(yǎng)物的滲透性小于咖啡因的滲透性，但是比阿替洛爾的滲透性高(參見表2)。因此，化合物A可以具有中等到高的穿過鼻組織的吸收。給予CYP2D6抑制劑奎尼丁不影響化合物A的滲透性或CYP2D6標(biāo)記物底物丁呋洛爾的滲透性(參見表2，圖3和圖4)。因此，由CYP2D6介導(dǎo)的代謝似乎不是藥物穿過人呼吸組織培養(yǎng)物的滲透性的限制因素。這些結(jié)果與公布的在人呼吸粘膜中沒有CYP2D6mRNA表達(dá)相符合(參見，Mace等人，1998，其關(guān)于這種研究的部分被并入本文作為參考)。鼻內(nèi)遞送可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物例如鴉片樣物質(zhì)(參見Rudy等人，2004，其關(guān)于這種教導(dǎo)的部分被并入本文作為參考)和抗毒蕈堿藥(參見Ahmed等人，2000，其關(guān)于這種教導(dǎo)的部分被并入本文作為參考)的給藥。因此，具有顯著的穿過鼻粘膜以及血腦屏障("BBB")的潛力的藥物可具有良好的CNS遞送特征。化合物B表現(xiàn)出中等到高的穿過呼吸上皮的能力，其被MAO活性所限制，并且可以在MAO抑34制劑的存在下具有改善的CNS遞送?；衔顰表現(xiàn)出中等到高的穿過呼吸上皮的滲透性，其與CYP2D6代謝無關(guān)。因此，鼻內(nèi)施用后的化合物A的CNS滲透性不能通過共同給藥CYP2D6抑制劑來增強(qiáng)。另外的還參考了Ahmed，S.、Sileno,A.P.、deMeireles，J.C.、Dua,R.、Pimplaskar,H.K.、Xia，W丄、Marinaro,J.、Langrback,E.、Matos,F丄、PutchaL.、Romeo,V.D.禾口Behl,CR.(2000)Pharm.Res.17:974-977;Leonard,A.K.、Sileno,A.P.、Macevilly,C、Foerder,C.A.、Quay,S.C.和Costantino，H.R.(2005)J.Pharm.Sci.94:1736-1746;Mace,K.、Bowman,E.D.、Vautravers,P.、Shields,P.G.、Harris,CC、和Pfeifer,A.M.(1998)Eur.J.Cancer34:914-920;禾QRudy,A.C.、Coda，B.A.、Archer,S.M.禾口WermelingD.P.(2004)Anesth.Analg.99:1379-1386，每個(gè)參考文獻(xiàn)的關(guān)于這種教導(dǎo)的部分被并入本文作為參考)。實(shí)施例3:化合物A和B的腦滲透性研究目的這項(xiàng)研究的目的是在沒有或有酶抑制劑的存在下使用原位腦灌注確定化合物A和B的腦滲透能力。研究設(shè)計(jì)和方法材料化合物A和B由Targacept,Inc.(WinstonSalem,NC)提供。阿替洛爾、安替比林、帕吉林(MAO抑制劑)、奎尼丁(CYP2D6抑制劑)、和KrebRinger碳酸氫鹽緩沖液(KRB)得自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。動物在這項(xiàng)研究中使用的動物是Sprague-Dawley大鼠(重約250-300克)，得自HilltopLabAnimals,Scottdale，PA。在接收時(shí)，將大鼠隨機(jī)指派到處理組并且使之適應(yīng)至少24小時(shí)。將動物每籠兩只圈養(yǎng)，并且通過籠標(biāo)簽識別。這項(xiàng)研究使用單個(gè)房間。為動物不限量供應(yīng)水和市售的嚙齒動物飼料。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，將每只大鼠使用鹽酸氯胺酮/鹽酸甲苯噻嗪溶液腹膜內(nèi)麻醉，之后將套管植入到左側(cè)頸動脈中。將分支動脈扎緊，并在腦灌注之前切斷心臟提供。腦灌注使用單時(shí)間點(diǎn)方法進(jìn)行灌注。通過灌流泵經(jīng)由左側(cè)頸外動脈將由包含在沒有或有適當(dāng)抑制劑存在下的兩種對照化合物(阿替洛爾和安替比林)和一種供試制品的KRB緩沖液組成的灌注液輸注到動物中，持續(xù)30秒。在30秒輸注之后，將泵停止，并且立即將腦從顱骨中取出。將腦縱向地切成兩半。將每個(gè)左側(cè)大腦半球置于冷卻管中，在干冰上冷凍，并且在分析之前在-6(TC到-8(TC儲存。使用四只大鼠進(jìn)行灌注，以便在對照阿替洛爾明確地顯示實(shí)驗(yàn)失敗時(shí)允許排除得自一個(gè)大鼠的數(shù)據(jù)。因此，根據(jù)依次的大鼠編號報(bào)告了前三個(gè)成功的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。阿替洛爾以5(^M濃度灌注，安替比林以5^M濃度灌注。供試制品以5(VM的濃度灌注。實(shí)驗(yàn)處理的概要和灌注液中的供試制品和對照化合物的目標(biāo)濃度和實(shí)測濃度提供在表3中。36表3研究處理組和灌注濃度的概要處理組目標(biāo)灌注液濃度OiM)測量的灌注液濃度OtM)1.化合物B+對照阿替洛爾和安替比林化合物B:50阿替洛爾50安替比林5化合物B:60.9阿替洛爾55.7安替比林6.32.化合物B+對照阿替洛爾和安替比林+帕吉林*化合物B:50阿替洛爾50安替比林5化合物B:61.1阿替洛爾52.6安替比林5.91.化合物B+對照阿替洛爾和安替比林化合物B:50阿替洛爾50安替比林5化合物B:55.6阿替洛爾53.1安替比林6.22.化合物B+對照阿替洛爾和安替比林+奎尼丁*化合物B:50阿替洛爾50安替比林5化合物B:54.9阿替洛爾53.0安替比林5.8抑制劑帕吉林和奎尼丁的目標(biāo)濃度為50pM。樣品和數(shù)據(jù)的分析將得自每只大鼠的左側(cè)腦半球解凍并且稱重。為每個(gè)左側(cè)腦半球添加大約4mL/1g腦組織的甲醇(20。/。水溶液)并且使用VirSonic超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)100(VirTis)進(jìn)行聲處理將混合物勻質(zhì)化。使用LC/MS/MS對得到的勻漿中的供試制品和兩種參考化合物進(jìn)行分析。使用用于單點(diǎn)灌注試驗(yàn)的以下方程測定供試制品和高滲透性參考物安替比林的單向腦轉(zhuǎn)移常數(shù)K"mL/g/分鐘)Kin=[Cbr/Cpf]/t其中CbyCpf是表觀腦分布容積(mL/g腦組織)；C&是腦組織中的藥物濃度(每g腦組織的藥物pmol數(shù))；Cpf是灌注流體中的藥物濃度(pmol/mL灌注液)；和t是凈灌注時(shí)間(分鐘)。為了從腦濃度值排除包含在毛細(xì)血管空間的藥物，從每個(gè)動物的藥物數(shù)值減去阿替洛爾的表觀腦分布容積。使用GraphPadPrism軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的圖示和統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果代表腦濃度的每個(gè)處理的個(gè)體結(jié)果相對于血管容量以及Kin值進(jìn)行校正并且提供在表4和表5中。圖5和圖6分別概述了化合物B和化合物A的灌注結(jié)果。如圖5所示，與在沒有帕吉林的存在下的化合物B腦濃度相比，化合物B的腦濃度在MAO抑制劑帕吉林的存在下顯著增加。p0.05，雙尾t檢驗(yàn))。如圖6所示，在沒有或有CYP2D6抑制劑奎尼丁的存在下進(jìn)行灌注時(shí)，化合物A的腦濃度之間沒有顯著性差異。表4化合物B試驗(yàn)結(jié)果處理l與參考物一起灌注的化合物B大鼠l大鼠2大鼠3平均土STD阿替洛爾血管空間^L/g)15.8011.6613.6913.72±2.07安替比林腦濃度^pmol/g)1123.11200.2926.01083.1±141.4安替比林Ki。(mL/g/分鐘)0.3550.3790.2920.342±0.045化合物B腦濃度^pmol/g)2725.93170.12147.02681.0±513.0化合物BKm(mL/g/分鐘)0.0900.1040.0710.088±0.017處理2與參考物+MAO抑制劑帕吉林一起灌注的化合物B大鼠l大鼠2大鼠3平均士STD阿替洛爾血管空間OiL/g)16.5913.6910.8913.72±2.85安替比林腦濃度氣pmol/g)833.1914.3918,0888.5±47.9安替比林K川(mL/g/分鐘)0.2820.3090.3100.300±0.016化合物B腦濃度"pmol/g)3358.23655.83944.43652.8A±293.1化合物BKin(mL/g/分鐘)0,1100.1200.1290.12(T±0.010*對沒有進(jìn)入腦組織的保留在血管體積中的藥物進(jìn)行校正。"顯著高于沒有酶抑制劑存在下的化合物B的對應(yīng)值(p0.05，雙尾t檢驗(yàn))。38表5化合物A試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>*對沒有進(jìn)入腦組織的保留在血管體積中的藥物進(jìn)行校正。+在沒有和有抑制劑的存在下的化合物的Kin值之間沒有顯著性差異。分析方法空白腦勻漿制備空白腦勻漿用作標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC制備物的稀釋劑。將兩個(gè)完整的大鼠腦置于50mL離心管中。向其中加入16mL的20:80(v/v)甲醇/水。然后使用VirSonic100超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)將腦勻質(zhì)化。重復(fù)這個(gè)操作，直到產(chǎn)生充分的勻漿。將每個(gè)勻化產(chǎn)物合并在50mL離心管中并且在-8(TC冷凍，直到用于分析。大鼠左腦研究樣品的勻化將左腦樣品解凍，并且記錄它們的重量。向每個(gè)樣品中加入4mL的20:80(v/v)甲醇/水。然后使用VirSonic100超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)將每個(gè)樣品勻質(zhì)化。在勻化之后，記錄每個(gè)樣品的體積，并且將樣品在-8(TC冷凍，直到進(jìn)行分析?；衔顰和B的研究前驗(yàn)證為了確定從大鼠腦勻槳提取化合物A和B的準(zhǔn)確性精確度，對所述分析法進(jìn)行一天的研究前驗(yàn)證。在研究樣品分析之前使用以下所述方法提取單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)曲線和三個(gè)質(zhì)量控制等級的各自六個(gè)重復(fù)實(shí)驗(yàn)(總共18個(gè))并且進(jìn)行分析。標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)量控制樣品制備為了測定腦勻漿樣品中的化合物A、化合物B、阿替洛爾、和安替比林的濃度，在空白大鼠腦勻漿中制備標(biāo)準(zhǔn)樣品。所有步驟使用塑料管。通過連續(xù)稀釋制備濃度為1.0、0.5、0.25、0.10、0.050、0.025、0.010、或0.005^M的標(biāo)準(zhǔn)樣品。還制備0.50、0.10、和O.Ol(VM的質(zhì)量控制樣品。單獨(dú)分析化合物B，而化合物A、阿替洛爾、和安替比林被匯合在一起進(jìn)行同時(shí)分析。對腦標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)量控制樣品進(jìn)行與腦樣品同樣的處理。腦勻漿樣品的樣品制備化合物B在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行腦標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和化合物B的研究樣品的提取。將腦樣品(20(VL)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的40(^L的純乙腈中。混合得到的懸浮液，然后真空過濾到干凈的96孔收集板中。然后將所得濾液的20(VL等分樣品轉(zhuǎn)移到塑料HPLC小瓶中，用于分析。化合物A、阿替洛爾和安替比林40在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行化合物A、阿替洛爾、和安替比林的腦標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和研究樣品的提取。將腦樣品(20(VL)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的包含內(nèi)標(biāo)(IOOng/mL吲哚洛爾)的40(VL乙腈中?；旌系玫降膽腋∫?，然后使用真空過濾到干凈的96孔收集板中。然后將得到的濾液在氮?dú)庀略?7X:蒸干。將得到的殘余物用20(VL水重構(gòu)。然后將樣品混合，離心，并且轉(zhuǎn)移(100nL)到塑料HPLC小瓶，用于分析。在所有的動物中，由不滲透腦的化合物阿替洛爾標(biāo)記的血管空間不超過20nL/g腦組織。這些結(jié)果表明，在灌注過程中血腦屏障性能得到保持。另外，安替比林(具有高的腦滲透能力的藥物)的平均Kin值在所有實(shí)驗(yàn)組中是一致的，為0.30-0.39mL/g腦組織/分鐘。這些&安替比林值與被報(bào)告的并典型地使用腦灌注技術(shù)獲得的那些相似(參見，Youdim等人，F(xiàn)lavanoidpermeabilityacrossaninsitumodeloftheblood-brainbarrier,FreeradicBiolmed，36:592-604,2004，其關(guān)于這禾中教導(dǎo)的部分被并入本文作為參考)。兩種供試化合物都具有比共同灌注的安替比林更低的KiJ直，無論是在沒有還是有酶抑制劑的存在下。參見圖5和圖6?；衔顰和B的Km值比所報(bào)告的基本上不滲透CNS的藥物的KiJ直高lOO倍以上(參見Murakami等人，Comparisonofblood-brainbarrierpermeabilityinmiceabdratsusinginsitubrainperfusiontechniques,AmJPhysiolHeartCircPhysiol279:H1022-1028,2000，其關(guān)于這種教導(dǎo)的部分被并入本文作為參考)。因此，化合物A和B具有良好的滲透腦的能力，但是低于安替比林的滲透能力。另外，在沒有奎尼丁存在下的化合物A的平均Kh值高于在沒有帕吉林存在下的化合物B的KiJ直。因此，化合物A可能具有比化合物B更高的滲透CNS的固有能力。在MAO抑制劑帕吉林的存在下，化合物B的平均腦濃度和Kin值相對于沒有抑制劑存在下的數(shù)值顯著增加(圖5)。因此，化合物B的腦滲透性似乎是受到MAO介導(dǎo)的降解的限制。與化合物B的結(jié)果相比，化合物A與CYP2D6抑制劑奎尼丁的共同灌注不影響化合物A的腦滲透性或Kin值(圖6)。因此，化合物A的腦滲透性可能不受CYP2D6介導(dǎo)的降解的限制。實(shí)施例4:化合物A和B的腦-血漿比研究目的這項(xiàng)研究的目的是確定化合物A和化合物B在對雄性Sprague-Dawley大鼠口服強(qiáng)詞或鼻內(nèi)給藥之后的腦-血漿比。還評價(jià)了MAO抑制劑帕吉林對化合物B的腦-血漿比的影響。研究設(shè)計(jì)和方法材料化合物A和B由Targacept,Inc.(WinstonSalem,NC)提供。阿替洛爾和帕吉林(MAO抑制劑)得自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。動物和劑量給藥溶液在這項(xiàng)研究中使用的動物是Sprague-Dawley大鼠(重約200-400克)，得自HilltopLabAnimals,Scottdale,PA。使用每組九只大鼠的八個(gè)處理組(參見研究設(shè)計(jì)，表6)。在接收時(shí)，將大鼠隨機(jī)指派到處理組并且使之適應(yīng)至少24小時(shí)。將動物每籠最多三只圈養(yǎng)，并且通過籠標(biāo)簽識別。這項(xiàng)研究使用單個(gè)房間。為動物不限量供應(yīng)水和市售的嚙齒動物飼料。在研究之前至少12小時(shí)和研究過程中不給動物供應(yīng)食物，并且在劑量給藥后4小時(shí)恢復(fù)供給。在研究過程中不限量提供水。所有的劑量給藥溶液都是在pH7.4的等滲PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)緩沖液中制備的。劑量給藥溶液濃度通過LC/MS/MS測定并且表示在表7中。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，在給予供試化合物之前30分鐘通過口腔強(qiáng)飼法對每只大鼠給予10mg/kg劑量的阿替洛爾。供試化合物(化合物A或42化合物B;有或者沒有帕吉林)通過口服強(qiáng)飼法或鼻內(nèi)給藥。對于鼻內(nèi)劑量給藥來說，在劑量給藥之前用C02麻醉動物，并且從移液管給予一小滴溶液。表6研究設(shè)計(jì)組別123供試化合物劑量給藥途徑供試化合物供試化合物劑供試化合物劑t給藥溶液量給藥體積阿替洛爾劑、mg/kg)(mg/kg)(mg/mL)(mL/kg)化合物BOG102510化合物BIN0.120.0510化合物BIN1.0200.0510化合物B+帕吉林2IN0.120,0510化合物B+帕吉林2IN1.0200.0510化合物AOG5.022.510化合物AIN0.120.0510化合物AIN1.0200.05101在供試化合物給藥前30分鐘，通過口服強(qiáng)飼法以1mL/kg的劑:給藥體積對每只動物給藥阿替洛爾。2以1mg/kg的劑量給藥水平共同給予帕吉林(MAO抑制劑)。表7劑量給藥溶液被分析物組別1,2化合物B化合物A阿替洛爾6,78l陽8目標(biāo)濃度(mg/mL)22022022010:的劑量給藥溶液濃度(mg/mL)2.121.62.221.41,920.08.6樣品收集對于每個(gè)處理組，在劑量給藥之后的10、30和60分鐘收集腦和血漿樣品。將血液樣品置于肝素化的試管中并且以13,000rpm旋轉(zhuǎn)5分鐘。將血漿置于聚乙烯管中并且冷凍(-60至U-8(TC)。將腦樣品也置于冷卻管中并且冷凍(-60至lj-8(TC)。在隨后的處理過程中樣品保持冷凍。分析方法空白腦勻漿制備空白腦勻漿用作標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC制備物的稀釋劑。將兩個(gè)完整的大鼠腦置于50mL離心管中。向其中加入16mL的20:80(v/v)甲醇/水。然后使用VirSonic100超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)將腦均質(zhì)化。重復(fù)這個(gè)操作，直到產(chǎn)生充分的均漿。將每個(gè)勻化產(chǎn)物合并在50mL離心管中并且在-8(TC冷凍，直到用于分析。大鼠腦研究樣品的勻化將腦樣品解凍并且稱重。為每個(gè)樣品添加足夠的甲醇(20%水溶液)達(dá)到4mL/1g腦組織，并且使用VirSonic超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)100(VirTis)進(jìn)行聲處理將混合物勻質(zhì)化。在勻化之后，記錄每個(gè)樣品的體積，并且將樣品在-8(TC冷凍，直到進(jìn)行分析。標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)量控制樣品制備為了測定腦勻漿樣品中的化合物A、化合物B、和阿替洛爾的濃度，分別在空白大鼠腦勻漿或合并的包含肝素鈉作為抗凝劑(anticoagylant)的大鼠血漿中制備標(biāo)準(zhǔn)樣品。所有步驟使用塑料管。通過連續(xù)稀釋制備濃度為1000、500、250、100、50、10、5和1ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)樣品。還制備500、100、和5ng/mL的質(zhì)量控制樣品。單獨(dú)分析化合物B，而化合物A和阿替洛爾被匯合在一起進(jìn)行同時(shí)分析。腦標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)量控制樣品進(jìn)行與供試化合物樣品同樣的處理。樣品提取化合物B在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行腦標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和化合物B的研究樣品的提取。將腦樣品(200pL)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的400ML乙腈(包含10ng/mL尼古丁作為內(nèi)標(biāo))中?；旌系玫降膽腋∫海缓笫褂谜婵者^濾到干凈的96孔收集板中。然后將所得濾液的20(VL等分樣品轉(zhuǎn)移到塑料HPLC小瓶中，用于分析。在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和化合物B的研究樣品的提取。將血漿樣品(5(VL)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的150pL純乙腈(包含10ng/mL尼古丁作為內(nèi)標(biāo))中?；旌系玫降膽腋∫海缓笫褂谜婵者^濾到干凈的96孔收集板中。然后將所得濾液的8(VL等分樣品轉(zhuǎn)移到塑料HPLC小瓶中，用于分析。化合物A和阿替洛爾在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行腦標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和化合物A和阿替洛爾的研究樣品的提取。將腦45樣品(20(VL)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的包含內(nèi)標(biāo)(100ng/mL卩引哚洛爾)的400^L乙腈中?；旌系玫降膽腋∫?，然后使用真空過濾到干凈的96孔收集板中。然后將得到的濾液在氮?dú)庀略?7"C蒸干。將得到的殘余物用200nL水重構(gòu)。然后將樣品混合，離心，并且轉(zhuǎn)移(10(^L)到塑料HPLC小瓶，用于分析。在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和化合物A和阿替洛爾的研究樣品的提取。將腦樣品(5(VL)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的包含內(nèi)標(biāo)(100ng/mLU引哚洛爾)的150pL乙腈中?；旌系玫降膽腋∫海缓笫褂谜婵者^濾到干凈的96孔收集板中。然后將得到的濾液在氮?dú)庀略?7X:蒸干。將得到的殘余物用10(VL水重構(gòu)。然后將樣品混合，離心，并且轉(zhuǎn)移(10(VL)到塑料HPLC小瓶，用于分析。在腦中的方法驗(yàn)證和校準(zhǔn)范圍的擴(kuò)展如上所述在大約200ng/mL-lng/mL的范圍內(nèi)進(jìn)行的預(yù)先研究中預(yù)先驗(yàn)證用于測定腦勻漿中的化合物A和B的方法。對于這項(xiàng)研究，這個(gè)校準(zhǔn)范圍擴(kuò)展到1000ng/mL，并且通過每種供試化合物的高質(zhì)量控制水平的六個(gè)重復(fù)實(shí)驗(yàn)證明這個(gè)更高校準(zhǔn)水平的精確度。在大鼠血漿中進(jìn)行的化合物A和B的部分驗(yàn)證通過了流程中所述的所有驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果化合物B的大多數(shù)腦-血漿比不能確定，因?yàn)樵S多腦樣品低于1ng/mL的定量極限。在口服強(qiáng)飼給藥之后，只可以測定兩個(gè)腦-血漿比，都是在30分鐘時(shí)間點(diǎn)(平均值=0.22)。在有或者沒有帕吉林的存在下以0.1mg/kg鼻內(nèi)給藥之后，所有的腦樣品低于定量極限。在沒有帕吉林存在下以lmg/kg鼻內(nèi)給藥之后，只可以測定兩個(gè)腦-血槳比，都是在10分鐘時(shí)間點(diǎn)(平均值=1.09)。在有帕吉林存在下以lmg/kg鼻內(nèi)給藥之后，在10分鐘時(shí)間點(diǎn)只可以測定兩個(gè)腦-血漿比(平均值=0.89)，在30分鐘時(shí)間點(diǎn)可以測定一個(gè)(0.21)。由于缺乏腦-血漿比，不能確定加入的帕吉林的影響。對照化合物阿替洛爾的腦-血槳比低并且為0.144-0.025。這些低的數(shù)值表明，在研究的有生命部分(in-lifeportion)過程中血腦屏障自始至終得到保持。化合物A的結(jié)果表示在表8中。在將化合物A以5mg/kg口服強(qiáng)飼給藥之后，腦和血漿中的藥物水平在所有的時(shí)間點(diǎn)都是可檢出的。平均的腦-血漿比隨時(shí)間增加，在10、30和60分鐘分別為1.75、2.37禾口3.38。在將化合物A以0.1mg/kg鼻內(nèi)給藥之后，只在三只動物中可以測定腦-血槳比，兩個(gè)在10分鐘的時(shí)間點(diǎn)(平均值=2.21),—個(gè)在30分鐘時(shí)間點(diǎn)(5.52)。在將化合物A以1mg/kg鼻內(nèi)給藥之后，腦和血漿的藥物水平在所有時(shí)間點(diǎn)都是可檢出的。平均的腦-血漿比隨時(shí)間增加，在10、30和60分鐘分別為1.58、4.28和6.40。這些實(shí)驗(yàn)證明了化合物A和B可以鼻內(nèi)給藥的構(gòu)思。對于鼻內(nèi)和口服給藥來說，化合物A在血漿和腦中的暴露比化合物B大得多。對于鼻內(nèi)給藥來說，化合物A的腦-血漿比通常更大，這與口服強(qiáng)飼法給藥相反，特別是在后面的時(shí)間點(diǎn)。試驗(yàn)動物的鼻內(nèi)給藥是以液滴而不是噴霧的形式。預(yù)期在接觸的表面面積方面更接近典型的鼻內(nèi)噴霧的鼻內(nèi)封閉可以實(shí)現(xiàn)更大的血漿和腦暴露。表8化合物A的腦和血漿濃度以及腦-血漿比組別劑量給藥途時(shí)間腦濃度腦重量腦體積腦濃度徑，mg/kg(分鐘)(ng/mL)(g)(mL)(ng/mL)OG,OG,OG,OG:OG,OG:OG,OG,OG:OG:OG:OGOGOG:OG,OG:OGOGOGOGOG:OGOGOGOGOGOGOG10101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010303030606060101010303030606060101010303030606060103.662.973.58BLO(J2.042.231.261.641.192.182.341.041.102.113.34BLOQ2.811.692.311.706.771.979.952.223.942.222.88BLOQ1.31.61.71.81.51.61.81.92.01.71.71.81.81.81.71.81.71.61.71.81.81.91.92.11.81.81.91.86.28.07.87.27.98.99.29.58.18.58.68.68.68.08.68.47.98.18.58.38.99.010.08.18.99.08.417.114.216.6ND9.610.76.087.795.6410.411.45.045.2410.116.0ND13.98.2111.08.1031.99.4547.610.618.210.713.3ND血漿濃度(ng/mL)88.8235184174216278158239234278275133189257507134531265313327249167261319638398523152腦-血漿比0.1930.0600.090ND0.0440.0390.0380.0330.0240.0380.0410.0380.0280.0390.032ND0.0260.0310.0350.0250.1280.0570.1830.0330.0280.0270.026ND平均SD比值0.1140.0700.042NC0.0320.0070.0390.0020.0330.0060.029NC0.0630.0570.0910.0800.0270.0010.025NC4810321033103410351036103710381039104010411042104310445104510461047104810491050105110521053610541055105610571058105910601061106271063OG，OG,OG，OG,OG，OG，OG，OG，OG,OG,OG,OG,OG,OG,OG,OG'OG,OG,OG'OG,OG,OG,OG，OG,OG,OG,OG，OG,OG,OG,OG,OG,10101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010303030606060101010303030606060101010303030606060101010303030.76.34,61.52■45■84■74■05■1716,27■62■1041957557629214■42■94.31,85■25.21■96■23■44■24.76■321.81.81.91.92.21.81.718.58.59.28.910.68.58.546.4512.67.2011.813.68.2610.05.565.496.068.1714.911.518.918.07.6317.59.2610.316.512.811.313.624.620.218.115.56.8310.78.4211.63402583132883543532273142221642482386661035095852224964393514484043913648954736815382743532293640250250400250330390360320250330240340221110370310340350210290370320290370270430270290250300370320.0330.0080.0360.0030.0280德0.0560.0480.0340.0030.0290.0070.0320.0040.0360.0080.0270.0020.0330.0031064OG,10602.531.88.912.24880.0251065OG,10602.471.88.911.93950.0300.0300.0041066OG,10601.801.99.48.722590.03410678OG,10103.811.88.818.36450.0280.0290.0041068OG'10102.431.88.611.93560.0341069OG，10103.941.88.719.07670.0251070OG,10303.221.78.315.44710.0331071OG,10302.091.68.010.23360.0300.0320.0021072OG,10303.051.88.814.74290.0341073OG,10603.511.99.116.94730.0361074OG,10603.311.99.015.63590.0440.0400.0041075OG,10602.931.99.214.23450.041BLOQ:低于定量極限ND:未測定NC:未計(jì)算*以1mg/kg與帕吉林共同給藥實(shí)施例2-4的總結(jié)前述實(shí)施例確定了化合物A[(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺]和B[(E)-位變異構(gòu)煙堿]的如下能力(i)穿過呼吸上皮；(ii)穿過血腦屏障；和(iii)通過鼻內(nèi)給藥途徑建立有利的暴露和腦-血漿比。在實(shí)驗(yàn)動物中，特別是(28)-(4￡)-^甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺通過鼻內(nèi)途徑以不受CYP2D6(常見的藥物代謝酶)活性損害的方式產(chǎn)生非常有利的腦-血漿比。相反，通過鼻內(nèi)給藥產(chǎn)生的有用的(E)-位變異構(gòu)煙堿暴露得到MAO抑制劑共同給藥的幫助。預(yù)期這些鼻內(nèi)實(shí)施例可以很好地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌衬そo藥方法，包括經(jīng)頰和舌下途徑。預(yù)期本文中所述的包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-甲氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其鹽、以及藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的組合物在通過鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下方式給藥時(shí)是有效的藥物。實(shí)施例5:化合物C的腦-血漿比研究目的這項(xiàng)研究的目的是確定化合物5C[(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4_戊烯-2-胺]在Sprague-Dawley大鼠中在口服強(qiáng)飼法或鼻內(nèi)給藥之后的腦-血漿比。研究設(shè)計(jì)和方法材料化合物C[(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺]由Targacept,Inc.(WinstonSalem,NC)供應(yīng)。阿替洛爾得自Sigma陽Aldrich(St.Louis，MO)。動物和劑量給藥溶液在這項(xiàng)研究中使用的動物是Sprague-Dawley大鼠(重約200-400克)，得自HilltopLabAnimals,Scottdale,PA。使用每組九只大鼠的三個(gè)處理組(參見研究設(shè)計(jì)，表9)。在接收時(shí)，將大鼠隨機(jī)指派到處理組并且使之適應(yīng)至少24小時(shí)。將動物每籠最多三只圈養(yǎng)，并且通過籠標(biāo)簽識別。這項(xiàng)研究使用單個(gè)房間。為動物不限量供應(yīng)水和市售的嚙齒動物詞料。在研究之前至少12小時(shí)和研究過程中不給動物供應(yīng)食物，并且在劑量給藥后4小時(shí)恢復(fù)供給。在研究過程中不限量提供水。所有的劑量給藥溶液都是在pH7.4的等滲PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)緩沖液中制備的。通過LC/MS/MS測定劑量給藥溶液濃度。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，在給予供試化合物前30分鐘，通過口服強(qiáng)詞法為每只大鼠給藥10mg/kg劑量的阿替洛爾。供試化合物(化合物C)通過口服強(qiáng)飼法或鼻內(nèi)給藥。對于鼻內(nèi)劑量給藥來說，在劑量給藥之前用C02麻醉動物，并且從移液管給予一個(gè)25^L液滴的溶液。51表9研究設(shè)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在供試化合物給藥前30分鐘，通過口服強(qiáng)飼法以1mL/kg的劑量給藥體積對每只動物給藥阿替洛爾。對于每個(gè)處理組，在劑量給藥之后的10、30和60分鐘收集腦和血漿樣品。將血液樣品置于肝素化的試管中并且以13,000rpm旋轉(zhuǎn)5分鐘。將血漿置于聚乙烯管中并且冷凍(-60到-80。C)。將腦樣品也置于冷卻管中并且冷凍(-60至IJ-8(TC)。在隨后的處理過程中樣品保持冷凍。分析方法空白腦勻漿制備空白腦勻漿用作標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC制備物的稀釋劑。將兩個(gè)完整的大鼠腦置于50mL離心管中。向其中加入16mL的20:80(v/v)甲醇/水。然后使用VirSonic100超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)將腦勻質(zhì)化。重復(fù)這個(gè)操作，直到產(chǎn)生充分的均漿。將每個(gè)勻化產(chǎn)物合并在50mL離心管中并且在-8(TC冷凍，直到用于分析。大鼠腦研究樣品的勻化將腦樣品解凍并且稱重。為每個(gè)樣品添加足夠的甲醇(20%水溶液)達(dá)到4mL/1g腦組織，并且使用VirSonic超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)100(VirTis)進(jìn)行聲處理將混合物勻質(zhì)化。在勻化之后，記錄每個(gè)樣品的體積，并且將樣品在-8(TC冷凍，直到進(jìn)行分析。標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)量控制樣品制備為了測定腦勻漿和血漿樣品中的化合物C和阿替洛爾的濃度，分別在空白大鼠腦勻漿或合并的包含肝素鈉作為抗凝劑的大鼠血漿中制備標(biāo)準(zhǔn)樣品。所有步驟使用塑料管。通過連續(xù)稀釋制備濃度為1000、500、250、100、50、10、5禾卩1ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)樣品。還制備500、100、和5ng/mL的質(zhì)量控制樣品。將化合物C和阿替洛爾合并在一起進(jìn)行同時(shí)分析。腦標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)量控制樣品進(jìn)行與供試化合物樣品同樣的處理。樣品提取化合物C和阿替洛爾在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行腦標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品和化合物C和阿替洛爾的研究樣品的提取。將腦樣品(20(^L)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的包含內(nèi)標(biāo)(IOOng/mL卩引哚洛爾)的400|aL乙腈中。將得到的樣品混合，然后使用真空過濾到干凈的96孔收集板中并且轉(zhuǎn)移(10(VL)到塑料HPLC小瓶，用于分析。在96孔板形式的Quadra96-320型液體處理系統(tǒng)上進(jìn)行血漿標(biāo)準(zhǔn)樣品、質(zhì)量控制樣品、和化合物C和阿替洛爾的研究樣品的提取。將腦樣品(5(^L)加載在96孔板上，然后轉(zhuǎn)移到在Sirocco蛋白質(zhì)沉淀板(WatersCorporation)中的包含內(nèi)標(biāo)(100ng/mL卩引哚洛爾)的150^L乙腈中。將得到的樣品混合，然后使用真空過濾到干凈的96孔收集板中并且轉(zhuǎn)移(10(^L)到塑料HPLC小瓶，用于分析。在腦中的方法驗(yàn)證和校準(zhǔn)范圍的擴(kuò)展在大約1000ng/mL-1ng/mL的范圍內(nèi)部分地驗(yàn)證用于測定腦勻漿中的化合物C的方法。在大鼠血漿中進(jìn)行的化合物C的部分驗(yàn)證通過了流程中所述的所有驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)?；衔顲的結(jié)果所有的樣品包含在可定量范圍內(nèi)的殘余物。分析的結(jié)果顯示在表10中。在口服強(qiáng)飼法給藥5mg/kg之后，在10、30和60分鐘的平均血漿水平分別是312、578和155ng/mL。在10、30和60分鐘，平均腦水平分別是225、1167和571ng/g，腦/血漿比分別為0.80、2.2和3.5。在鼻內(nèi)給藥5mg/kg之后，在10、30和60分鐘的平均血槳水平分別是1463、421和155ng/mL。在10、30和60分鐘，平均腦水平分別是1753、1163和382ng/g，腦/血漿比分別為1.2、2.8和2.4。在鼻內(nèi)給藥1mg/kg之后，在10、30和60分鐘的平均血漿水平分別是250、208和103ng/mL。在10、30和60分鐘，平均腦水平分別是136、95和50ng/g，腦/血漿比分別為2.0、2.8和2.4。如圖7中所示，在劑量給藥5mg/kg劑量后的IO分鐘，鼻內(nèi)給藥的腦水平是口服劑量給藥的腦水平的7.8倍。對于在劑量給藥之后10分鐘的血漿水平觀察到同樣的趨勢，鼻內(nèi)給藥比口服給藥高4.7倍。在30和60分鐘時(shí)間點(diǎn)，兩種途徑的腦和血漿水平相似。在10、30和60分鐘，兩種5mg/kg劑量(鼻內(nèi)/口月艮)的腦-血漿比分別是1.5、1.3和0.7。對照化合物阿替洛爾的腦-血漿比低并且為0.136-0.035。這些低的數(shù)值表明，在研究的有生命部分(in-lifeportion)過程中血腦屏障自始至終得到保持。54表10化合物c的腦和血漿濃度以及腦-血漿比5mg/kg口服劑量__<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>5mg/kg鼻內(nèi)劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>化合物c的結(jié)論鼻內(nèi)吸收到腦和血流中比口服給藥快得多。在10和30分鐘，鼻內(nèi)劑量給藥比口服給藥實(shí)現(xiàn)更高的腦-血漿比。預(yù)期這些鼻內(nèi)實(shí)施例可以很好地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌衬そo藥方法，包括經(jīng)頰和舌下途徑。預(yù)期本文中所述的包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其鹽、以及藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的組合物在通過鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下方式給藥時(shí)是有效的藥物。盡管舉例說明和詳細(xì)描述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但是本發(fā)明不受其限制。提供上面的說明作為本發(fā)明的例證，不應(yīng)將其看作是構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。相反地，改進(jìn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，意在不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)的這些改進(jìn)都被包括在權(quán)利要求范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.用于鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體的組合物。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的羥基苯甲酸鹽。3.權(quán)利要求1或2的組合物，另外包括吸收促進(jìn)劑。4.權(quán)利要求1-3的組合物，另外包括一種或多種賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、表面活性劑、調(diào)味劑、或其混合物。5.權(quán)利要求1-4的組合物，其中所述組合物是液體、液體噴霧劑、微球體、半固體、凝膠、或粉末。6.包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物，其中所述組合物是用于經(jīng)頰或舌下給藥的固體劑型，所述固體劑型在體溫下在口腔中崩解并且任選地可粘附于口腔中的體組織。7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述鹽是羥基苯甲酸鹽。8.權(quán)利要求6或7的組合物，另外包括一種或多種賦形劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、減敏劑、乳化劑、粘膜粘附劑、增溶劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑、離子張力劑、緩沖劑、載體、表面活性劑、調(diào)味劑、或其混合物。9.權(quán)利要求6-8的組合物，其中所述組合物被配制為片劑、丸劑、生物粘附性貼劑、海綿、膜劑、錠劑、硬糖劑、扁囊劑、球體、棒糖劑、碟形結(jié)構(gòu)、或噴霧劑。10.減輕疼痛的方法，包括對有需要的受試者給予有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物。11.權(quán)利要求10的方法，其中疼痛的類型為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、女性特異性疼痛、術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛、或癌癥疼痛。12.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、延遲其進(jìn)展或預(yù)防其發(fā)病的方法，包括對有需要的受試者給予有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥與正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變有關(guān)。14.權(quán)利要求12或13的方法，其中所述病癥是誦讀困難、帕金森綜合征、帕金森病、皮克病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動功能亢進(jìn)、進(jìn)行性核上麻痹、克-雅病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、情緒激動爆發(fā)、圖雷特多綜合征、孤獨(dú)癥、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、萊維體癡呆、HIV-癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、AIDS癡呆綜合癥、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、或精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。15.權(quán)利要求12或13的方法，其中所述病癥是輕度到中度的阿爾茨海默型癡呆、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、精神分裂癥、或精神分裂癥中的認(rèn)知障礙。16.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物用于生產(chǎn)用于減輕疼痛的藥物的用途。17.權(quán)利要求16的用途，其中所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、女性特異性疼痛、術(shù)后疼痛、炎癥性疼痛、或癌癥疼痛。18.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物用于生產(chǎn)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、延遲其進(jìn)展、或預(yù)防其發(fā)病的藥物的用途。19.權(quán)利要求18的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥與正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變有關(guān)。20.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述病癥是誦讀困難、帕金森綜合征、帕金森病、皮克病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動功能亢進(jìn)、進(jìn)行性核上麻痹、克-雅病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐癥、雙相性精神障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、情緒激動爆發(fā)、圖雷特多綜合征、孤獨(dú)癥、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、萊維體癡呆、HIV-癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、AIDS癡呆綜合癥、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、或精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷。21.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述病癥是輕度到中度的阿爾茨海默型癡呆、注意缺陷癥、注意缺陷多動癥、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的記憶損傷、精神分裂癥、或精神分裂癥中的認(rèn)知障礙。全文摘要本發(fā)明一般地涉及用于位變異構(gòu)煙堿類似物的鼻內(nèi)、經(jīng)頰或舌下給藥的藥物組合物。文檔編號A61K9/00GK101636147SQ200880008454公開日2010年1月27日申請日期2008年1月22日優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日發(fā)明者加里·莫里斯·杜爾,大衛(wèi)·摩爾,梅魯阿納·本謝里夫,沙龍·來·萊奇沃思,約翰·W·詹姆斯申請人:塔加西普特公司