專利名稱：：作為nadph氧化酶抑制劑的吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，其藥物組合物及其在制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，呼吸病，影響代謝的病癥，皮膚和/或骨疾病，神經(jīng)變性疾病，腎病，生殖病癥，炎性病癥和癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及用于制備調(diào)節(jié)，特別是抑制輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的藥物制劑的吡唑并吡啶衍生物。
背景技術(shù)：
：NADPH氧化酶(NOX)為將電子傳遞過生物膜的蛋白質(zhì)。一般而言，電子受體為氧且電子傳遞反應(yīng)產(chǎn)物為超氧化物。N0X酶的生物功能由此為由氧生成活性氧(ROS)?；钚匝?ROS)為衍生自小分子的氧，包括氧自由基(超氧陰離子['02—],羥基[H0']，過氧化氫[ROO'],烷氧基[R0']和過氧幾基[H0(T])和某些為氧化劑和/或易于轉(zhuǎn)化成自由基的非-自由基。含氮的氧化劑，諸如一氧化氮也稱作活性氮(RNS)。R0S的生成一般為從超氧化物產(chǎn)生開始的反應(yīng)級聯(lián)。超氧化物自發(fā)地、特別是在低pH下快速歧化成或被超氧化物歧化酶催化成過氧化氫。R0S生成級聯(lián)中的其它要素包括超氧化物與一氧化氮反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽，過氧化物酶-催化的由過氧化氫形成次氯酸和鐵-催化的芬頓反應(yīng)，從而生成幾自由基。R0S與大量分子(包括其它小無機(jī)分子以及DM，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，碳水化合物和核酸)發(fā)生劇烈相互作用。這一起始反應(yīng)可以生成第二種自由基，由此使?jié)撛谛該p傷倍增。R0S不僅涉及細(xì)胞損傷和殺傷病原體，而且涉及大量實(shí)際上在所有細(xì)胞和組織中的可逆調(diào)節(jié)過程。然而，盡管R0S在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)生理過程方面具有重要性，但是R0S產(chǎn)生還可以不可逆轉(zhuǎn)地破壞或改變耙分子的功能。因此，逐步將ROS鑒定為損害生物有機(jī)體的主要貢獻(xiàn)者，即所謂的"氧化性應(yīng)激"。在炎癥過程中，NADPH氧化酶為炎癥條件下血管細(xì)胞中R0S產(chǎn)生的最重要來源之一(7^6^爭，2M2，/.C力e/z…277,在肺中，組織不斷接觸通過代謝反應(yīng)(例如通過線粒體呼吸或補(bǔ)充的炎癥細(xì)胞活化)內(nèi)源性生成或在空氣中(例如吸香煙或空氣污染物)外源性生成的氧化劑。此外，與其它組織相比不斷地受到高氧張力的肺具有可觀的表面積和供血，并且特別易感對R0S介導(dǎo)的損傷C5Wg力緒，"M，C力eW,"(^:《"-％力。已經(jīng)描述了在肺內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的MDPH氧化酶-依賴性R0S生成j人為MDPH氧化酶活化作為對刺激(物)的響應(yīng)涉及呼吸病，諸如肺動脈高壓的發(fā)生和肺血管收縮的增強(qiáng)(Wor力'er/c爭，J。M,Ji""Wo"/er.77ro/z^."/o厶，Z5，5"—5Z5，'"i/a爭，J瓜/.力j^/0/.Zi//^，Ce//.M/.戶力j^/0/,，M7;Z7"-"勱。此外，肺纖維化的特征在于肺部炎癥和R0S過度生成。作為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的破骨細(xì)胞在骨更新(例如骨質(zhì)吸收)中起關(guān)鍵作用，通過NADPH氧化酶-依賴性機(jī)制生成R0S("/^爭，MM，/.Ce7/.C力e邁.W，"J一"力。已知糖尿病增加人和動物的氧化性應(yīng)激(例如R0S通過葡萄糖自動氧化的生成增加)，并且認(rèn)為氧化性應(yīng)激增加在發(fā)生糖尿病并發(fā)癥中起重要作用。已經(jīng)證實(shí)在糖尿病型大鼠中央視網(wǎng)膜中過氧化物局部化增加和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中NADPH氧化酶活性區(qū)域相同(W7"爭，2,，,reeMS/o人腐.，",夕U力。此外，提示控制線粒體和/或炎癥中的氧化性應(yīng)激(ROS)可以是治療糖尿病的有益手段(尸//7"/"〃/爭，"M，fA7erfr/er.rsrge",《術(shù)-確。ROS—般還強(qiáng)烈涉及動脈粥樣石更化、細(xì)胞增殖、高血壓和再灌注損傷心血管疾病的發(fā)病機(jī)制(Cs/爭，，/ye/"戶力sr鵬co/.5V7/.，47》。R0S不僅i秀導(dǎo)例如動樂:K壁上因動脈粥樣石更化而使所有危險因素增加的超氧化物產(chǎn)生，而且ROS誘導(dǎo)許多"致動脈粥樣硬化的，，體外細(xì)胞應(yīng)答。在血管細(xì)胞中R0S形成的重要后果在于消耗一氧化氮(N0)。NO抑制血管疾病發(fā)生，且NO損耗在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中相當(dāng)重要。已經(jīng)報導(dǎo)了泡沫化損傷后血管壁上的NADPH氧化酶活性增加,爭，2亂7T層.「亂，請厶i7,7"-"力。認(rèn)為氧化性應(yīng)激或自由基損傷還為神經(jīng)變性疾病中的主要誘發(fā)因素。這類損傷可以包括線粒體異常，神經(jīng)元脫髓鞘，細(xì)胞凋亡，神經(jīng)元死亡和認(rèn)識性能下降，從而可能導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥發(fā)生(^w/cwwra爭，2007,/.fx/7,^ewro厶，f&7J夕一7d7/67rowarcT,2^6，/,^p//.尸力/sio厶M。,"《—。此外，已經(jīng)在大量物種中證實(shí)精液生成R0S并且提示這歸因于精子內(nèi)的NADPH氧化酶(rer/2W爭，We;7r^f.，2^7，"M-J"另。提示過度ROS生成涉及精液病理學(xué)情況，包括男性不育，并且還涉及某些陰莖病癥和前列腺癌。NADPH氧化酶為由膜結(jié)合細(xì)胞色素b558結(jié)構(gòu)域和三種胞質(zhì)的蛋白質(zhì)亞單位p47phox，p67phox和小GTPaseRac構(gòu)成的多-亞單位酶。已經(jīng)鑒定了N0X酶的7個亞型，包括N0X1，N0X2,冊X3，N0X4，N0X5,DU0X1和DU0X2(^efo爭，i^06，」/f2.o義/d57g/3a/，《("夕一7。,.'"^H^，'C力e/^爭，2。W，Ge/7e，"，'J"-M)。因此，來源于NADPH的R0S促成了大量疾病的發(fā)病機(jī)制，尤其是心血管疾病或病癥，呼吸病或疾病，影響代謝的疾病或病癥，骨疾病，神經(jīng)變性疾病，炎斗生疾病，生殖病癥或疾病，疼痛，癌癥和胃腸道系統(tǒng)的疾病或病癥。因此，高度期望研發(fā)集中于R0S信號傳導(dǎo)級聯(lián)、尤其是集中于NADPH氧化酶(N0X)的新的活性劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)病癥的新的分子，所述的病癥諸如心血管疾病，呼吸病，影響代謝的病癥，皮膚和/或骨疾病，神經(jīng)變性疾病，腎病，生殖病癥，炎性病癥，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病、或病癥和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的病癥。本發(fā)明特別涉及用于抑制或減少細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的新的分子。本發(fā)明的第一個方面提供了式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物作為藥物的應(yīng)用，其中G,，G2,G3,G4和Gs如下文所定義。本發(fā)明的第二個方面涉及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的第三個方面涉及本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物在制備用于治療或預(yù)防疾病或疾患的藥物組合物中的應(yīng)用，所述疾病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥和/或其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的疾病和/病癥。本發(fā)明的第四個方面涉及治療患有選自如下的疾病或疾患的患者的方法心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥和/或其它與輔酶II氧化酶(MDPH氧化酶)相關(guān)的疾病和/病癥。該方法包括對有此需要的患者給予式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物，其中G"G2,G3，G,和G5如下文所定義。本發(fā)明的第五個方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物在治療疾病或疾患中的應(yīng)用，其中Gi，G2，G3，G4和Gs如下文所定義，所述疾病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥和/或其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的疾病和/病癥。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從下文的詳細(xì)描述中顯而易見。具體實(shí)施例方式并且除非在定義中特別列出的內(nèi)容提供更寬泛的定義，否則指定在本說明書和權(quán)利要求中一致性地應(yīng)用它們。術(shù)語"烷基"在單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)用時包括直鏈或支鏈d-C2。烷基，其意旨帶有1-20個碳原子的一價烷基。該術(shù)語可舉出如下基團(tuán)諸如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，仲-丁基，異-丁基，叔-丁基，正-戊基，1-乙基丙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，正-己基，2-曱基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，正-庚基，2-甲基己基，3-曱基己基，4-甲基己基，5-曱基己基，正-庚基，正-辛基，正-壬基，正-癸基，四氫拔牛兒基，，正-十二烷基，正-十三烷基，正-十四烷基，正-十五基，正-十六烷基，正-十八基，正-十九基和正-二十烷基等。優(yōu)選包括C,-C,烷基，更優(yōu)選C「G烷基，尤其優(yōu)選C「G烷基，它們類似地分別意旨帶有1-9個碳原子的一價烷基，帶有1-6個碳原子的一價烷基和帶有I-4個碳原子的一價烷基。術(shù)語"烯基，，在單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)用時包括直鏈或支鏈C廣C2。烯基。它在任何可利用的位置上可以帶有任意可利用數(shù)量的雙鍵，并且雙鍵的構(gòu)型可以為(E)或(Z)構(gòu)型。該術(shù)語可舉出如下基團(tuán)諸如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-l-丙烯基，l-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，l-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，l-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，l-庚烯基，1-辛烯基，攏牛兒基，l-癸烯基，l-十四烯基，1-十八烯基，9-十八烯基，1-二十碳烯基和3，7，11，15-四曱基-1-十六烯基等。優(yōu)選包括C2-C8烯基，更優(yōu)選C廣C6烯基。其中，尤其優(yōu)選乙烯基(vinyl)或乙烯基(-CH=CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2)，異丙烯基，1-丙烯基，2-曱基-1-丙烯基，l-丁烯基，2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。術(shù)語"炔基"在單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)用時包括直鏈或支鏈C2-C2。炔基。它在任何可利用的位置上可以帶有任意可利用數(shù)量的三鍵。該術(shù)語可舉出如下基團(tuán)諸如可以帶有2-20個碳原子和任選的雙鍵的炔基，諸如乙炔基(-C=CH)，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙基-CH2feCH),2-丁炔基，2-戊烯-4-炔基等。優(yōu)選包括CfCs炔基，更優(yōu)選C廣a炔基等。術(shù)語"雜烷基，，意旨C廣C12-烷基，優(yōu)選C〗-C6-烷基，其中至少一個碳被選自O(shè),N或S的雜原子替代，包括2-曱氧基乙基等。術(shù)語"芳基，，意旨6-14個碳原子的帶有單環(huán)(例如苯基)或多個稠環(huán)(例如茚基，萘基)的不飽和芳族碳環(huán)基。芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。術(shù)語"烷基芳基，，意旨帶有烷基取代基的芳基，包括甲基苯基，乙基苯基等。術(shù)語"芳基烷基，，意旨帶有芳基取代基的烷基，包括3-苯基丙基，芐基等。術(shù)語"雜芳基，，意旨單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠合的雜芳族基團(tuán)。雜芳族基團(tuán)的具體實(shí)例包括任選取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，"惡唑基，異p惡唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2,3_三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-p惡二唑基，1,2,4-噁二唑基，1，2，5-嗜二唑基，1，3，4-p惡二唑基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氫]苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，異苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡。定基，苯并嚷唑基，苯并嗜唑基，喹嗪基，壹唑啉基，酞溱基，奮鬼啉基，噌啉基，萘啶基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3,2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，異會啉基，四唑基，5，6，7，8-四氬會啉基，5，6,7，8-四氬異會啉基，嘌呤基，蝶啶基，^唑基，咭噸基或苯并喹啉基。術(shù)語"烷基雜芳基"意旨帶有烷基取代基的雜芳基，包括甲基呋喃基等。術(shù)語"雜芳基烷基"意旨帶有雜芳基取代基的烷基，包括呋喃基甲基等。術(shù)語"烯基芳基，，意旨帶有烯基取代基的芳基，包括乙烯基笨基等。術(shù)語"芳基烯基，，意旨帶有芳基取代基的烯基，包括苯基乙烯基等。術(shù)語"烯基雜芳基，，意旨帶有烯基取代基的雜芳基，包括乙烯基吡啶基等。術(shù)語"雜芳基烯基，，意旨帶有雜芳基取代基的烯基，包括吡啶基乙烯基等。術(shù)語"C廠C8-環(huán)烷基"意旨3-8個碳原子的具有單環(huán)(例如環(huán)己基)或多個稠環(huán)(例如降冰片基)的飽和碳環(huán)基。C廣C8-環(huán)烷基包括環(huán)戊基，環(huán)己基，降冰片基等。術(shù)語"雜環(huán)烷基，，意旨其中至多3個碳原子被選自0，S，NR的雜原子替代的上述定義的C3-C8-環(huán)烷基，其中R定義為氫或甲基。雜環(huán)烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫呋喃基等。術(shù)語"烷基C3-C廣環(huán)烷基，，意旨帶有烷基取代基的C廠Cr環(huán)烷基，包括甲基環(huán)戊基等。術(shù)語"C3-Cf環(huán)烷基烷基，，意旨帶有CfC廠環(huán)烷基取代基的烷基，包括3-環(huán)戊基丙基等。術(shù)語"烷基雜環(huán)烷基，，意旨帶有烷基取代基的雜環(huán)烷基，包括4-曱基哌啶基等。術(shù)語"雜環(huán)烷基烷基，，意旨帶有雜環(huán)烷基取代基的烷基，包括(l-曱基哌啶-4-基)曱基等。術(shù)語"羧基"意旨基團(tuán)-C(0)0H。術(shù)語"羧基烷基"意旨帶有羧基取代基的烷基，包括2-羧基乙基等。術(shù)語"?；?意旨基團(tuán)-C(0)R,其中R包括H、"烷基"，優(yōu)選"烷基"，"芳基，，，"雜芳基，，，"C3-Cr環(huán)烷基"，"雜環(huán)烷基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基，，，"C3-C廣環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"，包括乙?；?。術(shù)語"?；榛?，，意旨帶有?；〈耐榛?，包括2-乙酰基乙基等。術(shù)語"?；蓟?，意旨帶有?；〈姆蓟?-乙?；交取Ｐg(shù)語"酰氧基，，意旨基團(tuán)-0C(0)R，其中R包括H,"烷基"，"烯基，，，"炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，"雜環(huán)烷基"，"芳基"，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基"，"芳基烯基"，"雜芳基烯基，，，"芳基炔基，，，"雜芳基炔基"，"C3-C8-環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基，，，包括乙酰氧基等。術(shù)語"酰氧基烷基，，意旨帶有酰氧基取代基的烷基，包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。術(shù)語"烷氧基，，意旨基團(tuán)-0-R，其中R包括"烷基"，"芳基"，"雜芳基，，，"芳基烷基，，或"雜芳基烷基"。優(yōu)選的烷氧基包括，例如曱氧基，乙氧基，苯氧基等。術(shù)語"烷氧基烷基，，意旨帶有烷氧基取代基的烷基，包括曱氧基乙基等。術(shù)語"烷氧基羰基，，意旨基團(tuán)-C(0)0R，其中R包括"烷基"，"芳基，，，"雜芳基，，，"芳基烷基，，，"雜芳基烷基"或"雜烷基"。術(shù)語"烷氧基羰基烷基"意旨帶有烷氧基羰基取代基的烷基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等。術(shù)語"氨基羰基，，意旨基團(tuán)-C(O)NRR',其中R和R'獨(dú)立地為H，烷基，芳基，雜芳基，"芳基烷基，，或"雜芳基烷基，，，包括N-苯基羰基等。術(shù)語"氨基羰基烷基"意旨帶有氨基羰基取代基的烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基，N-乙基乙酰胺基，N，N-二乙基-乙酰胺基等。術(shù)語"酰基氨基"意旨基團(tuán)-NRC(O)R'，其中R和R'獨(dú)立地為H,"烷基"，"烯基"，"炔基"，"C3-C8-環(huán)烷基"，"雜環(huán)烷基"，"芳基"，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基""芳基烯基"，"雜芳基烯基"，"芳基炔基"，"雜芳基炔基"，"環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"，包括乙酰氨基等。術(shù)語"?；被榛?意旨帶有酰基氨基取代基的烷基，包括2-(丙酰氨基)乙基等。術(shù)語"脲基，，意旨基團(tuán)-NRC(0)NR'R〃，其中R，R和R〃獨(dú)立地為H,"烷基，，，"烯基"，"炔基，，，"C3-C廣環(huán)烷基"，"雜環(huán)烷基"，"芳基，，，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基，，，"芳基烯基，，，"雜芳基烯基，，，"芳基炔基"，"雜芳基炔基，"，"環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"，其中R'和R〃與它們所連接的氮原子一起可以任選構(gòu)成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語"脲基烷基"意旨帶有脲基取代基的烷基，包括2-(N'-曱基脲基)乙基等。術(shù)語"氨基甲酸酯基，，意旨基團(tuán)-NRC(0)0R'，其中R和R'獨(dú)立地為"烷基，，，"烯基，，，"炔基"，"C3-C「環(huán)烷基"，"雜環(huán)烷基"，"芳基"，"雜芳基，，，"烷基芳基，，，"雜芳基烷基"，"芳基烯基，，，"雜芳基烯基"，"芳基炔基"，"雜芳基炔基"，"環(huán)烷基烷基，，或"雜環(huán)烷基烷基，，，任選R還可以為氫。術(shù)語"氨基，，意旨基團(tuán)-NRR'，其中R和R'獨(dú)立地為H,"烷基"，"芳基，，，"雜芳基，，，"烷基芳基"，"烷基雜芳基"，"環(huán)烷基"或"雜環(huán)烷基，，，其中R和R'與它們所連接的氮原子可以任選構(gòu)成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語"氨基烷基，，意旨帶有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。術(shù)語"銨"意旨帶正電荷的基團(tuán)-N+RR'R〃，其中R，R'和R〃獨(dú)立地為"烷基，，，"烷基芳基"，"烷基雜芳基"，"環(huán)烷基"或"雜環(huán)烷基"，其中R和R'與它們所連接的氮原子可以任選構(gòu)成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語"銨烷基"意旨帶有銨取代基的烷基，包括l-乙基吡咯烷鎮(zhèn)等。術(shù)語"面素"意旨氟，氯，溴和碘原子。術(shù)語"磺酰氧基，，意旨基團(tuán)-0S0fR，其中R選自"烷基"，被鹵素取代的"烷基，，，例如-0S0廣CF3基團(tuán)，"烯基，，，"炔基，，，"C廣C「環(huán)烷基，，，"雜環(huán)烷基，，，"芳基"，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基，，，"芳基烯基，，，"雜芳基烯基"，"芳基炔基"，"雜芳基炔基"，"環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"。術(shù)語"磺酰氧基烷基"意旨帶有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。術(shù)語"磺酰基"意旨基團(tuán)"-S0廣R，，，其中R選自"芳基""芳基，，"烷基"，被卣素取代的"烷基，，，例如-S0「CF3基團(tuán)，"基，，，"炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，"雜環(huán)烷基"，"芳基"，"芳基，，，"芳基烷基"，"雜芳基烷基"，"芳基烯基"，"雜芳烯基，，，"芳基炔基，，，"雜芳基炔基"，"環(huán)烷基烷基"或"雜烷基烷基"。術(shù)語"磺?；榛?，，意旨帶有磺?；〈耐榛?-(甲基磺?；?乙基等。術(shù)語"亞磺酰基，，意旨基團(tuán)"-S(0)-R〃，其中R選自"烷基"，被鹵素取代的"烷基，，，例如-S0-CF3基團(tuán)，"烯基"，"炔基""C3-C8-環(huán)烷基，，，"雜環(huán)烷基，，，"芳基，，，"雜芳基"，"芳基烷基"'"雜芳基烷基，，，"芳基烯基，，，"雜芳基烯基"，"芳基炔基"，"雜芳基炔基，，，"C3-Cf環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"。術(shù)語"亞磺?；榛?，意旨帶有亞磺酰基取代基的烷基，包括雜烯雜基環(huán)2-(甲基亞磺?；?乙基等。術(shù)語"硫烷基"意旨基團(tuán)-S-R,其中R包括H，"烷基"，被卣素取代的"烷基",例如-S-CF3基團(tuán)，"烯基"，"炔基"，"C3-C「環(huán)烷基"，"雜環(huán)烷基"，"芳基"，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基"，"芳基烯基"，"雜芳基烯基"，"芳基炔基"，"炔基雜芳基"，"環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"。優(yōu)選的硫烷基包括曱硫烷基，乙硫烷基等。術(shù)語"硫烷基烷基"意旨帶有硫烷基取代基的C！-C廣烷基，包括2-(乙硫烷基)乙基等。術(shù)語"磺?；被?意旨基團(tuán)-NRS0廣R',其中R和R'獨(dú)立地為"烷基，，，"烯基"，"炔基""C3-C8-環(huán)烷基，，，"雜環(huán)烷基"，"芳基"，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基"，"芳基烯基"，"雜芳基烯基，，，"芳基炔基"，"雜芳基炔基"，"C3-C8-環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"。術(shù)語"磺酰基氨基烷基，，意旨帶有磺?；被〈耐榛?，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。術(shù)語"氨基磺?；?，意旨基團(tuán)-S0廣NRR'，其中R和R'獨(dú)立地為H,"烷基，，，"烯基，，，"炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基"，"雜環(huán)烷基"，"芳基，，，"雜芳基"，"芳基烷基"，"雜芳基烷基"，"芳基烯基，，，"雜芳基烯基，，，"芳基炔基，，，"雜芳基炔基"，"c3-"-環(huán)烷基烷基，，或"雜環(huán)烷基烷基，，，其中R和R'與它們所連接的氮原子可以任選構(gòu)成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。氨基磺?；ōh(huán)己基氨基磺酰基，哌啶基磺?；?。術(shù)語"氨基磺酰基烷基，，意旨帶有氨基磺?；〈耐榛?，包括2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等。除非各取代基的定義有另外的限定，否則術(shù)語"取代的"意旨被l-5個取代基取代的基團(tuán)，所述的取代基選自"烷基"，"烯基"，"炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，"雜環(huán)烷基，，，"烷基芳基"，"烷基雜芳基，，，"烷基環(huán)烷基，，，"烷基雜環(huán)烷基"，"氨基"，"氨基磺?；?，"銨"，"?；被?，"氨基羰基"，"芳基"，"雜芳基，，，"亞磺?；?，"磺?；?，"烷氧基"，"烷氧基羰基，，，"氨基曱酸酯基"，"硫烷基"，"卣素"，三卣代甲基，氰基，羥基，巰基，硝基等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽或絡(luò)合物"意旨如下具體的式(I)的化合物的鹽或絡(luò)合物。這類鹽的實(shí)例包括但不限于通過使式(1)的化合物與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)形成的堿加成鹽，所述的有機(jī)或無機(jī)堿諸如金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如選自堿金屬(鈉，鉀或鋰)，堿土金屬(例如鈣或鎂)或具有有機(jī)伯、仲或叔烷基胺的那些。衍生自甲胺，二曱胺，三曱胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，嗎啉，N-Me-D-葡糖胺，N，N'-雙(苯基甲基)-1，2-乙二胺，氨丁三醇，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基嗎啉，普魯卡因，哌啶，哌溱等的胺鹽屬于本發(fā)明的范圍。還包括如下形成的鹽與無機(jī)酸(例如鹽酸，氬溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成的酸加成鹽和與有機(jī)酸，諸如與乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，富馬酸，馬來酸，抗壞血酸，苯甲酸，單寧酸，樸酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的鹽。"藥物活性衍生物，，意旨在對接受者給藥時能夠直接或間接提供本文披露的活性的任意化合物。術(shù)語"間接"還包括可以通過內(nèi)源性酶或代謝而轉(zhuǎn)化成藥物的活性形式的前體藥物。前體藥物為本發(fā)明化合物的帶有可化學(xué)或代謝分解的基團(tuán)并且提供NADPH氧化酶抑制活性的衍生物，并且是可以在生理?xiàng)l件下通過溶劑分解而在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的任意互變體。術(shù)語"心血管疾患或疾病"包括動脈粥樣硬化，尤其是與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病或疾患，包括但不限于高血壓，I型或II型糖尿病的心血管并發(fā)癥，內(nèi)膜增生，冠心病，腦、冠狀動脈或動脈血管痙攣，內(nèi)皮功能障礙，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周圍動脈疾病，再狹窄，支架導(dǎo)致的創(chuàng)傷，中風(fēng)，缺血性發(fā)作，諸如器官移植后或者病毒或細(xì)菌感染后的血管并發(fā)癥，心肌梗塞，高血壓，粥樣石更4b斑塊形成，血小板聚集，心絞痛，動脈瘤，主動脈壁夾層形成，缺血性心臟病，心臟肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深靜脈血栓形成)，由于器官移植中的血流恢復(fù)或氧輸送而局部缺血后導(dǎo)致的損傷，心臟直視手術(shù)，血管成形術(shù)，出血性休克，局部缺血器官(包括心臟，腦，肝，腎，視網(wǎng)膜和腸)的血管成形術(shù)。術(shù)語"呼吸病或疾病"包括支氣管哞喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，成人呼吸窘迫綜合征，嚢性纖維化，肺病毒感染(流感)，肺動脈高壓和慢性阻塞性肺疾病(C0PD)。術(shù)語"過敏性疾患"包括花粉熱和哞喘。術(shù)語"創(chuàng)傷病"包括多發(fā)性損傷。術(shù)語"影響代謝的疾病或病癥"包括肥胖，代謝綜合征和II型糖尿病。術(shù)語"皮膚病"或病癥"包括銀屑病，濕疹，皮炎，傷口愈合和瘢痕形成。術(shù)語"骨疾病，，包括骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏爭>癥(osteoporasis)，骨硬化，牙周炎和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。術(shù)語"神經(jīng)變性疾病或病癥，，包括特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮側(cè)索硬化，癲癇癥和肌營養(yǎng)不良癥。它還包括神經(jīng)炎癥和脫髓鞘狀態(tài)或疾病，諸如腦白質(zhì)病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥。術(shù)語"脫髓鞘"意旨包括軸突周圍的髓磷脂降解的CNS狀態(tài)或疾病。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語脫髓鞘病用以包括包含使細(xì)胞脫髓鞘的過程的疾患，諸如多發(fā)性硬化，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML),脊髓病，涉及CNS內(nèi)的自體反應(yīng)性白細(xì)胞的任意神經(jīng)炎癥疾患，先天性代謝障礙，具有異常髓鞘形成的神經(jīng)病，藥物造成的脫髓鞘，輻射誘發(fā)的脫髓鞘，遺傳性脫髓鞘疾患，朊病毒誘發(fā)的脫髓鞘疾患，腦炎誘發(fā)的脫髓鞘或脊髓損傷。優(yōu)選所述的疾患為多發(fā)性硬化。術(shù)語"腎病或病癥"包括糖尿病腎病，腎衰竭，腎小球腎炎，氨基糖苷類和鉑化合物引起的腎毒性、和膀胱活動過度。術(shù)語"生殖病癥或疾病"包括勃起功能障礙，生殖病癥，前列腺肥大和良性前列腺肥大。術(shù)語"侵害眼和/或晶狀體的疾病或病癥"包括白內(nèi)障(包括糖尿病性白內(nèi)障)，白內(nèi)障手術(shù)后的晶狀體再渾濁化，視網(wǎng)膜病引起的糖尿病和其它形式。術(shù)語"侵害內(nèi)耳的疾患"包括老年聾，耳鳴，梅尼埃病和其它平衡問題，橢圓嚢性結(jié)石病(utriculolithiasis),前庭性偏頭痛和噪聲性耳聾和藥物造成的聽力損失(耳毒性)。術(shù)語"炎性病癥或疾病"意旨炎癥性腸病，膿毒癥，膿毒性休克，成人呼吸窘迫綜合征，胰腺炎，創(chuàng)傷誘發(fā)的休克，支氣管哮喘，過敏性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈硬化，大腦出血，腦梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，銀屑病，囊性纖維化，中風(fēng)，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性毛細(xì)支氣管炎，慢性毛細(xì)支氣管炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，脊髓炎，強(qiáng)直性脊柱炎，Reuter綜合征，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，推關(guān)節(jié)炎，青少年關(guān)節(jié)炎或青少年強(qiáng)直性脊柱炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，感染性關(guān)節(jié)炎或感染后關(guān)節(jié)炎，淋病性關(guān)節(jié)炎，結(jié)核性關(guān)節(jié)炎，病毒性關(guān)節(jié)炎，細(xì)菌導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎，梅毒性關(guān)節(jié)炎，萊姆病，"血管炎綜合征，，誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)性多發(fā)性動脈炎，過敏性血管炎，Luegenec肉芽腫病，類風(fēng)濕性多肌痛，關(guān)節(jié)細(xì)胞風(fēng)濕病，鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)炎，假痛風(fēng)，非關(guān)節(jié)炎性風(fēng)濕病，滑嚢炎，肌腱滑膜炎，上髁炎癥(網(wǎng)球肘)，腕管綜合征，反復(fù)使用(打字)導(dǎo)致的病癥，混合型關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病，出血性關(guān)節(jié)炎，血管性紫癜，肥大性骨關(guān)節(jié)病，多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增多癥，特殊病誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，血色素沉著，鐮狀細(xì)胞病和其它血紅蛋白異常，高脂蛋白血癥，異常丙種球蛋白血癥，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，類肢端肥大癥，家族性地中海熱，貝切特病，全身性紅斑狼掩自身免疫性病，多發(fā)性硬化和克羅恩病或疾病，如復(fù)發(fā)性多軟骨炎，慢性炎性腸病(IBD)或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)疾病。術(shù)語肝病或病癥包括肝纖維化，酒精誘導(dǎo)的纖維化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性肝炎。術(shù)語"關(guān)節(jié)炎"意旨急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，衣原體性關(guān)節(jié)炎，慢性吸收性關(guān)節(jié)炎，乳糜性關(guān)節(jié)炎，基于腸病的關(guān)節(jié)炎，絲蟲性關(guān)節(jié)炎，淋病性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，血友病性關(guān)節(jié)炎，增殖性關(guān)節(jié)炎，幼年型年慢性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，新生兒關(guān)節(jié)炎(neonatalfoalarthritis)，結(jié)節(jié)性關(guān)節(jié)炎，褐黃病性關(guān)節(jié)炎，牛皮痺關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎，或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)疾病。術(shù)語"疼痛"包括與炎性痛相關(guān)的痛覺過敏。術(shù)語"癌癥"意旨癌(例如纖維肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，軟骨肉瘤，成骨性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮瘤，骨膜瘤，間皮瘤，尤因肉瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結(jié)腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，囊腺癌，髓樣癌，支氣管原癌，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，膽管上皮癌，絨毛膜癌，精細(xì)胞瘤，胚胎性癌，腎母細(xì)胞瘤，宮頸癌，睪丸瘤，肺癌，小細(xì)胞肺癌，膀胱癌或上皮癌)或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)疾病。術(shù)語"胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥，，包括胃粘膜病癥，局部缺血性腸疾病控制，腸炎/結(jié)腸炎，癌癥化療或嗜中性白血球減少癥。本文所用的"治療(treatment)"和"治療(treating)"等一般意旨獲得所需的藥理學(xué)和生理學(xué)作用。該作用在預(yù)防或部分預(yù)防病、情況、癥狀或該病的不良反應(yīng)方面為治療性的。本文所用的術(shù)語"治療"覆蓋對哺乳動物，特別是人的疾病的任何治療，包括(a)預(yù)防易感疾病但尚未診斷為患有它的受試者中發(fā)生的該?。?b)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或緩解疾病，即，使疾病和/或其癥狀或病情消退。本文所用的術(shù)語"受試者"意旨哺乳動物。例如，本發(fā)明的哺乳動物包括人，靈長類，家養(yǎng)動物，諸如牛，羊，豬，馬等。將本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語"抑制劑"定義為完全或部分抑制NADPH氧化酶的活性和/或抑制或減少活性氧(R0S)的生成的分子。逸合游本發(fā)明提供了作為組合物的藥物或治療劑和治療患有醫(yī)學(xué)病癥、特別是由MDPH氧化酶介導(dǎo)的病癥的患者、優(yōu)選哺乳動物患者且最優(yōu)選人體患者的方法，所述的病癥諸如心血管疾患或疾病，呼吸病或疾病，影響代i射的疾病或病癥，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥病癥，神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病或病癥，侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥或疾病，肝病，疼痛，癌癥和/或胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥。本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種本文所述的任意形式的吡唑并吡咬衍生物。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的額外組分，諸如白礬，穩(wěn)定劑，抗微生物劑，緩沖劑，著色劑，矯味劑，佐劑等?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與常用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑放入藥物組合物及其單位劑型形式中，并且在這類形式中可以作為固體或液體使用，所述的固體諸如片劑或填充膠嚢，所述的液體諸如溶液，混懸液，乳劑，酏劑或填充了它們的膠嚢，它們均用于口服應(yīng)用，或用于非腸道(包括皮下)應(yīng)用的無菌可注射溶液形式。這類藥物組合物及其單位劑型可以包含常規(guī)比例的組分，含有或不含有額外的活性化合物或成分，并且這類單位劑型可以包含與指定使用的每日劑量相當(dāng)?shù)娜我膺m當(dāng)有效量的活性組分。本發(fā)明的組合物優(yōu)選為可注射的。本發(fā)明的組合物還可以為液體制劑，包括但不限于水或油混懸液，溶液，乳劑，糖漿劑和酏劑。適合于口服給藥的液體劑型可以包括合適的水或非水媒介物，其包括緩沖劑，助懸劑和分散劑，著色劑，矯味劑等。還可以將組合物配制成在臨用前用水或其它合適的媒介物再溶解的干燥產(chǎn)品。這類液體制劑可以包含添加劑，所述添加劑包括但不限于助懸劑，乳化劑，非水媒介物和防腐劑。助懸劑包括但不限于山梨醇糖漿，曱基纖維素，葡萄糖/糖漿，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂。乳化劑包括但不限于卵磷脂，脫水山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠。非水媒介物包括但不限于食用油，杏仁油，分餾椰子油，油酯類，丙二醇和乙醇。防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸曱酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和山梨酸。額外的材料和加工技術(shù)等可舉出Ae/z2./^o/7's尸/ar則cew〃ca75"c/e/2ces，M力W/〃o/2，中所述的，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本發(fā)明的固體組合物可以為按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。例如，用于口服給藥的片劑和膠嚢可以包含常用賦形劑，所述賦形劑包括但不限于粘合劑，填充劑，潤滑劑，崩解劑和濕潤劑。粘合劑包括但不限于糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠，淀粉漿和聚乙烯吡咯烷酮。填充劑包括但不限于乳糖，糖，微晶纖維素，玉米淀粉，磷酸釣和山梨醇。潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石粉，聚乙二醇和二氧化硅。崩解劑包括但不限于馬鈴薯淀粉和淀粉羥乙酸鈉。濕潤劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉?？梢园凑毡绢I(lǐng)域公知的方法給片劑包衣?？勺⑸浣M合物一般基于可注射無菌鹽水或磷酸緩沖鹽水或其它本領(lǐng)域公知的可注射栽體。還可以將本發(fā)明的組合物配制成栓劑，其可以包含栓劑基質(zhì)(包括但不限于可可脂或甘油酯類)。本發(fā)明的組合物還可以配制成吸入劑，其可以為包括但不限于可以作為干粉給藥的溶液、混懸液或乳劑的形式，或使用噴射劑的氣溶膠形式，所述的噴射劑諸如二氯二氟曱烷或三氯氟甲烷。還可以將本發(fā)明的組合物配制成包含水或非水媒介物的透皮制劑，包括但不限于霜劑，軟膏劑，洗劑，糊劑，含藥的膏藥(含藥膏)，貼劑或膜劑。本發(fā)明的組合物還可以配制成非腸道給藥，包括但不限于通過注射或連續(xù)輸注。注射用制劑可以為在油或水媒介物中的混懸液、溶液或乳劑形式，并且可以包含配制用試劑，包括但不限于助懸劑、穩(wěn)定劑和分散劑。還可以將組合物制成用合適的媒介物(包括但不限于無菌無熱原水)再溶解的粉末形式。還可以將本發(fā)明的組合物配制成長效制劑，可以通過植入或通過肌內(nèi)注射給予。可以使用合適的聚合物或疏水性材料(例如，為在可接受油中的乳劑)、離子交換樹脂、或微溶性衍生物(例如作為微溶性鹽)配制組合物。還可以將本發(fā)明的組合物配制成脂質(zhì)體制劑。該脂質(zhì)體制劑可以包含穿透所關(guān)注的細(xì)胞或角質(zhì)層并與細(xì)胞膜融合的脂質(zhì)體，從而將脂質(zhì)體中的內(nèi)含物遞送入細(xì)胞。其它適合的配制可以使用類脂質(zhì)體。類脂質(zhì)體為與脂質(zhì)體類似的脂肪嚢，它帶有主要由非離子型脂質(zhì)組成的膜，其中的某些形式有效地將化合物轉(zhuǎn)運(yùn)過角質(zhì)層。還可以將本發(fā)明的化合物以緩釋劑型給藥或從緩釋遞藥系統(tǒng)中給藥。代表性的緩釋材料的描述還可以在Ae/H//7gfo//s尸力ar啦ce"〃ca/5cie/7ces中的混合材料中找到?？梢园凑杖魏畏绞浇o予本發(fā)明的組合物，包括但不限于口服，非腸道，舌下，透皮，直腸，經(jīng)粘膜，局部，通過吸入，通過口含或鼻內(nèi)給藥或它們的組合。非腸道給藥包括但不限于靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，鞘內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)。還可以以植入物的形式給予本發(fā)明的組合物，該植入物能夠使得所述組合物緩慢釋放和緩慢受控靜脈內(nèi)輸注。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過靜脈內(nèi)或皮下給予本發(fā)明的吡唑并吡淀4汁生物。進(jìn)一步通過下列實(shí)施例例證本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。對個體給予的劑量作為單劑量或多劑量根據(jù)各種因素的不同而改變，所述因素包括藥代動力學(xué)特性，患者病情和特征(性別，年齡，體重，健康狀況，大小)，的作用。,悉,在一個實(shí)施方案中者。在另一個實(shí)施方案在另一個實(shí)施方案癥的患者。在另一個實(shí)施方案在另一個實(shí)施方案在另一個實(shí)施方案經(jīng)變性病癥的患者。在另一個實(shí)施方案在另一個實(shí)施方案在另一個實(shí)施方案癥狀程度，同時進(jìn)行的治療，治療頻率和期望，本發(fā)明的患者為患有心血管疾患或疾病的患中，本發(fā)明的患者為患有呼吸病或疾病的患者。中，本發(fā)明的患者為患有影響代謝的疾病或病中，本發(fā)明的患者為患有皮膚病的患者。中，本發(fā)明的患者為患有骨疾病的患者。中，本發(fā)明的患者為患有神經(jīng)炎癥病癥和/或神中，本發(fā)明的患者為患有腎病的患者。中，本發(fā)明的患者為患有生殖病癥的患者。中，本發(fā)明的患者為患有侵害眼和/或晶狀體的疾病或病癥和/或侵害內(nèi)耳的疾患的患者。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的患者為患有炎性病癥或疾病的患者。在另一個實(shí)施方案中，在另一個實(shí)施方案中，患者。在另一個實(shí)施方案中，在另一個實(shí)施方案中，在另一個實(shí)施方案中，在另一個實(shí)施方案中，休克和過敏性休克的患者。在另一個實(shí)施方案中，癥的患者。本發(fā)明的患者為患有肝病的患者。本發(fā)明的患者為患有疼痛，諸如炎性痛的本發(fā)明的患者為患有癌癥的患者。本發(fā)明的患者為患有過敏性疾患的患者。本發(fā)明的患者為患有創(chuàng)傷病的患者。本發(fā)明的患者為患有膿毒性休克，出血性本發(fā)明的患者為患有胃腸道系統(tǒng)疾病或病本發(fā)明在一個實(shí)施方案中提供了式(I)的吡唑并吡咬衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物作為藥物的應(yīng)用(I)其中G,選自H，任選取代的烷基，諸如氨基羰基烷基(例如苯基乙酰氨基)，任選取代的C3-C廣環(huán)烷基烷基，任選取代的雜環(huán)烷基烷基，任選取代的芳基烷基，諸如任選取代的苯基烷基，如任選取代的苯基曱基(例如苯基曱基或3-甲基苯基曱基或4-氟千基或2-氯節(jié)基或4-氯千基或4-曱基千基或4-溴爺基)；和任選取代的雜芳基烷基，諸如任選取代的吡啶烷基，如吡啶-2-基曱基；02選自H;任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基，諸如任選取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或2-曱基苯基或4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲氧基)苯基或2，5-二氟苯基或2-甲氧基苯基)；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基，諸如任選取代的苯并瘞唑基(例如1，3-苯并噻唑-2-基)或任選取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C3-Cs-環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的烷基C3-C8-環(huán)烷基；任選取代的C廠Cs-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基；G3選自H;任選取代的烷基，諸如甲基或乙基；任選取代的烯基;任選取代的炔基；任選取代的芳基，諸如任選取代的苯基(例如苯基)；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的烯基芳基;任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的烷基C3-Cs-環(huán)烷基；任選取代的C3-Cs-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基；Ga選自H，任選取代的烷基，諸如任選取代的戊基(例如異戊基)或任選取代的雜烷基，諸如任選取代的甲氧基(例如2-甲氧基乙基)；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基，諸如任選取代的苯基甲基(例如苯甲酸甲基或千基)或任選取代的苯基乙基(例如2-苯基乙基，4-甲氧基苯基乙基)；任選取代的雜芳基；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基，諸如任選取代的噻吩基烷基，如任選取代的噻吩基甲基(例如瘞吩-2-基甲基)或任選取代的咪唑基烷基，如任選取代的咪唑基乙基(例如咪唑-4-基乙基)或任選取代的巧1咪基烷基，如任選取代的吲哚基乙基(例如吲咪-3-基乙基)或任選取代的呋喃基烷基，如任選取代的呋喃基甲基(例如呋喃-2-基甲基)或任選取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基烷基，如任選取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基甲基(例如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)或任選取代的吡啶基烷基，如任選取代的吡啶基曱基(例如吡啶-3-基曱基或吡啶-2-基甲基)；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C廣C廣環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基，諸如任選取代的嗎啉基(例如5-嗎啉-4-基)或任選取代的哌嗪基(例如4-曱基哌嗪基)或任選取代的哌啶基(例如4-曱基千基哌啶-4-基)；任選取代的烷基C3-(V環(huán)烷基；和任選取代的C3-C8-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基，諸如任選取代的嗎啉基烷基，如任選取代的嗎啉基丙基(例如3-(嗎啉-4-基)丙基)、任選取代的嗎啉基乙基(例如2-嗎啉-4-基乙基)；或任選取代的哌嗪基烷基，如任選取代的哌。秦基乙基(例如2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)乙基或2-(4-己?；?。桊-1-基)乙基)或任選取代的吡咯烷基烷基，如任選取代的吡咯烷基丙基(例如3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)或任選取代的四氫呋喃基烷基，如任選取代的四氫呋喃基甲基(例如四氫呋喃-2-基甲基)；G;選自H,任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的烷基C廣C8-環(huán)烷基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中Gi為H。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中Gi選自任選取代的芳基烷基和任選取代的雜芳基垸基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G,為任選取代的烷基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G,選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中03為H。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G3為任選取代的烷基，諸如任選取代的甲基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G3為任選取代的芳基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G,選自任選取代的烷基、任選取代的烯基和任選取代的炔基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G^選自任選取代的芳基烷基和取代的雜芳基烷基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中G,選自任選取代的C3-Cr環(huán)烷基烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物其中G,為任選取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物，其中Gs為H。本發(fā)在另一個實(shí)施方案中明提供了式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物在制備用于治療或預(yù)防選自下述的疾病或疾患的藥物組合物中的應(yīng)用(I)其中G,選自H，任選取代的烷基，諸如氨基羰基烷基(例如苯基乙酰氨基)，任選取代的環(huán)烷基烷基，任選取代的雜環(huán)烷基烷基，任選取代的芳基烷基，諸如任選取代的苯基烷基，如任選取代的苯基甲基(例如苯基曱基或3-曱基苯基曱基或4-氟卡基或2-氯節(jié)基或4-氯千基或4-甲基千基或4-溴千基)；和任選取代的雜芳基烷基，諸如任選取代的吡啶烷基，如吡啶-2-基甲基；G2選自H;任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基，諸如任選取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或2-甲基苯基或4-(三氟曱基)苯基或4-(三氟曱氧基)苯基或2，5-二氟苯基或2-甲氧基苯基)；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基，諸如任選取代的苯并瘙唑基(例如1，3-苯并瘞唑-2-基)或任選取代的吡淀基(例如吡啶-2-基)；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C廣C廣環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的烷基C3-C廣環(huán)烷基；任選取代的C3-Cs-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基；G3選自H;任選取代的垸基，諸如甲基或乙基；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基，諸如任選取代的苯基(例如苯基)；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的烷基C廣Cr"環(huán)烷基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基；G4選自H,任選取代的烷基，諸如戊基(例如異戊基)或任選取代的雜烷基，諸如任選取代的曱氧基(例如2-甲氧基乙基)；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基，諸如任選取代的苯基甲基(例如苯甲酸甲基或千基)或任選取代的苯基乙基(例如2-苯基乙基，2-(4-甲氧基苯基)乙基)；任選取代的雜芳基；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基，諸如任選取代的蓬吩基烷基，如任選取代的噻吩基曱基(例如噻吩-2-基曱基)或任選取代的咪唑基烷基，如任選取代的咪唑基乙基(例如咪峻-4-基乙基)或任選取代的口引咮基烷基，如任選取代的吲哚基乙基(例如。引味-3-基乙基)或任選取代的呋喃基烷基，如任選取代的呋喃基甲基(例如呋喃-2-基曱基)或任選取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基烷基，如任選取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯基甲基(例如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)或任選取代的吡啶基烷基，如任選取代的吡啶基甲基(例如吡啶-3-基甲基或吡啶-2-基曱基)；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基，諸如任選取代的嗎啉基(例如5-嗎啉-4-基)或任選取代的哌噪基(例如4-甲基哌嗪基)或任選取代的哌啶基(例如4-曱基芐基)哌啶-4-基)；任選取代的烷基C3-C8-環(huán)烷基；和任選取代的C3-Cs-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基，諸如任選取代的嗎啉基烷基，如任選取代的嗎啉基丙基(例如3-(嗎啉-4-基)丙基)，任選取代的嗎啉基乙基(例如2-嗎啉-4-基乙基)；或任選取代的哌溱基烷基，如任選取代的哌嗪基乙基(例如2-(4-乙?；咪?1-基)乙基或2-(4-己酰基哌-秦-1-基)乙基)或任選取代的吡咯烷基烷基，如任選取代的吡咯烷基丙基(例如3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基)或任選取代的四氬呋喃基烷基，如任選取代的四氳呋喃基甲基(例如四氫呋喃-2-基甲基)；Gs選自H，任選取代的烷基；任選取代的烯基；任選取代的炔基；任選取代的芳基；任選取代的烷基芳基；任選取代的芳基烷基；任選取代的雜芳基；任選取代的烷基雜芳基；任選取代的雜芳基烷基；任選取代的烯基芳基；任選取代的芳基烯基；任選取代的烯基雜芳基；任選取代的雜芳基烯基；任選取代的C3-Cs-環(huán)烷基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的烷基C廣Cs-環(huán)烷基；任選取代的C3-C8-環(huán)烷基烷基；任選取代的烷基雜環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基；所述的疾病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)病癥和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的疾病和病癥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物在治療或預(yù)防選自如下的疾病或疾患中的應(yīng)用，其中G"G2,G3，G,和G5如本文所述，(I)所述疾病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代i射病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)病癥和與輔酶II氧化酶(MDPH氧化酶)相關(guān)的疾病和病癥。本發(fā)明的化合物特別包括選自如下的化合物4-曱基-2-苯基-5-(^吩-2-基曱基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-lH-吡唑并[4，3-c]吡"定-3,6(2H,5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-p比唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;5-(呋喃-2-基曱基)-4-曱基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-{[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-3,6-二氧代-1，2，3，6-四氳-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基)苯甲酸；4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-曱基-2-苯基-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-[2-(4-乙酰基哌溱-l-基)乙基]-2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-(2-甲基丁基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡。定-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1'3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-己?；哙?1-基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并瘙唑-2-基)-1-節(jié)基-5-(呋喃-2-基曱基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;5-[2-(1H-p引哚-3-基)乙基]-4-甲基-l-(3-曱基芐基)-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡，定-3，6(2H，5H)-二酮；l-(4_氟芐基)-5-[2_(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；1-(2-氯芐基)-4-甲基-5-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡淀-3,6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-芐基-4-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;1-(4-氯芐基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡。定-3，6(2H,5H)-二酮;和5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-曱基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；5-節(jié)基-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮；5-爺基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-節(jié)基-2-(4-曱氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-爺基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(3-曱基芐基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟節(jié)基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-l-(4-甲基節(jié)基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯千基)-4-曱基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4，3_c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴節(jié)基)-4-曱基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡"定-3，6(2H，5H)-二酮；2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-3，6-二氧代-2,3，5,6-四氫-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-N-苯基乙酰胺；4-甲基-2-苯基-5-(四氫呋喃-2-基曱基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-苯乙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮；5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-甲基-5-嗎啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯千基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;5-節(jié)基-4-乙基-2-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4，3-c〗吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-5-嗎啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；4-曱基-2-(2-甲基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(吡啶-2-基曱基)-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(吡啶-2-基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H,5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(4-曱基哌溱-l-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;2_(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-[1-(4-甲基芐基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-曱氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]p比啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-吡啶-2-基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2，4-二苯基-5-(吡口定-3-基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮；2-(2-氯苯基)-4-乙基-5-(吡啶-3-基曱基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;4-曱基-2-(2-曱基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮;4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;和4-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有選自如下的疾病或疾患的方法心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)病癥和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥。該方法包括對有此需要的患者給予式(I)的化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的吡唑并吡啶及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物在治療選自如下的疾病或疾患中的應(yīng)用心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)病癥和與輔酶n氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含至少一種式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。已經(jīng)按照用于程序ACD/Name(產(chǎn)品版本10.Ol)的IUPAC標(biāo)準(zhǔn)，命名了本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還包括其互變異構(gòu)體，其幾何異構(gòu)體，其作為對映體、非對映體的旋光形式及其外消旋形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明中的典型衍生物由易于得到的原料物質(zhì)，使用下列一般方法和操作制備?？梢岳斫猓橇碜麝愂?，否則即便給出了典型或優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度，時間，試劑的摩爾數(shù)，溶劑等)，那么也可以使用其它實(shí)驗(yàn)條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用的具體試劑或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的最佳操作確定。將本文引述的參考文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。本發(fā)明并不限于本文所述的具體實(shí)施方案的范圍，這些實(shí)施方案只是作為本發(fā)明各個方面的單一例證，其功能等效的方法和成分也屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)際上，除本文所示和所述的那些外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以才艮據(jù)上述描述和附圖對本發(fā)明進(jìn)行各種變型。這類變型也屬于本發(fā)明權(quán)利要求的范圍。以上已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，下列實(shí)施例只是作為例證提供，不起限定作用。本發(fā)明化合物的合成可以由易于得到的起始原料，使用下列一般方法和操作制備式(I)的新型衍生物?？梢岳斫?，除非另作陳述，否則即使給出了典型或優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度，時間，試劑的摩爾數(shù)，溶劑等)，那么也可以使用其它實(shí)驗(yàn)條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用的具體試劑或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)的最佳程序來確定。用于獲得式(I)化合物的一般合成方法如下文方案1所示。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>可以按照三個化學(xué)步驟，由定制的或商購的式(IV)的取代肼衍生物、式(V)的丙酮二羧酸酯衍生物、式(II)的伯胺衍生物和式(III)的三烷基原酸酯衍生物，按照下文方案1中突出概括的合成方案制備式(I)的吡唑并吡啶衍生物(其中取代基G,，G2,G3，G,和G;如上述定義)。在一個更具體的方法中，使式(VI)的肼衍生物(其中G,如上述所定義)與式(V)的丙酮二羧酸酯衍生物(其中G一;和R'如上述定義)反應(yīng)，該反應(yīng)在中性和回流條件下和合適的溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑如苯，曱苯或其它非反應(yīng)性溶劑，反應(yīng)經(jīng)歷的時間取決于式(VI)的化合物的內(nèi)在反應(yīng)性，從而得到相應(yīng)的式(IV)的4-取代的2-羥基吡唑衍生物。使式(IV)的中間體化合物再與式(III)的三烷基原酸酯衍生物(其中G3和f如上述所定義)反應(yīng)，從而能夠在乙酸存在下和回流條件下形成式(VII)的中間體。進(jìn)一步用式(II)的伯胺衍生物(其中G,如上述所定義)在諸如甲苯或苯這類溶劑中和回流條件下處理式(V11)的中間體化合物，從而得到式(V工II)的中間體化合物。在式(VIII)的中間體化合物環(huán)化后，優(yōu)選在有堿諸如甲醇鈉、異丙醇鈉等存在下的質(zhì)子溶劑中，使用如方案l中所示的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)回流條件分離式(Ia)(即式(I))的吡唑并衍生物(其中G,為H)。該反應(yīng)可以在溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇或其它非反應(yīng)性溶劑中，在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)經(jīng)歷的時間取決于式(VIII)化合物的內(nèi)在反應(yīng)性，但通常需要傳統(tǒng)的加熱或微波方法，使用上述如方案l中所示的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行。在隨后的步驟中，通過傳統(tǒng)的加熱方法或使用微波技術(shù)，用烷基化試劑諸如烷基氯、烷基溴、烷基碘或曱磺酸烷基酯，在以合適的堿例如三乙胺、氫化鈉或碳酸鉀作為堿的合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或四氬呋喃中，處理式(Ia)的吡唑并吡啶衍生物(其中Gi如上述所定義)。在該處理后，使用如方案1中所示的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件分離式(I)的吡唑并p比吱纟汙生物。下列縮寫分別意旨如下定義A(埃)，Ac20(乙酐),eq.(當(dāng)量)，min(分鐘)，h(小時),g(克)，匪z(兆赫)，mL(毫升)，mm(毫米),ramol(毫摩爾)，mM(毫摩爾)，ng(納克)，nm(納米)，rt(室溫)，NADPH(煙酰胺腺噤呤二核苷酸磷酸形式)，BSA(牛血清白蛋白)，DCF(2,7-二氯二氫熒光素)，DCM(二氯曱烷)，DIPEA(二-異丙基乙胺)，DMSO(二曱亞砜)，DMF(N，N-二甲基曱酰胺)，DAPI(4，6-二脒基-2-苯基吲咪)，DPI(二苯碘)，cHex(環(huán)己烷)，EDTA(乙二胺四乙酸)，EGF(表皮生長因子)，EtOAc(乙酸乙酯)，F(xiàn)C(硅膠快速色譜法)，HBSS(Hanks緩沖鹽溶液)，HPLC(高效液相色譜法)，H2DCF-DA(2'，7'-二氯二氫熒光素二乙酯)，MEM(2-曱氧基乙氧基甲基)，MS(質(zhì)諳)，NBT(氮藍(lán)四唑)，NMR(核磁共振)，PBS(磷酸鹽緩沖液)，PetEther(石油醚)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TGF-p(腫瘤生長因子J3)，THF(四氫呋喃)，tBuOK(叔丁醇鉀)，ROS(活性氧)，SOD(超氧化物歧化酶)，SPA(閃爍迫近分析法)，TLC(薄層色譜法)，UV(紫外線)。式(I)化合物的必需中間體，那么應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的合適的制備方法。一般而言，用于式(I)的任意各化合物的合成途徑取決于每個分子的具體取代基和必需中間體的預(yù)備可用性、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的上述因素。就所有保護(hù)和脫保護(hù)方法而言，參見PhilipJ.Kocienski，"戶rc^ec〃/7gGrowW，GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994;以及TheodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts，"尸rotec〃Fe6"ro"ps//0r^2"/c5y"f力esW，WileyInterscience,第3版，1999?？梢酝ㄟ^從蒸發(fā)適當(dāng)溶劑中結(jié)晶使本發(fā)明的化合物與結(jié)合的溶劑分子分離?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式制備包含堿性中心的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。例如，可以用合適的酸(純凈的或適當(dāng)?shù)娜芤?處理游離堿的溶液，并通過過濾或通過在真空中蒸發(fā)反應(yīng)溶劑分離所得鹽?？梢园凑疹愃品绞?，通過用適當(dāng)?shù)膲A處理式(I)的化合物的溶液來獲得藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。可以使用離子交換樹脂技術(shù)形成兩種類型的鹽或使它們互變。在下文中，將借助于一些實(shí)施例例證本發(fā)明，但這些實(shí)施例并不視為限定本發(fā)明的范圍。如下所述，獲得下述實(shí)施例中提供的HPLC，麗R和MS數(shù)據(jù)HPLC:柱WatersSymmetryC850x4.6mm，條件MeCN/H20，5-100%(8min),最大值230-400nm;質(zhì)譜PE-SCIEXAPI150EX(APCI和ESI),LC/MS光鐠WatersZMD(ES);'H-NMR:BrukerDPX-300MHz。4吏用安裝了柱PrepNova-Pak⑧HRC186pm60A,40x30mm(至多100mg)或XTerraPrepMSC8，10(am,50x300mm(至多l(xiāng)g)的HPLCWatersPrepLC4000系統(tǒng)進(jìn)行制備型HPLC純化。使用MeCN/H200.09%TFA梯度、在254mil和220nm處的UV檢測、流速20mL/min(至多50mg)進(jìn)行所有純化。在MerckPrecoated60F^板上進(jìn)行TLC分析。在Si02載體上使用環(huán)己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合物作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜純化。實(shí)施例1:4-甲基-2-苯基-5-(噻吩-2-基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]'比啶-3,6(2H,5H)-二酮(1)的形成(化合物Ia,方案1)NH按照如下文實(shí)施例7中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和l-噻吩-2-基甲胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(l),為白色固體，收率70%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):338.6;MS(ESD:336.4。實(shí)施例2:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(2)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(1H-咪唑-5-基)乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(2)，黃色-淺褐色固體，收率7W(通過HPLC測定的純度98W。MS(ESr):393.5;MS(ESI—):391.6。實(shí)施例3:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(1H-吲哚-3-基)乙4!^t甲基—吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(3)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(1H-吲哚-3-基)乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(3),為白色固體，收率76。/。(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):442.6;MS(ESI—):440.7。實(shí)施例4:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(4)的形成(化合物Ia，按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(4)，為白色固體，收率72。/。(通過HPLC測定的純度96°/。)。MS(ESr):426.6;MS(ESI一):424.7。實(shí)施例5:5-(吹喃-2-基曱基)-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3,6(2H，5H)-二酮(5)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和l-呋喃-2-基曱胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(5)，為白色固體，收率79。/U通過HPLC測定的純度96%)。MS(ESI+):322,5;MS(ESD:320.4。實(shí)施例6:4-{[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3,6-四氬-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}苯甲酸(6)的形或(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和4-(氨基甲基)苯曱酸為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(6)，為白色固體，收率"。/。(通過HPLC測定的純度99W。MS(ESD:433.5;MS(ESI一):431.4。方案1)實(shí)施例7:4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基曱基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(7)的形成(化合物Ia，方案1)a)(5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(式(IV)的化合物，方案1)。將3-氧代戊二酸二甲酯(IOmmol,1.74g)和苯基肼(10mmol,I.08g)的混合物在干苯(50ml)中回流8h，然后在真空中除去溶劑并且通過從i-PrOH(20ml)重結(jié)晶分離出標(biāo)題化合物。收率80°/。。'匪R(500MHz,DMS0-d6，ppm):3.49(2H,s),3.68(3H，s)，5.43(1H，s),7.12(1H，t，7.4Hz),7.35(2H，t，7.6Hz),7.78(2H,d，7.9Hz),II.1(1H,bs)b)[(4Z)-4-(l-乙氧基亞乙基)-5-氧代-l-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VII)的化合物，方案l)。將上述獲得的(5-羥基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(式(IV)的化合物，1.85g)，乙酐(l.00ml)和MeC(OEt)3(2.50ml)的混合物回流lh并且保持在環(huán)境溫度下過夜。通過過濾收集所得沉淀并且用乙醚(1Gml)洗滌而得到粗產(chǎn)物[(4Z)-4-(1-乙氧基亞乙基)-5-氧代-1-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-3-基]乙酸曱酯(1.2Gg，80%純度)。收率50%。力腿(400MHz，CDC13,ppm):L42(3H,t，7.1Hz),2.78(3H，s),3.73(3H，s)，3.76(2H，s),4.31(2H，q,6.9Hz)，7.16(1H，t,7.2Hz)，7.37(2H，t，7.6Hz)，7.97(2H,d，8.0Hz)。MS(ESI+):303.3;MS(ESI—):301.2。c)[(4Z)-5-氧代-l-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基曱基)氨基]亞乙基}-4，5-二氬-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VIII)的化合物，方案1)。將上述獲得的[(4Z)-4-(1-乙氧基亞乙基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VII)的化合物,1.20g)和3-氨基曱基吡啶(0.45g)的混合物在曱苯(20ml)中回流0.5h并且保持在環(huán)境溫度下過夜。通過過濾收集所得預(yù)期的產(chǎn)物[(4Z)-5-氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基曱基)氨基]亞乙基}-4，5_二氫-1H-吡唑-3-基]乙酸曱酯(0.87g)并且用乙醚(20ml)洗滌。收率60%。'HNMR(400MHz,CDC13,ppm):2.38(3H，s),3.71(3H，s)，3.82(2H,s),4.71(2H，d,5.9Hz)，7.18(1H，t，7.2Hz),7.38(3H,m)，7.70(1H，d，7.7Hz)，7.97(2H，d，8.OHz),8.63(2H，bs)，12.17(1H,bs)。MS(ESI+):365.3;MS(ES「)363.5。d)4-曱基-2-苯基-5-(吡啶-3-基曱基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(7)(式(Ia)的化合物，方案1)用上述獲得的[(4Z)-5-氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基曱基)氨基]亞乙基}-4,5-二氬-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(式(VIII)的化合物，0.87g)處理通過將鈉(0.055g)溶于i-PrOH(50ml)獲得的NaOi-Pr異丙醇溶液。將該反應(yīng)混合物回流9h,然后冷卻并且用HC1水溶液(20。/。)中和至pH7。過濾出形成的沉淀，用水(2<)ml)洗滌并且風(fēng)千。得到o.46g色譜純的產(chǎn)物，收率為58°/。。'HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm):2.77(3H，s)，5.38(2H，s),5.82(1H，s)，7.18(1H,t，7.5Hz)，7.36(1H,m)，7.45(2H，t，7.6Hz)，7.56(1H，d，7.7Hz)，7.73(2H,d,8,OHz)，8.49(2H，bs)，10.8(1H，bs)MS(ESI+):333.5;MS(ESI—):331.5。實(shí)施例8:4-曱基-2-苯基-5-(2-苯乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(8)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-苯乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(8)，為白色固體，收率80。/。(通過HPLC測定的純度98。/。)。MS(ESI+):346.7;MS(ESI—):344.5。實(shí)施例9:5-[2-(4-乙酰基哌溱-l-基)乙基]-2-(1，3-苯并瘞唑-2-基)-4-曱基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(9)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-l，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(4-乙?；哙?l-基)乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(9)，為白色固體，收率73%(通過HPLC測定的純度94%)。MS(ESI1:453,6;MS(ESI—):451.7?；?-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(10)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二曱酯，1,1，1-三乙氧基乙烷和2-甲基丁-l-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(！O),為白色固體，收率77%(通過HPLC測定的純度99W。MS(ESI+):369.7;MS(ESI—):367.8。^j^:gjjj^^(1，3—-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(11)的形成(化合物Ia，方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并塞唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(4-甲氧基苯基)乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(11)，為白色固體，收率79%(通過HPLC測定的純度97%)。MS(ESI十):433.6;MS(ESI一):431.7。實(shí)施例12:2-(1,3_苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-己酰基哌溱-1-基)乙基]-4-曱基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(12)的形成(化合物Ia，方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(4_己酰基哌嗪-1-基)乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(12),為淺褐色固體，收率71%(通過HPLC測定的純度95W。MS(ESD:508.8;MS(ESD:506.6。實(shí)施例13:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-l-芐基-5-(呋喃-2-基甲泉)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(13)的形成(化合物Ib,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>按照如實(shí)施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，l-呋喃-2-基曱胺為原料物質(zhì)，使用(氯曱基)苯(leq.)和相應(yīng)的式(Ia)的中間體化合物(leq.),在回流THF中的三乙胺(l.5eq.)存在下烷基化，分離出標(biāo)題化合物(13)，為淺褐色固體，收率61°/。(通過HPLC測定的純度97%)。MS(ESI+):469.6;MS(ES廠)467.3。實(shí)施例14:5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-1-(3-甲基千基)-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(14)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1,1-三乙氧基乙烷，2-(1H-吲哚-3-基)乙胺和1-(氯甲基)-3-曱基苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(14)，為白色固體，收率58%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):489.6;MS(ESI):487.5。實(shí)施例15:1-(4-氟芐基)-5-[2-(1H-吲哚-3-基丄g^h^^二2-—苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(15)的形成(化合物Ib，方案1)F按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，2-(1H-吲哚-3-基)乙胺和1-(氯曱基)-4-氟苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(15),為白色固體，收率55%(通過HPLC測定的純度95%)。MS(ESr):493.6;MS(ESI—):491.6。實(shí)施例16:1-(2-氯芐基)-4-甲基-5-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(16)的形成(化合物Ib,方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，l-三乙氧基乙烷，1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮和l-氯-2-(氯曱基)苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(16)，為白色固體，收率51%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(EST):492.1;MS(ESI—):490.0。實(shí)施例17:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-節(jié)基-4-甲基-5-(四氫呋喃-2-基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(17)一6^A(化合物Ib,方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，1-(四氫呋喃-2-基)曱胺和(氯甲基)苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(17)，為淺褐色固體，收率61。/。(通過HPLC測定的純度97。/。)。MS(ESD:473.7;MS(ESI一)471,6。實(shí)施例18:1-(4-氯節(jié)基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(18)的形成(化合物Ib,方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，2-(lH-咪唑-5-基)乙胺和1-氯-4-(氯甲基)苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(18),為淺褐色固體，收率63y。(通過HPLC測定的純度98W。MS(ESI+):461.0;MS(ESI—):459.0。實(shí)施例19:5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(19)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(19),為淺褐色固體，收率78%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESD:376,5;MS(ESD:374.5。實(shí)施例20:5-爺基-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]!匕逸-3，6(2H，5H)-二酮(20)的形成(化合物Ia，方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基耕，3-氧代戊二酸二甲酯，l，l，l-三乙氧基乙烷和千胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(20)，為淺褐色固體，收率79%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESD:332.5;MS(ESI—):330.4。實(shí)施例21:5-芐基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(21)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，l-三乙氧基乙烷和芐胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(21)，為白色固體，收率86。/。(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESI+):350.5;MS(ESI—):348.6。實(shí)施例22:5-爺基-2-(4-曱氧基苯基)-4-曱基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(22)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-甲氧基苯基)肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和芐胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(22),為淺褐色固體，收率78%(通過HPLC測定的純度95%)。MS(ESr):362.6;MS(ESI—):360.5。實(shí)施例23:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(23)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和嗎啉-4-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(23)，為淡黃色固體，收率81°/。(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESD:384.5;MS(ESI):382.5。實(shí)施例24:5-卡基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(24)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-硝基苯基)肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和芐胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(24)，為黃色固體，收率72%(通過HPLC測定的純度96%)。MS(ESI+):377.6;MS(ESD:375.5。酮(25)的形成(化合物Ib,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，3-嗎啉-4-基丙-1-胺和l-(氯曱基)-3-曱基苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(25),為白色固體，收率68°/"通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESr):530.9;MS(ESD:528.6。實(shí)施例26:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟千基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(26)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，3-嗎啉-4-基丙-1-胺和l-(氯甲基)-4-氟苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(26),為淺褐色固體，收率54%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(EST):534.9;MS(ESI—):532.6。實(shí)施例27:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-1-(4-甲基芐基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(27)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1,1-三乙氧基乙烷，3-嗎啉-4-基丙_1-胺和l-(溴甲基)-4-甲基苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(27)，為淺褐色固體，收率62%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):530.8;MS(ESI—):528.6。實(shí)施例28:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-l-(2-氯芐基)-4-甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(28)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，l-三乙氧基乙烷，嗎啉-4-胺和1-氯-2-(氯曱基)苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(28)，為淺褐色固體，收率56。/。(通過HPLC測定的純度98W。MS(ESI+):509.1;MS(ESI—):507.0。實(shí)施例29:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴千基)-4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(29)的形成(化合物Ib,方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，2-嗎啉_4-基乙胺和1-溴-4-(氯曱基)苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(29),為淺褐色固體，收率50。/。(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESD:581.7;MS(ESD:579.4。實(shí)施例30:2-[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-3,6-二氧代-2,3，5，6-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡。定-1-基]-N-苯基乙酰胺(30)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，3-嗎啉-4-基丙-1-胺和2-溴-N-苯基乙酰胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(30),為淺褐色固體，收率67%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):559.8;MS(ESI一):557.4。實(shí)施例31:4-甲基-2-苯基-5-(四氫呋喃-2-基曱基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(31)的形成(化合物Ia，方案1)o按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和1-(四氫呋喃-2-基)曱胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(31),為白色固體，收率78%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESD:326.5;MS(ESD:324.4。實(shí)施例32:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-苯乙基)-1H-吡峻并[4,3-c]吡。定-3，6(2H，5H)-二酮(32)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，l-三乙氧基乙烷和2-苯乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(32),為淺褐色固體，收率64%(通過HPLC測定的純度97°/。)。MS(ESI+):403.7;MS(ESD:401.5。實(shí)施例33:5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(33)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(lH-吲哚-3-基)乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(33),為淺褐色固體，收率82%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESr):335.5;MS(ESI—):333.3。實(shí)施例34:4-曱基-5-嗎啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(34)的形—成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和嗎啉-4-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(34),為白色固體，收率87%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESI+):327.6;MS(ESI—):325.4。實(shí)施例35:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯芐基)-4-甲基(35)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并遂唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，l-三乙氧基乙烷，3-嗎啉-4-基丙-l-胺和l-氯-2-(氯甲基)苯為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(35),為淺褐色固體，收率61%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(BSD:551.2;MS(ESI—):549.4。實(shí)施例36:5-爺基-4-乙基-2-(4-氟苯基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(36)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和千胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(36),為淡黃色固體，收率80%(通過HPLC測定的純度96%)。MS(ESD:364.5;MS(ESI—):362.2。實(shí)施例37:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡吱-3，6(2H，5H)-二酮(37)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，l-三乙氧基丙烷和2-苯乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(37)，為白色固體，收率83。/。(通過HPLC測定的純度97n/0。MS(ESI+):378.5;MS(ESI—):376.4。實(shí)施例38:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-嗎啉-4-基-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(38)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1,1-三乙氧基丙烷和嗎啉-4-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(38)，為淺褐色固體，收率77y。(通過HPLC測定的純度99y。)。MS(ESI+):358.7;MS(ESI—):356.2。^j^—32:—」-甲臬一5-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(39)6J[^A(化合物Ia，方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-嗎啉-4-基乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(39),為淺褐色固體，收率63%(通過HPLC測定的純度95%)。MS(ESI+):355.5;MS(ESI—):353.5。實(shí)施例40:4-乙基-5-嗎啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(40)的形成_(化合物Ia，方案1)/按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，l，l，l-三乙氧基丙烷和嗎啉-4-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(40),為白色固體，收率89%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESD:341.8;MS(ESD:339.4。實(shí)施例41:2-(2-氯苯基)-4_曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-lH-吡峻并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮(41)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(2-氯苯基)肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1,1，1-三乙氧基乙烷和l-吡啶-2-基曱胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(41),為黃色固體，收率81%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESr):367。9;MS(ESI—):365.7。jjU列—42:4-甲基-2-(2-甲基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(42)jj^A(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(2-曱基苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，l，l,l-三乙氧基乙烷和3-嗎啉-4-基丙-l-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(42),為淺褐色固體，收率72n/。(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESr):383.6;MS(ESI—):381.5。實(shí)施例43:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-l-(吡啶-2-基曱基)-5-(四氬呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(43)的形成(化合物Ib，方案1)按照實(shí)施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，1-(四氫呋喃-2-基)曱胺和2-(氯曱基)吡啶為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(43)，為淺褐色固體，收率60%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):474.6;MS(ESI-):472.5。實(shí)施例44:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-他哇并[4,3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮(44)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和1-吡啶_2-基曱胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(44),為黃色固體，收率8W(通過HPLC測定的純度95%)。MS(ESD:404.6;MS(ESI—):402.5。實(shí)施例45:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3,6(2H，5H)-二酮(45)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(45)，為淺褐色固體，收率82%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESD:440.5;MS(ESI—):438.4。實(shí)施例46:2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-1H-吡喳并[4，3-c]吡咬-3,6(2H，5H)-二酮(46)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和2-曱氧基乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(46)，為白色固體，收率69%(通過HPLC測定的純度97W。MS(ESD:371.4;MS(ESI—):369.4。實(shí)施例47:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(47)的形成)(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和4-甲基哌溱-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(47),為淺褐色固體，收率78。/。(通過HPLC測定的純度98W。MS(ESI+):411.6;MS(ESI—):409.4。實(shí)施例48:2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-[1-(4-曱基爺基)哌啶-4-基]-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(48)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基-1,3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二甲酯，1,1,1-三乙氧基丙烷和1-(4-甲基芐基)哌啶-4-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(48)，為黃色固體，收率55%(通過HPLC測定的純度92W。MS(ESr):500.6;MS(ESI—):498.6。實(shí)施例49:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡。定-3，6(2H,5H)-二酮(49)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，l，l，l-三乙氧基丙烷和1-吡啶-2-基甲胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(49),為淡黃色固體，收率7冗(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESD:365.5;MS(ESI—):363.7。實(shí)施例50:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(50)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(50)，為淺褐色固體，收率78°/。(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESI+):401.5;MS(ESI—):399.3。實(shí)施例51:4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H,5H)-二酮(51)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(4-氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，l，l，l-三乙氧基丙烷和2-甲氧基乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(51)，為白色固體，收率76%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI'):332.4;MS(ESI—):330.4。實(shí)施例52:5-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-吡啶-2-基-1H-p比—哇并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮(52)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以2-肼基吡啶，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1,1-三乙氧基甲烷和2-嗎啉-4-基乙胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(52)，為淡黃色固體，收率68%(通過HPLC測定的純度97W。MS(ESD:342.5;MS(ESI—):340.3。實(shí)施例53:2，4-二苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(53)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二曱酯，(三乙氧基甲基)苯和l-吡啶-3-基曱胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(53),為淺褐色固體，收率79%(通過HPLC測定的純度96%)。MS(ESr):395.5;MS(ES廠)393.2。實(shí)施例54:2-(2-氯苯基)-4-乙基-5-(吡啶-3-基曱基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡。定-3,6(2H,5H)-二酮(54)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(2-氯苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和1-吡啶-3-基甲胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(54),為黃色固體，收率74%(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):381.8;MS(ESI—):379.6。實(shí)施例55:4-曱基-2-(2-甲基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1H二啦唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮(55)的形成(化合物Ia，方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(2-甲基苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和l-吡啶-2-基甲胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(55)，為黃色固體，收率63°/。(通過HPLC測定的純度98%)。MS(ESI+):347.5;MS(ESD:345.6。實(shí)施例56:4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟曱基)笨基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3,6(2H，5H)-二酮(56)的形成(化合物Ia，方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以[4-(三氟甲基)苯基]肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(56)，為黃色固體，收率59%(通過HPLC測定的純度96%)。MS(ESr):451.5;MS(ESI—):449.4。實(shí)施例57:4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮(57)的形成(化合物Ia,方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以[4-(三氟甲氧基)苯基]肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1，1,1-三乙氧基丙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(57)，為黃色固體，收率67%(通過HPLC測定的純度97%)。MS(ESr):467.4;MS(ESI—):465.6。實(shí)施例58:2-(2，5-二氟苯基)-4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮(58)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(2,5-二氟苯基)肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙氧基丙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(58),為黃色固體，收率7"M通過HPLC測定的純度98W。MS(ESI+):419.7;MS(ESD:417.3。實(shí)施例59:4-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡哇并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮(59)的形成(化合物Ia,方案1)按照如實(shí)施例7a)中概括的一般方法，以(2-甲氧基苯基)肼，3-氧代戊二酸二曱酯，1,1，1-三乙氧基丙烷和3-嗎啉-4-基丙-1-胺為原料物質(zhì)，分離出標(biāo)題化合物(59)，為淡黃色固體，收率67%(通過HPLC測定的純度99%)。MS(ESr):413.6;MS(ESI—):411.7。實(shí)施例60:活性氧在不同細(xì)胞培養(yǎng)物中的水平的測定測試本發(fā)明化合物的抑制或減少由細(xì)胞中的氧而形成活性氧(R0S)的活性。在下列細(xì)胞培養(yǎng)物中通過不同的技術(shù)諸如氮藍(lán)四唑、AmplexRed試劑、化學(xué)發(fā)光(魯米諾)和2'，7'-二氯二氫熒光素二乙酯(H2DCF-DA),按照下文詳述的方案測試化合物的活性。人的小膠質(zhì)細(xì)胞系在包含10%FBS與50U/ral青霉素G鈉，50pg/ml硫酸鏈霉素的MEM(Eagle最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基)中培養(yǎng)人小膠質(zhì)細(xì)胞系(HMC3，人小膠質(zhì)細(xì)胞克隆3)(/a力a6/爭，7"J，Afei/ro"/Ze〃7。力，在37°C下孵育24小時。將IFN-y(人IFN-y,Roche.11040596OOl)加入到培養(yǎng)基中至終濃度為10ng/ml24h，然后檢測02形成。人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)在添加有氬化可的松(ljig/mL，CalbioChem)、牛腦提取物(12jiig/mL)、慶大霉素(50pg/mL，CalbioChem)、兩性霉素B(50ng/mL,CalBioChem)、EGF(IOng/mL)和10。/。FCS的內(nèi)皮細(xì)胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)HUVEC,直到第四代。除非另作陳述，否則當(dāng)?shù)谖宕_始時，在沒有EGF存在下培養(yǎng)細(xì)胞與較低濃度的FCS(2%)。所有實(shí)驗(yàn)均使用第五代細(xì)胞進(jìn)行。將OxLDL(氧化修飾低密度脂蛋白)或其緩沖液作為對照，與細(xì)胞一起孵育24h，然后檢測02—形成。HL-60細(xì)胞在37。C下和5。/。C02加濕氣體環(huán)境中、在添加有10%熱滅活的小牛血清、2mM谷氨酰胺、10QU/mL青霉素(Sigma)和100pg鏈霉素(Sigma)的RPMI1640(Invitrogen)中，培養(yǎng)人急性髓性白血病細(xì)胞系HL-60。通過將Me2SO(終濃度1.25%v/v，6天)加入到培養(yǎng)基中，使HL"分化成嗜中性粒細(xì)胞表型。1.氮藍(lán)四唑(NBT)通過采用定量氮藍(lán)四唑(NBT)試驗(yàn)的比色法測定胞內(nèi)和胞外的過氧化物。使用FluostarOptima分光計(BMGlabtech)測定在超氧陰離子存在下SOD-可抑制地NBT轉(zhuǎn)化成曱月替，即一種藍(lán)色沉淀。在與適當(dāng)?shù)拇碳の镆黄鸱跤螅瑢?xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶化(IX胰蛋白酶-EDTA),通過離心收集并且用PBS洗滌以除去培養(yǎng)基。將5X105個細(xì)胞在48-孔培養(yǎng)板上鋪板并且在包含0.5mg/mLNBT與或不與800U/mLS0D的有或沒有本發(fā)明化合物存在下的Hank平衡鹽溶液中觶育。作為對照品，采用終濃度為10的DPI。2.5h后，固定細(xì)胞并且用曱醇洗滌以除去未還原的NBT。然后將還原的甲月替溶于230pl的2M氫氧化鉀和280pl的二曱亞砜中。在630nm處測定吸收度。為了進(jìn)行計算，對每孔各自將630nm處的吸收度校準(zhǔn)。對于每個時間點(diǎn)，從每個校準(zhǔn)值中扣除4個空白值的平均值。將NOX活性表示為相當(dāng)于對照細(xì)胞中的活性的"％"。用DPI-處理的細(xì)胞的殘留活性通常<10%。2.AmplexRed使用AmplexUUraRed(MolecularProbes)測定細(xì)胞外過氧化氫。對細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶化(1X胰蛋白酶-EDTA),通過離心收集并且重新懸浮于添加有1%葡萄糖的HBSS中。將細(xì)胞以在200^1測試緩沖液(包含0.005U/mL辣根過氧化物酶(Roche)和50jiMAmplexRed的有或沒有本發(fā)明化合物存在的HBSS1%葡萄糖)中為50000個細(xì)胞的密度，接種入黑色96-孔板。作為對照品，包括終濃度為10|iM的DPI。將培養(yǎng)板放入熒光最佳熒光板讀數(shù)器中并且在20min過程中保持在37。C下。分別^f吏用544nm和590nm的激發(fā)和發(fā)射波長測定15min的熒光。將NOX活性表示為占對照細(xì)胞中的活性的1"。用DPI-處理的細(xì)胞的殘留活性通常<10%。下表1中概括了通過采用如上所述DMS0-分化的HL"細(xì)胞的AmplexRed測定的NOX活性抑制的百分比:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>下表2中概括了通過使用如上所述畫S0-分化的HL6。細(xì)胞的AmplexRed測定的N0X活性的IC50:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>3.化學(xué)發(fā)光(魯米諾)使用化學(xué)發(fā)光探針魯米諾(luminol)測定R0S。培養(yǎng)細(xì)胞并且鋪板用于AmplexRed,但用10jdg/mL魯米i若(Sigma09235)替4氣AmplexRed試劑。在37。C下使用FluoStarOptima熒光板讀數(shù)器的發(fā)光功能連續(xù)記錄60分鐘的發(fā)光。對每個時間點(diǎn)而言，從每個校準(zhǔn)的值中扣除4個空白值的平均值。將NOX活性表示為相對于對照細(xì)胞中活性的"%"。用DPI處理的細(xì)胞的殘留活性通常<10%。4.2'，7'-二氯二氳熒光素二乙酯(H2DCF-DA)在蓋玻片上將HUVEC鋪板并且使其在O.5%BSA中靜置過夜，然后用TGF-p刺激。在暗處給細(xì)胞加載10分鐘5]uM在不含酚紅的培養(yǎng)基中的CM-H2DCFDA,然后用TGF-(3(R&DSystems)在有或沒有本發(fā)明化合物存在下處理。然后在用DAPI固定和染色核后通過免疫熒光顯微鏡檢查使細(xì)胞顯現(xiàn)或使用共焦顯微鏡檢查細(xì)胞存活狀況。在488mn激發(fā)波長和515-540nm發(fā)射波長處顯現(xiàn)DCF熒光。為了避免指示劑染料的光氧化，對于所有樣品來說，使用相同參數(shù)的單一快速掃描采集圖像。為了進(jìn)行計算，對每孔各自將540nm處的吸收度對540nm處的吸收度校準(zhǔn)。對每個時間點(diǎn)而言，從每個校準(zhǔn)值中扣除4個空白值的平均值。將NOX活性表示為相對于對照細(xì)胞中的活性的"％，，。用DPI處理的細(xì)胞的殘留活性通常<10%。權(quán)利要求1.式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物，用作藥物，其中G1選自H，烷基，C3-C8-環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基烷基，芳基烷基和雜芳基烷基；G2選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，烯基芳基，芳基烯基，烯基雜芳基，雜芳基烯基，C3-C8-環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷基C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基烷基，烷基雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；G3選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，烯基芳基，芳基烯基，烯基雜芳基，雜芳基烯基，C3-C8-環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷基C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基烷基，烷基雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；G4選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，烯基芳基，芳基烯基，烯基雜芳基，雜芳基烯基，C3-C8-環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷基C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基烷基，烷基雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；G5選自H，烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，雜芳基，烷基雜芳基，雜芳基烷基，烯基芳基，芳基烯基，烯基雜芳基，雜芳基烯基，C3-C8-環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷基C3-C8-環(huán)烷基，C3-C8-環(huán)烷基烷基，烷基雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基。2.權(quán)利要求1的衍生物，其中G!為H。3.權(quán)利要求l的衍生物，其中G,為芳基烷基和雜芳基烷基。4.權(quán)利要求l的衍生物，其中Gi為烷基。5.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的衍生物，其中Gz選自芳基和雜芳基。6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的衍生物，其中G;為H。7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的衍生物，其中G3為烷基。8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的衍生物，其中G;為芳基。9.權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)的衍生物，其中G4選自烷基，烯基和炔基。10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的衍生物，其中Gq選自芳基烷基和雜芳基烷基。11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的衍生物，其中G,選自雜環(huán)烷基烷基和C「C8-環(huán)烷基烷基。12，權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)的衍生物，其中G;為雜環(huán)烷基。13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的衍生物，其中G;為H。14.;f又利要求1-13任一項(xiàng)的書f生物，選自下組4一甲基—2_苯基一5—(噻吩-2—基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-咪唑-4-基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮;5-(呋喃-2-基甲基)-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮；4-{[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-3,6-二氧代-1，2,3，6-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]曱基)苯甲酸；4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；4-甲基-2-苯基-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-[2-(4-乙?；?。秦-1-基)乙基]-2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3_苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-曱基丁基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬一3，6(2H，5H)—二酮；2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[2-(4-己?；哙?l-基)乙基]-4-曱基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-芐基-5-(呋喃-2-基甲基)-4-曱基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;5-[2-(1H-p引味-3-基)乙基]-4-甲基-1-(3-曱基芐基)-2-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;l-(4-氟芐基)-5-[2-(1H-吲咮-3-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-lH-p比峻并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;1-(2-氯芐基)-4-甲基-5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-l-芐基-4-甲基-5-(四氫呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H,5H)-二酮;1-(4-氯芐基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-曱基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮;5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)-4-甲基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-節(jié)基-4-曱基-2-苯基-lH-吡唑并[4,3-c]吡咬-3，6(2H,5H)-二酮；5-千基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；5-千基-2-(4-曱氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2_(1，3-苯并瘞唑-2-基)-4-甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;5-千基-4-曱基-2-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶一3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(3-曱基芐基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-氟節(jié)基)-4-曱基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-1-(4-甲基芐基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯芐基)-4-甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴節(jié)基)-4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-3,6-二氧代-2，3，5，6-四氬-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-N-苯基乙酰胺;4-曱基-2-苯基-5-(四氫呋喃-2-基曱基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4，3-c:吡咬-3，6(2H，5H)-二酮;5-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-4-甲基-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮;4-曱基-5-嗎啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯千基)-4-甲基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;5-千基-4-乙基-2-(4-氟苯基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-苯乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；4-曱基-5-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-苯基-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶—3，6(2H，5H)-二酮;4-乙基-5-嗎啉-4-基-2-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮；2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡口定-3，6(2H，5H)-二酮;4-曱基-2-(2-甲基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c吡咬-3,6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-曱基-1-(吡啶-2-基曱基)-5-(四氫呔喃-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;2-(1，3-苯并^唑-2-基)-4-乙基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-(4-甲基哌溱-l-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-乙基-5-[1-(4-曱基節(jié)基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡咬-3，6(2H，5H)-二酮；[4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基曱基)-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；[4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;[4-乙基-2-(4-氟苯基)-5-(2-曱氧基乙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；[5一(2—嗎啉一4一基乙基)-2-吡咬-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6(2H，5H)-二酮；[2，4-二苯基-5-(他咬-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]p比啶-3，6(2H，5H)-二酮；[2-(2-氯苯基)-4-乙基-5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;[4-曱基-2-(2-曱基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-lH-吡唑并[4，3-c]p比。定—3，6(2H，5H)—二酮；[4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟曱基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；[4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[4，3-c〗吡啶-3，6(2H，5H)-二酮;[2-(2，5-二氟苯基)-4-乙基-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)-二酮；和[4-乙基-2-(2-曱氧基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H,5H)-二酮。15.藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。16.式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物在制備用于治療或預(yù)防疾病或疾患的藥物組合物中的應(yīng)用，其中GnG2，G3，G^和Gs如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義，所述疾病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥和其它與輔酶II氧化酶(MDPH氧化酶)相關(guān)的疾病和/病癥。17.式(I)的吡唑并吡咬4汙生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物，用于治療疾病或疾患，其中G,,G2,G3，G,和G;如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義，所述疾病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮^l病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥和/或其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的疾病和/病癥。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，其藥物組合物及其在治療和/或預(yù)防與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的病癥或疾患中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/437GK101686967SQ200880009282公開日2010年3月31日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日發(fā)明者B·莫迪洛尼,L·菲奧拉索-卡迪埃爾,M·奧查德,P·帕日申請人:吉恩基奧泰克斯股份有限公司