專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療心境障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了涉及11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆的藥物組合物和方法。
背景技術(shù)：
：抗精神病藥物開(kāi)發(fā)的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)這樣的藥物，所述藥物具有增加的效力和安全性及通常與較早的抗精神病藥物相關(guān)的副作用較少。在美國(guó)專(zhuān)利4，879,288中描述了富馬酸喹硫平(quetiapinefbmarate)，在此將所述美國(guó)專(zhuān)利4,879,288完整引入作為參考。富馬酸喹硫平能夠用于治療精神病的陽(yáng)性癥4犬(positivesymptom)(幻覺(jué)(hallucination)、妄超、(delusion))和陰4生癥y犬(negativesymptom)(情感退縮(emotionalwithdrawal)、情感淡漠(apathy))，并且與較早的藥物相比，富馬酸喹硫平伴有較少的神經(jīng)和內(nèi)分泌相關(guān)副作用。富馬酸p奎石克平也與舌文意(hostility)和攻擊(aggression)的減少相關(guān)。富馬酸會(huì)石克平與較少的副作用諸如EPS(錐體外系癥狀)、急性張力障礙(acutedystonia)、急性運(yùn)動(dòng)障礙(acutedyskinesia)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia)相關(guān)。富馬酸喹硫平也有助于提高患者對(duì)治療的順應(yīng)性、提高患者發(fā)揮機(jī)能的能力和提高患者的整體生活質(zhì)量，同時(shí)減少?gòu)?fù)發(fā)。P.Weidenetal.,Atypicalantipsychoticdrugsandlong-termoutcomeinschizophrenia,11J.Clin.Psychiatry,53-60,57(1996)。因?yàn)楦获R酸會(huì)硫平具有提高的耐受性，所以在治療對(duì)于抗精神病藥物不良反應(yīng)高度敏感的患者(諸如老年患者)中使用富馬酸喹硫平是特別有利的。制備了11-(噥口秦-l-基)二苯并[b,fl[l，4]疏雜氮雜蕈的衍生物和相關(guān)化合物(包4舌p奎石克平的4戈i射物)，并且在E.Warawaetal.Behavioralapproachtonondyskineticdopamineantagonists:identificationofSeroquel,44,J.Med.Chem.,372-389(2001)中作了評(píng)價(jià)。已在C.L.Devaneetal.Clin.Pharmacokinet.,40(7),509-522(2001)中報(bào)道了會(huì)石克平的代謝，其中11-(咪。秦-1-基)二苯并[13^[1，4]硫雜氮雜萆(參見(jiàn)下式1)的結(jié)構(gòu)示于圖1中。Schmutz等人在中美國(guó)專(zhuān)利3,539,573中報(bào)道了此化合物。如美國(guó)專(zhuān)利4,879,288所報(bào)道的那樣，此化合物也已經(jīng)在制備喹硫平的方法中使用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的是,11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，ff[l,4]硫雜氮雜萆是會(huì)硫平在人體中的循環(huán)代謝物。
發(fā)明內(nèi)容11-(哌噪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆具有式I所示的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委熍c心境障礙(MoodDisorder)相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。心境障礙的實(shí)例可參見(jiàn)例如AmericanPsychiatricAssociation:DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FourthEdition,TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥(MajorDepressiveDisorder)。在一些實(shí)施方案中，所述11-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的劑量為約lmg/kg。在一些實(shí)施方案中，所述ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]疏雜氮雜萆或其可藥用鹽為約70mg的固體劑量(soliddose)。本申請(qǐng)也提供了在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以結(jié)合至少約30%的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)(norepinephrinetransporterbindingsite)的1l-(口底口秦-l-基)二苯并[b，f][l，4]石危雜氮雜蕈或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][1,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽的結(jié)合足以結(jié)合至少約50%的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽的結(jié)合足以結(jié)合至少約80%的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，ll-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽的結(jié)合足以結(jié)合至少約30%-至少約80%的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。本發(fā)明也提供了在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以抑制去曱腎上腺素的攝取的ll-(哌溱-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%。在一些實(shí)施方案中，去甲腎上腺素的攝取被抑制至少約50%。在一些實(shí)施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約80%。在一些實(shí)施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%-至少約80%。在一些實(shí)施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。本發(fā)明也提供了在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以向所述人類(lèi)遞送約lmg/kg的劑量的11-(艱。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，所述劑量導(dǎo)致約0.4pM至約0.6pM的CMAx。在一些實(shí)施方案中，所述劑量導(dǎo)致0.5pM的Cmax。在一些實(shí)施方案中，所述劑量為70mg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][1,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供了包含以下劑型的藥物組合物，所述劑型包含約70mg的11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽及至少一種可藥用載體或稀釋劑。圖1顯示了X射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖，其與具有A型的結(jié)晶11-(哌。秦-1-基)二苯并[b,f][1,4]石危雜氮雜蕈一致。圖2顯示了小鼠強(qiáng)迫游泳試馬全(mouseforcedswimtest，F(xiàn)ST)的結(jié)果。具體實(shí)施例方式式I化合物是已經(jīng)顯示出抗多巴胺能活性的二苯并硫雜氮雜萆。其已經(jīng)顯示可與很多種神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，但在腦中相對(duì)于多巴胺(D2)受體，其對(duì)5-羥色胺(5-H丁2)受體具有較高的親和力。靈長(zhǎng)類(lèi)受試者的初步正電子發(fā)射圖1"象(positronemissiontopography,PET)掃描顯示式I4匕合物到達(dá)腦，并且占領(lǐng)D,、D2、5-HT2A和5-HT!a受體和5HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。然而，在小鼠標(biāo)〉隹卩可4卜p馬p非;莽:^4式馬企(mousestandardapomorphineswimtest)(口月l，p.o.)和大鼠D-安非他明運(yùn)動(dòng)活性試-險(xiǎn)(ratD-amphetaminelocomotoractivitytest)(皮下，s.c.)中沒(méi)有顯示式I化合物是有效的。也已經(jīng)顯示式I化合物具有部分5HT,A激動(dòng)劑活性，并且已經(jīng)在用于抑郁癥的小鼠和大鼠模型中顯示了體內(nèi)有效性。式I化合物可用作抗精神病藥物，其中導(dǎo)致副作用的潛力降低，所述副作用為例如通常就抗精神病藥物而觀察到的急性張力障礙、急性運(yùn)動(dòng)障礙及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。從a受體結(jié)合數(shù)據(jù)得到的結(jié)果進(jìn)一步顯示與喹硫平相比式I化合物可具有改善的耐受性，并且顯示人們可觀察到低血壓發(fā)生率的降低。此外，式I化合物可用于治療所有年齡的患者，并且對(duì)于治療老年患者而言是有利的。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"是指溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選為人類(lèi)。式I化合物可通過(guò)化學(xué)領(lǐng)域已知的各種方法來(lái)制備。式I化合物可如下制備從已知的化合物或容易制備的中間體開(kāi)始，包括使用式II的內(nèi)酰胺所述式II的內(nèi)酰胺可通過(guò)文獻(xiàn)中眾所周知的方法例如像J.Schmutzetal.Helv.Chim.Acta.,48:336(1965)描述的那樣來(lái)制備。式II的內(nèi)酰胺用氯化磷處理，從而得到式III的亞氨基氯化物式III的亞氨基氯化物也可用其它試劑諸如亞硫酰氯或五氯化磷來(lái)得到。然后，使所述亞氨基氯化物與哌嗪反應(yīng)，從而得到式I化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┑氖絀化合物可按游離堿的形式來(lái)使用，但也可按可藥用鹽和/或可藥用溶劑化物(包括水合物)的形式來(lái)提供。例如，式I的可藥用鹽包括從無(wú)機(jī)酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氳碘酸、亞硝酸和亞磷酸)衍生的鹽?？伤幱名}也可用有機(jī)酸(包括脂肪族一元酸、脂肪族二元酸和芳香族酸)來(lái)形成。式I的其它可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。臨床醫(yī)生可通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的多種方法來(lái)確定有效量。本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)"治療或處置(treating)"涵蓋對(duì)有效量的本發(fā)明化合物進(jìn)行給藥以減輕現(xiàn)已存在的病癥、急性或慢性或復(fù)發(fā)性癥狀或病癥。此定義也涵蓋用于預(yù)防復(fù)發(fā)性病癥的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。所給藥的式I化合物或其可藥用鹽的具體量可以是高達(dá)約750mg/日，具體為約75mg/日至約750mg/日。在本發(fā)明另一個(gè)具體的方面，所給藥的式I化合物或其可藥用鹽的量可以是約lmg至約600mg/日。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，式I化合物或其可藥用鹽可按約100mg/日至約400mg/日的量來(lái)給藥。在其它實(shí)施方案中，式I化合物或其可藥用鹽可按約70mg/日的固體劑量來(lái)給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物或其可藥用鹽可按約lmg/kg的劑量來(lái)給藥。式I化合物或其可藥用鹽(包括式I化合物的預(yù)定劑量)可按1次/日至4次/日給藥于哺乳動(dòng)物，其中所述預(yù)定劑量為約lmg至約600mg。本發(fā)明也提供了治療本申請(qǐng)?zhí)岢龅陌Y狀或病癥的方法，所述方法包括每天兩次將初始預(yù)定劑量的式I化合物給藥于人類(lèi)患者的步驟，其中所述預(yù)定劑量為lmg至30mg,其中出于耐受的原因(astolerated)而在第二天和第三天以每天兩次1至50mg的增量增加。此后，可按不少于2天的間隔對(duì)劑量進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至多約750mg，具體為約75mg至約750mg的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物可包含約lmg至約600mg的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物可包含約100mg至約400mg的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的藥物組合物可相應(yīng)地通過(guò)常規(guī)方法使用常規(guī)藥物賦形劑來(lái)得到。因此，意在口服使用的藥物組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。就從本發(fā)明的式I化合物制備藥物組合物而言，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末劑、片劑、可分散顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。本發(fā)明的組合物可通過(guò)任何途徑來(lái)給藥，所述途徑包括以口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)的方式來(lái)給藥和通過(guò)注射到關(guān)節(jié)內(nèi)來(lái)給藥。與一種或多種賦形劑組合以制備單一劑型(諸如口服劑型)的活性成分的量必然隨所治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。根據(jù)眾所周知的醫(yī)藥原則，式I化合物用于治療性目的或預(yù)防性目的的劑量大小自然隨癥狀或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別及給藥的途徑而變化。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物，其用于治療本申請(qǐng)^^出的癥狀或病癥。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療本申請(qǐng)?zhí)岢龅陌Y狀或病癥的藥物中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療上述癥狀或病癥中的至少一種的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥作為同一藥物組合物的部分而組合給藥的有效量的式I化合物或其可藥用鹽和一種或多種其它治療活性劑即苯并二氮蕈、5-HT,a配體、5-HTm配體、5-HT,d配體、mGluR2A激動(dòng)劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥物、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再^聶取抑制劑、GABAII配體或心境穩(wěn)定劑(moodstabilizer),并且本發(fā)明涉及以下方法，其中上述活性物質(zhì)作為設(shè)計(jì)成得到聯(lián)合治療益處的合適給藥方案的部分而分開(kāi)給藥。合適的給藥方案、所給藥活性物質(zhì)的各劑量大小和給藥各活性物質(zhì)的具體間隔可取決于所治療的受試者、所給藥的具體活性物質(zhì)和所治療具體障礙或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。通常，本發(fā)明的化合物，當(dāng)作為單一活性物質(zhì)使用時(shí)或當(dāng)與另一種活性物質(zhì)組合使用時(shí)，可按至多約750mg/日的量以單一劑量或分份劑量給藥于受試者。所述化合物可按至多6次/日，優(yōu)選1次/日至4次/日的方案來(lái)給藥。然而，可基于所治療的受試者和個(gè)體對(duì)治療的應(yīng)答及所選擇的藥物制劑類(lèi)型和進(jìn)行所述給藥的時(shí)段和間隔而發(fā)生變化。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能是足夠的，而在其它情況下，可使用較大的劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)所期望的作用，條件是首先將所述較大的劑量分成若干小的劑量用于在一整天中進(jìn)行給藥。示例性苯并二氮蕈可包括但不限于阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam),溴西泮(bromazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸鐘(chlorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、；也西泮(diazepam)、艾司哇侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、balezepam、勞拉西泮(lorazepam)、咪達(dá)峻侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、夸西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、三峻侖(triazolam)和它4門(mén)的等同4勿。示例性5-HTm和/或5HTm配體可包括但不限于丁螺環(huán)酮(buspirone)、阿奈螺酮(alnespirone)、百憂(yōu)解(elzasonan)、伊沙匹隆(ipsapirone)、吉哌隆(gepirone)、佐匹克隆(zopiclone)和它們的等同物。示例性mGluR2激動(dòng)劑可包括但不限于(lS,3R)-l-氨基環(huán)戊烷-l，3-二曱酸、(2S,3S,4S)-a-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸和3,5-二羥基苯基甘氨酸。示例性抗抑郁藥可包括但不限于馬普替林(maprotiline)、阿米替林(amitriptyline)、氯米巾白明(clomipramine)、,地昔巾自明(desipramine)、多塞平(doxepin)、丙米口秦(imipramine)、去曱替林(nortriptyline)、普羅替4本(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、SSRIs和SNRIs^者如氟西汀(fluoxetine)、巾白羅西丁(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、依j也普侖(escitalopram)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟伏沙明(fluoxamine)和瑞波西';丁(reboxetine)。示例性抗精神病藥物可包括但不限于氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、p奎石克平(quetiapine)、奧氮平(olanzapine)、氛碌必利(amisulpride)、舒'義、利(sulpiride)、佐一弄平(zotepine)、氯丙口秦(chlorpromazine)、氟口底口定酉享(haloperidol)、齊4i西酮(ziprasidone)和舍叼I口朵(sertindole)。示例性心境穩(wěn)定劑可包括但不限于丙戊酸(valproicacid)(丙戊酸酯/鹽(valproate))及其書(shū)亍生物(例如雙丙戊酸鈉(divalproex))、^立莫三。秦(lamotrigine)、鋰(lithium)、維拉巾白米(verapamil)、卡馬西平(carbamazepine)和力口巴噴丁(gabapentin)。本申請(qǐng)?zhí)峁┝嗽谌祟?lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，11-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的結(jié)合足以結(jié)合至少約50。/。的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，ll-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的結(jié)合足以結(jié)合至少約80%的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，ll-(派嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽的結(jié)合足以結(jié)合至少約30%-至少約80%的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。結(jié)合可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的結(jié)合測(cè)定來(lái)確定。本發(fā)明也提供了在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以抑制去曱腎上腺素的攝取的1l-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%。在一些實(shí)施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約50%。在一些實(shí)施方案中，去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約80%。在一些實(shí)施方案中，去甲腎上腺素的攝取被抑制至少約30%-至少約80%。在一些實(shí)施方案中，所述心境障礙為重度抑郁癥。本發(fā)明也提供了在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以向所述人類(lèi)遞送約lmg/kg的劑量的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，所述劑量導(dǎo)致約0.4|iM至約0.6(iM的CMAX。在一些實(shí)施方案中，所述劑量導(dǎo)致0.5|iM的Cmax。在一些實(shí)施方案中，所述劑量為70mg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供了包含以下劑型的藥物組合物，所述劑型包含約70mg的11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽及至少一種可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明的一個(gè)益處是可給藥較低劑量的11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][1,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽而實(shí)現(xiàn)對(duì)抑郁癥或心境障礙諸如重度抑郁癥的治療有,文性。所提供的以下實(shí)施例不是意在以任何方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，而只是旨在用于說(shuō)明性目的。實(shí)施例實(shí)施例1:制備ll-(派溱-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆向配備有磁力攪拌棒和回流冷凝器及氮?dú)馊肟诘膌OOOmL圓底燒瓶中裝入25.0克(g)(0.110摩爾)干燥固體形式的二苯并[b,f][1,4]硫雜氮雜萆-ll(10H)-S同(通過(guò)J.Schmutzetal.Helv.Chim.Acta.,48:336(1965)所披露的方法來(lái)制備)，接下來(lái)加入310mLPOCl3和3mLN,N-二曱基苯胺。將反應(yīng)混合物回流加熱(106。C)6小時(shí)，得到透明橙色溶液。然后，4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去POCl3，留下橙色油狀物。將此殘余物在水-水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之間分配。分離各層，并且水相用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用MgS04干燥，過(guò)濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減小體積(stripdown),留下粗制亞氨基氯化物，其為淡黃色固體(26.26g,97%得率)。結(jié)構(gòu)通過(guò)NMR和質(zhì)譜(300MHz,CDC13;ES+,M+^246.7)來(lái)確認(rèn)。在配備有》茲力攪拌棒和回流冷凝器及氮?dú)馊肟诘?000mL圓底燒瓶中，將粗制亞氨基氯化物(27.35g,0.111摩爾)加到1000mL鄰二曱苯中。在室溫向此溶液中一次性加入干燥固體形式的商購(gòu)哌。秦(47.95g,0.557摩爾)。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌，直到幾乎所有哌嗪都溶解。然后，將反應(yīng)混合物回流加熱(142。C)40小時(shí)(不方便(outofconvenience))。然后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將等分液在1NNaOH/CH2Cl2之間分配。有機(jī)相通過(guò)TLC(硅膠，CH2CV曱醇90:10，碘鉑酸鹽(iodoplatinate)顯影)來(lái)檢查，并且顯示完全轉(zhuǎn)化成一種主要產(chǎn)物(R^0.45)。將一滴反應(yīng)溶液用CH3CN稀釋?zhuān)玫接糜贚C/MS分析的樣品，所述LC/MS分析確i^了所期望產(chǎn)物的存在(M+1二296.4)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)混合物在高真空下減小體積，從而除去二曱笨。將殘余物在1NNaOH(400mL)和CH2Cl2(200mL)之間分配。分離各層，并且水相進(jìn)一步用CH2Cl2(3x200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物用鹽水(200mL)洗滌，然后用MgS04干燥，過(guò)濾，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減小體積，從而得到粗制標(biāo)題化合物，其為黃色膠狀物(35.3g)。粗制游離堿通過(guò)硅膠(600g)快速柱色譜(用0至20。/。曱醇/CH2Cl2的梯度洗脫)來(lái)純化。將含有純的所期望產(chǎn)物的級(jí)份合并，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減小體積，從而得到純化的游離堿，其為淡黃色泡沫狀物(25.67g,78%得率)。實(shí)施例2:制備11-(艱溱-l-基)二苯并[b，f][l，4I硫雜氮雜蕈二鹽酸鹽所述游離堿如下轉(zhuǎn)化成其二鹽酸鹽將所述游離堿溶解在曱醇(125mL)和乙醚(125mL)的混合物中，然后用250mL1.0MHCl/乙醚(Aldrich)處理?；野咨z狀固體最初析出，并且混合物進(jìn)一步用500mL乙醚稀釋。在長(zhǎng)時(shí)間攪拌(prolongedstirring)下膠狀固體沒(méi)有固化。將溶劑從膠狀物中潷出。膠狀物用無(wú)水乙醇(200mL)處理，然后攪拌，直到結(jié)晶發(fā)生，得到晶體的稠厚白色混懸液。然后，此混合物緩慢用乙醚(800mL)稀釋?zhuān)⑶覕嚢柽^(guò)夜，從而完成結(jié)晶。結(jié)晶的二鹽酸鹽通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離，用乙醚(3x50mL)洗滌，然后在6(TC真空干燥，從而得到二鹽酸鹽即標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶固體(31.64g,98.8°/。轉(zhuǎn)化率)。分析產(chǎn)物通過(guò)NMR和LC/MS(300MHz，CDC13;AP+,M+h296.4)來(lái)表征。實(shí)施例3:制備結(jié)晶的11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，W硫雜氮雜萆)制備方法A將含有11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜蕈鹽酸鹽的水溶液(584mL;例如像以下制備方法B所描述的那樣通過(guò)將11-(哌。秦-1-基)二苯并[b，幻[l,4]硫雜氮雜蕈從曱苯溶液萃取到水/HCl中來(lái)制備)裝到夾套式(jacketed)lL燒瓶中。然后，向燒瓶中裝入曱苯(500mL)和氫氧化鈉(48。/。w/w,33.0g)。將混合物在70。C攪拌30分鐘，并且變成白色和變得渾濁。然后，將混合物靜置30分鐘，并且分離各相。曱苯層在70。C用2xl00mL水洗滌(第一次洗滌二pH10.3;第二次洗滌二pH8.0)。最終的曱苯體積為560mL，其含有約74g純度良好的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,q硫雜氮雜蕈。對(duì)11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈鹽酸鹽的另外4份水溶液重復(fù)進(jìn)行以上操作，并且將所得到的5份曱苯溶液合并，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至干。然后，將所得到的堅(jiān)硬固體裝到夾套式容器中，并且用曱基叔丁基醚(MTBE)(500mL)漿化。將所得到的漿液在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后冷卻至5"C,并且保持4小時(shí)。固體ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜蕈產(chǎn)物在3號(hào)燒結(jié)濾器(no.3sinter)上分離，并且用200mL冷的MTBE洗滌。在真空烘箱中將濾餅在6(TC干燥過(guò)夜，得到373g產(chǎn)物。制備方法B11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆的曱苯溶液(1500mL,0.686mol)用1500mL去離子水和90mLHCl(32。/ow/w)處理，所述曱苯溶液如下制備使哌嗪與11-氯-二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆在曱苯中反應(yīng)(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利4,879,288)。將所得到的混合物加熱至70°C,并且攪動(dòng)45分鐘。停止攪動(dòng)，并且歷時(shí)30分鐘使混合物靜置和相分離。對(duì)含有l(wèi)l-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆HCl鹽的下層水相進(jìn)行分離。然后，水相用1000mL曱苯和99gNaOH水溶液(47。/。w/w)處理。將所得到的混合物加熱至70°C，并且攪動(dòng)45分鐘。停止攪動(dòng)，并且歷時(shí)30分鐘使混合物靜置和相分離。棄去下層水相，并且保留上層有機(jī)相，向其中加入300mL去離子水。將所得到的混合物攪動(dòng)15分鐘，然后使之靜置30分鐘。棄去水相，并且保留有機(jī)相。有機(jī)相用300mL去離子水再萃取一次。從有機(jī)相中蒸餾出約750mL甲苯。將所得到的濃縮物冷卻至60。C,然后加入200mL曱基叔丁基醚(MTBE)。使所得到的混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用A型(FormA)晶種進(jìn)行種晶。然后，將種晶的混合物冷卻至10°C，并且在緩慢攪動(dòng)下在此溫度保持3小時(shí)。所得到的固體經(jīng)由3號(hào)燒結(jié)濾器抽吸分離。然后，固體產(chǎn)物在環(huán)境溫度用120mLMTBE洗滌，并且在40。C真空干燥，得到175g(86.4%)結(jié)晶產(chǎn)物。通過(guò)HPLC面積百分比測(cè)定為99.9%w/w。將如上所述制備的固體11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈(30g，0.1016mol)在異丙醇(120mL)中漿化。將所得到的混合物溫?zé)嶂良s63-64°C,從而使固體完全溶解。使所得到的溶液通過(guò)預(yù)加熱(約55。C)的配有孔徑為6jim的濾紙的分流布氏漏斗(splitBuchnerfunnel)過(guò)濾。然后，將過(guò)濾的溶液調(diào)整至55。C,并且用A型晶種(0.024g)進(jìn)行種晶。將種晶的溶液在55。C保持約2小時(shí)，然后歷時(shí)6小時(shí)線(xiàn)性冷卻(linearlycool)至40°C,歷時(shí)2小時(shí)線(xiàn)性冷卻至20。C，然后歷時(shí)1小時(shí)線(xiàn)性冷卻至Or。將所得到的漿液在O'C保持12小時(shí)，并且過(guò)濾分離到固體產(chǎn)物濾餅(13mm高x68mm直徑)。產(chǎn)物濾餅用30mL預(yù)冷卻至0。C的異丙醇進(jìn)行置換洗涂(displacementwash)，并且使濾餅脫液(deliquor)。然后，將產(chǎn)物在4CTC真空干燥，得到24.9g(83%)A型。通過(guò)NMR測(cè)定為98.9%w/w。在下表A中提供了A型結(jié)晶的X射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)峰數(shù)據(jù)。使用以下儀器設(shè)定。儀器(Instmment)BrukerD8Discover掃描范圍(Scanrange)2-40。20步長(zhǎng)(Stepsize)0.007°20掃描速度(Scanspeed)02秒/步掃描類(lèi)型(Scantype)2TH/T燈強(qiáng)度(Lampintensity)35kV/45mA_表A(A型)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例4:腦5-羥色胺S-HT2受體、Dl受體和D2受體的體外結(jié)合數(shù)據(jù)和體內(nèi)大鼠和小鼠研究在嚙齒動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了多巴胺拮抗作用。所使用的方法和操作可參見(jiàn)J.Med.Chem.，44(3)，372-389,2001,并且在此將其引入作為參考。結(jié)果如下對(duì)腦5-羥色胺5-H丁2受體的結(jié)合親和力為27K,nM，而對(duì)多巴胺D,受體和D2受體的結(jié)合親和力分別為1489和234K!nM。這些結(jié)果顯示，二鹽酸鹽形式的本發(fā)明化合物與很多種神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，然而所述測(cè)定也顯示，在腦中相對(duì)于多巴胺(D2)受體，二鹽酸鹽形式的本發(fā)明化合物對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體具有較高的親和力。5-羥色胺受體拮抗作用和多巴胺受體拮抗作用的這種組合(其中5-HT2受體親和力相對(duì)于D2受體親和力是較高的)表明式I化合物或其可藥用鹽可作為強(qiáng)效的非典型抗精神病藥物。J.Goldstein,QuetiapineFumarate(Seroquel):anewatypicalantipsychotic,35(3)DmgsofToday193-210(1999)。然而，在小鼠(口服)中按照標(biāo)準(zhǔn)阿樸嗎啡攀爬小鼠測(cè)定(standardapomorphineclimbingmouseassay)以及在大鼠(游離石威)中按照D-安非他明運(yùn)動(dòng)活性試驗(yàn)(D-amphetaminelocomotoractivitytest)中測(cè)試了11-(旅口秦-1-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆二鹽酸鹽的體內(nèi)抗精神病活性，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)所述化合物在這些模型中是有效的。實(shí)施例5:od和a2受體分布11-(哌。秦-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜萆與喹硫平的差異(differentiation)基于以下所示的a受體結(jié)合數(shù)據(jù)。_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上親和力值得自以下結(jié)果、方法和標(biāo)準(zhǔn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下提供了a-腎上腺素能亞型特異性的受體結(jié)合方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下提供了a-腎上腺素能非選擇性的受體結(jié)合方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>這些結(jié)果顯示，與喹硫平相比，11-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜蕈對(duì)al和a2腎上腺素能受體具有較低的親和力。實(shí)施例6:對(duì)11-(哌喚-l-基)二苯并[b，fl[l，4硫雜氮雜蕈所致5-HT,a激動(dòng)作用的體外測(cè)定在100(il20mMHEPES，pH7.4測(cè)定緩沖液中對(duì)表達(dá)人5-HT1A受體的CHO膜(10嗎蛋白質(zhì))進(jìn)行孵育，所述測(cè)定緩沖液含有10mMMgCl2、lOOmMNaCl、0.1%BSA、20(iMGDP、200嗎WGA-PVT珠子(AmershamRPNQOOOl)、200pMGTPy35S(PerkinElmerNEG-03OH)。在PackardOptiPlates中，將ll-(口底嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈以11種不同的濃度(10pM至170pM)與上述物質(zhì)一起孵育，其中在室溫振搖1.5小時(shí)。將5-HT用作陽(yáng)性對(duì)照，其中在測(cè)定中的ECs。為15.5nM。就化合物效力確定而言，將lpM5-HT用作最大激動(dòng)劑活性(100%)。對(duì)板進(jìn)行離心，從而使珠子沉降，并且在ParkardTopCount中進(jìn)行測(cè)量。使用此測(cè)定，顯示11-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜蕈是5-HT,A受體的部分激動(dòng)劑，其中EC5o為310nM，并且相對(duì)于l|iM5-HT的最大效力為66%。實(shí)施例7:口服生物利用度將11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆通過(guò)靜脈內(nèi)的方式或口服的方式分別以101imol/kg或30jamol/kg的劑量按枸櫞酸鈉(pH3)制劑的形式各自給藥于3只Sprague-Dawley大鼠。在給藥后的若干時(shí)間點(diǎn)，從每只動(dòng)物中取出血液樣品。對(duì)所述血液樣品進(jìn)行離心，從而得到血漿。每份血漿樣品的等分液通過(guò)HPLC方法及質(zhì)譜檢測(cè)來(lái)分析，從而對(duì)ll-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆進(jìn)行測(cè)量。通過(guò)靜脈內(nèi)(iv)給藥或口服(po)給藥后的樣品測(cè)量結(jié)果構(gòu)建的血漿濃度曲線(xiàn)下面積(AUC)用于計(jì)算口服生物利用度。就大鼠而言，基于此研究的結(jié)果而計(jì)算的口服生物利用度為11%。相似的研究設(shè)計(jì)(對(duì)于口服給藥和靜脈內(nèi)給藥使用不同的劑量)用于計(jì)算在小獵犬(Beagledog)和短尾猴(cynomolgusmonkey)中的口服生物利用度，其中在小獵犬中的生物利用度為42°/。，而在短尾猴中的生物利用度為37%。因此，顯示11-(哌唪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆在3個(gè)物種中是口服可生物利用的(orallybioavailable)。在大鼠中對(duì)腦接觸(brainexposure)進(jìn)行測(cè)量。為了確定11-(旅。秦-1-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈在腦中的濃度，以口服的方式或靜脈內(nèi)的方式對(duì)大鼠進(jìn)行給藥(就每種給藥途徑而言11=3)。在化合物給藥后l小時(shí)，得到血液樣品和腦樣品，然后進(jìn)行處理，用于通過(guò)HPLC/MS來(lái)分析，從而測(cè)量11-(哌溱-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆的濃度。在大鼠中以30pmol/kg的口服劑量口服給藥后1小時(shí)的平均濃度為658nmol/ml(血漿)和2240nmol/g(腦組織)，由此得到腦接觸/血漿接觸的比例為3.4。靜脈內(nèi)給藥后進(jìn)行的相似分析所測(cè)量的腦:血漿濃度比為4.6，這顯示所述化合物滲透到CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))中。實(shí)施例8:11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，41硫雜氮雜萆在小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的抗抑郁作用(與會(huì)疏平進(jìn)行比較)已將小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(FST)用于評(píng)價(jià)新穎化合物的抗抑郁潛力(Porsolt;Lucki)。方法將小鼠置于裝有水(25.0。C士1.5。C)的圓筒中并保持6分鐘。在每次試驗(yàn)期(session)的最后4分鐘期間對(duì)不運(yùn)動(dòng)的數(shù)量(amountofimmobility)進(jìn)行定量。實(shí)驗(yàn)觀測(cè)人員不知曉處置條件(treatmentcondition)。以堿(base)的形式對(duì)11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜蕈(5.0和10.0mg/kg)和喹硫平(5.0、10.0和20.0mg/kg)進(jìn)行測(cè)量，并且在行為試驗(yàn)期(behavioralsession)15分鐘前以皮下(sc)的方式進(jìn)行給藥。以鹽的形式對(duì)丙米口秦(imipramine)(45.0mg/kg)牙口西酞普蘭(citalopram)(l5.0mg/kg)進(jìn)4亍觀'J量，并19且在行為試驗(yàn)期60分鐘前以腹膜內(nèi)(ip)的方式進(jìn)行給藥。結(jié)果ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆(10.0mg/kg)在此測(cè)定中具有與丙米。秦相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔谩Ｔ谒鯢ST中，喹硫平在所測(cè)試的劑量時(shí)不具有任何作用。這些數(shù)據(jù)表明，11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆而非喹硫平具有抗才卬省卩'(^(antidepressantprofile)。實(shí)施例9:11-(旅噢-l-基)二苯并[b，fll，4硫雜氮雜蕈的體內(nèi)抗抑郁活性在小鼠中按照尾懸掛試驗(yàn)(tailsuspensiontest)對(duì)11-(咪。秦-1-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈的抗抑郁活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如以下結(jié)果所示，ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆在小鼠中具有抗抑郁活性。在第1次實(shí)驗(yàn)中，小鼠(n-10只/組)在測(cè)試試驗(yàn)期(testsession)15分鐘前以皮下的方式用媒介物、2.0、5.0或10.0mg/kg的11-(哌。秦-1-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆處理。小鼠通過(guò)它們的尾被懸掛7分鐘。在測(cè)試的最后5分鐘內(nèi)，記錄不運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。在第2次實(shí)驗(yàn)中，小鼠(11=10只/組)在測(cè)試試驗(yàn)期60分鐘前以口服的方式用媒介物、30mg/kg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆或30mg/kg的氟西汀(fluoxetine)處理。小鼠通過(guò)它們的尾被懸掛7分鐘。在測(cè)試的最后5分鐘內(nèi)，記錄不運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。第1次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，11-(哌。秦-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜萆在所測(cè)試的所有劑量時(shí)都降低不運(yùn)動(dòng)性。與對(duì)照相比，10.0mg/kg的劑量顯著降低不運(yùn)動(dòng)性(pO.Ol)，其降低不運(yùn)動(dòng)性的程度大于媒介物對(duì)照組降低不運(yùn)動(dòng)性的1/2。第2次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示了用所測(cè)試的劑量進(jìn)行的處置的顯著性主作用(significantmaineffect)(F(2,27)=8.391)。與i某介物對(duì)照組相比，1l-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l,4]碌u雜氮雜蕈和氟西汀在30mg/kg時(shí)都顯著降低不運(yùn)動(dòng)性(p，sO.Ol)，它們降低不運(yùn)動(dòng)性的程度大于媒介物對(duì)照組降低不運(yùn)動(dòng)性的1/2。實(shí)施例10:》文射性配體結(jié)合測(cè)定以下實(shí)施例列出了關(guān)于所進(jìn)行的放射性配體結(jié)合溯來(lái)源人重組MDCK細(xì)月包0.2nM[125]RTI-55媒介物l%DMSO孵育時(shí)間/溫度3小時(shí)，4°C孵育緩沖液50mMtris-HCl,pH7.4,lOOmMNaCl,lpM亮抑酶肽(leupeptin),10pMPMSF非特異性配體1OpMi也昔帕明(desipramine)KD:0.024,2.5pmole/mg蛋白質(zhì)*20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以下提供了用本發(fā)明化合物得到的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例11:對(duì)去曱腎上腺素?cái)z取進(jìn)行測(cè)量的功能性測(cè)定以下實(shí)施例列出了有關(guān)對(duì)去曱腎上腺素?cái)z取進(jìn)行測(cè)量的功能性測(cè)定的參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以下提供了用本發(fā)明化合物得到的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>除本申請(qǐng)描述的那些形式外，在上述說(shuō)明書(shū)的基礎(chǔ)上對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的各種修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該是顯而易見(jiàn)的。這些修改也包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在此將本申請(qǐng)所引用的每篇參考文獻(xiàn)(包括但不限于期刊文章、美國(guó)和非美國(guó)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本、國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本等)完整引入作為參考。在此將2007年3月22日提交的美國(guó)申請(qǐng)60/896,481完整引入作為參考。權(quán)利要求1.在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以結(jié)合去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的11-(哌嗪-1-基)二苯[b，f][1，4]硫雜氮雜id="icf0001"file="A2008800093240002C1.tif"wi="4"he="4"top="57"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或其可藥用鹽。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽足以結(jié)合至少約30°/。的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽足以結(jié)合至少約50%的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽足以結(jié)合至少約80%的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述11-(哌嗪-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽足以結(jié)合至少約30%-至少約80%的去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述心境障礙為重度抑郁癥。7.在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以抑制去曱腎上腺素的攝取的11-(哌。秦-l-基)二苯并[b，f][l,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。8.權(quán)利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%。9.權(quán)利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約50%。10.權(quán)利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約80%。11.權(quán)利要求7的方法，其中去曱腎上腺素的攝取被抑制至少約30%-至少約80%。12.權(quán)利要求7的方法，其中所述心境障礙為重度抑郁癥。13.在人類(lèi)中治療與心境障礙相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述方法包括向所述人類(lèi)給藥一定量的口服藥物組合物，所述口服藥物組合物包含足以向所述人類(lèi)遞送約lmg/kg的劑量的11-(哌漆-l-基)二苯并[b,f][1,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑量導(dǎo)致約0.4)iM至約0.6|iM的Cmax。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑量導(dǎo)致0.5pM的Cmax。16.權(quán)利要求13的方法，其中所述劑量為70mg的ll-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫雜氮雜蕈或其可藥用鹽。17.—種藥物組合物，其包含以下劑型，所述劑型包含約70mg的ll-(旅嗪-l-基)二苯并[b,f][l，4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽及至少一種可藥用載體或稀釋劑。全文摘要治療與以下疾病相關(guān)但不限于與以下疾病相關(guān)的至少一種癥狀或病癥的方法，所述疾病為心境障礙，包括但不限于a)抑郁癥，包括但不限于重度抑郁癥和心境惡劣障礙，b)雙相性抑郁癥和/或雙相性躁狂癥，包括但不限于I型雙相性精神障礙，包括但不限于具有躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作或混合發(fā)作的I型雙相性精神障礙，和II型雙相性精神障礙，c)循環(huán)情感性精神障礙，和d)由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的心境障礙，所述方法包括給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物組合物，其包含有效量的式I化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體或稀釋劑。文檔編號(hào)A61K31/554GK101641101SQ200880009324公開(kāi)日2010年2月3日申請(qǐng)日期2008年3月21日優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日發(fā)明者丹·維德佐夫斯基,斯科特·W·格里姆,格雷格·克里斯托夫申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司