專利名稱：：藥物組合物和方法藥物組合物和方法本發(fā)明涉及含有作為活性成分的4，-疊氮基胞吱-2，，3，，5，-三異丁酸酯鹽酸化物(I)的新的壓制片劑以及用于制備這種制劑的方法。該組合物可用于丙型肝炎病毒(HCV)的治療。核苷f汴生物通常是強(qiáng)效抗病毒(例如HIV、HCV、單純皰滲、CMV)和抗癌的化學(xué)治療劑。遺憾的是，它們的效用通常受兩種因素的限制。首先，不佳的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)通常限制核苷從消化道中吸收和限制核苷衍生物的細(xì)胞內(nèi)濃度；其次，并不是最理想的物理性質(zhì)制約著可用來增強(qiáng)活性成分遞送的制劑選擇。前體藥物(P.Ettmayer等人，J.MedChem.200447(10):2393誦2404;K.Bea腿ont等人，Curr.DrugMetab.20034:461-485;H.Bundgaard，《前體藥物的設(shè)計(jì)》前體藥物的設(shè)計(jì)各種官能團(tuán)和化學(xué)實(shí)體的生物可逆性衍生物(DesignofProdrugs:Bioreversiblederivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentities),H.Bundgaard(編輯)ElsevierSciencePublishers,Amersterdam1985;G.M.Pauletti等人，Adv.DrugDeliv.Rev.199727:235-256;R.J.Jones和N.Bischofberger，AntiviralRes.199527;1-15和C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.200020:417-45)提供了一種改善藥物吸收的技術(shù)。前體藥物的典型實(shí)例包括具有與活性化合物官能部分連接的生物學(xué)上不穩(wěn)定的保護(hù)基的化合物。已經(jīng)利用糖部分上羥基的烷基化、?；蚱渌H脂性修飾來設(shè)計(jì)前體核苷酸(pronucleotides)。這些前體核苷酸可在體內(nèi)水解或脫烷基化來產(chǎn)生活性化合物。遺憾的是，很多在其他方面有效的前體藥物顯示有限的水溶性，這對制劑提出了重要的挑戰(zhàn)。4-氨基-l-(5-疊氮基-3，4-二羥基-5-羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-嘧咬-2-酮(11)^^現(xiàn)是11(:￥858聚合酶的有效抑制劑；然而，這種核苷顯示丁酸(211，38，411，511)-5-(4-氨基-2-氧代-2好-嘧咬-1-基)-2-疊氮基-3，4-二異丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基甲酯鹽酸鹽(I)械發(fā)現(xiàn)可被有效吸收并在血漿中轉(zhuǎn)化成I?？上У氖?，I暴露于水中時(shí)形成凝膠，從而限制其溶解。本文的術(shù)語凝膠是指含有水和I的小固體7jC合顆粒的二相^t體。分散于水中的固體顆粒很難處理并加工到最終的劑型中。這種凝膠阻礙了給藥后活性成分的溶出。因此，I在HCV治療中的有效用途需要以下制劑在加工過程中避免形成凝膠、具有適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)特征、在消化道中能有效地溶解并生成可從GI道中被吸收的溶液?？共《局委熯M(jìn)一步需要相對大量的活性成分，從而提供活性成分的高血清濃度以避免抗性林的選擇壓力。要求片劑包含高濃度的I，限制了可進(jìn)一步混入的賦形劑、載體和稀釋劑，增加了對制劑研發(fā)員設(shè)計(jì)一種合適且有效的制劑的挑戰(zhàn)。本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含壓制片，所述壓制片含有異丁酸(2R，3S,4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2好-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3，4-二異丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基甲酯鹽酸鹽(1，在本文也稱作4，-疊氮基胞咬-2，，3，，5，-三異丁酸酯鹽酸鹽)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的顆粒。本發(fā)明提供了用于口月艮施用4，-疊氮基胞咬-2，，3，，5，-三異丁酸酯鹽酸鹽的藥物組合物，其基于該組合物的總重量包含約250mg至500mg4，-疊氮基胞啶-2，，3，，5，-三異丁酸酯鹽酸鹽(1)。該化合物在2005年1月2日頒發(fā)的美國專利號6,846,810中描述并要求保護(hù)。制備母體核苷的方法由T.C.Connolly等人在2005年2月17日公布的美國申請20050038240中描述。這兩篇文件在此以其整體并入本文作為參考。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三酰化的核苷I可降低感染丙型肝炎病毒(HCV)患者的病毒載量。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因(N.Boyer等人，丄仔e/mto/.200032:98-112)。感染HCV的患者具有惡化為肝硬化、并隨后惡化為肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此HCV是肝移植的主要適應(yīng)癥。盡管可以獲得結(jié)晶形式的I，但是它具有pH依賴性的理化性質(zhì)。而且，該化合物暴露于水中時(shí)容易形成凝膠，且難以用含水溶液加工。片劑一直是優(yōu)選的固體劑型。含有藥物物質(zhì)的片劑可通過壓縮或模壓技術(shù)來制備，且可以含有或不含有額外的稀釋劑和/或賦形劑。通常將粒狀成分單獨(dú)壓縮或與粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑或稀釋劑組合壓縮。制粒是由大量藥物物質(zhì)與或不與賦形劑一起形成顆粒以改善原料藥或制劑性質(zhì)的過程。顆粒是由足夠堅(jiān)實(shí)以經(jīng)受加工處理的粉末顆粒的固態(tài)干燥團(tuán)聚體組成的制備物。粒狀活性成分通常通過濕法制粒、流化床制?；蚋煞ㄖ屏碇苽洹穹ㄖ屏Ｖ詤^(qū)別于干法制粒，是因?yàn)樵诩庸ぶ苽漕w粒時(shí)使用了制粒液體如水、有機(jī)液體或其混合物。濕法制粒的優(yōu)點(diǎn)包括粉末粘著性和致密性的改善、密度的增加、良好分布而提供微粉化或細(xì)粉化低劑量藥物的均勻含量、粉塵和氣載污染的減少以及防止組分分離。優(yōu)良的顆粒通常具有很少細(xì)粉、大小均勻且在干燥和分篩(sizing)后保持完整。分篩例如可通過篩或粉碎機(jī)來完成。盡管在此所述本發(fā)明片劑通過濕法制粒制備，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，其他制粒技術(shù)能可以利用并在本發(fā)明的范圍內(nèi)。盡管可摻入表面活性劑以增加活性成分的溶解度和分散性，但是所加入的表面活性劑即一種其他賦形劑必須制備具有可接受特性的片劑，所述可接受特性如粉末的粘著性和致密性、可接受密度、硬度、良好分布以提供均勻含量、粉塵和氣載污染的減少以及防止組分分離。因此找出可接受制劑的任務(wù)向制劑研究者提出了重要的挑戰(zhàn)。濕法凝聚在慣例上一直是經(jīng)驗(yàn)性的技術(shù)，其中預(yù)測并解釋所觀察到的現(xiàn)象是很難的(S.Iveson等人，」PomWwr"/i朋/，2001117:3-39)。開發(fā)令人滿意的濕法制粒制劑的關(guān)鍵性方面是鑒定粘合劑，該粘合劑可有效地包覆粉狀藥物并促進(jìn)顆粒聚集或凝聚成具有最佳大小和形狀、改善的流動(dòng)性和可接受溶出率、顆粒強(qiáng)度和堆密度的更大顆粒。熟練的技術(shù)人員經(jīng)常通過觀察顆粒的稠度(consistency)而對其作出主觀判定。在粘合劑聚集過程中，將液體粘合劑的溶液倒入、噴射或噴霧到包含于混合機(jī)中的粉末攪拌床上，所述混合機(jī)賦予粉狀團(tuán)塊以剪切力。用于濕法制粒的裝備在本領(lǐng)域中是眾所周知的(E.Rudnic和J.B.Schwartz.第19版《雷明頓藥劑的科學(xué)與實(shí)踐》(及e附/"gto":77reSc/ewceflwflf尸m"/ce尸/^w7miq;):口月艮固體劑型(OralSolidDosageForms);A.R.Gennaro編輯；MackPublishingCo:EasternPA，1995，第II巻，第1615-1660頁)。目前已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，I與聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的濕法制粒提供了可接受的粒狀產(chǎn)物，其中嵌段共聚物是粘合劑，其提供顆粒的聚結(jié)而不形成皿，該共聚物促進(jìn)I的溶出并改善生物利用度。由濕顆粒制備的壓制片的進(jìn)一步優(yōu)勢是活性成分的量可包括藥物組合物的較大部分。本文所用的術(shù)語"嵌段共聚物"是指由2個(gè)或更多個(gè)嵌段(或片段)的不同均聚物組成的共聚物。術(shù)語均聚物是指由單一單體組成的聚合物。嵌段共聚物可能有4艮多變體，包括具有A-B結(jié)構(gòu)的簡單二嵌段聚合物和具有A-B畫A或A-B-C結(jié)構(gòu)的三嵌段聚合物。普洛沙姆(poloxomer或UJTROL)是A-B-A嵌段共聚物，其中A片段為親水性聚乙二醇均聚物且B片段為疏水性聚丙二醇均聚物。普洛沙姆從BASF公司商業(yè)可得。依賴于嵌段的相對大小，共聚物可以為固體、液體或糊劑。LUTROI^是普洛沙姆的商標(biāo)。術(shù)語普洛沙姆和LUTROL⑧在本文互換使用。普洛沙姆188具有約8600的平均分子量，熔點(diǎn)為52°C-54°C，HLB(親水-親脂平衡值)為18-29，平均粒徑范圍為l微米至500微米。聚氧乙烯單位代表約81。/。的分子量。普洛沙姆188易溶于水中。在HCV前體藥物制劑中，嵌段共聚物限制暴露于水分中，而水分引起不希望的AI膠凝?？捎糜谥苽銲的固態(tài)M體的其他固態(tài)載體包括維生素ETPGS(EastmanKodak)、Gelucire44/14、Gelucire50/13(Gattefosse，NJ)、SolutolHS15、普洛沙姆407、LUTROLF77、CremophorRH40(BASF，NJ)、蔗糖二棕櫚酸酯和蔗糖二硬脂酸酯(Croda，NJ)。7本文所用的措辭"一"或"一個(gè)(種)"實(shí)體是指一個(gè)(種)或多個(gè)(種)實(shí)體；例如，一個(gè)(種)化合物是指一個(gè)(種)或多個(gè)(種)化合物或至少一個(gè)(種)化合物，因此，術(shù)語"一(或一個(gè)(種))"、"一個(gè)(種)或多個(gè)(種)"和"至少一個(gè)(種)"在本文可互換使用。本文所用的術(shù)語"任選的"或"任選地"表示其后描述的事件或情形可以但不必需發(fā)生，且該描述包括事件或情形發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。措辭"如本文上述所定義"是指如在本發(fā)明概述或最廣義的權(quán)利要求中提供的對每一個(gè)基團(tuán)的最廣義的定義。在下面提供的所有其他實(shí)施方案中，在每一個(gè)實(shí)施方案中存在的且沒有特別明確定義的取代基均保留在本發(fā)明概述中提供的最廣義的定義。如在本說明書中所用，不管在過渡性短語中還是在權(quán)利要求書的主體中，術(shù)語"包含"應(yīng)解釋為具有開放式含義。也就是說，應(yīng)將該術(shù)語解釋為與短語"具有至少"或"包括至少"同義。當(dāng)用于方法的上下文中，術(shù)語"包含"意指所述方法至少包括所述的步驟，但可以包括額外的步驟。當(dāng)用于化合物或組合物的上下文中，術(shù)語"包含"表示所述化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但也可以包括額外的特征或組分。如本文所用，除非另有明確說明，單詞"或"用于"和/或"的"包括在內(nèi)"含義，而不是"二者擇一或者"的"排他，，含義。如本文所用，對于變量數(shù)值范圍的描述旨在表述本發(fā)明可用等于該范圍內(nèi)的任意數(shù)值的變量來實(shí)施。因此，對于本身離散的變量而言，該變量可等于該數(shù)值范圍內(nèi)的任意整數(shù)值。包括該范圍的端點(diǎn)。類似地，對于本身連續(xù)的變量而言，該變量可等于該數(shù)值范圍內(nèi)的任意實(shí)際值，包括該范圍的端點(diǎn)。作為實(shí)例，就本身離散的變量而言，描述為具有0-2的值的變量可以為0、l或2，而就本身連續(xù)的變量而言，描述為具有0-2的值的變量可以為O.O、0.1、0.01、0.001或任意其它實(shí)際值。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含異丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2/f-嘧啶-l-基)-2-疊氮基-3，4-二異丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基甲酯鹽酸鹽(I)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物的顆粒的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含I、聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物和至少一種稀釋劑、載體和/或賦形劑的顆粒的藥物組合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含I和普洛沙姆的顆粒的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含I和普洛沙姆的顆粒的藥物組合物，且所述顆粒利用濕法制粒:技術(shù)制備。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含I、普洛沙姆和至少一種稀釋劑、栽體和/或賦形劑的顆粒的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，提供了包含I和普洛沙姆188的顆粒的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含I和普洛沙姆188的顆粒的藥物組合物，其中所述顆粒包含5-20。/。(wt/wt)的普洛沙姆188。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了壓制片形式的藥物組合物，其包含I、普洛沙姆188的顆粒，其中所述顆粒包含5-20。/。(wt/wt)的普洛沙姆188，且任選地包含至少一種稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和包衣材料。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，提供了壓制片形式的藥物組合物，其包含I、普洛沙姆188、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素和硬脂酸鎂的顆粒，其中所述顆粒包含5-20%(相對于1，wt/wt)的普洛沙姆188。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案提供了壓制片形式的藥物組合物，其包含顆粒，所述顆粒含有50-70%重量的I、2-8%重量的普洛沙姆188、2-20%重量的甘露醇、5-30%重量的微晶纖維素、3-20%重量的交聯(lián)羧甲基纖維素和0.3-2%重量的硬脂酸鎂，且任選地用本領(lǐng)域已知的聚合物包衣系統(tǒng)包衣，所述聚合物包衣系統(tǒng)包括但不限于HPMC(羥丙基甲基纖維素)、PVA(聚乙烯醇)或共聚物(如但不限于PVP(聚乙烯吡咯烷)。任選地，所述制劑可包括增塑劑、著色劑和助流劑。該壓制片的總重量為100至1200mg之間。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案提供了壓制片形式的藥物組合物，其包含顆粒，所述顆粒含有55-65。/。重量的異丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2払嘧咬-1-基)-2-疊氮基-3,4-二異丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基曱酯鹽酸鹽(I)、5-7%重量的普洛沙姆188、3-7%重量的甘露醇、15-25%重量的微晶纖維素、8-12%重量的交聯(lián)羧甲基纖維素和1.2-1.8%重量的硬脂酸鎂，且任選地用本領(lǐng)域已知的聚合物包衣系統(tǒng)包衣，所述聚合物包衣系統(tǒng)包括但不限于HPMC、PVA、聚乙烯醇或共聚物例如但不限于PVP。任選地，所述制劑可包括增塑劑、著色劑和助流劑。該壓制片的總重量為100至1200mg之間。本文所用的術(shù)語賦形劑是指賦予令人滿意的加工和壓縮特征于制劑或賦予所需物理特征于成片(finishedtable)的惰性材料。稀釋劑是加入來調(diào)節(jié)體積以便產(chǎn)生適用于壓縮的尺寸的惰性成分。常用的稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鉀、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、淀粉和糖粉。足量的稀釋劑如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇幫助片劑的崩解，并通常用于咀嚼片。；微晶纖維素(AVICEL⑧)已用作直接壓片處方的賦形劑。加入粘合劑到粉末以將賦予粉末粘聚性，從而使壓制片保持其完整性。通常用作粘合劑的材料包括淀粉、明膠和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成膠，包括阿拉伯膠、海藻酸鈉、panwargum、茄替膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素，也已用作某些制劑的粘合劑。潤滑劑用來防止片劑材料粘著到?jīng)_模和沖頭的表面。常用的潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸、氫化植物油和PEG。水溶性潤滑劑包括苯甲酸鈉、苯甲酸鈉和醋酸鈉的混合物、氯化鈉、亮氨酸和Carbowax4000。摻入助流劑來改善片劑粉末的流動(dòng)特性。膠體二氧化硅(AEROSI1^)是常用的助流劑?；捎米鹘M合潤滑劑/助流劑。崩解劑是加入用來促進(jìn)給藥后的分裂或崩解的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。干燥的和粉狀的玉米淀粉或馬鈴薯淀粉是常用的崩解劑。它們對水具有高親和性，且在潤濕時(shí)膨脹，導(dǎo)致片劑的破裂。被稱為超級崩解劑的一組材料包括交聯(lián)纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚合物交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)淀粉羥基乙酸淀粉鈉。Croscarmellose(USP-NF)是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。一下實(shí)施例舉例說明了在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的制備和生物學(xué)評價(jià)。提供下面的這些實(shí)施例和制劑以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解并實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是本發(fā)明的例證和代表。熟練的藥劑師將知曉可互換使用的賦形劑、稀釋劑和載體，且這些變體不會(huì)偏離本發(fā)明的精神。實(shí)施例1由濕法制粒制備的壓制片成分_mg/片化合物I537普羅沙姆188(LUTROLmicro68MP)53.7硅化微晶纖維素(Prosolve卯HD)161.05甘露醇(PartechM200)44.8交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SOL)89.5硬脂酸鎂8.95歐巴代黃色(OpadryYdlow)03K1242927實(shí)施例2用于制備壓制片的方法片芯的制備(a)通過緩慢將普洛沙姆加入到用旋槳式混合器攪動(dòng)的無菌沖洗用水或注射用水中，制備30。/。(w/w)普洛沙姆188溶液。(b)將I置于高速剪切制粒機(jī)中，其中葉輪和切碎機(jī)葉片以低至中速運(yùn)行，將普洛沙姆溶液噴射到粉末上?？商砑宇~外的無菌水直到獲得可轉(zhuǎn)化成固體劑型的最佳顆粒。ii(c)將濕顆粒在設(shè)定為50。C士5nC的強(qiáng)力烘箱中干燥至少15小時(shí)或直到在設(shè)定于90。C的濕度天平上顆粒的水含量小于約1.5%。(d)將經(jīng)干燥的顆粒研磨成用于壓片的可接受粒徑范圍(100-1300微米)。(e)將經(jīng)研磨的顆粒粉末置于混和機(jī)中，加入甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硅化微晶纖維素，并混合15分鐘或直到獲得均質(zhì)粉末。(f)向步驟5的經(jīng)混合的粉末中加入通過#30目篩的硬脂酸鎂，并混合5分鐘。(g)在適合的壓片機(jī)中壓縮顆粒。薄膜包衣工藝(a)通過小心混合以避免滯留空氣，將歐巴代*于水中。(b)將片芯置于多孔包衣鍋中，且間斷、緩慢地在25-70。C的范圍內(nèi)預(yù)熱片芯。(c)用空氣噴霧裝置向經(jīng)加熱的片芯噴射攪拌的歐巴代M液，直到重量增加約4%。(d)降低入口氣溫，緩慢地干燥包衣片，直到由設(shè)定于90。C的濕度天平中的干燥失重所確定的片劑水分含量小于2.0%。(e)冷卻片劑至RT,貯存在適合的容器中。在前述說明書或隨后的權(quán)利要求中所公開的、以其特定形式表示或以用于實(shí)施所公開功能的手段或達(dá)到所公開結(jié)果的方法或過程的方式所表示的特征酌情可以分別或者以這些特征的任意組合用于實(shí)現(xiàn)各種形式的本發(fā)明。為了清楚和理解，已經(jīng)通過例證和舉例對前述發(fā)明^t了詳細(xì)的描述。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)可以實(shí)施這些變化和變更。因此，應(yīng)當(dāng)理解，上述說明書旨在舉例說明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)僅參考上述說明書來確定，而應(yīng)當(dāng)參考隨后的所附權(quán)利要求以及所述權(quán)利要求所賦予的等同物的全部范圍來確定。出于所有目的，在本申請中所引用的所有專利、專利申請和出版物均以其各自全文引入本文作為參考，其引用程度如同分別地指定每一個(gè)單獨(dú)的專利、專利申請和出版物。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含顆粒，所述顆粒含有異丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3，4-二異丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基甲酯鹽酸鹽(I)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種稀釋劑、載體和/或賦形劑。3.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述PEG/PPG嵌段共聚物為普洛沙姆。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其進(jìn)一步包含至少一種稀釋劑、載體和/或賦形劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述顆粒包含I和普洛沙姆188。6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述顆粒通過濕法制粒技術(shù)制備。7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述顆粒包含5-20%(重量/重量)普洛沙姆188。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述顆粒被制備成壓制片，所述片進(jìn)一步任選地包含至少一種稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和包衣材料。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述稀釋劑為甘露醇、任選的MCC，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述壓制片包含成分%組合物重量化合物I50-70普羅沙姆1882-8硅化微晶纖維素5國30甘露醇2國20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3-20硬脂酸鎂0.3-2其中所述壓制片任選地被歐巴代黃色03K12429包衣，且所述壓制片的總重量為100至1200mg。11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述壓制片包含成分_%組合物重量化合物I普羅沙姆188硅化;微晶纖維素甘露醇_交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8-12硬脂酸鎂_1.2-1.8._其中所述壓制片任選地被歐巴代黃色03K12429包衣，且所述壓制片的總重量為100至1200mg。12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述壓制片的總重量為500至1000mg。55-6515-253-全文摘要本發(fā)明涉及制備異丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-疊氮基-3，4-二異丁酰氧基-四氫-呋喃-2-基甲酯鹽酸鹽(I)顆粒的方法，包括將I與制粒量的制粒液體和作為粘合劑和增溶劑的聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物混合，形成濕顆粒，然后將濕顆粒干燥以除去制粒液體。文檔編號A61K9/20GK101668515SQ200880009897公開日2010年3月10日申請日期2008年3月18日優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日發(fā)明者D·斯特凡尼迪斯,F·薩納,K·比魯達(dá)熱,M·T·布蘭德爾,S·赫奇申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司