專利名稱：：Ghrh分子的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及GHRH分子的藥物制劑，其包括液體藥物制劑和固體藥物制劑。此外，本發(fā)明涉及制備GHRH分子的這類藥物制劑的方法及其用途。
背景技術(shù)：
：生長(zhǎng)激素(GH)或促生長(zhǎng)素由垂體腺分泌。它的活動(dòng)是年輕生物體線性生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，但也是保持其成體狀態(tài)完整性的基礎(chǔ)。GH通過刺激生長(zhǎng)因子(胰島素樣生長(zhǎng)因子-I或IGF-I)或其受體(表皮生長(zhǎng)因子或EGF)的合成直接或間接地作用于外周器官。GH的直接作用是被稱作抗胰島素的類型，其有助于在脂肪組織水平的脂解作用。通過作用于IGF-I(生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C)的合成與分泌，GH刺激包括肌肉和皮膚的多個(gè)外周器官中軟骨和骨的生長(zhǎng)(結(jié)構(gòu)生長(zhǎng))、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖。在成體中，GH參與蛋白質(zhì)合成代謝狀態(tài)的維持，并在創(chuàng)傷后的組織再生現(xiàn)象中發(fā)揮主要作用。垂體腺中GH的分泌主要受兩種下丘腦肽、即促生長(zhǎng)素抑制素和生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH;也被稱作生長(zhǎng)激素釋放因子或GRF)控制。促生長(zhǎng)素抑制素抑制它的分泌，而GHRH刺激它。在所有已知的GHRH分子中，如本申請(qǐng)所定義的包含疏7jC尾的GHRH類似物由人GHRH的修飾型或類似物組成，其已經(jīng)被證明在生物環(huán)境中具有更高的蛋白質(zhì)水解穩(wěn)定性，因此這些類似物被證明顯示更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素分泌和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1合成的提高(美國(guó)專利5,861,379和5，939，386)。由于它們與天然的GHRH(l-44)酰胺相比具有更優(yōu)良的血漿穩(wěn)定性和藥理學(xué)特性，這些GHRH類似物被證明對(duì)數(shù)種醫(yī)學(xué)疾患具有治療功效，例如與嚢性纖維病和COPD相關(guān)的消瘦(國(guó)際申請(qǐng)WO05/037307)、髖骨折后的恢復(fù)、老年A^的虛弱、提高免疫應(yīng)答和與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(美國(guó)專利7,316,997)。實(shí)際上，在制造過程、后續(xù)操作和儲(chǔ)存中保存藥學(xué)上感興趣的肽或蛋白質(zhì)化合物的物理及化學(xué)完整性是4艮重要的。生物功效和效力的喪失與物理(例如聚集、變性、二級(jí)或更高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變)和化學(xué)(例如氧化、脫酰胺作用、單個(gè)氨基酸的異構(gòu)化)完整性的改變有關(guān)。蛋白質(zhì)和肽在升高溫度下特別容易降解。較低溫度通常降低肽/蛋白質(zhì)的降解。然而，在室溫下即約2(TC至25-C儲(chǔ)存蛋白質(zhì)是更經(jīng)濟(jì)的。一般地，在室溫(在約20。C至約25'C)或冷藏(在約2"至約8。C)儲(chǔ)存的制劑穩(wěn)定性是所期望的。也存在與制造過程中的操作、其長(zhǎng)期儲(chǔ)存和施用前的操作相關(guān)的穩(wěn)定性問題。長(zhǎng)期儲(chǔ)存可通過冷凍、冷凍干燥(凍干)、干燥或脫水實(shí)現(xiàn)。這些生物蛋白質(zhì)長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方法阻止降解、聚集、天然構(gòu)象的變性、解折疊和/或非特異性吸附。然而，凍干過程自身顯露了困難。隨著冷凍過程中液體體積的減少，有效的鹽濃度顯著增加，這可以使蛋白質(zhì)變性并降低了重構(gòu)后的有效治療活性。此外，冷凍過程中冰晶的形成可以造成變性并降低可獲得的生物活性肽或蛋白質(zhì)的有效量。一些變性問題對(duì)某些氛基酸或某些J^酸序列是特異性的，例如蛋白質(zhì)水解、降&降解、氧化、pH相關(guān)的變性等等。已知GHRH的M^列在長(zhǎng)期以液態(tài)儲(chǔ)存和在凍干或其它固化過程中會(huì)變性。因此，同樣有需要提供GHRH分子的改進(jìn)的制劑以改善在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后其生物活性的保留。發(fā)明概述本發(fā)明涉及GHRH分子的藥物制劑或組合物、其制備方法及其用途。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種干的或固體的藥物制劑，其包含GHRH分子、陰離子型表面活性劑和非還原糖。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述制劑經(jīng)混懸于水中而測(cè)量時(shí)具有約4.0至約7.5的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述制劑經(jīng)混懸于水中而測(cè)量時(shí)具有約4.0至約7.0的pH。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述固體制劑是凍干制劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述固體制劑是脫水的制劑。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"固體"包括但不限于凍干的、脫水的、冷凍的和任何其它固體形式。本發(fā)明還涉及液體藥物制劑，其包含GHRH分子、陰離子型表面活性劑和非還原糖，并具有約4.0至7.5的pH。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述制劑具有約4.0至約7.0的pH。本發(fā)明還涉及凍干或脫水的藥物制劑，其通過將上述液體制劑凍干或脫水制得。本發(fā)明的液體藥物制劑適合于凍干或脫水，并且當(dāng)制劑以凍干的、干的或固體的形式長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)提供GHRH分子的高穩(wěn)定性，所述長(zhǎng)期例如至少1周、至少2周、至少3周、至少1個(gè)月、至少2個(gè)月、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月或至少6個(gè)月。本發(fā)明的液體藥物制劑適合于凍干或脫水，并且當(dāng)制劑在不同溫度條件下以凍干的/干的形式被儲(chǔ)存時(shí)提供了GHRH分子的高穩(wěn)定性，其中所述不同溫度條件例如約2。C至約8'C、約20。C至約25°C、約40。C或^f氐于約40°C。根據(jù)一項(xiàng)實(shí)施方案，GHRH分子是式A的GHRH類似物X-GHRH肽(A)其中GHRH肽是式B的肽A1-A2-Asp-Ala-lle-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu畫A24-A25-lle-A27-A28-Arg-A30-R0(B)(SEQIDNO:1)其中，Al是Tyr或His;A2是Val或Ala;A8是Asn或Ser;A13是Val或lie;A15是Ala或Gly;A18是Ser或Tyr;A24是Gin或His;A25是Asp或Glu;A27是Met、Ile或Nle;A28是Ser或Asn;A30是價(jià)鍵或1至15個(gè)殘基的氨基酸序列；并且R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2，其中n=l至12;并且X是疏7jC尾，其通過酰胺鍵錨固于肽的N端，并且所述疏7jC尾定義了5至7個(gè)原子的主鏈；其中所述主鏈可被C^烷基、<:3_6環(huán)烷基或<:6_12芳基取代，并且所述主鏈包含至少一個(gè)與所述主鏈的至少兩個(gè)原子相連的剛性部分；所述部分是雙鍵、三鍵、飽和的或不飽和的C3-9環(huán)烷基或C6.12芳基。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式A中的X是1(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式2(R=H或CH3或CH2CH3)3(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)4(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)5(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R-H時(shí))6(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)7(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R-H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)8(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)9(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R-H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)10(R-H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))11(R=H或CH3或CH2CH3)12(R=H或CH3或CH2CH3)13(R-H或CH:j或CH2CH3),或14在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式B中的A30是(a)價(jià)鍵；(b)對(duì)應(yīng)于天然GHRH肽第30-44位的氨基酸序列(SEQIDNO:6),或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的SEQIDNO:6的氨基酸序列。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，GHRH肽是(a)包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽；(b)包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽；或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的(a)的多肽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，GHRH肽是(a)具有SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基紗列的多肽；(b)具有SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽；或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的(a)的多肽。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，GHRH類似物是(己烯?；词?3)hGHRH(1-44)NH2(SEQIDNO:7)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述固體制劑是凍干制劑。上述液體制劑中GHRH分子的濃度不限于某個(gè)范圍。例如，上述液體制劑中GHRH分子的濃度可以是在約1mg/ml至約20mg/ml之間(例如1、2、4、6、8、10、12、14、16、18或20mg/ml)。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，固體制劑和/或液體制劑的非還原糖是海藻糖或蔗糖。非還原糖優(yōu)選以穩(wěn)定有效量存在。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖是海藻糖。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖是蔗糖。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖以約0.1。/。至約5。/。(w/w)的濃度存在。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖以約2Y。(w/w)的濃度存在。非還原糖的濃度和下文詳述的任何組分的濃度都對(duì)應(yīng)于在液體制劑或使固體制劑混懸而得的溶液中的濃度。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，固體制劑和/或液體制劑的陰離子型表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇烷基酯。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，聚氧乙烯失水山梨醇烷基酯是聚山梨酯—20。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，陰離子型表面活性劑以防止表面相關(guān)應(yīng)激的有效量存在。表面相關(guān)應(yīng)激包括但不限于聚集、沉淀、解折疊等。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，表面活性劑以約0.001。/。(w/w)至約0.1。/。(w/w)的濃度存在。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，表面活性劑以約0.01Q/。(w/w)的濃度存在。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，固體制劑和/或液體制劑任選地進(jìn)一步包含膨脹劑(bulkingagent)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑以給液體制劑或使固體制劑混懸而得的溶液提供預(yù)期張力的有效量存在。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑是甘露醇。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑以約1%至約10%(w/w)的濃度存在。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑以約4。/。(w/w)的濃度存在。根據(jù)本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案，固體制劑和/或液體制劑任選地進(jìn)一步包含抗氧化劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，抗氧化劑是甲硫氨酸。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，抗氧化劑以抗氧化有效量存在。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，抗氧化劑以約0.1mM至約10mM的濃度存在。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，抗氧化劑以約1mM的濃度存在。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，固體制劑和/或液體制劑基本上不含聚乙二醇。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，固體制劑和/或液體制劑不含聚乙二醇。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，固體制劑和/或液體制劑中聚乙二醇的濃度低于穩(wěn)定有效濃度。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，固體制劑和/或液體制劑含有低于約0.1。/。(w/w)的聚乙二醇。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，固體制劑和/或液體制劑含有低于約0.01。/。的聚乙二醇。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，固體制劑和/或液體制劑含有低于約(M)01。/o(w/w)的聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑具有約5.0至約6.0的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑具有約5.0的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑具有約5.5的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑具有約6.0的pH。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，制劑進(jìn)一步包含緩沖劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，緩沖劑是(i)琥珀酸鹽緩沖劑、(ii)組氨酸緩沖劑、(iii)磷酸鹽緩沖劑或(iv)(i)至(iii)的任意組合。在實(shí)施方案中，pH是凍干或固化之前的液體制劑的pH，或是通過將凍干或固體制劑混懸成液體形式而制得的液體制劑的pH。根據(jù)一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑包含[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺、約0.01。/。(w/w)的聚山梨酯-20、約2。/。(w/w)的(i)海藻糖、(ii)蔗糖或(iii)(i)與(ii)的任意組合、約4。/。(w/w)的甘露醇，以及包含(i)琥珀酸鹽緩沖劑、(ii)組氨酸緩沖劑或(iii)(i)與(ii)的任意組合，其中所述制劑具有約5.0至約6.0的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑包含[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺、約0.01。/。(w/w)的聚山梨酯-20、約2Y。(w/w)的蔗糖、約4。/。(w/w)的甘露醇以及包含組氨酸緩沖劑，其中所述制劑具有約6.0的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑包含[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺、約0.01。/。(w/w)的聚山梨酯-:20、約2。/。(w/w)的蔗糖、約4。/。(w/w)的甘露醇以及包含琥珀酸鹽緩沖劑，其中所述制劑具有約5.5的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑包含[反式-3國(guó)己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺、約0.01。/。(w/w)的聚山梨酯-20、約2。/。(w/w)的蔗糖、約4"/。(w/w)的甘露醇以及包含琥珀酸鹽緩沖劑，其中所述制劑具有約5.0的pH。根據(jù)另一項(xiàng)實(shí)施方案，制劑包含[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺、約0.01。/。(w/w)的聚山梨酯-20、約2。/。(w/w)的海藻糖、約4。/。(w/w)的甘露醇以及包含琥珀酸鹽緩沖劑，其中所述制劑具有約5.5的pH。本發(fā)明還涉及如下制劑用于制備藥物或作為藥物的用途(a)上述液體藥物制劑，(b)通過用無菌水性溶液混懸上述固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑，或(c)通過用無菌水性溶液混懸凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑，其中所述凍干藥物制劑通過將上述液體藥物制劑凍干而獲得。本發(fā)明還涉及如下制劑用于治療與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、GH缺乏、腹部肥胖、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病相關(guān)的消瘦或與慢性病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良的用途(a)上述液體藥物制劑，(b)通過用無菌水性溶液混懸上述固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑，或(c)通過用無菌水性溶液混懸凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑，其中所述凍干藥物制劑通過將上述液體藥物制劑凍干而獲得。本發(fā)明還涉及如下制劑用于制備治療與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良中的至少一種的藥物的用途(a)上述液體藥物制劑，(b)通過用無菌水性溶液混懸上述固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑，或(c)通過用無菌水性溶液混懸凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑，其中所述凍干藥物制劑通過將上述液體藥物制劑凍干而獲得。本發(fā)明還涉及上述液體藥物制劑、固體藥物制劑或凍干藥物制劑，其用于治療如下疾病中的至少一種與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良。本發(fā)明還涉及治療如下疾病中的至少一種的方法與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與'隄性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良，所述方法包括向受治療者施用(a)上述液體藥物制劑，(b)通過用無菌水性溶液混懸上述固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑，或(c)通過用無菌水性溶液混懸凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑，其中所述凍干藥物制劑通過將上述液體藥物制劑凍干而獲得。慢性疾患包括但不限于HIV感染、AIDS、嚢性纖維病、慢性阻塞性肺疾病、髖骨折、創(chuàng)傷和大外科手術(shù)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述無菌水性溶液是無菌水或無菌緩沖溶液，其具有約4.0至約7.5之間的pH，在一項(xiàng)實(shí)施方案中具有約4.0至約7.0之間的pH,在另一項(xiàng)實(shí)施方案中具有約5.0至約6.0之間的pH。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，液體藥物制劑或者混懸的固體藥物制劑或凍干藥物制劑通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑施用。本發(fā)明還涉及用于混懸GHRH分子制劑的藥盒或包裝，其包括在無菌容器中的上述固體藥物制劑或凍干藥物制劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，藥盒或包裝進(jìn)一步包括無菌水性溶液。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，無菌水性溶液是無菌水。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，藥盒或包裝進(jìn)一步包括將固體藥物制劑混懸或重構(gòu)成液體形式的說明書。本發(fā)明還涉及制備GHRH分子的穩(wěn)定藥物制劑的方法，其包括如下步驟(a)在水性溶液中合并GHRH分子、非還原糖和陰離子型表面活性劑，從而得到液體藥物制劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述制備穩(wěn)定藥物制劑的方法進(jìn)一步包括(b)將步驟(a)的液體制劑凍干。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述GHRH分子的穩(wěn)定藥物制劑穩(wěn)定至少l周、至少2周、至少3周、至少1個(gè)月、至少2個(gè)月、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月或至少6個(gè)月。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述GHRH分子的穩(wěn)定藥物制劑在不同溫度條件下是穩(wěn)定的，所述溫度條件例如約2'C至約8'C、約2(TC至約25。C、約40'C或低于約4(TC。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述制備GHRH分子的穩(wěn)定藥物制劑的方法進(jìn)一步包括用無菌水性溶液混懸凍干制劑的步驟(c)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，無菌水性溶液是無菌水。當(dāng)參考附圖閱讀以下對(duì)其僅僅通過實(shí)施例給出的具體實(shí)施方案的非限制性描述時(shí)，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征將變得更加明顯。本描述提及了若干文件，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。附圖簡(jiǎn)述在附圖中圖1顯示了pH4.0、5.0和6.0對(duì)凍干并儲(chǔ)存在40。C的[反式-3-己烯?；鵯hGHRH(l-44)酰胺穩(wěn)定性的影響(RP-HPLC數(shù)據(jù))；圖2顯示了穩(wěn)定劑(乳糖、海藻糖和蔗糖)和作為抗氧化劑的曱硫氨酸對(duì)凍千并儲(chǔ)存在40。C的[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺穩(wěn)定性的影響(RP畫HPLC數(shù)據(jù))；圖3顯示了膨脹劑(甘露醇、甘氨酸和PEG)對(duì)凍干并儲(chǔ)存在40"C的[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺穩(wěn)定性的影響(RP-HPLC數(shù)據(jù))；圖4顯示了在訓(xùn)'C的儲(chǔ)存期間不同的凍干制劑中[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺的純度(RP-HPLC數(shù)據(jù))；圖5顯示了在4C儲(chǔ)存經(jīng)過15個(gè)月的時(shí)段，與不穩(wěn)定制劑(5F644)相比，凍干制劑(F13和F14)中反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺的純度(RP-HPLC數(shù)據(jù))；圖6顯示了在25C儲(chǔ)存經(jīng)過15個(gè)月的時(shí)段，與不穩(wěn)定制劑(5F644)相比，凍干制劑(F13和F14)中[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺的純度(RP-HPLC數(shù)據(jù))；和圖7提供了顯示凍干制劑F4、F7和F10與粉末形式和液體形式(用水溶解，200mg/ml)的單獨(dú)活性主成分(API)的重疊對(duì)比的FT/IR分析結(jié)果。說明性實(shí)施方案的描述本發(fā)明提供了一種藥物制劑，其包含GHRH分子，更具體地，包含下文詳述的式A的GHRH類似物。本文已經(jīng)舉例說明和比較了[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺的若干制劑。如本文所用的"生物學(xué)上可接受的"(或"藥學(xué)上可接受的")指特征為在體內(nèi)沒有(或具有有限的)毒性或有害的生物效應(yīng)的材料。它指這樣的那些化合物、制劑、配方和/或劑量形式在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，其適合用于與受治療者(例如人、動(dòng)物)的生物液體和/或組織和/或器官接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/危險(xiǎn)比相稱。本文所用的術(shù)語"制劑"或"藥物制劑"指這樣的制品它以允許活性劑(例如GHRH分子如[反式畫3畫己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺)有效的形式存在，并且它不含對(duì)制劑所施予的受治療者有毒的額外成分。它指活性劑(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺)和任意緩沖劑、膨脹劑、輔助劑、載體、穩(wěn)定劑、表面活性劑和其它在制造、儲(chǔ)存、操作和使用中對(duì)于維持活性劑活性和穩(wěn)定性的可接受水平而言被認(rèn)為是必要的添加劑的制劑。本發(fā)明的藥物制劑適合于凍干和以凍干形式長(zhǎng)期儲(chǔ)存活性劑(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺)。本發(fā)明上下文中所用的術(shù)語"GHRH分子"包括但不限于人天然GHRH(l-44)和片段(1-40)、(1-29)(在1-29和1-44序列之間的片段)和任意其它片段；來自其它物種的GHRH及其片段；GHRH變體，含有M酸置換、添加和/或缺失以至于所述變體的^^酸序列具有與天然M酸序列至少約90%的同源性，在一項(xiàng)實(shí)施方案中具有與天然氨基酸序列至少約95%的同源性。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述片^/變體當(dāng)與以下相比時(shí)保留了至少約10%的GH分泌刺激活性天然GHRH;GHRH衍生物或類似物或者其片段或變體，其具有例如與GHRH^J^酸序列在N端、C端或側(cè)鏈連接的有機(jī)基團(tuán)或部分；和GHRH(人或來自其它物種)的鹽以及GHRH片段、變體、類似物和衍生物的鹽。本發(fā)明的GHRH分子還涵蓋本領(lǐng)域目前已知的GHRH分子，包括但不限于白蛋白綴合的GHRH(美國(guó)專利7,268,113)、聚乙二醇化GHRH肽(美國(guó)專利7,256,258和6,528,485)、豬GHRH(l-40)(美國(guó)專利6,551,996)、犬GHRH(美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0064554)、1-29至1-44個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的GHRH變體(美國(guó)專利5,846,936、5,696,089、5,756,458和5,416,073，以及美國(guó)專利申請(qǐng)2006/0128615和2004/0192593)和Pro、GHRH肽及其變體(美國(guó)專利5,137,872)。GHRH類似物包括美國(guó)專利5,681,379和5,939,386中所描述的那些，所述美國(guó)專利也描述了它們的合成方法。更具體而言，這些GHRH類似物由下面的式A所定義X畫GHRH肽(A)GHRH肽是下式B的肽A1-A2-Asp-Ala-lle-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15曙Gln-Leu-A18-Ala-Arg隱Lys-Leu-Leu-A24-A25扁lle-A27-A28-Arg-A30-R0(B)(SEQIDNO:1)其中，Al是Tyr或His;A2是Val或Ala;A8是Asn或Ser;A13是Val或lie;A15是Ala或Gly;A18是Ser或Tyr;A24是Gin或His;A25是Asp或Glu;A27是Met、Ile或Nle;A28是Ser或Asn;A30是價(jià)鍵或1至15個(gè)殘基的氨基酸序列；并且R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2，其中n=l至12;X是疏7jC尾，其通過酰胺鍵錨固于肽的N端，并且所述疏7jC尾定義了5至7個(gè)原子的主鏈。所述主鏈可被C^烷基、C3_6環(huán)烷基或Q_12芳基取代，并且所述主鏈包含至少一個(gè)與所述主鏈的至少兩個(gè)原子相連的剛性部分。所述剛性部分是雙鍵、三鍵、飽和的或不飽和的C3_9環(huán)烷基或C6_1227芳基.在一項(xiàng)實(shí)施方案中，基團(tuán)X是:R1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>1(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式2(R=H或CH3或CH2CH3)3(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)4(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)5(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))6(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>7(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)8(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)9(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R#H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>10(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))11(R=H或CBb或CH2CH3)12(R=H或CH3或CH2CH3)13(R-H或CH3或CH2CH3)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式B中的A30是(a)價(jià)鍵；(b)對(duì)應(yīng)于天然GHRH肽第30-44位的氨基酸序列(SEQIDNO:6)，或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的(b)(SEQIDNO:6)的氨基酸序列。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，GHRH肽是(a)包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽；(b)包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽；或(c)從其C端缺失l-l4個(gè)氨基酸的(a)的多肽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，GHRH肽是(a)具有SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽；(b)具有SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽；或(c)從其C端缺失l-l4個(gè)氨基酸的(a)的多肽。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，GHRH分子是(己烯?；词?3)hGHRH(l-44)NH2(SEQIDNO:7)。[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺(也被稱作(己蹄酰基反式-3)hGHRH(l-44)NH2)是合成的人生長(zhǎng)激素釋放因子類似物，其包含人生長(zhǎng)激素釋放因子(hGHRH)的44個(gè)M酸序列，其中Q側(cè)鏈己烯?；糠忠呀?jīng)在N端被錨固在Tyrl上。hGHRH(l-")酰胺具有如下結(jié)構(gòu)(反式)01"13-01"12-(31^(^-(:["12-00-丁乂「-八|3^5口-川3-116一116-7^^31>36^>^「9-1_乂5-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-lle陽Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly陽Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2(SEQIDNO:7)本文所用的術(shù)語"固體"在本發(fā)明的制劑的情況下指基本上不含水分的形式的制劑，例如固體(例如粉末)形式的制劑。這樣的固體制劑可以通過任意去除水分的方法制備，例如凍干、脫水或其它干燥方法。本文所用的術(shù)語"混懸"根據(jù)上下文意指混懸、重新混懸、重構(gòu)和/或溶解(solubilisation)。就一致性來說，術(shù)語"混懸"在本文中用于通常指將適宜的液體加入固體制劑中。本文所用的術(shù)語"膨脹劑"指用來給使固體制劑混懸而得的溶液提供適當(dāng)或預(yù)期張力的化合物。溶液的適當(dāng)或預(yù)期張力優(yōu)選等于或接近于溶液所施予的受治療者的生理液體的等張性。例如，可以使用一種或多種糖作為膨脹劑。本文所用的糖包括但不限于單糖、寡糖和多糖。適宜的糖的實(shí)例包括但不限于甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖和葡聚糖。糖還包括糖醇，例如甘露醇、肌醇、衛(wèi)矛醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。根據(jù)本發(fā)明還可以使用糖混合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑是甘露醇。例如，可以使用一種或多種M酸如甘氨酸作為膨脹劑。膨脹劑在制劑中的濃度是約1%至約10%(w/w)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑的濃度是約3%至約5%(w/w)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，膨脹劑的濃度是約4%(w/w)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有約4.0至約7.5的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有約4.0至約7.0的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有約5.0至約6.0的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有約6.0的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有約5.5的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有約5.0的pH。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有5.0以上的pH。31在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑進(jìn)一步包含緩沖劑。緩沖劑的適宜量將根據(jù)所用緩沖劑類型和它的緩沖容量而變化。緩沖劑應(yīng)該是適合于制劑并以足以維持制劑的最終pH在上述pH范圍內(nèi)的量存在于制劑中的類型。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，緩沖劑是琥珀酸鈉(琥珀酸鹽)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，緩沖劑是L-組氨酸(組氨酸)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，緩沖劑是磷酸鈉(磷酸鹽)。這些緩沖劑常?？勺鳛辂}得到。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中緩沖劑的濃度是從約0.1mM至約50mM。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中緩沖劑的濃度是從約lmM至約30mM。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中緩沖劑的濃JLA從約5mM至約20mM。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中緩沖劑的濃度是約10mM。本發(fā)明的藥物制劑中所包含的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺)的量可以根據(jù)待治療疾病的特性和/或嚴(yán)重性、患者的特點(diǎn)(年齡、重量等)和其它因素而確定。通常，本發(fā)明的藥物制劑包含約1ng/ml至約40000fig/ml的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯酰基]hGHRH(l-44)酰胺)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含約1000fig/ml至約8000ng/ml(按重量計(jì)約0.099%至約0.792%)的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含約1000照/ml至約4000Hg/ml(按重量計(jì)約0.099%至約0.396%)的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯酰基]hGHRH(l-44)酰胺)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含約1000嗎/ml(按重量計(jì)約0.099%)的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含約4000照/ml(按重量計(jì)約0.396%)的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵯hGHRH(l-44)酰胺)。在實(shí)施方案中，制劑包含一定量的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(144)酰胺)以實(shí)現(xiàn)高于或等于約lmg、在另一項(xiàng)實(shí)施方案中約lmg、在另一項(xiàng)實(shí)施方案中約2mg、在另一項(xiàng)實(shí)施方案中高于或等于約2mg的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺)劑量的施用。在高濃度的活性主成分(例如GHRH分子如[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺)下，可以使用較高濃度的緩沖劑。例如，在本文所述的研究中，已經(jīng)用30mM組氨酸緩沖劑來保持了含有10mg/ml或30mg/ml[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺的制劑的pH。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑還可以包含一種或多種表面活性劑。表面活性劑的典型實(shí)例包括A)非離子型表面活性劑，例如，失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇單辛酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯；甘油脂肪酸酯，如甘油單辛酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油單硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯，如十聚甘油單硬脂酸酯、十聚甘油二硬脂酸酯、十聚甘油單亞油酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬酯酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯山梨醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯；聚氧乙烯甘油脂肪酸脂，如聚氧乙烯甘油單硬脂酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚乙二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯月桂基醚；烷基聚氧乙烯聚氧丙烯聚醚，如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚(polyoxyethylenepolyoxypropyleneglycolether)、丙基聚氧乙烯聚氧丙烯聚醚、十六烷基聚氧乙烯聚氧丙烯聚醚；聚氧乙烯烷基苯基醚，如聚氧乙烯壬基苯基醚；聚氧乙烯硬化荒麻油，如聚氧乙烯蕘麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氫化蓖麻油)；聚氧乙烯蜂蠟衍生物，如聚氧乙烯山梨醇蜂蠟；聚氧乙烯羊毛脂衍生物，如聚氧乙烯羊毛脂；聚氧乙烯脂肪酸酰胺，如聚氧乙烯硬脂酸酰胺；B)陰離子型表面活性劑，例如，具有d(M8烷基的烷基硫酸鹽，例如十六烷基石克酸鈉、十二烷基^克酸鈉、油基硫酸鈉；聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽，例如聚氧乙烯十二烷基琉酸鈉；具有<:8-18烷基的烷基磺基琥珀酸酯鹽，如十二烷基磺基琥珀酸鈉；以及C)天然表面活性劑，例如，卵磷脂、甘油磷脂、鞘氨醇磷脂如鞘磷脂、<:12-18脂肪酸的蔗糖脂肪酸酯。這些表面活性劑中的一種或多種可以被組合33添加至本發(fā)明的制劑中。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑的表面活性劑是陰離子型表面活性劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑的表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇烷基酯。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑的表面活性劑是聚山梨酯-20(T20或Tween-20TM)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中的表面活性劑的量是約0.0001%至約10%(w/w)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中的表面活性劑的量是約0.001%至約5%(w/w)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑中的表面活性劑的量是約0.01%(w/w)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可進(jìn)一步包含一種或多種穩(wěn)定化物質(zhì)或穩(wěn)定劑。如本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定劑"意指用來穩(wěn)定治療劑以對(duì)抗將降低治療劑的治療活性的物理過程、化學(xué)過程和/或生物化學(xué)過程的化合物。適合的穩(wěn)定劑有非還原糖，通過舉例方式和非限制性地包括蔗糖和海藻糖；以及非還原性多元醇，通過舉例方式和非限制性地包括山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇、甘醇、甘油和乙二醇。商業(yè)來源的聚乙二醇是不適合的，因?yàn)樗３：锌蓪?dǎo)致GHRH分子降解的污染物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述制劑基本上不含聚乙二醇。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述制劑不含聚乙二醇。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含非還原糖。本文所用的"非還原糖"指不含半縮醛的糖(例如單糖或多糖)，例如特征如下的碳7JC化合物或糖具有在糖單元的還原端之間形成的糖苷鍵，而不是在一個(gè)糖單元的還原端和另一個(gè)糖單元的非還原端之間形成的糖苷鍵。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述非還原糖是海藻糖或蔗糖。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述非還原糖是蔗糖。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述非還原糖是海藻糖。本發(fā)明的制劑中非還原糖的濃度是約0.1%至約5%(w/w)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖的濃度是約1%至約3%(w/w)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖的濃度是約2%(w/w)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖以約1。/。(w/w)至約5。/。(w/w)的量存在于藥物制劑中。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，非還原糖以約2。/。(w/w)的量存在于所述制劑中。本發(fā)明的藥物制劑如果需要的話可進(jìn)一步包含稀釋劑、增溶劑、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑(soothingagent)、緩沖劑、含石線原劑、抗氧化劑等。例如，含石危還原劑包括N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰高半胱氨酸、硫辛酸、硫雙乙醇、^L代乙醇胺、硫代甘油、硫代山梨醇、巰基乙酸及其鹽、硫代硫酸鈉、谷胱甘肽、甲硫氨酸和含巰基化合物如具有1至7個(gè)碳原子的硫代鏈烷酸。抗氧化劑包括甲硫氨酸、異抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、a-生育酚、醋酸生育酚、L-抗壞血酸及其鹽、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氬鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸三戊酯、沒食子酸丙酯或螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉。還可以含有其它通常添加的成分，例如，無機(jī)鹽如氯化鈉、氯化鉀、氯化釣、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉，以及有機(jī)鹽如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、醋穩(wěn)定的制劑是當(dāng)儲(chǔ)存時(shí)其中的活性主成分、即GHRH分子(例如[反式畫3畫己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺)基本上保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及完整性的制劑。測(cè)量蛋白質(zhì)或肽穩(wěn)定性的各種分析技術(shù)在本領(lǐng)域內(nèi)是可得的，在《肽和蛋白質(zhì)藥物遞送》("PeptideandProteinDrugDelivery",247-301，VincentLee編輯,MarcelDekker，Inc.,紐約，N.Y.，Pubs.(1991))和Jones,A.Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90(1993)中有綜述?？梢栽谶x擇的溫度下測(cè)定選擇的時(shí)間段的穩(wěn)定性。對(duì)于快速篩選，可以將制劑保存在例如約40C下達(dá)2周至1個(gè)月(至多6個(gè)月)，在這段時(shí)間測(cè)量穩(wěn)定性。還可以將制劑保存在例如約2C至約8x:(例如約4x:)或M在環(huán)境室溫^(約is'C至約30。C，優(yōu)選約20X:至約25"C)下達(dá)至少6個(gè)月，在這段時(shí)間測(cè)量穩(wěn)定性。本發(fā)明的制劑提供了更好的液體或固體形式GHRH分子的穩(wěn)定性，并且還適合于在升高溫度(例如40*€)、室溫(即20-25X:)、冷藏溫度(即2-8r)下在存儲(chǔ)時(shí)段保存固體或凍干形式的GHRH分子的穩(wěn)定性。儲(chǔ)存時(shí)段可以例如以周、月或年表示，可以是至少l周、至少2周、至少4周、至少6周、至少8周、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月或至少6個(gè)月。例如，"穩(wěn)定"制劑可以是其中在制劑中存在約80%以上、約90%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上或約99%以上的未降解活性劑的制劑。本發(fā)明的制劑的穩(wěn)定性可以采用RP-HPLC測(cè)量(例如參見下文實(shí)施例)。本文所用的"穩(wěn)定有效量或濃度"意指對(duì)有效獲得穩(wěn)定制劑的量或濃度，在穩(wěn)定制劑中，約80。/。以上、約卯。/。以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上或約99%以上的未降解活性劑存在于制劑中。本發(fā)明的制劑可用作用于治療應(yīng)用的藥物，例如用于治療脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(例如與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良)、脂肪增生、GH缺乏、腹部肥胖、血脂異常、高甘油三酯血癥、X綜合征、生活質(zhì)量改善、虛弱、白天警醒癥(daytimevigilance)、包括思考、推理、解決問題和記憶在內(nèi)的輕度認(rèn)知障礙(或認(rèn)知功能)、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的肌肉消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良。慢性病或長(zhǎng)期疾病包括但不限于HIV感染、AIDS、嚢性纖維病、慢性阻塞性肺疾病、髖骨折、創(chuàng)傷和大外科手術(shù)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可用于治療與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可用于治療慢性阻塞性肺疾病。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可用于治療嚢性纖維病。如本文所用的術(shù)語"受治療者"或"患者"用于指溫血?jiǎng)游锶绮溉閯?dòng)物，例如貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛、羊和人。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，受治療者是哺乳動(dòng)物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，上述受治療者是人。本文所用的術(shù)語"治療"被定義為為了醫(yī)治、治愈、緩和、延緩、減輕、改變、補(bǔ)救、改善、改進(jìn)或影響病癥/疾病、病癥/疾病的癥狀或者對(duì)病癥/疾病的易感性，將治療劑應(yīng)用或施用于受治療者或者將治療劑應(yīng)用或施用于從受治療者分離的組織或細(xì)胞系，其中受治療者具有病癥、疾病、病癥或疾病的癥狀或者對(duì)病癥或疾病的易感性。本發(fā)明還提供了制備本文所述的制劑的方法。所述方法包括將各成分在得到預(yù)期制劑的條件下(例如就配制、濃度、pH等而言)配制或合并在一起(例如溶解、混合)。例如，就pH而言，可以相應(yīng)地確定和調(diào)節(jié)制劑的pH(如果需要的話)以落入預(yù)期的范圍內(nèi)。該方法的實(shí)例在下文實(shí)施例中有描述。36本發(fā)明通過以下非限制性的實(shí)施例被進(jìn)一步詳細(xì)說明。實(shí)施例實(shí)施例1:材料和方法/^4'-3-己^^^^/^0^及^/"-^9應(yīng)麼時(shí)合成。采用FMOC固相肽合成法從Ramage三環(huán)酰胺樹脂(RamageTricyclicAmideResin)開始合成[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺。使用被保護(hù)的氨基酸和反式-3-己烯酸進(jìn)行偶聯(lián)，其中將被保護(hù)的氨基酸和反式-3-己烯酸各自溶解在用氧化鋁處理的DMF中，在偶聯(lián)前使用TBTU幫助減少外消旋化和使用DIPEA促進(jìn)活化。通過Kaiser茚三酮試驗(yàn)(E.Kaiser等人，Anal.Biochem.，"ColorTestforDetectionofFreeTerminalAminoGroupsintheSolidPhaseSynthesisofPeptides"(肽固相合成中游離端氨基檢測(cè)的色彩試驗(yàn)))和TNBS試驗(yàn)(Means和Feeney，1971，Holden-DayInc.,舊金山，"ChemicalModificationofProteins"(蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾)，第217頁)來監(jiān)測(cè)偶聯(lián)的完全。通過將,皮保護(hù)的肽-樹脂在由在卯％TFA、5%EDT和5。/。水組成的裂解合劑中攪拌，使側(cè)鏈保護(hù)基和肽-樹脂鍵裂解。通過HPLC、經(jīng)過三階段純化方案、采用下述緩沖劑、即0.1%MSA、TEAP(pH6.5)和2%HOAc純化了肽粗品，得到純的[反式J-己烯?；鵫GHRH(l-")酰胺(^98.5。/。)。將純化的幾批肽合并，在0.5%乙酸中重構(gòu)，凍干?！?fi^雍。通過將樣品在-50。C冷凍并保持，恢復(fù)到-10"C并保持，在100mTorr下于-10。C初次干燥，在100mTorr下于25X:第二次干燥，從而將樣品動(dòng)干。辦浙。表I詳述了作為活性成分的[反式-3-己烯?；鵯hGHRH(l-44)酰胺的幾種受試制劑的組分。[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺以4mg/ml的濃度存在于表I所列的所有制劑中，除了制劑F12,其中活性成分濃度為8mg/ml。表I:不同制劑的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*120指聚山梨酯-20,組氨酸指L-組氨酸。斧/備賴廁雄通過合并各成分、混合以及適當(dāng)調(diào)節(jié)pH制得制劑。舉例來說，下文提供了制備制劑13和14(F13和F14，見表I)的細(xì)節(jié)。如下制備F13:制備下述儲(chǔ)備溶液0.1MHCL儲(chǔ)備溶液；10mM組氨酸儲(chǔ)備溶液；和1%聚山梨酯-20儲(chǔ)備溶液(將lg聚山梨酯-20與10mM組氨酸儲(chǔ)備溶液合并以達(dá)到100mL體積)。按照表II將各成分合并:表II:各成分一F13<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>hGHRH(l-44)酰胺完全溶解或攪拌至少30分鐘；測(cè)定制劑的pH，如果必要的話用0.1MHC1儲(chǔ)備溶液或10mM組氨酸儲(chǔ)備溶液將制劑酌情滴定到pH為6.0±0.2;*將溶液用無菌水補(bǔ)充至lkg，通過0.22nm膜過濾。如下制備F14:制備下述儲(chǔ)備溶液0.1MNaOH儲(chǔ)備溶液；10mM琥珀酸鈉儲(chǔ)備溶液；和1%聚山梨酯-20儲(chǔ)備溶液(將lg聚山梨酯-20與10mM琥珀酸鈉儲(chǔ)備溶液合并以達(dá)到100mL體積)。接下來，按照表III將各成分合并:表III:各成分一F14成分每kg的量甘露醇40g蔗糖20g聚山梨酯1%儲(chǔ)備溶液10ml琥珀酸鈉2.70ghGHRH(l-44)酰胺的鑒別和定量，其中標(biāo)準(zhǔn)[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺溶液由來自同一批的[反式-3-己烯酰基1101001(1-44)酰胺制得。通過與采用濃度已知的系列稀釋液獲得的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，計(jì)算了樣品中[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺的量。實(shí)施例2:結(jié)果圖1比較了制劑組合在以凍干形式于40。C儲(chǔ)存后的[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺純度水平，所述制劑組合采用三種不同緩沖劑(磷酸鹽、組氨酸和琥珀酸鹽)制備并具有三種不同pH(4.0、5.0和6.0)。在凍干前以及在凍干后于40X:儲(chǔ)存1周、2周、4周、6周、8周、3個(gè)月、4個(gè)月和6個(gè)月后重構(gòu)后測(cè)定樣品?？梢钥吹?，使用pH6.0的磷酸鹽緩沖劑(F5)、pH6.0的組氨酸緩沖劑(F4)和pH5的琥珀酸鹽緩沖劑(F1)使得于40匸儲(chǔ)存的制劑具有良好穩(wěn)定性。pH4的琥珀酸鹽緩沖劑(F3)在于40。C儲(chǔ)存時(shí)較不穩(wěn)定，但仍然可以提供適合的制劑。圖2比較了于4ox:以凍干形式儲(chǔ)存后的不同穩(wěn)定劑(海藻糖、乳糖和蔗糖)以及抗氧化劑(甲硫氨酸)的存在。在凍干前以及在凍干后于40t:儲(chǔ)存1周、2周、4周、6周、8周、3個(gè)月、4個(gè)月和6個(gè)月后重構(gòu)后測(cè)定樣品?？梢钥吹?，非還原糖海藻糖(F1和F11)和蔗糖(F10)在40匸下提供了良好的穩(wěn)定作用。與不含甲硫氨酸的相同制劑(F1)相比，加入作為抗氧化劑的甲硫氨酸(F11)對(duì)穩(wěn)定性具有微小的積極作用。與此相反，還原糖乳糖(F9)在40。C下不提供穩(wěn)定作用。圖3比較了于40X:以凍干形式儲(chǔ)存后的各種膨脹劑(甘露醇、甘氨酸、PEG、甘露醇+PEG)。在凍干前以及在凍干后于40。C儲(chǔ)存1周、2周、4周、6周、8周、3個(gè)月、4個(gè)月和6個(gè)月后重構(gòu)后測(cè)定樣品?？梢钥吹?，甘露醇(單獨(dú)使用)(F1)和甘氨酸(F6)給于40'C儲(chǔ)存的制劑提供了良好的穩(wěn)定作用。圖4說明了在于40。C以凍干形式儲(chǔ)存1周、2周、4周、6周、8周、、F9、FIO、Fll和F12的RP-HPLC結(jié)果。在40'C下儲(chǔ)存6個(gè)月(其代表了應(yīng)激*)后，最穩(wěn)、定的制劑是制劑Fl、F4、F5、F6、FIO、Fll和F12?；趫D1、2、3和4的結(jié)果，已經(jīng)設(shè)計(jì)出對(duì)應(yīng)于制劑F13和F14的組分組合，它們是4%甘露醇、2%蔗糖、0.01%聚山梨酯-20，pH6.0，在組氨酸緩沖液中(F13);以及4%甘露醇、2%蔗糖、0.01%聚山梨酯-20，pH5.5,在琥珀酸鈉緩沖液中(F14)。圖5說明了制劑F13和F14以及不穩(wěn)定制劑(5F644)在4C下以凍干形式歷經(jīng)15個(gè)月時(shí)段的穩(wěn)定性曲線圖。恰好在純度測(cè)試之前用無菌水進(jìn)行重構(gòu)。不穩(wěn)定制劑(5F644)含有4%甘露醇、lmg/ml[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺，加入NaOH使pH為6.0。圖5顯示，在4"C下制劑F13和F14以及不穩(wěn)定制劑(5F644)的純度曲線圖是相似的。表I中所有剩余的制劑在4X:下都有與不穩(wěn)定制劑(5F644)相似的純度曲線圖(未顯示)。圖6說明了制劑F13和F14以及不穩(wěn)定制劑在25匸下以凍干形式歷經(jīng)15個(gè)月時(shí)段的穩(wěn)定性曲線圖。恰好在純度測(cè)試之前用無菌水進(jìn)行重構(gòu)。不穩(wěn)定制劑(5F644)在6個(gè)月時(shí)顯示出顯著的降解，而制劑F13和F14在15個(gè)月后仍保持穩(wěn)定。通過卡爾'費(fèi)歇爾水分分析(KarlFisherMoistureAnalysis)測(cè)得在兩個(gè)月時(shí)所有凍干制劑的含水量有利地在1%以下。卡爾.費(fèi)歇爾水分分析(KF)是測(cè)定產(chǎn)物或組合物中含水量的標(biāo)準(zhǔn)著名測(cè)試。圖7比較了制劑F4、F7和F10的凍干樣品與粉末形式和液體形式(用水溶解，200mg/ml)的單獨(dú)活性主成分(API)的FT/IR分析。在此實(shí)例中，API是(己烯?；词?3)hGHRH(l-44)NH2。FT/IR分析通常提供關(guān)于活性成分二級(jí)結(jié)構(gòu)的信息。更具體地說，圖7顯示了[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺肽在受試制劑中保持其天然結(jié)構(gòu)。在1660cm"處的信號(hào)指示了[反式-3-己烯?；鵫GHRH(l-44)酰胺肽的保守的a-螺旋結(jié)構(gòu)。雖然在上文已經(jīng)通過其具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但在不背離所附權(quán)利要求書中所限定的本發(fā)明的精神和實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)它進(jìn)行修改。權(quán)利要求1.一種固體藥物制劑，其包含-GHRH分子，-陰離子型表面活性劑，和-非還原糖，其中GHRH分子是式A的GHRH類似物X-GHRH肽(A)其中GHRH肽是式B的肽A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)(SEQIDNO1)其中，A1是Tyr或His；A2是Val或Ala；A8是Asn或Ser；A13是Val或Ile；A15是Ala或Gly；A18是Ser或Tyr；A24是Gln或His；A25是Asp或Glu；A27是Met、Ile或Nle；A28是Ser或Asn；A30是價(jià)鍵或1至15個(gè)殘基的氨基酸序列；并且R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2，其中n＝1至12；并且X是疏水尾，其通過酰胺鍵錨固于肽的N端，并且所述疏水尾定義了5至7個(gè)原子的主鏈；其中所述主鏈可被C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C6-12芳基取代，并且所述主鏈包含至少一個(gè)與所述主鏈的至少兩個(gè)原子相連的剛性部分；所述部分是雙鍵、三鍵、飽和的或不飽和的C3-9環(huán)烷基或C6-12芳基。2.如權(quán)利要求l所述的制劑，其中X是1(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式2(R=H或CH3或CH2CH3)3(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)4(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)5(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R-H時(shí))6(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)7(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)8(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)9(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R=^H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)10(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))11(R=H或CH3或CH2CH3)，12(R=H或CH3或CH2CH3)13(R-H或CH3或CH2CH3)，或14。3.如權(quán)利要求l所述的制劑，其中A30是(a)價(jià)鍵；(b)對(duì)應(yīng)于天然GHRH肽第30-44位的氨基酸序列(SEQIDNO:6)，和(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的所述SEQIDNO:6的氨基酸序列。4.如權(quán)利要求l所述的制劑，其中所述GHRH肽是(a)包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽；(b)包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽；或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的所述(a)的多肽。5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述GHRH類似物是(己烯酖基反式-3)hGHRH(l畫44輝2(SEQIDNO:7)。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑是凍干的。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述非還原糖是海藻糖或蔗糖。8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述非還原糖是海藻糖。9.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述非還原糖是蔗糖。10.如權(quán)利要求l至9中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述陰離子型表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇烷基酯。11.如權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述陰離子型表面活性劑是聚山梨酯-20。12.如權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)所述的制劑，其經(jīng)混懸于水中而測(cè)量時(shí)具有約4.0至約7.5的pH。13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含膨脹劑。14.如權(quán)利要求13所述的制劑，其中所述膨脹劑是甘露醇。15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含抗氧化劑。16.如權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述抗氧化劑是甲硫氨酸。17.—種液體藥物制劑，其包含-GHRH分子，-陰離子型表面活性劑，和-非還原糖，其中所述制劑具有約4.0至約7.5的pH，其中所述GHRH分子是式A的GHRH類似物X-GHRH肽(A)其中所述GHRH肽是式B的肽A1-A2-Asp-Ala-lle-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-lle-A27-A28-Arg-A30-R0(B)(SEQIDNO:1)其中，Al是Tyr或His;A2是Val或Ala;A8是Asn或Ser;A13是Val或lie;A15是Ala或Gly;A18是Ser或Tyr;A24是Gin或His;A25是Asp或Glu;A27是Met、Ile或Nle;A28是Ser或Asn;A30是價(jià)鍵或1至15個(gè)殘基的氨基酸序列；并且R0是NHb或NH-(CH2)n-CONH2，其中n=l至12;并且X是疏7JC尾，其通過酰胺鍵錨固于肽的N端，并且所述疏TK尾定義了5至7個(gè)原子的主鏈；其中所述主鏈可被d-6烷基、C^環(huán)烷基或Cw2芳基取代，并且所述主鏈包含至少一個(gè)與所述主鏈的至少兩個(gè)原子相連的剛性部分；所述部分是雙鍵、三鍵、飽和的或不飽和的C^環(huán)烷基或Cw2芳基。18.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中X是R、1(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>·2(R=H或CH3或CH2CH3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>·3(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)·4(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>[5(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>[6(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>[7(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>[8(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>[9(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))均為外消旋混合物或純的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)R10(R=H或CH3或CH2CH3)順式或反式，(當(dāng)R^H時(shí))11(R=H或CH3或CH2CH3)12(R=H或CH3或CH2CH3)13(R-H或CH3或CH2CH3)，或19.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中A30是(a)價(jià)鍵；(b)對(duì)應(yīng)于天然GHRH肽第30-44位的氨基酸序列(SEQIDNO:6)，或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的所述SEQIDNO:6。20.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中所述GHRH肽是(a)包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:3的氨基紗列的多肽；(b)包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽；或(c)從其C端缺失1-14個(gè)氨基酸的所述(a)的多肽。21.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中所述GHRH類似物是(己烯?；词疆?)hGHRH(l畫44)NH2(SEQIDNO:7)。22.如權(quán)利要求17至21中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述非還原糖是海藻糖或蔗糖。23.如權(quán)利要求22所述的制劑，其中所述非還原糖是海藻糖。24.如權(quán)利要求22所述的制劑，其中所述非還原糖是蔗糖。25.如權(quán)利要求17至24中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述非還原糖以約0.1%至約5。/0(w/w)的濃度存在。26.如權(quán)利要求25所述的制劑，其中所述非還原糖以約2。/。(w/w)的濃度存在。27.如權(quán)利要求17至26中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述陰離子型表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇烷基酯。28.如權(quán)利要求27所述的制劑，其中所述陰離子型表面活性劑是聚山梨酯-20。29.如權(quán)利要求17至28中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述表面活性劑以約0.001。/。(w/w)至約0.1。/。(w/w)的濃度存在。30.如權(quán)利要求29所述的制劑，其中所ii^面活性劑以約0.01%(w/w)的濃度存在。31.如權(quán)利要求17至30中任一項(xiàng)所述的制劑，其具有約5.0至約6.0的pH。32.如權(quán)利要求31所述的制劑，其具有約5.0的pH。33.如權(quán)利要求31所述的制劑，其具有約5.5的pH。34.如權(quán)利要求31所述的制劑，其具有約6.0的pH。35.如權(quán)利要求17至34中任一項(xiàng)所述的制劑，其進(jìn)一步包含緩沖劑，其中所述緩沖劑是(i)琥珀酸鹽緩沖劑、(ii)組氨酸緩沖劑、(iii)磷酸鹽緩沖劑或者(iv)(i)至(iii)的任意組合。36.如權(quán)利要求17至35中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含膨脹劑。37.如權(quán)利要求36所述的制劑，其中所述膨脹劑是甘露醇。38.如權(quán)利要求36或37所述的制劑，其中所述膨脹劑以約1%至約10V。(w/w)的量存在。39.如權(quán)利要求38所述的制劑，其中所述膨脹劑以約4。/。(w/w)的量存在。40.如權(quán)利要求17至39中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含抗氧化劑。41.如權(quán)利要求40所述的制劑，其中所述抗氧化劑是甲硫氨酸。42.如權(quán)利要求17所述的制劑，其包含-[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺，-約0.01。/0(w/w)的聚山梨酯-20，-約2。/。(w/w)的(i)海藻糖、(ii)蔗糖或(iii)(i)與(ii)的任意組合，-約4。/。(w/w)的甘露醇，以及-(i)琥珀酸鹽緩沖劑、(ii)組氨酸緩沖劑或(iii)(i)與(ii)的任意組合，所述制劑具有約5.0至約6.0的pH。43.如權(quán)利要求17所述的制劑，其包含-[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺，畫約0.01。/0(w/w)的聚山梨酯畫20，-約2。/。(w/w)的蔗糖，-約4。/。(w/w)的甘露醇，以及-組氨酸緩沖劑，所述制劑具有約6.0的pH。44.如權(quán)利要求17所述的制劑，其包含畫[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(l-44)酰胺，誦約0.01Q/o(w/w)的聚山梨酯-20，-約2。/。(w/w)的蔗糖，-約4。/。(w/w)的甘露醇，以及-琥珀酸鹽緩沖劑，所述制劑具有約5.5的pH。45.如權(quán)利要求17所述的制劑，其包含-[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺，畫約0.01%~~)的聚山梨酯-20，-約2。/n(w/w)的蔗糖，-約4。/。(w/w)的甘露醇，以及-琥珀酸鹽緩沖劑，所述制劑具有約5.0的pH。46.如權(quán)利要求17所述的制劑，其包括-[反式-3-己烯酰基hGHRH(l-44)酰胺，-約(K01。/o(w/w)的聚山梨酯-20，-約2。/。(w/w)的海藻糖，-約4。/。(w/w)的甘露醇，以及-琥珀酸鹽緩沖劑，所述制劑具有約5.5的pH。47.通過將權(quán)利要求17至46中任一項(xiàng)所述的液體制劑進(jìn)行凍干而制得的凍干藥物制劑。48.(a)權(quán)利要求17至46中任一項(xiàng)所述的液體藥物制劑或(b)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑或(c)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求47所述的凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑用于治療如下疾病中的至少一種的用途與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良。49.如權(quán)利要求48所述的用途，其中所述無菌水性溶液是無菌水。50.如權(quán)利要求48或49所述的用途，其中所述液體藥物制劑(a)、(b)或(c)是用于通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑施用的。51.(a)權(quán)利要求17至46中任一項(xiàng)所述的液體藥物制劑或(b)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑或(c)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求47所述的凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑在制備用于治療如下疾病中的至少一種的藥物中的用途與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良。52.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述無菌水性溶液是無菌水。53.如權(quán)利要求51或52所述的用途，其中所述液體藥物制劑(a)、(b)或(c)是用于通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑施用的。54.(a)權(quán)利要求17至46中任一項(xiàng)所述的液體藥物制劑或(b)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑或(c)通過混懸權(quán)利要求47所述的凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑，其用來治療如下疾病中的至少一種與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良。55.如權(quán)利要求54所述的制劑，其中所述液體藥物制劑(a)、(b)或(c)是用于通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑施用的。56.—種治療受治療者的如下疾病中的至少一種的方法與HIV相關(guān)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、HIV-脂肪增生、腹部肥胖、GH缺乏、虛弱、輕度認(rèn)知障礙、免疫缺陷、與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的消瘦或與慢性病或長(zhǎng)期疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良；所述方法包括向受治療者施用(a^又利要求17至46中任一項(xiàng)所述的液體藥物制劑或(b)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的固體藥物制劑而制得的液體藥物制劑或(c)通過用無菌水性溶液混懸權(quán)利要求47所述的凍干藥物制劑而制得的液體藥物制劑。57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述施用是通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑進(jìn)行的。58.—種藥盒，其包括在無菌容器中的權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的固體藥物制劑或權(quán)利要求47所述的凍干制劑。59.如權(quán)利要求58所述的藥盒，其進(jìn)一步包含無菌水性溶液。60.如權(quán)利要求59所述的藥盒，其中所述無菌水性溶液是無菌水。61.制備GHRH分子的穩(wěn)定凍干藥物制劑的方法，其包括如下步驟(a)在水性溶液中合并GHRH分子、非還原糖和陰離子型表面活性劑，從而得到液體藥物制劑。62.如權(quán)利要求61所述的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟(b)將步驟(a)中的液體制劑凍干。63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述凍干制劑在約40。C或以下穩(wěn)定至少6個(gè)月。64.如^=又利要求62所述的方法，其中所述凍干制劑在約40。C或以下穩(wěn)定至少4個(gè)月。65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述凍干制劑在約4(TC或以下穩(wěn)定至少3個(gè)月。66.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述凍干制劑在約40。C或以下穩(wěn)定至少2個(gè)月。67.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述凍干制劑在約4(TC或以下穩(wěn)定至少1個(gè)月。68.如權(quán)利要求62至67中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括步驟(c)用無菌水性溶液混懸所述凍干制劑。69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述無菌水性溶液是無菌水。全文摘要本發(fā)明公開了穩(wěn)定的固體和液體藥物制劑，其包含作為活性成分的GHRH分子、更具體而言是GHRH類似物、包括[反式-3-己烯?；鵠hGHRH(1-44)酰胺。所述制劑包含陰離子型表面活性劑和非還原糖，并且具有約4.0至約7.5的pH。還公開了所述制劑用于治療多種疾患的用途、制備所述制劑的方法以及包含該制劑的藥盒。文檔編號(hào)A61K9/19GK101678083SQ200880010959公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月4日優(yōu)先權(quán)日2007年4月4日發(fā)明者炳常,海倫·洛夫里申請(qǐng)人:瑟瑞技術(shù)公司