專利名稱：：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作為具有結(jié)合的5-羥色胺重吸...的制作方法l-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基l哌嗪作為具有結(jié)合的5-羥色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的^fb合物用于治療疼痛或與睡眠和i人知有關(guān)的抑郁殘留癥狀
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：化合物l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌噪公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO03/029232中。據(jù)說(shuō)該化合物是5-羥色胺運(yùn)載體的抑制劑，對(duì)5-羥色胺受體2C(5-HT2c)具有親和性，因而可用于治療情感障礙，比如抑郁和焦慮。然而，如在實(shí)施例中所示，所述化合物具有較寬的藥理學(xué)特征，其使得該化合物也用于治療其它疾病。該藥理學(xué)特征以及所述化合物用于治療其它疾病的用途也被公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2007/144005中。疼痛的感覺(jué)比直接將來(lái)自身體受損部位的信號(hào)傳送至腦中的特異性受體更復(fù)雜，其中感決的疼痛與損傷成比例。相反，對(duì)外周組織的損害和神經(jīng)的損傷可能引起參與影響繼發(fā)疼痛感受性的痛覺(jué)的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化。這種神經(jīng)塑性(neuroplasticity)可以31起響應(yīng)長(zhǎng)期有害刺激的中樞致敏，其可以本身表現(xiàn)為例如慢性疼痛，即甚至在有害刺激停止之后，疼痛的感覺(jué)仍然存在，或者表現(xiàn)為痛覺(jué)過(guò)敏，即對(duì)通常引起疼痛的刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。關(guān)于這點(diǎn)的更難解和鮮明的(dramatic)實(shí)例是"幻肢綜合征"，即在截肢之前存在于肢體中的持續(xù)性疼痛。對(duì)于中樞神經(jīng)塑性和疼痛的最新綜述參見(jiàn)Melzack等人的^w.W.KJcac/.Sd，933,157-174,2001。慢性疼痛，比如神經(jīng)性疼痛與其它類型的疼痛，例如軀體痛或內(nèi)臟痛的表現(xiàn)本身不同。該疼痛通常描述為射痛、灼痛、針刺感、麻木或刺痛。神經(jīng)性疼痛的常見(jiàn)原因包括酒精中毒、截肢、背部、腿部和髖部疾病、化療、糖尿病、HIV、多發(fā)性硬化癥、脊柱外科手術(shù)和帶狀皰滲病毒感染。慢性疼痛的中樞組元(centralcomponent)可以解釋為什么慢性疼痛比如例如神經(jīng)性疼痛通常對(duì)傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥比如非類固醇抗炎藥(NSAIDS)和阿片類鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)差。由阿米替林(amitryline)代表的三環(huán)抗抑郁藥(TCA)成為了用于治療神經(jīng)性疼痛標(biāo)準(zhǔn)物，據(jù)認(rèn)為其作用是通過(guò)對(duì)5-羥色胺運(yùn)載體和去曱腎上腺素運(yùn)載體的復(fù)合抑制作用介導(dǎo)的[ClinTher"26,951-979,2004]。新近，臨床上已經(jīng)使用對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收兩者具有抑制作用的所謂的雙重作用抗抑郁劑來(lái)治療神經(jīng)性疼痛[//wma"尸^c/w;/u^m.,19，S21-S25，2004]。雙重作用抗抑郁劑的實(shí)例為文拉法辛和度洛西汀，這類抗抑郁劑通常稱為SNRI。關(guān)于對(duì)神經(jīng)性疼痛使用5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)的數(shù)據(jù)很少，但是通常提出其具有的作用有限[^w.C//w.尸/mrmaco/,96,399-409,2005]。實(shí)際上，假設(shè)SSRI自身只具有弱的抗傷害性疼痛作用，但是對(duì)5-羥色胺運(yùn)載體的抑制增強(qiáng)了去曱腎上腺素重吸收抑制的抗傷害性疼痛作用。這一主張得到了對(duì)22只動(dòng)物和五個(gè)人類研究的評(píng)價(jià)的支持，所述研究表明與去曱腎上腺素重吸收抑制劑相比，SNRI具有更強(qiáng)的抗傷害性疼痛作用，其再次優(yōu)于SSRI4，310-316,2000]。然而，使用三環(huán)抗抑郁藥伴有已知的抗膽堿能藥副作用，比如例如困<巻、焦慮、坐立不安和認(rèn)知困難及記憶困難。因此，本領(lǐng)域存在發(fā)現(xiàn)治療疼痛的可選擇方法的需要。接受抗抑郁劑比如例如SSRI的抑郁患者通常在某一方面僅僅部分地對(duì)治療有反應(yīng)，癥狀特別是關(guān)于睡眠和認(rèn)知的癥狀仍然存在[/.c—to扁co/"20(3),29-34,2006]。這些殘留癥狀(residualsymptoms)增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且使患者整體失調(diào)。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基(sulfanyl))-苯基哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物1)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及l(fā)-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌"秦和其可藥用酸加成鹽在制備治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及l(fā)-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽，用于治療疼痛或抑郁的殘留癥狀。附圖4圖1:化合物I的晶體堿的XRPD。圖2:化合物I的a型氬溴酸鹽的XRPD。圖3:化合物I的|3型氫溴酸鹽的XRPD。圖4:化合物I的y型氬溴酸鹽的XRPD。圖5:化合物I的氫溴酸鹽半水合物的XRPD。圖6:化合物I的乙酸乙酯溶劑化物和a型氬溴酸鹽的混合物的XRPD。圖7:化合物I的鹽酸鹽的XRPD。圖8:化合物I的鹽酸鹽一水合物的XRPD。圖9:化合物I的曱磺酸鹽的XRPD。圖10:化合物I的富馬酸鹽的XRPD。圖11:化合物I的馬來(lái)酸鹽的XRPD。圖12:化合物I的內(nèi)消旋-酒石酸鹽的XRPD。圖13:化合物I的L-(+)-酒石酸鹽的XRPD。圖14:化合物I的D-(-)-酒石酸鹽的XRPD。圖15:化合物I的硫酸鹽的XRPD。圖16:化合物I的磷酸鹽的XRPD。圖17:化合物I的硝酸鹽的XRPD。圖18:化合物i在真皮內(nèi)福爾馬林試驗(yàn)中的作用。x軸顯示給藥化合物的量；Y軸顯示舔爪所花費(fèi)的時(shí)間(秒)。圖18a:在0-5分鐘期間的響應(yīng)；圖18b:在20-30分鐘期間的響應(yīng)。圖19a:在給藥l-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時(shí)，自由運(yùn)動(dòng)大鼠的前額葉皮層中細(xì)胞外乙酰膽堿的水平。圖19b:在給藥l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時(shí)，自由運(yùn)動(dòng)大鼠的腹側(cè)海馬中細(xì)胞外乙酰膽堿的水平。圖20:當(dāng)在獲得(acquisition)前60分鐘給藥時(shí)，l畫(huà)[2-(2,4畫(huà)二曱基苯基;s危烷基)苯基]派，秦HBr鹽對(duì)Spmgue-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在對(duì)足部電擊US之前的58秒適應(yīng)時(shí)間(電擊前獲得)對(duì)凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測(cè)量?jī)鼋Y(jié)行為(保持試驗(yàn))(黑色柱)。圖21:當(dāng)在保持試驗(yàn)前1小時(shí)給藥時(shí)，l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對(duì)Spmgue-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在對(duì)足部電擊US之前的58秒期間(獲得)對(duì)凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測(cè)量?jī)鼋Y(jié)行為(保持試驗(yàn))(黑色柱)。圖22:當(dāng)在獲得后立即給藥時(shí)，l-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對(duì)Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在對(duì)足部進(jìn)行電擊US之前的58秒期間(電擊前獲得)對(duì)凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測(cè)量?jī)鼋Y(jié)行為(保持試驗(yàn))(黑色柱)。圖23:安慰劑組、5mg和10mg化合物I(HBr鹽)組經(jīng)過(guò)6周的HAM-D等級(jí)項(xiàng)目4(入睡困難(InsomniaEarly))的變化。每組有約100名患者。圖24:安慰劑組、5mg和10mg化合物I(HBr鹽)組經(jīng)過(guò)6周的HAM-D等級(jí)項(xiàng)目5(睡眠不深(InsomniaMiddle))的變化。每組有約100名患者。圖25:安慰劑組、5mg和10mg化合物I(HBr鹽)組經(jīng)過(guò)6周的HAM-D等級(jí)項(xiàng)目6(早醒(InsomniaLate))的變化。每組有約100名患者。圖26:化合物I對(duì)大鼠慢性壓迫性損傷模型的縮足閾值(withdrawalthreshold)的4乍用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及l(fā)-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I)的用途。l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的結(jié)構(gòu)為在一個(gè)實(shí)施方案中，所述可藥用酸加成鹽為無(wú)毒性酸的酸加成鹽。所述鹽包括由下述有機(jī)酸制成的那些比如馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、二亞曱基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶堿乙酸以及8-卣茶堿例如8-溴茶堿。所述鹽也可以由下述無(wú)機(jī)鹽制成比如鹽酸、氬溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。特別地提及由下述酸制成的曱磺酸、馬來(lái)酸、富馬酸、內(nèi)消旋酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞磷酸和硝酸。清楚地提及氬溴酸鹽?？诜┬?，特別是片劑通常是患者和醫(yī)師優(yōu)選的，因?yàn)槠湟子诮o藥和由此形成的更好的順應(yīng)性。對(duì)于片劑而言，優(yōu)選的活性成分是晶體。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I是晶體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所用的晶體是溶劑化物，即，其中溶劑分子形成了晶體結(jié)構(gòu)的部分。所述溶劑化物可以由水形成，而在這樣情況下，所述溶劑化物通常被稱為水合物?？蛇x地，所述溶劑化物可以由其它溶劑比如例如乙醇、丙酮或乙酸乙酯形成。溶劑化物的精確量通常取決于多種條件。例如，當(dāng)溫度升高或當(dāng)相對(duì)濕度降低時(shí)，水合物典型地失水。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物I是非溶劑化的晶體。當(dāng)將某些化合物暴露于潮濕環(huán)境中時(shí)，其是吸濕性的，即吸收水。吸濕性通常被認(rèn)為是存在于藥物制劑，特別是干制劑比如片劑中的化合物的不期望的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有低吸濕性的晶體的用途。對(duì)于使用晶體活性成分的口服劑型而言，如果所述晶體是定義明確的，則其是有利的。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"定義明確的(well-defined)"特別地指化學(xué)計(jì)量是定義明確的，即形成鹽的離子之間的比例是小的整數(shù)之間的比例，比如l:l、1:2、2:1、1:1:1等。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I形成定義明確的晶體。晶體化合物I可以以多于一種的形式存在，即它們可以以多晶型形式存在。如果化合物可以以多于一種的形式存在，則形成多晶型形式。本發(fā)明旨在涵蓋如純化合物或如其混合物的所有這樣的多晶型形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是純化形式。術(shù)語(yǔ)"純化形式"是指所述化合物基本上不含其它化合物或其他形式的相同化合物，視情況而定。7在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物I的晶體鹽的用途，所述化合物的XRDP如圖1-17所示，特別是圖2、3、4和5。下表顯示了化合物I的主要XRDP反射(reflections)。選擇的X-射線峰值位置(。2e)，所有值+-0.1。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>例如，如圖2-5所證實(shí)的，本發(fā)明的化合物(在此情況下是氫溴酸鹽)，可以以多種形式存在，即多晶型。所述多晶型形式具有不同性質(zhì)，如實(shí)施例所示。如由較高DSC熔點(diǎn)和較低的溶解性證實(shí)的，p型氫溴酸鹽是更穩(wěn)定的。而且，P型具有吸引人的低吸濕性和溶解度的組合，這使得該化合物特別適于制備片劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供l-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)-苯基哌嗪，其具有在約6.89、9.73、13,78和14.62(。26)的XRDP反射，具體的XRPD如圖3所示?；钚猿煞值娜芙舛葘?duì)于劑型的選擇也是有重要意義的，因?yàn)槠鋵?duì)于生物利用度具有直接影響。對(duì)于口服劑型，較高溶解度的活性成分通常被認(rèn)為是有利的，因?yàn)樗黾恿松锢枚??；衔颕的藥理學(xué)特征提供在實(shí)施例中，但是可以概括如下?；衔颕是5-羥色胺運(yùn)載體的抑制劑，其拮抗5-羥色胺受體3(5-HT3)，并且其是5-羥色胺受體1A(5-HT")的部分激動(dòng)劑。實(shí)施例14和17中報(bào)道的數(shù)據(jù)表明化合物I在治療疼痛中有用，并且它們甚至可以具有鎮(zhèn)痛作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疼痛是慢性疼痛，包括幻肢痛、神經(jīng)性疼痛、糖尿病神經(jīng)病變、皰滲后神經(jīng)痛(PHN)、腕管綜合征(CTS)、HIV神經(jīng)病變、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CPRS)、三叉神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)性疼痛、外科手術(shù)(例如術(shù)后鎮(zhèn)痛)、糖尿病血管并發(fā)癥、毛細(xì)血管抵抗、與胰島炎相關(guān)的糖尿病癥狀、與月經(jīng)有關(guān)的疼痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、三叉神經(jīng)痛、顳頜關(guān)節(jié)綜合征、肌筋膜疼痛、肌肉損傷、纖維肌痛綜合征、骨和關(guān)節(jié)痛(骨關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、與燒傷有關(guān)的創(chuàng)傷引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和水腫、由于骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的扭傷或骨折疼痛、骨質(zhì)疏松癥、骨轉(zhuǎn)移或未知的原因、痛風(fēng)、纖維組織炎、肌筋膜疼痛、胸部出口綜合征、上背疼痛或下背疼痛(其中背部疼痛由系統(tǒng)性、局部或原發(fā)性脊柱疾病(神經(jīng)根病)引起)、骨盆痛、心臟性胸痛、非心臟性胸痛、脊髓損傷(SCI)相關(guān)的疼痛、中樞性中風(fēng)后疼痛、癌癥神經(jīng)病變、AIDS疼痛、鐮狀細(xì)胞疼痛或老年疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛是腸應(yīng)激綜合征(IBS)。一部分患有嚴(yán)重抑郁性障礙的患者在一定意義上響應(yīng)用例如SSRI治療，它們改善了臨床相應(yīng)的等級(jí)，比如HAMD或MADRS,但是其中其它癥狀，比如i人知和/或睡眠癥狀仍保持。在本說(shuō)明書(shū)中，這些患者被認(rèn)為是患有具有殘留癥狀的抑郁。認(rèn)知癥狀包括認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域的衰退，所述認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域例如工作記憶、注意力和警覺(jué)性、語(yǔ)言學(xué)習(xí)和記憶、一見(jiàn)覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶、推理和問(wèn)題解決例如執(zhí)行功能、處理速度和/或社會(huì)認(rèn)知。特別地，認(rèn)知癥狀可以表現(xiàn)為缺乏注意力、思維瓦解(disorganizedthinking)、思維緩慢、理解困難、注意力集中困難、解決問(wèn)題的能力損傷、記憶力差、思想表達(dá)困難和/或難以使思想、感情和行為一體化、或難以消除無(wú)關(guān)的思想。如實(shí)施例15所示，化合物I導(dǎo)致大鼠的前額葉皮層和腹側(cè)海馬中的乙酰膽堿的胞外水平增加。期望這些臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療認(rèn)知缺損的臨床效果，參見(jiàn)，在治療認(rèn)知缺損例如阿爾茨海默病中使用乙?；憠A脂酶抑制劑。對(duì)這一立場(chǎng)的進(jìn)一步支持可以在實(shí)施例16中找到，其中所得數(shù)據(jù)表明化合物I增強(qiáng)了大鼠的關(guān)聯(lián)性記憶(contextualmemory)?？傊?，對(duì)大鼠的乙酰膽堿水平和記憶力的作用強(qiáng)烈地表明化合物I對(duì)認(rèn)知缺損具有有利的作用。因此，認(rèn)為化合物I可特別地用于治療具有殘留癥狀，特別是具有與認(rèn)知相關(guān)的殘留癥狀的抑郁。在患者的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)使用作為臨床終點(diǎn)的HAM-D(用于抑郁的漢密頓抑郁癥等級(jí)量表(HamiltonRatingScale))測(cè)試了化合物I。所述HAM-D量表可以利用24個(gè)項(xiàng)目調(diào)查表來(lái)用于評(píng)價(jià)患者抑郁的嚴(yán)重性。所述量表的項(xiàng)目4、5和6涉及患者怎樣睡覺(jué)，即是否易于入睡(入睡困難)、患者是否在夜間醒來(lái)(睡眠不深)和患者是否在清早醒來(lái)(早醒)。將所述化合物以每日5和10mg相對(duì)于安慰劑進(jìn)4于測(cè)試，每組(arm)大約100名患者。圖23-25中的數(shù)據(jù)清楚地顯示出化合物I引起睡眠模式大的劑量依賴性改善，其優(yōu)于安慰劑所提供的。因此，化合物I被認(rèn)為在治療具有殘留癥狀，特別是涉及睡眠的殘留癥狀的抑郁中特別有用。眾所周知睡眠障礙是大多數(shù)抗抑郁藥的一般副作用。特別地，據(jù)報(bào)道SSRI和抑制去曱腎上腺素運(yùn)載體的化合物引起關(guān)于睡眠引發(fā)和維持的問(wèn)題，也經(jīng)常報(bào)道其引起關(guān)于失眠的問(wèn)題[/"tC/!'".P^cA;/^rw.,21(suppl1),S25-S29,2006]。其它報(bào)道了這樣的化合物引起REM睡眠抑制、睡眠等^寺時(shí)間增加、睡眠效率降^氐、夜間喚醒增多和睡眠石皮石爭(zhēng)(fragmentation)[Z/wm.i^少c/opAarm.C7^z.五義;？.，20,533-559，2005]。因此，令人驚奇的結(jié)果是給藥化合物I沒(méi)有不利的睡眠作用，但事實(shí)上提供了睡眠模式的改善。眾所周知，用一般的抗抑制劑特別是SSRI進(jìn)行治療可能與性功能障礙有關(guān)，而這經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致治療停止。多達(dá)30-70%的使用SSRI的患者報(bào)道了性功能缺陷[丄C/^.尸^c/l,66,844-848,2005],所述缺陷包括性欲降低，性高潮延遲、降低或缺乏，性喚起減少和勃起功能障礙。在臨床試驗(yàn)中，總共114名健康受試者暴露于化合物I;在這114名受試者中，只有1名受試者報(bào)道了性功能障礙。這些數(shù)據(jù)表明使用化合物I的臨床介入令人吃驚地幾乎與性功能缺陷無(wú)關(guān)。這一概念進(jìn)一步得到了在患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的支持。上述在患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也獲得了患者報(bào)道的性方面的副作用。下表顯示了報(bào)道指定類型的性相關(guān)副作用的患者數(shù)量。10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述結(jié)果表明化合物I的性副作用與安慰劑類似，因此，其比抗抑郁藥特別是SSRI通?？深A(yù)期的要好的多。因此，包括給藥化合物I的臨床介入被認(rèn)為對(duì)于患者特別有益，因?yàn)榕c包括給藥SSRI的臨床介入相比，性相關(guān)不良事件得以減少(或者，甚至不存在)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的方法，該方法包括給藥需要其的患者治療有效量的2-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌。秦及其可藥用酸加成鹽(化合物1)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者被診斷患有上述疾病。如本文使用的化合物的"治療有效量"指在包括給藥所述化合物的治療介入中，足以治愈、減緩或部分抑制所給疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。將足夠達(dá)到上述目的的量定義為"治療有效量"。用于各目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴(yán)重性，以及受試者的重量和總體狀況。應(yīng)當(dāng)理解，可以采用常規(guī)的試驗(yàn)，通過(guò)構(gòu)建值的矩陣并測(cè)試矩陣中不同的點(diǎn)確定合適的劑量，這些技術(shù)全都在經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的醫(yī)師的普通技術(shù)之內(nèi)。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療，，和"處理"指對(duì)患者進(jìn)行管理和護(hù)理以達(dá)到抗擊病癥比如疾病或紊亂的目的。該術(shù)語(yǔ)指包括對(duì)于患者遭受的給定病癥的廣譜的治療，比如給藥所述活性化合物以減輕所述癥狀或并發(fā)癥，延遲疾病、紊亂或病癥的發(fā)展，減輕或緩解所述癥狀和并發(fā)癥，和/或治愈或消除疾病、紊亂或病癥以及預(yù)防所述病癥，其中預(yù)防應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)患者進(jìn)行管理和護(hù)理以達(dá)到4氏抗疾病、病癥或紊亂的目的，其包括給藥所述活性化合物以預(yù)防所述癥狀或并發(fā)癥的發(fā)病。然而，兩個(gè)獨(dú)立的方面。4寺治療的患者優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類。典型地，本發(fā)明的治療將涉及每日給藥化合物I。這可以包括每曰一次給藥、每日兩次給藥或甚至更頻繁地給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌溱及其可藥用酸加成鹽(化合物I)在制備用于治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及l(fā)-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌嗓及其可藥用酸加成鹽(化合物1)，用于治療疼痛或抑郁的殘留癥狀。本發(fā)明的藥物制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。特別提及的是片劑，其可以通過(guò)如下方法制備將活性成分與普通助劑和/或稀釋劑混合，接著在常規(guī)壓片機(jī)中壓制該混合物。助劑或稀釋劑的實(shí)例包括無(wú)水磷酸氫鈣、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、甘露醇、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等?？梢允褂猛ǔＳ糜谶@樣的目的的任何其它助劑或添加劑，比如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，前提是它們與所述活性成分相容。可以通過(guò)以下方法來(lái)制備用于注射的溶液將活性成分和可行的添加劑溶解在用于注射的部分溶劑中，所述溶劑優(yōu)選無(wú)菌水，將該溶液調(diào)節(jié)至期望的體積，將該溶液滅菌，并填充在合適的安瓿或小瓶中。可以加入本領(lǐng)域通常所用的任何合適的添加劑，比如張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧劑等。本發(fā)明的藥物組合物或根據(jù)本發(fā)明制備的那些物質(zhì)可以通過(guò)任何合適的途徑給藥，例如以片劑、膠嚢、粉劑、糖漿劑等形式口服給藥，或者以注射用溶液形式腸胃外給藥。為了制備這樣的組合物，可以使用本領(lǐng)域眾所周知的方法，并且可以使用本領(lǐng)域通常使用的任何可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或其它添加劑。方便地，化合物I以單位劑型給藥，所述單位劑型包含約1至50mg量的所述化合物。據(jù)信，根據(jù)5-HT3活性的濃度依賴情況來(lái)設(shè)定上限。總?cè)談┝客ǔ榧sl-20mg，比如約l至10mg,約5-10mg,約10-20mg或約10-15mg的本發(fā)明的化合物。特別提及的是日劑量l、2.5、5、10、15或20mg。包括化合物I的片劑可以方便地通過(guò)濕法制粒來(lái)制備。使用該方法，共混干固體(活性成分、填充劑、粘合劑等)，用水或另外的潤(rùn)濕劑(例如乙醇)潤(rùn)濕，并將該潤(rùn)濕的固體制成凝聚物或顆粒劑。繼續(xù)潤(rùn)濕制丸塊，直到獲得期望的均勻的粒徑，此時(shí)干燥該制粒產(chǎn)物。典型地，在高剪切混合機(jī)中將化合物I、乳糖一水合物、玉米淀粉和共聚維酮(copovidone)與水混合。在顆粒形成之后，可以在具有合適的篩目的篩網(wǎng)中過(guò)篩這些顆粒，并干燥。接著，將得到的干燥顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧曱纖維素(croscarmellose)鈉和硬脂酸鎂混合，之后壓制成片?？蛇x地，可以使用甘露醇、玉米淀粉和共聚維酮實(shí)現(xiàn)化合物I的濕法制粒，將該顆粒與微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，之后壓制成片劑?？蛇x地，可以通過(guò)使用無(wú)水磷酸氬4丐、玉米淀粉和共聚維酮實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的化合物的濕法制粒，將該顆粒與微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉(A型)、滑石和硬脂酸鎂混合，之后壓制成片劑。共聚維酮是PVP-VA共聚物?？梢匀缭赪O2003/029232中公開(kāi)的方法制備化合物I的游離石咸。本發(fā)明的鹽可以通過(guò)如下方法制備將游離堿溶解在合適的溶劑中，加入相應(yīng)的酸，之后沉淀。沉淀可以通過(guò)加入第二溶劑和/或蒸發(fā)和/或冷卻實(shí)現(xiàn)。可選地，本發(fā)明的游離石威和本發(fā)明最終的化合物可以以如在WO2007/144005中描述的鈀催化反應(yīng)合成。無(wú)論本文的其它地方是否任意分別地提供了并入具體的文獻(xiàn)，但是在此將本文引用的包括出版物、專利申請(qǐng)和專利的所有參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都以引用的方式引入本文，其引入程度如同將每篇文件單獨(dú)明確地指出以引用的方式引入和全文在此列出(法律所允許的最大程度)一樣。除非本文另有說(shuō)明或與上下文明顯矛盾，在描述本發(fā)明的內(nèi)容中所使用的術(shù)語(yǔ)"a"、"an"和"所述(the)"及類似的指示詞應(yīng)解釋為同時(shí)涵蓋了單數(shù)和復(fù)數(shù)。例如，除非另有說(shuō)明，詞語(yǔ)"化合物"應(yīng)理解為是指本發(fā)明的各種化合物或特別描述的方面。除非另有說(shuō)明，本文提供的所有精確值均表示相應(yīng)近似值(例如，相對(duì)于具體因素而提供的所有精確的示例值或測(cè)量值可以被認(rèn)為也提供了相應(yīng)的近似測(cè)量結(jié)果，在合適的情況下，該值以"約"來(lái)修飾)。除非另有說(shuō)明或與上下文明顯矛盾，關(guān)于各個(gè)要素在本文中使用術(shù)語(yǔ)比如"包括"、"具有"、"包含"或"含有"對(duì)本發(fā)明的任一方面或方面的說(shuō)明是指對(duì)本發(fā)明的類似方面或方面的"由...組成"、"基本上由...組成"或"基本上包括"一個(gè)或多個(gè)具體要素的描述提供了支持(例如，如包括具體要素的本文描述的組合物應(yīng)當(dāng)理解為還可以描述為由那些要素組成的組合物，除非另有說(shuō)明或與上下文明顯矛盾)。實(shí)施例分析方法iHNMR光譜:是在BrukerAvanceDRX500裝置中，在500.13MHz下記錄的。使用二甲亞砜(99.8。/oD)作為溶劑，并使用四曱基硅烷(TMS)作為內(nèi)部參照標(biāo)準(zhǔn)。熔點(diǎn):是使用差示掃描量熱法(DSC)來(lái)測(cè)量的。使用的設(shè)備為TA-InstrumentsDSC-Q1000,在57分鐘下校準(zhǔn)，得到作為起始值的熔點(diǎn)。在氮?dú)饬飨?，在非?yán)格密封的盤中以57分鐘加熱約2mg的樣品。熱重分析(TGA):<吏用TA-instrumentsTGA-Q500進(jìn)行用于測(cè)定干物質(zhì)中溶劑/水含量的熱重分析。在氮?dú)饬飨?，在開(kāi)口鍋中以107分鐘加熱1-10mg的樣品。X射線粉末書(shū)f射圖:在PANalyticalX'PertPROX射線衍射儀上，使用CuKal輻射進(jìn)行X射線粉末衍射圖。使用X'celerator檢測(cè)器，在20范圍5-40°下以反射才莫式測(cè)定樣品。實(shí)施例1體外受體藥理學(xué)大鼠5-羥色胺運(yùn)載體IC5()5.3nM(阻斷5-HT的吸收)人5-羥色胺運(yùn)載體IC5o40nM(阻斷5-HT的吸收)人5-HT認(rèn)受體使用部分激動(dòng)劑的Ki40nM(功效為85%)大鼠5-HT3受體IC5o0.2nM(在功能測(cè)定中有拮抗作用)人5-HT3A受體IC5Q約20nM(在功能測(cè)定中有拮抗作用)。在較高的濃度下，所述化合物顯示出激動(dòng)劑活性，ED5o為2.1pM。在體外結(jié)合測(cè)定中，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出與人5HT3受體具有高親和性(Ki4.5nM)。實(shí)施例2a化合物I的游離堿的制備用100ml3MNaOH和100ml乙酸乙酯的攪拌混合物處理10克的14l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌溱氫溴化物10分鐘。分離有機(jī)相，用100ml15y。-wtNaCl(水溶液)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到7.7克(98%)呈澄清無(wú)色油狀物的化合物I的堿。NMR與結(jié)構(gòu)符合。實(shí)施例2b化合物I的晶體堿的制備用70ml的乙腈處理3.0克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌。秦?zé)o色油狀物，并加熱至回流。過(guò)濾幾乎澄清的溶液，將該澄清的濾液自然地冷卻，通過(guò)該:操作，在過(guò)濾后不久開(kāi)始沉淀。在室溫(22。C)，攪拌該混合物2小時(shí)，過(guò)濾分離產(chǎn)物，并在真空中干燥(40。C)過(guò)夜。分離呈白色固體的晶體堿2.7克(90%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析72.40%C，9.28%N,7.58%11(理論值72.26%C,9.36%N,7.42%H)實(shí)施例2c化合物I的晶體堿的表征如在實(shí)施例2b中制備的堿為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖1。其熔點(diǎn)為~117°C。其為非吸濕性的，并且具有的水溶解度為0.1mg/ml。實(shí)施例3a化合物I的a型氫溴酸鹽的制備將2.0克的l-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪溶于30ml熱的乙酸乙酯中，并加入0.73ml的48%-wtHBr(水溶液)。該加入操作引起形成濃(thick)漿液，且為了適于攪拌，加入另外10ml的乙酸乙酯。在室溫下攪拌該漿液1小時(shí)。過(guò)濾，并在真空中干燥(20。C)過(guò)夜，得到2.0克呈白色固體的產(chǎn)物(80。/o)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析57.05%C,7.18%N,6.16%H(1:1鹽的理論值56.99%C,7.39%N，6.11%H)實(shí)施例3b化合物I的a型氫溴化物的表征如在實(shí)施例3a中制備的a型氫溴化物為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖2。其具有的熔點(diǎn)為~226°C。當(dāng)將該物質(zhì)暴露于相對(duì)濕度高的環(huán)境中時(shí)，其吸收約0.3%的水，并且其具有的水溶解度為2mg/ml。實(shí)施例3c化合物I的B型氫溴酸鹽的制備將49.5克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪無(wú)色油狀物溶500ml的乙酸乙酯中，并加入18.5ml的48%-wtHBr(水溶液)。該加入操作引起形成濃的漿液，將其在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾并在真空中干燥(50。C)過(guò)夜，得到29.6克呈白色固體的產(chǎn)物(47%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析56.86%C,7.35%N,6.24%H(1:1鹽的理論值56.99%C,7.39%N,6.11%H)。實(shí)施例3d化合物I的B型氫溴化物的表征如在實(shí)施例3c中制備的(3型氫溴化物為晶體(XRPD)，參見(jiàn)圖3。其具有的熔點(diǎn)為~231°C。當(dāng)將該物質(zhì)暴露于高相對(duì)濕度下時(shí)，其吸收約0.6%的水，并且其具有的水溶解度為1.2mg/ml。實(shí)施例3e化合物I的y型氫溴酸鹽的制備將1g的如實(shí)施例4a制備的l-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌，秦氫溴化物加入20ml的水中，并加熱至85。C。所述溶液幾乎是澄清的。加入l滴HBr使其澄清。加入HBr，直到觀察到濁點(diǎn)。將該溶液冷卻至室溫并干燥。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析56.63%C,7.18%N,6.21%H(1:1鹽的理論值56.99%C,7.39%N,6.11%H)。實(shí)施例3f化合物I的y型氫溴化物的表征如在實(shí)施例3e中制備的氬溴化物為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖4。DSC曲線顯示在約IO(TC發(fā)生了一些熱事件；晶型可能發(fā)生了改變。然后，其在約220。C熔融。當(dāng)將其暴露于高相對(duì)濕度下時(shí)，其吸收約4.5%的水，而在30。/。RH和室溫下，其吸收約2%的水。實(shí)施例3g化合物I的氫溴化物水合物的制備將1.4克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油狀物加入20ml的水中，并加熱至60°C。使用48%的HBr調(diào)節(jié)pH至1。將該溶液冷卻至室溫并干燥。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析55.21%.C，7.16%N,6.34%H(1:1鹽半水合物的理論值55.68%C,7.21%N,6.23%H)。實(shí)施例3h化合物I的氬溴化物半水合物的表征如在實(shí)施例3g中制備的水合物為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖5。水的含量主要依賴于相對(duì)濕度。在室溫和95%RH下，水的含量為約3.7%。通過(guò)加熱至約100。C進(jìn)^于脫水。實(shí)施例3i化合物I的氬溴酸鹽的乙酸乙酯溶劑化物的制備將0.9克的l-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油狀物溶于35ml的乙酸乙酯中，并加入0.5ml的48%-wtHBr(水溶液)。該加入4乘作引起形成了濃漿液，將其在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，并先用30ml的乙醚洗滌，接著在真空中干燥(50。C)過(guò)夜，得到1.0克的l-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌溱HBrEtOAc溶劑化物(65%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析56.19%C,6.60%N,6.56。/。H(如通過(guò)TGA和KF測(cè)定，在對(duì)于8%的乙酸乙酯和0.5%的水才交正時(shí)的1:1鹽的理論值56.51%C,6.76%N，6.38%H)。實(shí)施例3i化合物I的氬溴化物的乙酸乙酯溶劑化物的表征如在實(shí)施例3i中制備的乙酸乙酯溶劑化物為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖6。該批料包含所述溶劑化物和a型化合物1的混合物，可能是由于干燥導(dǎo)致部分去溶劑化。當(dāng)以107分鐘加熱時(shí)，去溶劑化在75。C時(shí)開(kāi)始。在去溶劑化之后，形成了a型。如果暴露于高相對(duì)濕度下，則乙酸乙酯被水代替，當(dāng)隨后濕度降低時(shí)，水釋放出來(lái)。所得的固體是吸濕性的，并且在高相對(duì)濕度，其吸收3.2%的水。實(shí)施例4a化合物I的鹽酸鹽的制備使用溫和加熱(30。C),將1.0克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌溱油溶于20ml的乙酸乙酯中。當(dāng)獲得澄清溶液時(shí)，慢慢地加入2MHC1在乙醚中的溶液，直到pH為約l-2。在加入操作期間，觀察到自發(fā)沉淀。在最后加入后，攪拌該懸浮液1小時(shí)，之后通過(guò)過(guò)濾分離白色沉淀，并在真空中干燥(40。C)過(guò)夜。分離出1.1克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌,鹽酸鹽(99%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析64.18%C,8.25%N,6.96%H(g校正通過(guò)TGA測(cè)定的0.66%的水時(shí)，1:1鹽的理論值64.13%C,8.31%N,6.95%H)。17實(shí)施例4b化合物I的鹽酸鹽的表征如在實(shí)施例4a中制備的鹽酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖7。其具有的熔點(diǎn)為236。C。當(dāng)將其暴露于高相對(duì)濕度下時(shí)，其吸收約1.5%的水。并且其具有的水溶解度為3mg/ml。實(shí)施例4c化合物I的鹽酸鹽一水合物的制備使用加熱，將11.9克的l-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌噪油溶于100ml的乙醇中。當(dāng)?shù)玫骄鶆虻娜芤簳r(shí)，加入3.5ml的濃HCl(水溶液)，使得立即沉淀出白色固體。將懸浮液首先攪拌5分鐘，然后在水浴中再攪拌l小時(shí)，之后進(jìn)行過(guò)濾。使用100ml剛剛冷卻的乙醇(放置在-18。C的水箱中2小時(shí))、50ml的丙酮以及最終50ml的乙醚洗滌該白色固體，之后在真空中干燥(5(TC)過(guò)夜。分離出5.1克的l-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基哌。秦HC1(38%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析61.23%C,7.91%N,7.16%H(1:1鹽一水合物的理i侖值61.26%C,7.94%N，7.14%H)。實(shí)施例4d化合物I的鹽酸鹽一水合物的表征如在實(shí)施例4c中制備的鹽酸鹽一水合物為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖8。在約50°C,其開(kāi)始脫水。通過(guò)進(jìn)一步加熱而出現(xiàn)某些熱事件，可能是重排，并且其在約230。C熔融，然后重結(jié)晶，并在約236。C熔融。當(dāng)將其暴露于高相對(duì)濕度下時(shí)，其不會(huì)吸收進(jìn)一步量的水，并且直到在室溫下相對(duì)濕度降低到低于10Q/oRH時(shí)，結(jié)合在水合物中的水才會(huì)釋放。其具有的水溶解度為約2mg/ml。實(shí)施例5a化合物I的甲磺酸鹽的制備通過(guò)加熱(70。C),將1.0克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油溶于20ml的乙酸乙酯中。當(dāng)獲得澄清溶液時(shí)，慢慢地加入0.35克的甲烷磺酸(l.l當(dāng)量)。在最終加入后，將該溶液在冰上冷卻，慢慢地加入乙醚，使得產(chǎn)物沉淀。在水上攪拌該懸浮液2小時(shí)，之后通過(guò)過(guò)濾分離白色沉淀，并在真空中干燥(4(TC)過(guò)夜。分離出1.1克的1-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪甲磺酸鹽(85%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析57.81%C，6.81%N,6.68%H(1:1鹽的理論值57.81%C,187.10%N,6.64%H)。實(shí)施例5b化合物I的甲磺酸鹽的表征如在實(shí)施例5a中制備的曱磺酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖9。其具有的熔點(diǎn)為~163°C。其是吸濕性的(當(dāng)將其暴露于80%相對(duì)濕度下時(shí)，其吸收約8%的水，并由此轉(zhuǎn)化成水合形式。直到相對(duì)濕度低于10%RH,其所吸收的最后6%的水才會(huì)被釋放。其具有非常高的水溶解度(>45mg/ml)。實(shí)施例6a化合物I的富馬酸鹽的制備在50ml的曱醇和50ml的乙酸乙酯的混和物中，加熱回流5.5克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌。秦油狀物。將該溶液靜置稍微冷卻，之后加入2.1克的富馬酸，使得發(fā)生放熱反應(yīng)，并沉淀出白色固體。攪拌該懸浮液，同時(shí)使其冷卻至室溫，接著在-18。C的冰箱中冷卻2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集白色固體，并用20ml冷的乙酸乙酯洗滌，之后在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。分離出3.1克的產(chǎn)物(44%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析63.42%C,6.64%N，6.42%H(1:1鹽的理論值63.74%C，6.76%N,6.32%H)。實(shí)施例6b化合物I的富馬酸鹽的表征如在實(shí)施例6a中制備的富馬酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖10。其具有的熔點(diǎn)為~194°C。其水溶解度為0.4mg/ml。實(shí)施例7a化合物I的馬來(lái)酸鹽的制備將2.5克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油狀物溶于50ml的乙酸乙酯中，并加熱至60。C,之后加入1.1克的馬來(lái)酸。再次加熱回流該混合物5分鐘，并靜置冷卻至室溫，同時(shí)攪拌。在冷卻期間，開(kāi)始沉淀，并通過(guò)在冰箱(-18。C)中》丈置4小時(shí)完成沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集白色固體，并用50ml的乙醚洗滌，之后在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。該過(guò)程生成了1.3克的l-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪馬來(lái)酸鹽(38%),通過(guò)使用40ml的乙酸乙酯和5ml的甲醇在回流下處理使其重結(jié)晶。將澄清的溶液冷卻至室溫，接著在冰箱(-18。C)中冷卻2小時(shí)，接著過(guò)濾，并用10ml冷的乙酸乙酯洗滌兩次，之后在真空中干燥(50。C)兩天。分離出0.9克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌"秦馬來(lái)酸鹽(69%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析63.57%C,6.79%N,6.39%H(1:1鹽的理論值63.74%C,6.76%N,6.32%H)。實(shí)施例7b化合物I的馬來(lái)酸鹽的表征如在實(shí)施例7a中制備的馬來(lái)酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖11。其熔點(diǎn)為~152°C。其水溶解度為~1mg/ml。實(shí)施例8a化合物I的內(nèi)消旋酒石酸鹽的制備用溶于5ml丙酮中的0.5克內(nèi)消旋酒石酸處理11.1ml在丙酮中的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌溱的0.30M溶液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，在此期間，形成沉淀。過(guò)濾，并首先用5ml的丙酮洗滌，接著用3ml的乙醚洗滌，得到呈白色固體的產(chǎn)物，將其在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。分離出1.4克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗓內(nèi)消旋酒石酸(93%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析58.58%C，6.29%N,6.40%H(1:1鹽的理論值58.91%C,6.25%N,6.29%H)。實(shí)施例8b化合物I的內(nèi)消旋酒石酸鹽的表征如在實(shí)施例8a中制備的內(nèi)消旋酒石酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖12。其具有的熔點(diǎn)為~164°C。其水溶解度為~0.7mg/ml。實(shí)施例9a化合物I的L-(+V酒石酸鹽的制備用溶于5ml丙酮中的0.5克L-(+)-酒石酸處理11.1ml在丙酮中的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室溫下攪拌該混合物30分^7,在此期間，形成沉淀。過(guò)濾，并首先用5ml的丙酮洗滌，接著用3ml的乙醚洗滌，得到呈白色固體的產(chǎn)物，將其在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。分離出1.2克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌溱(+)-酒石酸(81Q/o)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析58.86%C,6.30%N,6.38%H(1:1鹽的理論值58.91%C,6.25%N,6.29%H)。實(shí)施例9b化合物I的L-(+)-酒石酸鹽的表征如在實(shí)施例9a中制備的L-(+)-酒石酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖13。其具有的熔點(diǎn)為~171°C。其水溶解度為~0.4mg/ml。實(shí)施例10a化合物I的D-(-V酒石酸鹽的制備用溶于5m丙酮中的0.5克D-(-)-酒石酸處理11.1ml在丙酮中的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌溱的0.30M溶液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，在此期間，形成沉淀。過(guò)濾，并首先用5ml的丙酮洗滌，接著用3ml的乙醚洗滌，得到呈白色固體的產(chǎn)物，將其在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。分離出l.O克的l-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌。秦D-(-)-酒石酸(68%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析58.90%C，6.26%N,6.35%H(1:1鹽的理論值58.91%C,6.25%N,6.29%H)。實(shí)施例10b化合物I的D-(-)-酒石酸鹽的表征如在實(shí)施例10a中制備的D-(+)-酒石酸鹽為晶體(乂1^0)-參見(jiàn)圖14。其具有的熔點(diǎn)為~175°C。其水溶解度為~0.4mg/ml。實(shí)施例11a化合物I的硫酸鹽的制備用2.2ml的3MH2S04溶液(水溶液)處理11.1ml在丙酮中的l-[2-(2，4二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌，秦的0.30M溶液。在室溫下，攪拌該混合物30分鐘，然后在冰浴上再攪拌4小時(shí)，之后進(jìn)行沉淀，并-使沉淀完全。過(guò)濾，并首先用5ml的丙酮洗滌，4妻著用3ml的乙醚洗滌，得到呈白色固體的產(chǎn)物，將其在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。分離出0.51克的1-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)-苯基哌嗪硫酸鹽(39%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析54.53%C，7.22%N,6.28%H(1:1鹽的理論值54.52%C，7.07%N,6.10%H)。實(shí)施例lib化合物I的硫酸鹽的表征如在實(shí)施例11a中制備的硫酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖15。其具有的熔點(diǎn)為~166*€。其水溶解度為~0.1mg/ml。實(shí)施例12a化合物I的磷酸鹽的制備用0.2ml的65%H3P04(水溶液)處理ll.lml在丙酮中的l-[2-(2，421二曱基苯基碌J克基)-苯基]哌"秦的0.30M溶液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，在此期間，形成沉淀。過(guò)濾，并首先用5ml的丙酮洗滌，接著用3ml的乙醚洗滌，得到呈白色固體的產(chǎn)物，將其在真空中干燥(50°C)過(guò)夜。分離出1.23克的l-[2-(2，4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌溱磷酸鹽(94%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析54.21%C,7.15%N,6，43%H(1:1鹽的理論值54.53%C,7.07%N，6.36%H)。實(shí)施例12b化合物I的磷酸鹽的表征如在實(shí)施例12a中制備的磷酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖16。其具有的熔點(diǎn)為~224°C。其水溶解度為~lmg/ml。實(shí)施例13a化合物I的硝酸鹽的制備用0.2ml的16.5MHN03(水溶液)處理11.1ml在丙酮中的l-[2-(2,4二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗓的0.30M溶液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，在此期間，形成沉淀。過(guò)濾，并首先用5ml的丙酮洗滌，接著用3ml的乙醚洗滌，得到呈白色固體的產(chǎn)物，將其在真空中干燥(50。C)過(guò)夜。分離出0.87克的l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪硝酸鹽(73%)。NMR與結(jié)構(gòu)符合。元素分析59.80%C,11.67%N，6.51%H(1:1鹽的理i侖值59.81%C,11.63%N，6.41%H)。實(shí)施例13b化合物I的硝酸鹽的表征如在實(shí)施例13a中制備的硝酸鹽為晶體(XRPD)-參見(jiàn)圖17。其不會(huì)熔融，但是在約16(TC的放熱反應(yīng)下會(huì)降解。其水溶解度為~0.8mg/ml。實(shí)施例14對(duì)小鼠皮內(nèi)福爾馬林測(cè)試引起的疼痛的作用在該模型中，小鼠的左后爪接受福爾馬林(4.5%,20pl)的注射。由福爾馬林注射引起的刺激引出了特征性的二階段行為反應(yīng)，如通過(guò)舔受損傷的爪所花費(fèi)的時(shí)間量來(lái)定量。第一階段(~0-10分鐘)代表了直接化學(xué)性刺激和傷害感受，而第二階段(20-30分鐘)被認(rèn)為代表了神經(jīng)性起源的疼痛。這兩個(gè)階段由其中行為恢復(fù)正常的靜止期分開(kāi)。通過(guò)計(jì)算在兩個(gè)階段中舔受損傷的爪所花費(fèi)的時(shí)間量來(lái)評(píng)價(jià)測(cè)試化合物減小疼痛刺激的功效?；衔颕顯示出明顯降低了第二階段的疼痛得分(圖18b)，表明該化合物抗神經(jīng)性起源的疼痛的功效。此外，本發(fā)明的化合物顯示出明顯降低了第一階段的得分(圖18a),表明該化合物在最高劑量具有更高的鎮(zhèn)痛作用?？傊@些結(jié)果表明本發(fā)明的化合物很可能在治療疼痛病癥中具有功效。實(shí)施例15對(duì)自由運(yùn)動(dòng)大鼠的腦中的細(xì)胞外乙酰膽堿水平的影響方法向動(dòng)物給藥l-[2-(2,4-二甲基苯基疏烷基)苯基]哌嗓，HBr鹽。使用初始重量為275-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在控制條件下，在12小時(shí)光/暗循環(huán)下飼養(yǎng)所述動(dòng)物，所述控制條件為常規(guī)室內(nèi)溫度(21士2。C)和濕度(55i5。/。)，食物和自來(lái)水可隨意獲得。/,存W弄,邊浙試-發(fā)將大鼠用hypnorm/速眠安(dormicum)(2ml/kg)麻醉，并將腦內(nèi)導(dǎo)管(guidecannulas)(CMA/12)以立體移動(dòng)的方式植入腦中，旨在將透析探針針尖定位在腹側(cè)海馬(坐標(biāo)前囟后方5,6mm，側(cè)方-5，0mm,硬膜腹側(cè)7,0mm)或前額葉皮層(坐標(biāo)前囟前方3，2mm;側(cè)方，0，8mm;硬膜腹側(cè)4,0mm)。使用錨固螺絲和丙烯酸水泥固定所述導(dǎo)管。用直腸探針監(jiān)測(cè)動(dòng)物的體溫，并保持在37°C。使接受外科手術(shù)的大鼠恢復(fù)2天，將其單獨(dú)飼養(yǎng)在籠中。在進(jìn)行微透析試驗(yàn)的當(dāng)天，將探針(CMA/12,直徑0,5mm,長(zhǎng)度3mm)插入所述導(dǎo)管。經(jīng)由雙通道轉(zhuǎn)環(huán)連接4笨針和顯樣"主射泵。在將探針插入腦中之前不久，開(kāi)始使用裝有經(jīng)過(guò)濾的Ringer溶液(145mmNaCl，3mMKCl，1mMMgCl2,包含0.5pM新斯的明的1,2mMCaCl2)灌注微透析探針，并以1lal/min的恒定速率持續(xù)整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間。在穩(wěn)定180分鐘之后，開(kāi)始試驗(yàn)。每20分鐘收集透析液。在該試驗(yàn)結(jié)束后，處死動(dòng)物，取出它們的腦，冷凍并切片，以用于探針固定4企驗(yàn)(placementverification)。將所述化合物溶于10%的HP(3CD中，并皮下注射(2.5-10mg/kg)。劑量以mg鹽/kg體重表示。所述化合物以2.5ml/kg的量給藥。利用帶有電化學(xué)一企測(cè)的HPLC分析透析液中乙酰膽》威(ACh)的濃度，使用的流動(dòng)相由100mM的磷酸氫二鈉、2.0mM的辛磺酸、0.5mM的四曱基氯化銨和0.005%的MB(ESA)組成，pH8.0。在分析柱(ESAACH-250)上分離ACh之前，包含固定的膽堿氧化酶的預(yù)分離柱酶反應(yīng)器(ESA)已經(jīng)從注入的樣品(10(il)中除去了膽堿；流速0.35ml/min，溫度35°C。在分析柱之后，使樣品通過(guò)包含固定的乙酰膽石咸酯酶和膽堿氧化酶的柱后固相反應(yīng)器(ESA)。該后者反應(yīng)器將ACh轉(zhuǎn)化成膽堿，接著，將膽堿轉(zhuǎn)化成甜菜堿和H202。對(duì)后者通過(guò)使用鉑電極(分析池ESA,型號(hào)5040)進(jìn)行電化學(xué)檢測(cè)。炎游奴在單一注射試驗(yàn)中，將在緊鄰給藥化合物之前的3個(gè)連續(xù)ACh樣品的平均值作為各試驗(yàn)的基礎(chǔ)水平，并將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變成基礎(chǔ)水平的百分?jǐn)?shù)(將預(yù)注入平均基準(zhǔn)值歸一化為100%)。潛^所述化合物顯著地增加了大鼠前額葉皮層和腹側(cè)海馬中的細(xì)胞外ACh的水平-參見(jiàn)圖19a和19b。實(shí)施例16大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼在本試驗(yàn)中，給藥的化合物是l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]派溱HBr鹽。我們研究了所述化合物對(duì)大鼠關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的獲得(acquisition)、加強(qiáng)和消退的影響。在條件化恐懼中，使范例動(dòng)物學(xué)習(xí)將中性環(huán)境(關(guān)聯(lián)性，訓(xùn)練室，CS)與令人厭惡的經(jīng)歷(對(duì)足進(jìn)行電擊，US)相結(jié)合。在再次暴露于訓(xùn)練室中期間，動(dòng)物表現(xiàn)出凍結(jié)行為，這將作為與恐懼的記憶的直接量度[尸flv/ov丄飾/.Sc/"15，177-182，1980〗。已經(jīng)徹底地研究了關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的神經(jīng)解剖學(xué)，并且多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)海馬和扁桃體對(duì)于形成這種記憶是必需的[i/i/7/ocam;w^11,8-17，2001;/iVe"rascZ.'19,1106-1114,1999;5e/mv.A^wnwc/"106,274-285,1992]。24^參々秀參<吏用4尋自CharlesRiverLaboratories的成年i,寸生Sprague-Dawley大鼠(訓(xùn)練時(shí)的重量為250-300g)，其以每籠兩只飼養(yǎng)在12h光/暗循環(huán)下。食物和水可隨意地獲得。在大鼠到達(dá)后1周使用。將所述化合物溶于10%的HPj3CD中，并皮下注射。以2.5ml/kg的量給藥所述藥物。在位于隔離房間中并與通風(fēng)系統(tǒng)連接的隔音室(30x20x40cm)中進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試。由白光(60瓦)提供照明。所述隔音室的地面由附著于電休克發(fā)生器的金屬網(wǎng)格組成。在訓(xùn)練和測(cè)試之前，用70%的乙醇溶液清洗所述室。允許攝像機(jī)進(jìn)行行為觀察，并記錄訓(xùn)練時(shí)期以用于離線分析。獲謬和謬持W^試在獲得期間，允許動(dòng)物自由地探索新環(huán)境1分鐘的適應(yīng)期，其隨著通過(guò)帶電的網(wǎng)格地面對(duì)足部的一次不可避免的電擊(無(wú)條件刺激，US)而終止(co-terminated)。所述足部電擊的持續(xù)時(shí)間為2s，強(qiáng)度為0.75mA。在US之后，將大鼠保持在調(diào)理室中另外60秒。在第一個(gè)58秒，對(duì)凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(電擊前獲得；實(shí)驗(yàn)者對(duì)各組是盲態(tài)的)，以確定對(duì)環(huán)境的基線-凍結(jié)反應(yīng)。在獲得結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物輕輕地取出，并放置在它們的飼養(yǎng)籠中。在24h之后，將相同的動(dòng)物再引入訓(xùn)練環(huán)境中(恐懼調(diào)理室)，進(jìn)行2分鐘的保持測(cè)試。在這個(gè)期間，不施加足部電擊。在整個(gè)測(cè)試期間，由對(duì)各組是盲態(tài)的實(shí)驗(yàn)者對(duì)凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分，并以總測(cè)試期間的百分?jǐn)?shù)表示。潛果和^論所述化合物對(duì)大鼠關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響通過(guò)(i)獲得(獲得之前施用藥物，圖20),(ii)記憶回復(fù)(測(cè)試前施用藥物，圖21)和(iii)加強(qiáng)(在獲得后立即施用藥物，圖22)研究所述化合物對(duì)大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在第一組試驗(yàn)中，在獲得時(shí)期之前1h,給藥所述化合物(l、5和10mg/kg)。圖20描述了在訓(xùn)練期25間(在足部電擊之前的58秒)凍結(jié)行為的獲得，以及此后24小時(shí)進(jìn)行的保持測(cè)試。觀察到下述發(fā)現(xiàn)-在進(jìn)行足部電擊之前，測(cè)試的任何劑量的所述化合物都不會(huì)影響基線凍結(jié)行為。-在獲得之后24h的保持測(cè)試期間，5mg/kg的所述化合物傾向于增加凍結(jié)所花費(fèi)的時(shí)間(39.24土13.76%，n=6，與之相對(duì)，在賦形劑處理的動(dòng)物中，24.30±4.40%，n=16)。-在獲得之后24h的保持測(cè)試期間，10mg/kg的所述化合物顯著地增加凍結(jié)所花費(fèi)的時(shí)間(52.15士5.68%,n=10,與之相對(duì)，在賦形劑處理的動(dòng)物中，24.30±4.40%，n=16，p<0,01)。如在圖20中描述的條件化恐懼模型是文獻(xiàn)中描述的用于研究學(xué)習(xí)和記憶的標(biāo)準(zhǔn)方法。為了進(jìn)一步闡明該藥物對(duì)恢復(fù)記憶的急性效應(yīng)，在保持測(cè)試前1h施用所述化合物(5、10和20mg/kg)。在記憶測(cè)試期間，觀察到5mg/kg的所述化合物抑制凍結(jié)行為的表現(xiàn)(12.86士3.57%，n=9,與之相對(duì)，在賦形劑處理的動(dòng)物中，33.6U4.29%,n=13，p<0.05)(圖21)。如上所述，在us開(kāi)始之前，所述化合物本身不會(huì)影響基線凍結(jié)行為(圖20),因此，似乎最合理的假設(shè)是在圖21中觀察到的那些效果是由于抗焦慮作用。經(jīng)由凍結(jié)行為評(píng)價(jià)條件化記憶，所述凍結(jié)行為是被具有潛在抗焦慮作用的化合物降低的反應(yīng)。該試驗(yàn)證實(shí)，在恢復(fù)記憶之前急性給予所述化合物具有抗焦慮作用，因此，不太可能的是在圖20中顯示的凍結(jié)增加是由于所述化合物的抗焦慮(anxiogenic)作用。為了強(qiáng)化所述化合物并非抗焦慮藥物，而是具有預(yù)認(rèn)知潛力，在獲得時(shí)期之后，分別給藥5、10和20mg/kg的所述化合物。隨之，在該組試驗(yàn)中，所述化合物在獲得期間和整個(gè)保持測(cè)試過(guò)程中都不存在(onboard)。在此，可以看出5mg/kg的所述化合物顯著地增加獲得時(shí)期后24h，在保持測(cè)試期間凍結(jié)所花費(fèi)的時(shí)間(45.58±4.50%,n=8,與之相對(duì)，在賦形劑處理的動(dòng)物中，25.26±3.570%,n=19，p<0.05)。在關(guān)聯(lián)性再暴露期間凍結(jié)所花費(fèi)的時(shí)間的百分?jǐn)?shù)已經(jīng)描述為恐懼相關(guān)記憶的量度[尸av/ov,編.to',15，177-182,1980]，當(dāng)與賦形劑處理的動(dòng)物相比時(shí)，在化合物處理的大鼠中，上述記憶增強(qiáng)了(圖20和21)。綜上，數(shù)椐顯示出所述化合物增強(qiáng)了關(guān)聯(lián)性記憶。實(shí)施例17化合物I對(duì)慢性壓迫性神經(jīng)損傷模型的作用在慢性壓迫性損傷模型中評(píng)價(jià)化合物I[尸&"，33，87-107,1988]。該神經(jīng)性疼痛的模型包括在同時(shí)研究痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛期間，在大鼠的一個(gè)坐骨神經(jīng)周圍應(yīng)用四個(gè)松弛的結(jié)扎。以在熱刺激時(shí)爪招i回的時(shí)間來(lái)測(cè)量該測(cè)試中測(cè)試化合物的作用。在熱刺激后，7.9mg/kgs.c.60分鐘)的化合物I(HBr鹽)產(chǎn)生了顯著的劑量依賴性縮足等待時(shí)間。這些數(shù)據(jù)(參見(jiàn)圖26)證實(shí)化合物I具有鎮(zhèn)痛樣作用。權(quán)利要求1.治療抑郁的殘留癥狀或疼痛的方法，該方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中化合物I是HBr酸加成鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述HBr酸加成鹽是具有在6.89、9.73、13.78和14.64(°20)的XRPD反射的晶體。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述HBr酸加成鹽具有如在圖3中描述的XRPD。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以約1-20mg的每日劑量給藥。6.l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌。秦及其可藥用酸加成鹽(化合物I)在制備用于治療抑郁的殘留癥狀或疼痛的藥物中的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中化合物I是HBr酸加成鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述HBr酸加成鹽是具有在6.89、9.73、13.78和14.64(°20)的XRPD反射的晶體。9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述HBr酸加成鹽具有如在圖3中描述的XRPD。10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物趨向于以約1-20mg的每日劑量給藥。11.l-[2-(2,4-二曱基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I),用于治療抑郁的殘留癥狀或疼痛。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中化合物I是HBr酸加成鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述HBr酸加成鹽是具有在6.89、9.73、13.78和14.64(。20)的XRPD反射的晶體。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述HBr酸加成鹽具有如在圖3中描述的XRPD。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物以約1-20mg的每日劑量給藥。全文摘要本發(fā)明提供1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪在治療疼痛和抑郁的殘留癥狀中的用途。文檔編號(hào)A61K31/495GK101636161SQ200880008903公開(kāi)日2010年1月27日申請(qǐng)日期2008年3月14日優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日發(fā)明者N·穆?tīng)?T·B·斯坦斯博爾申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司