專利名稱：二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味劑的并用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于減少體重(reduction of body weight)、減少體脂肪(reduction of body fat mass)、和/或治療或預(yù)防肥胖的方法、用于上述方法的藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。
更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及并用了(1)二肽基肽酶IV抑制化合物和(2)具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的、用于減少體重、減少體脂肪、和/或治療或預(yù)防肥胖的方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
肥胖在現(xiàn)代社會(huì)中成為很大的社會(huì)問(wèn)題，但現(xiàn)有的肥胖治療藥(奧利司他(Orlistat)、右芬氟拉明(Dexfenfiuramine)、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)等)的效果不一定充分，還存在有副作用的問(wèn)題。
肥胖由于其自身、或者由于與其它疾病的關(guān)系，會(huì)引起很多健康上的問(wèn)題。作為與肥胖相關(guān)且會(huì)威脅生命的疾病，可以舉出高血壓、II型糖尿病、血漿胰島素濃度上升、胰島素抵抗性、血脂異常癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、心臟病等。
這些之中，II型糖尿病與肥胖之間存在密切的關(guān)系。
作為II型糖尿病的誘因，可以舉出胰臟胰島素分泌障礙和胰島素抵抗性，肥胖時(shí)，脂肪組織肥大時(shí)，脂肪細(xì)胞的胰島素受體數(shù)目減少，此外，由于從脂肪細(xì)胞分泌TNF-α等引起胰島素抵抗性的細(xì)胞因子的功能亢進(jìn)等，引起胰島素抵抗性。
因此，對(duì)于II型糖尿病患者和患該病風(fēng)險(xiǎn)高的人來(lái)說(shuō)，肥胖的預(yù)防是很重要的，此外對(duì)于并發(fā)肥胖的II型糖尿病患者，強(qiáng)烈要求改善肥胖。
另一方面，二肽基肽酶IV(DPP4)是從多肽鏈的N末端特異性水解Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可以是任意氨基酸)這類二肽的1種絲氨酸蛋白酶。
此外，GLP-1(胰高血糖素樣肽1)是主要具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用的肽類激素，主要在餐后由小腸下部分泌，并在胰臟發(fā)揮作用。DPP4水解該GLP-1，使其失活，同時(shí)產(chǎn)生發(fā)揮GLP-1受體拮抗劑作用的肽。
抑制DPP4的酶活性的化合物(DPP4抑制化合物)，通過(guò)其抑制作用，提高內(nèi)源性GLP-1的作用，從而提高葡萄糖依賴性胰島素分泌(glucose-stimulated insulin secretion)，發(fā)揮降血糖作用，同時(shí)改善受損的糖耐量(impaired glucose tolerance)。
因此，考慮到DPP4抑制化合物對(duì)于糖尿病等的預(yù)防和治療是有用的，正在開(kāi)發(fā)很多DPP4抑制化合物以作為糖尿病(尤其是II型糖尿病)的治療藥。
〔Augustyns et al.，Expert Opin.Ther.Patents，2003，13499-510； Campbell，Ann.Pharmacother.，2007，4151-60〕 GLP-1的類似物也作為糖尿病的治療藥正在被開(kāi)發(fā)。此外，有報(bào)告暗示GLP-1具有攝食抑制作用，關(guān)于GLP-1的類似物，還發(fā)現(xiàn)有報(bào)告稱，在通過(guò)人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中獲得了抗肥胖效果。
〔Zander et al.，Lancet，2002，359824-830； Iltz JL et al.，Clin Ther.，2006，28(5)652-65； Mack et al.，Int.J.Obes.2006，30(9)1332-40； DeFronzo et al.，Diabetes Care.2005，28(5)1092-100〕 雖然DPP4抑制化合物也被期待在治療或預(yù)防肥胖等中的效果，但迄今為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)通過(guò)DPP4抑制化合物的單獨(dú)給予，而獲得顯著的抗肥胖效果的臨床前或臨床的報(bào)告。
關(guān)于糖類，已知的有以下內(nèi)容。
已知GLP-1的水平由于各種糖類而上升。此外已知通過(guò)給予幾種糖類，可抑制體重增加。
例如，Shima等的文獻(xiàn)(Acta Endocrinologica，1990，123464-470)中公開(kāi)了通過(guò)給予D-葡萄糖、D-半乳糖、麥芽糖、蔗糖、麥芽糖醇等糖類，血中的GLP-1水平上升。
Tokunaga等的文獻(xiàn)(J.Nutri.Sci.Vitaminol.，1986，32111-121)和日本特公昭62-60369中公開(kāi)了通過(guò)對(duì)大鼠給予低聚果糖(fructooligosaccharide)，可觀察到抑制體重增加。
此外，Cani等的文獻(xiàn)中公開(kāi)通過(guò)將低聚果糖(Oligofructose)〔Raftilose；葡萄糖基-(果糖基)n-果糖和(果糖基)m-果糖的混合物；平均聚合度4.5〕給予大鼠或小鼠，血中和腸內(nèi)的GLP-1濃度增加，糖負(fù)荷時(shí)的血糖水平降低，高脂肪食負(fù)荷大鼠還獲得了體重減少的效果，等。
(Cani等，British Journal of Nutrition，2004，92521-526； Cani等，Obesity，2005，131000-1007； Cani等，Journal of Endocrinology，2005，185457-465； Cani等，Diabetes，2006，551484-1490；WO2005/36990)。
此外，日本特開(kāi)平6-65080中公開(kāi)了一種含有L-阿拉伯糖、D-木糖等的防止肥胖用保健食品，公開(kāi)了通過(guò)給予L-阿拉伯糖，抑制了小鼠體重的增加。
此外，日本特開(kāi)平10-290681中公開(kāi)了一種以低聚木糖作為有效成分的抗肥胖和/或體脂肪減少劑等。
但是，關(guān)于為了抗肥胖而組合使用DPP4抑制化合物和糖類等甜味劑，尚未已知。
專利文獻(xiàn)1日本特公昭62-60369 專利文獻(xiàn)2日本特開(kāi)平6-65080 專利文獻(xiàn)3日本特開(kāi)平10-290681 專利文獻(xiàn)4WO2005/36990 非專利文獻(xiàn)1Augustyns等，Expert Opin.Ther.Patents，2003，13499-510 非專利文獻(xiàn)2Campbell，Ann.Pharmacother.，2007，4151-60 非專利文獻(xiàn)3Zander等，Lancet，2002，359824-830 非專利文獻(xiàn)4Iltz JL等，Clin Ther.，2006，28(5)652-65 非專利文獻(xiàn)5Mack等，Int.J.Obes.，2006，30(9)1332-40 非專利文獻(xiàn)6DeFronzo等，Diabetes Care.2005，28(5)1092-100 非專利文獻(xiàn)7Shima等，Acta Endocrinologica，1990，123464-470 非專利文獻(xiàn)8Tokunaga等，J.Nutri.Sci.Vitaminol.，1986，32111-121 非專利文獻(xiàn)9Cani等，British Journal of Nutrition，2004，92521-526 非專利文獻(xiàn)10Cani等，Obesity，2005，131000-1007 非專利文獻(xiàn)11Cani等，Journal of Endocrinology，2005，185457-465 非專利文獻(xiàn)12Cani等，Diabetes，2006，551484-1490

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題 本發(fā)明提供一種可發(fā)揮優(yōu)異的抗肥胖效果〔體重減少(減量)效果和/或體脂肪減少效果〕的新型的治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明提供一種在發(fā)揮上述那樣的優(yōu)異效果的同時(shí)，還可對(duì)糖尿病發(fā)揮治療或預(yù)防效果(降血糖作用等)的方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。
用于解決問(wèn)題的方塞 本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將具有促進(jìn)內(nèi)源性GLP-1分泌作用的甜味劑與DPP4抑制化合物組合使用，能夠獲得優(yōu)異的抗肥胖效果〔體重減少(減量)效果和/或體脂肪減少效果〕，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是由二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑組合而成的藥物組合物。
此外，本發(fā)明是一種藥物組合物，其特征在于，其含有二肽基肽酶IV抑制化合物，且與具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑并用。
此外，本發(fā)明是一種治療或預(yù)防肥胖的方法，其特征在于，對(duì)具有肥胖癥狀的患者給予有效量的(a)二肽基肽酶IV抑制化合物和(b)具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑。作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，(a)的給予以與(b)的給予同時(shí)、或在(b)的給予前、或在(b)的給予之后的任一種方式進(jìn)行。
進(jìn)而，本發(fā)明包含一種配合物在藥物制造中的應(yīng)用，該配合物為二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的配合物。
此外，本發(fā)明包含一種商品包裝物，其同時(shí)包含作為有效成分的二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑、以及指示書(shū)，所述指示書(shū)是為了治療或預(yù)防肥胖而同時(shí)、分別或連續(xù)地使用上述有效成分的指示書(shū)。
發(fā)明的效果 通過(guò)本發(fā)明的藥物組合物、治療或預(yù)防方法、或應(yīng)用，在具有肥胖癥狀的患者中，能夠獲得優(yōu)異的抗肥胖效果(體重減少效果和/或體脂肪減少效果)。
此外，通過(guò)本發(fā)明，能夠同時(shí)獲得上述那樣優(yōu)異的效果、和對(duì)糖尿病的治療或預(yù)防效果(降血糖作用等)。因此，本發(fā)明的藥物組合物、治療或預(yù)防方法、或應(yīng)用，對(duì)于同時(shí)具有肥胖癥狀和糖尿病(尤其是II型糖尿病)癥狀的患者是特別有用的。



圖1表示對(duì)DPP4缺陷大鼠(F344/DuCrlCrlj)給予低聚果糖時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的血漿中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-▲-表示低聚果糖6g/kg經(jīng)口給予組、-●-表示作為對(duì)照而給予純化水的組(均為n＝6)，示出上述各組的血漿中活化型GLP-1濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)時(shí)變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法(Dunn multiplecomparisons)與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖2表示對(duì)C57BL/6J小鼠給予DPP4抑制化合物(化合物A)和低聚果糖時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的血漿中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-○-表示作為對(duì)照而只給予純化水的組、-●-表示只經(jīng)口給予DPP4抑制化合物(化合物A)10mg/kg的組、-△-表示只經(jīng)口給予低聚果糖6g/kg的組、-▲-表示經(jīng)口給予DPP4抑制化合物(化合物A)10mg/kg和低聚果糖6g/kg的組(均為n＝5)，示出上述各組中的血漿中活化型GLP-1濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)時(shí)變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖3表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷C57BL/6J小鼠中混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A)和低聚果糖時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-○-表示沒(méi)有進(jìn)行高脂肪食負(fù)荷的正常小鼠的組、-●-表示作為對(duì)照而只負(fù)荷高脂肪食的組、-△-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A)10mg/100g的組、

表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只經(jīng)口給予低聚果糖10w/w％的組、

表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A)10mg/100g和低聚果糖10w/w％兩者的組(均為n＝9～10)，示出上述各組中的體重(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)日變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖4a表示對(duì)C 57BL/6J小鼠給予D-甘露糖醇和DPP 4抑制化合物(化合物A’、西他列汀(Sitagliptin)或阿格列汀(Alogliptin))時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的血漿中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-○-表示只經(jīng)口給予D-甘露糖醇3g/kg的組、-●-表示經(jīng)口給予D-甘露糖醇3g/kg和DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/kg的組、-▲-表示經(jīng)口給予D-甘露糖醇3g/kg和DPP4抑制化合物(西他列汀)10mg/kg的組、

表示經(jīng)口給予D-甘露糖醇3g/kg和DPP4抑制化合物(阿格列汀)10mg/kg的組(均為n＝5)，示出上述各組中的血漿中活化型GLP-1濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)時(shí)變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖4b表示對(duì)C57BL/6J小鼠給予蜜二糖和DPP4抑制化合物(化合物A’、西他列汀或阿格列汀)時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的血漿中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-○-表示只經(jīng)口給予蜜二糖6g/kg的組、-●-表示經(jīng)口給予蜜二糖6g/kg和DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/kg的組、-▲-表示經(jīng)口給予蜜二糖6g/kg和DPP4抑制化合物(西他列汀)10mg/kg的組、

表示經(jīng)口給予蜜二糖6g/kg和DPP4抑制化合物(阿格列汀)10mg/kg的組(均為n＝5)，示出上述各組中的血漿中活化型GLP-1濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)時(shí)變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖4c表示對(duì)C57BL/6J小鼠給予安賽蜜(Acesulfame K)和DPP4抑制化合物(化合物A’、西他列汀、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)或化合物B)時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的血漿中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-○-表示只經(jīng)口給予安賽蜜3g/kg的組、-●-表示經(jīng)口給予安賽蜜3g/kg和DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/kg的組、-■-表示經(jīng)口給予安賽蜜3g/kg和DPP4抑制化合物(西他列汀)10mg/kg的組、

表示經(jīng)口給予安賽蜜3g/kg和DPP4抑制化合物(維格列汀)10mg/kg的組、

表示經(jīng)口給予安賽蜜3g/kg和DPP4抑制化合物(沙格列汀)10mg/kg的組、-▲-表示經(jīng)口給予安賽蜜3g/kg和DPP4抑制化合物(化合物B)10mg/kg的組(均為n＝5)，示出上述各組中的血漿中活化型GLP-1濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)時(shí)變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖5a表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷的C57BL/6J小鼠中混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)和D-甘露糖醇時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-●-表示作為對(duì)照而只負(fù)荷高脂肪食的組、-○-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/100g的組、-◇-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只經(jīng)口給予D-甘露糖醇5w/w％的組、-◆-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/100g和D-甘露糖醇5w/w％的兩者的組(均為n＝9)，示出上述各組中的體重(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)日變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖5b表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷的C57BL/6J小鼠中混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)和蜜二糖時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-●-表示作為對(duì)照而只負(fù)荷高脂肪食的組、-○-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/100g的組、-△-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只經(jīng)口給予蜜二糖5w/w％的組、-▲-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/100g和蜜二糖w/w5％兩者的組(均為n＝9)，示出上述各組中的體重(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)日變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。) 圖5c表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷的C57BL/6J小鼠中混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)和安賽蜜時(shí)，對(duì)其帶來(lái)的體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。-●-表示作為對(duì)照而只負(fù)荷高脂肪食的組、-○-表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/100g的組、

表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠只經(jīng)口給予安賽蜜5w/w％的組、

表示對(duì)高脂肪食負(fù)荷小鼠混食給藥DPP4抑制化合物(化合物A’)10mg/100g和安賽蜜5w/w％兩者的組(均為n＝9)，示出上述各組中的體重(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM))的經(jīng)日變化。(*p＜0.05，**p＜0.01，表示根據(jù)鄧恩多重比較法與對(duì)照組的差異具有顯著性。)
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明中，作為二肽基肽酶IV抑制化合物，通?？梢允褂镁哂兄苯幼饔糜诙幕拿窱V，并抑制該酶活性的能力的化合物。該化合物可以是肽類或非肽類中的任意一種，但優(yōu)選非肽類的物質(zhì)。作為抑制形式，例如可以舉出競(jìng)爭(zhēng)性抑制、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制、反競(jìng)爭(zhēng)性抑制和混合型抑制。
二肽基肽酶IV抑制化合物是眾所周知的，例如以下的公報(bào)中公開(kāi)了各種化合物。作為本發(fā)明中使用的二肽基肽酶IV抑制化合物，可以適當(dāng)使用這些之中公開(kāi)的化合物，但不限于這些化合物。
田邊制藥WO2002/30891和與此相對(duì)應(yīng)的美國(guó)專利US6849622； 田邊制藥WO2002/30890和與此相對(duì)應(yīng)的美國(guó)專利US7138397； Ferring WO1995/15309、WO2001/40180、WO2001/81304、WO2001/81337、WO2003/00250、WO2003/35057； Probiodrug AG WO1997/40832、EP1082314、WO1999/61431、WO2003/015775； Novartis WO1998/19998、WO2000/34241、WO2001/96295、US6107317、US6110949、US6172081； GSK WO2003/002531、WO2003/002530、WO2003/002553； BMS WO2001/68603、WO2002/83128、WO2005/012249； Merck WO2002/76450、WO2003/004498； Syrrx WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/095381、WO2004/087053、WO2004/103993； 三菱ウエルフア一マWO2002/14271、US7060722、US7074794、WO2003/24942、日本特開(kāi)2002-265439、日本特開(kāi)2005-170792、WO2006/88129； 大正制藥WO2004/020407； 山之內(nèi)制藥WO2004/009544； 協(xié)和發(fā)酵WO2002/051836； 杏林制藥WO2005/075421、WO2005/077900、WO2005/082847； Alantos WO2006/116157； Glenmark WO2006/090244、WO2005/075426； 三和化學(xué)研究所WO2004/067509； LG lifescience WO2005/037828、WO2006/104356。
作為優(yōu)選的二肽基肽酶IV抑制化合物，例如可以舉出美國(guó)專利US6,849,622中公開(kāi)的用通式〔Ia〕表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
〔式中，A表示-CH2-或-S-， R1表示氫原子、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基， R2表示(1)可以取代的環(huán)式基團(tuán)，該環(huán)式基團(tuán)部分為(i)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)式烴基或(ii)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)式雜環(huán)基；或者(2)可以取代的氨基?！?。
這些之中，更具體而言，例如可以舉出 (2S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲基氨基羰基)環(huán)己基氨基]乙?；量┩?； (2S)-2-氰基-1-[反式-4-(嗎啉代羰基)環(huán)己基氨基]乙?；量┩?；和 (2S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基-羰基)環(huán)己基氨基]乙?；量┩?；等， 以及它們?cè)谒幚韺W(xué)上可接受的鹽。
此外，作為優(yōu)選的二肽基肽酶IV抑制化合物，可以舉出美國(guó)專利US7,138,397中公開(kāi)的用通式〔Ib〕表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
〔式中， A表示-CH2-， R1表示H、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基， R2表示可以取代的哌嗪基?！场?br> 這些之中，更具體而言，例如可以舉出 (2S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-環(huán)己基氨基]乙?；量┩椋缓? (2S)-2-氰基-1-[反式-4-(4-丙?；?1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-環(huán)己基氨基]乙?；量┩椋坏?， 以及它們?cè)谒幚韺W(xué)上可接受的鹽。
此外，作為優(yōu)選的二肽基肽酶IV抑制化合物，可以舉出美國(guó)專利US7,074,794中公開(kāi)的用下述通式表示的L-脯氨酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
〔式中， X表示-NR1R2、 (R1、R2可以相同或不同，分別獨(dú)立地表示環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者相互結(jié)合而形成可以分別含有1～2個(gè)氮原子或氧原子的雜環(huán)，也可以在該雜環(huán)上進(jìn)一步縮合可以具有取代基的芳香環(huán)，此外，該雜環(huán)也可以是螺環(huán)。)； -NR3COR4、 (R3、R4可以相同或不同，分別獨(dú)立地表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳烯基、雜芳基或雜芳基烷基。)； -NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7、 (R5、R6、R7可以相同或不同，分別獨(dú)立地表示氫原子、烷基、?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，或者R6、R7相互結(jié)合而形成可以分別含有1～2個(gè)氮原子或氧原子的雜環(huán)，或者進(jìn)一步在該雜環(huán)上縮合可以具有取代基的芳香環(huán)。)； -NR8SO2R9、 (R8、R9可以相同或不同，分別獨(dú)立地表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。)；或 -OR10或-OCOR11 (R10、R11分別表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。)。
Y表示CH2、CH-OH、S、S＝O或SO2。
Z表示氫原子或氰基。
此外，上述基團(tuán)中，烷基、芳基、芳基烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)也可以分別具有取代基?！场?br> 這些之中，更具體而言，例如可以舉出3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷等、以及它們?cè)谒幚韺W(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選WO2006/88129中公開(kāi)的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基-羰基}噻唑烷以及它們?cè)谒幚韺W(xué)上可接受的鹽。
作為參考文獻(xiàn)，美國(guó)專利US6,849,622、美國(guó)專利US7,138,397、美國(guó)專利US7,074,794和WO2006/88129包含在本發(fā)明內(nèi)。
上述或以下中，作為低級(jí)烷基(或烷基)、低級(jí)烷硫基(或烷硫基)、低級(jí)烷磺?；?或烷基磺?；?、低級(jí)烷氧基(或烷氧基)、低級(jí)烷基氨基(或烷基氨基)，可以舉出碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀物質(zhì)，尤其是可以舉出碳原子數(shù)1～4的物質(zhì)。此外，作為低級(jí)烷?；?或烷?；?、低級(jí)烷酰基氨基(或烷?；被?，可以舉出碳原子數(shù)2～7、尤其是碳原子數(shù)2～5的直鏈狀或支鏈狀物質(zhì)。進(jìn)而，作為鹵素原子，可以舉出氟、氯、溴或碘。
上述或以下中，作為藥理學(xué)上可接受的鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，或醋酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽或馬來(lái)酸鹽等有機(jī)酸鹽等。此外，在二肽基肽酶IV抑制化合物具有羧基等取代基的情況下，可以舉出與堿生成的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽或鈣鹽等堿土金屬鹽)。
作為其它優(yōu)選的二肽基肽酶IV抑制化合物，例如可以舉出以下這樣的化合物。
西他列汀(開(kāi)發(fā)編碼MK-0431，出售名Januvia)或其等價(jià)物，即， (3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1，4，7，8-四氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-6，8-二烯-4-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酮-1 〔英文名(3R)-3-amino-1-[9-(trifluoromethyl)-1，4，7，8-tetrazabicyclo[4.3.0]nona-6，8-dien-4-y1]-4-(2，4，5-trifluorophenyl)butan-1-one〕 或其藥理學(xué)上可接受的鹽(磷酸鹽等)。
維格列汀(開(kāi)發(fā)編碼LAF237，出售名Galvus)或其等價(jià)物，即， (2S)-1-[2-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈 〔英文名(2S)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile〕 或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
沙格列汀(開(kāi)發(fā)編碼BMS-477118)或其等價(jià)物，即， (1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈 〔英文名(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile〕 或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
阿格列汀(開(kāi)發(fā)編碼SYR-322)或其等價(jià)物，即， 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-(2-氰基芐基)-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 〔英文名6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-y1]-1-(2-cyanobenzyl)-3-methylpyrimidin-2，4(1H，3H)-dione〕 或其藥理學(xué)上可接受的鹽(苯甲酸鹽等)。
L-蘇式-異亮氨酰吡咯烷、L-別-異亮氨酰噻唑烷、L-別-異亮氨酰吡咯烷和它們?cè)谒幚韺W(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明中與DPP4抑制化合物組合使用的甜味劑，是具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑。
本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中“GLP-1分泌促進(jìn)作用”是指使血中活化型GLP-1水平上升的作用，例如是指在人或非人哺乳類的生物體內(nèi)，通過(guò)經(jīng)消化道(經(jīng)口或經(jīng)腸)給予時(shí)與不給予時(shí)相比，使血中(血漿中等)的活化型GLP-1上升到更高水平的作用。
甜味劑可以是糖類和非糖質(zhì)系甜味劑(合成甜味劑等)中的任意一種。
具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑，優(yōu)選在人或非人哺乳類的生物體內(nèi)，通過(guò)經(jīng)消化道(經(jīng)口或經(jīng)腸)給予時(shí)，基本上不會(huì)產(chǎn)生血糖值上升的物質(zhì)。葡萄糖由于通過(guò)其給予會(huì)產(chǎn)生顯著的血糖值的上升，因此不優(yōu)選。
從所述觀點(diǎn)出發(fā)，作為具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑，在使用糖類的情況下，優(yōu)選使用具有非代謝性和/或難消化吸收性的性質(zhì)的糖類。
作為非代謝性和/或難消化吸收性的糖類，包含例如由人或非人哺乳類的生物體無(wú)法利用的糖單元構(gòu)成的糖類。或者，包含如下的糖類，即，具有通過(guò)人或非人哺乳類的生物體其自身所具有的消化酶組〔小腸粘膜上皮層中存在的消化酶組等(例如蔗糖酶、葡糖淀粉酶、異麥芽糖酶、乳糖酶等二糖類水解酶等)〕難以分解的結(jié)構(gòu)的糖類(例如含有α-1，4鍵和β-1，4鍵以外的類型的鍵的糖類、具有難以被小腸的二糖類水解酶分解的糖單元的糖類等)。
合成甜味劑等非糖質(zhì)系甜味劑大部分是低卡路里的物質(zhì)，通常不會(huì)產(chǎn)生血糖值的上升。
作為具有促進(jìn)GLP-1分泌作用的甜味劑(糖類)，更具體而言，例如可以優(yōu)選使用低聚果糖(fructooligosaccaride)〔即，包含在1個(gè)α-D-吡喃葡萄糖上連接有2～8個(gè)呋喃果糖基的結(jié)構(gòu)的糖(蔗果三糖、蔗果四糖、蔗果五糖等)所構(gòu)成的混合物〕。
此外，可以將作為低聚果糖的構(gòu)成成分的蔗果三糖(kestose)〔葡萄糖-1，2-果糖-1，2-果糖〕、蔗果四糖(nistose)〔葡萄糖-1，2-果糖-1，2-果糖-1，2-果糖〕和蔗果五糖〔葡萄糖-1，2-果糖-1，2-果糖-1，2-果糖-1，2-果糖〕等以純凈物的形式、即基本上純的形式使用，而不是以混合物的形式使用。
這些均是具有非代謝性和/或難消化吸收性的性質(zhì)的糖類。
或者，作為具有促進(jìn)GLP-1分泌作用的甜味劑(糖類)，還可以優(yōu)選使用木糖(xylose)(尤其是其D-體)。
本說(shuō)明書(shū)中，低聚糖類是指具有由多個(gè)單糖(通常2～9個(gè)、優(yōu)選2～6個(gè))結(jié)構(gòu)結(jié)合而成的結(jié)構(gòu)的糖類或它們的混合物。
作為具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑(糖類)，除了上述之外，還可以舉出以下的糖類〔低聚糖類(二～六糖類、低聚糖混合物等)和糖醇類〕。
二糖類例如 蜜二糖〔α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 異麥芽糖〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 龍膽二糖(gentiobiose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 海藻糖(Trehalose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 異海藻糖(Isotrehalose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷〕、 新海藻糖(Neotrehalose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 黑曲糖(Nigerose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-D-葡萄糖〕、 麥芽酮糖(Maltulose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-果糖〕、 異麥芽酮糖(Isomaltulose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-D-果糖〕、 乳酮糖(Lactulose)〔β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-果糖〕、 曲二糖(Kojibiose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-D-葡萄糖〕、 槐糖(Sophorose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-D-葡萄糖〕、 海帶二糖(Laminarabiose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-D-葡萄糖〕、 纖維二糖(Cellobiose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕、 纖維素二糖酸(Cellobionic acid)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖酸〕、 半乳蔗糖(Galactosucrose)〔β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃半乳糖苷；Fruf(β2-1α)Gal〕、 乳糖胺(LacN)(Lactosamine)〔β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖胺〕、 乳糖二胺(Lacto sediamine)〔2-氨基-2-脫氧-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖胺〕、 乳糖酸(Lactobionic acid)〔β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖酸〕、 異乳糖(Neolactose)〔β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-阿卓糖〕、 櫻草糖(Primeverose)〔β-D-吡喃木糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 蕓香糖(Rutinose)〔α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 綿棗兒二糖(Scillabiose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-L-鼠李糖〕、 松二糖(Turanose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-D-果糖〕、 夾豆二糖(Vicianose)〔α-L-吡喃阿拉伯糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 木二糖(2分子木糖以β-1，4鍵結(jié)合的二糖類)等。
三糖類例如 棉籽糖(Raffinose)〔半乳糖-1，6-葡萄糖-1，2-果糖； β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 纖維三糖(Cellotriose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕、 馬鈴薯三糖(Chacotriose)〔α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→4)]-D-葡萄糖〕、 龍膽三糖(Gentianose)〔β-D-呋喃果糖基-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 異麥芽三糖(Isomaltotriose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 異潘糖(Isopanose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[α-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)]-D-葡萄糖〕、 麥芽三糖(Maltotriose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕、 甘露三糖(Manninotriose)〔α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-D-葡萄糖〕、 松三糖(Melezitose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 潘糖(Panose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕、 車前糖(Planteose)〔α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 茄三糖(Solatriose)〔α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)]-D-半乳糖〕、 傘形糖(Umbelliferose)〔β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃半乳糖基-(1→2)-α-D-吡喃半乳糖苷〕等。
四糖類 水蘇糖(Stachyose)〔β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖苷〕、 石蒜四糖(Lycotetraose)〔β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-[β-D-吡喃木糖基-(1→3)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-β-D-半乳糖〕、 麥芽四糖(Maltotetraose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕等。
五糖類例如 麥芽五糖(Maltopentaose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕、 毛蕊花糖(Verbascose)〔β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃半乳糖基-(1→6)-α-D-吡喃葡萄糖苷〕等。
六糖類例如 麥芽六糖(Maltohexaose)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖〕等。
低聚糖混合物例如 Oligotose(注冊(cè)商標(biāo))〔麥芽糖、麥芽三糖等的混合物〕、 低聚麥芽糖、 低聚異麥芽糖、 低聚葡萄糖、 甜菜低聚糖(beet-oligosaccharide)(含有甜菜提取物、棉籽糖)、 低聚半乳糖、 低聚龍膽糖、 低聚黑曲糖、 菊粉低聚糖(inulo-oligosaccharide)、 低聚乳果糖(以低聚乳果糖(lactosucrose)為主成分的混合物)、 大豆低聚糖、 低聚木糖等。
糖醇類例如 蘇糖醇(尤其是其D體)、 赤蘚糖醇、 木糖醇、 阿拉伯糖醇(尤其是其D體)、 核糖醇、 山梨糖醇(sorbitol)〔別名山梨醇(sorbit)或葡萄糖醇(glucitol)〕、 甘露糖醇(尤其是其D體)、 蒜糖醇、 半乳糖醇(Galactitol)〔別名衛(wèi)矛醇(Dulcitol)〕、 艾杜糖醇(尤其是其D體)、 塔羅糖醇(阿卓糖醇)(尤其是其D體)、 乳糖醇(Lactitol)〔β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖醇〕、 異麥芽酮糖醇(Palatinit)、 麥芽糖醇(Maltitol)〔α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-葡萄糖醇〕等。
作為具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的低聚糖類(非代謝性和/或難消化吸收性的物質(zhì))，例如可以舉出具有由多個(gè)選自以下的“糖單元組”中的相同或不同的(通常2～9個(gè)，優(yōu)選2～6個(gè))糖單元結(jié)合而成的結(jié)構(gòu)的糖類(其中，除去全部糖單元都是D-吡喃葡萄糖的情況。)或者它們的混合物。所述糖類中，可以優(yōu)選舉出包含α-1，4糖苷鍵和β-1，4糖苷鍵以外的類型的鍵的糖類。
糖單元組 D-吡喃葡萄糖(葡萄糖)； D-呋喃果糖(果糖)； 吡喃木糖(木糖)；和 D-吡喃半乳糖(半乳糖)。
作為具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的糖醇類(非代謝性和/或難消化吸收性的物質(zhì))，例如可以舉出作為碳原子數(shù)4～6的醛糖〔D-葡萄糖、D-甘露糖、D-赤蘚糖、D-半乳糖、D-蘇糖、L-蘇糖、D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-阿洛糖、D-艾杜糖、D-塔羅糖等。這些之中，優(yōu)選D-體?！车倪€原體的糖醇，或者作為以碳原子數(shù)4～6的醛糖作為糖單元的二～三糖類的還原體的糖醇。
作為具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的非糖質(zhì)系的甜味劑，可以使用 安賽蜜〔Acesulfame K(乙?；前匪徕?〕、 三氯蔗糖(Sucralose)、 阿斯巴甜(具有由苯基丙氨酸的甲基酯和天冬氨酸形成的酰胺鍵結(jié)構(gòu)的合成甜味劑)、 甜菊糖(stevia)(甜菊苷，甜菊原葉的提取和純化物)等。
作為本發(fā)明中使用的具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑，作為優(yōu)選的物質(zhì)，可以舉出以下的(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。
(1)低聚果糖、蔗果三糖、蔗果四糖或蔗果五糖； (2)木糖(尤其是D-木糖)； (3)蜜二糖、棉籽糖、異麥芽糖、木二糖、低聚木糖等低聚糖類； (4)甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、木糖醇等糖醇類；和 (5)安賽蜜、三氯蔗糖等非糖質(zhì)系甜味劑。
此外，這些之中，作為更優(yōu)選的物質(zhì)，可以舉出蜜二糖、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇等糖類和安賽蜜等非糖質(zhì)系甜味劑等。
此外，這些之中，作為進(jìn)一步優(yōu)選的物質(zhì)，作為糖類可以舉出蜜二糖和甘露糖醇，作為非糖質(zhì)系甜味劑，可以舉出安賽蜜。
甜味劑(糖類和非糖質(zhì)系甜味劑)可以使用液狀、粉末狀中的任意一種形態(tài)。
具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑，例如可以通過(guò)后述的實(shí)驗(yàn)例1或2中記載的方法，確認(rèn)其GLP-1分泌促進(jìn)作用。
在給予DPP4抑制化合物的條件下，也可以對(duì)各甜味劑的GLP-1分泌促進(jìn)作用進(jìn)行試驗(yàn)，但如后述的實(shí)驗(yàn)例1中記載的那樣，通過(guò)使用DPP4缺陷動(dòng)物，可以更簡(jiǎn)便地確認(rèn)GLP-1分泌促進(jìn)作用。
已知日本チヤ一ルスリバ一公司的F344大鼠(F344/DuCrlCrlj)是DPP4缺陷大鼠，適合用于這樣的試驗(yàn)。
DPP4抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的并用方式?jīng)]有特別限定。
例如，可以是將DPP4抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑兩者配合到同一制劑中的配合劑的方式。
或者，可以是將DPP4抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑分別制成制劑，再同時(shí)給予這些制劑的方式。
或者，還可以是將DPP4抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑分別制成制劑，再(以該順序或相反的順序)依次或連續(xù)給予這些制劑的方式。
本發(fā)明中，DPP4抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑，可以分別與適應(yīng)于給藥方法的惰性載體一起使用，作為慣用的藥物制劑進(jìn)行制劑化后使用。作為所述載體，例如可以舉出通常藥物中可接受的結(jié)合劑(阿拉伯膠、明膠、山梨醇、聚乙烯基吡咯烷酮等)、賦形劑(乳糖、砂糖、玉米淀粉等)、潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇等)、崩解劑(馬鈴薯淀粉等)等。制成注射劑或點(diǎn)滴劑時(shí)，可以使用注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等進(jìn)行制劑化。
制劑的劑型沒(méi)有特別限定，例如可以使用片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、溶液、懸浮液、乳液、注射劑、點(diǎn)滴劑等慣用的劑型。
此外，也可以制劑化而制成干糖漿、糖漿、咀嚼片、泡騰片等形式。這些劑型之中，優(yōu)選顆粒劑、散劑、干糖漿、糖漿、咀嚼片、泡騰片。
本發(fā)明的治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用可以適用于治療或預(yù)防肥胖。此外，本發(fā)明的治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用還可以適用于減少體重或減少體脂肪。進(jìn)而，本發(fā)明的治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用還可以適用于減少具有肥胖癥狀的患者的體重或減少其體脂肪。此外，本發(fā)明的治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用可以適用于并發(fā)II型糖尿病和肥胖癥狀的患者。此外，本發(fā)明的治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用還可以適用于減少II型糖尿病和具有肥胖癥狀的患者的體重或減少其體脂肪。
除了二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有至少1種藥物上可接受的載體或賦形劑。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以制成用于同時(shí)、分別、依次或連續(xù)使用的組合制劑。
將本發(fā)明的藥物組合物、和治療或預(yù)防方法應(yīng)用于藥物用途時(shí)的給藥方法沒(méi)有特別限定，可以使用通常的經(jīng)口或非經(jīng)口的方法(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、以及經(jīng)粘膜、經(jīng)腸等)。
DPP4抑制化合物的給藥量，可根據(jù)作為有效成分的化合物的效力和特性，在對(duì)于表現(xiàn)藥效而言充分的有效量的范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定。
DPP4抑制化合物的給藥量雖然根據(jù)給藥方法、給予對(duì)象(患者等)的年齡、體重、狀態(tài)而不同，但可設(shè)定為通常的給藥量，例如在通常每天0.001～300mg/kg體重的范圍內(nèi)設(shè)定為適當(dāng)?shù)牧俊?br> DPP4抑制化合物的給藥量，只要設(shè)定為對(duì)于通常在給予后24小時(shí)內(nèi)將接受給予的生物體內(nèi)的二肽基肽酶IV的酶活性抑制30％以上、優(yōu)選為60％以上、更優(yōu)選為90％以上所需的量即可。
具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的給藥量，可根據(jù)所使用的糖的效力和特性，在對(duì)于與DPP4抑制化合物組合時(shí)表現(xiàn)藥效而言充分的有效量的范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定。
具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的給藥量，雖然根據(jù)給藥方法、給予對(duì)象(患者等)的年齡、體重、狀態(tài)而不同，但例如在通常每天0.001～5.0g/kg體重的范圍內(nèi)設(shè)定為適當(dāng)?shù)牧俊?br> 具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑(尤其是非代謝性和/或難消化吸收性的糖類)在大量給予時(shí)，容易出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀。
因此，甜味劑的給藥量盡量設(shè)定為少量，優(yōu)選只給予對(duì)于通過(guò)與DPP4抑制化合物的組合而表現(xiàn)藥效所必要的量。
從回避消化道癥狀的觀點(diǎn)出發(fā)，非代謝性和/或難消化吸收性的糖類通常設(shè)定為3g/kg體重以下、優(yōu)選為1g/kg體重以下、更優(yōu)選為0.3g/kg體重以下的范圍內(nèi)。
此外，另一方面，從用于表現(xiàn)藥效的必要性的觀點(diǎn)出發(fā)，甜味劑(例如甘露糖醇、山梨糖醇等)優(yōu)選設(shè)定為0.01g/kg體重以上、更優(yōu)選為0.03g/kg體重以上的范圍內(nèi)。
此外，甘露糖醇、山梨糖醇等糖類，存在作為惰性載體而用于制劑化的情況，那樣以糖類作為惰性載體而與DPP4抑制化合物組合使用的情況不包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明中，作為DPP4，可以舉出人或非人哺乳類的DPP4。
本發(fā)明中，作為藥物、藥物組合物、以及治療或預(yù)防方法的適用對(duì)象，可以舉出人或非人哺乳類(特別優(yōu)選人)。
抗肥胖作用(體重減少作用和/或脂肪減少作用)，可以通過(guò)已知的使用了動(dòng)物模型的體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。
作為所述試驗(yàn)方法，例如可以舉出使用了通過(guò)高脂肪食負(fù)荷而制作的DIO(diet-induced obesity，營(yíng)養(yǎng)性肥胖)小鼠、正常大鼠(SD大鼠)、通過(guò)高脂肪食負(fù)荷而制作的DIO(diet-induced obesity)大鼠等的方法(Int.J.Obes.，2006，301332-1340，Obesity Res.，2005，13，1000-1007等)，或者可以舉出與它們相同的方法。
更詳細(xì)而言，例如可以與后述實(shí)施例3中記載的方法同樣地實(shí)施試驗(yàn)。
實(shí)施例 以下，使用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1在DPP4缺陷大鼠(F344DucrlCrlj)中，甜味劑的GLP-1分泌促進(jìn)作用(血中活化型GLP-1水平上升作用) (1)試驗(yàn)方法 試驗(yàn)動(dòng)物使用雄性F344DucrlCrlj大鼠(日本チヤ一ルスリバ一)(使用時(shí)7～10周齡)。已知F344DucrlCrlj大鼠是具有自然產(chǎn)生的DPP4基因缺陷的系統(tǒng)的大鼠(Watanabe等，Experientia，1987，43400-401)。
這些試驗(yàn)動(dòng)物通過(guò)前一晚絕食后，以體重為指標(biāo)進(jìn)行分組后使用。對(duì)這些動(dòng)物經(jīng)口給予待測(cè)甜味劑的溶液(或作為對(duì)照的純化水)(10mL/kg)，在0、30、60、180、360分鐘后通過(guò)尾部頂端采集血液樣品。對(duì)這些樣品測(cè)定血漿中活化型GLP-1濃度。
如下進(jìn)行血漿中活化型GLP-1濃度的測(cè)定。對(duì)采集的血液進(jìn)行離心處理(4℃、3000rpm、10分鐘)，采集血漿。血漿中GLP-1濃度使用懸浮式蛋白芯片系統(tǒng)(Bio-Plex suspension Array System)(Rat Endocrine LINCOplex kit；LINCO Research公司制)、或胰高血糖樣肽-1(活性型)ELISA試劑盒(Glucagon-Like Peptide-1(Active)ELISA KIT)(商品名)(LINCOResearch公司制、活化型GLP-1測(cè)定試劑盒)進(jìn)行測(cè)定。
對(duì)測(cè)定結(jié)果，通過(guò)鄧恩多重比較(雙側(cè)檢驗(yàn))實(shí)施甜味劑負(fù)荷組和對(duì)照組的比較，檢驗(yàn)組間差異的顯著性。此外，顯著性水平(significance level)采用5％，使用統(tǒng)計(jì)分析軟件(生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)EXSAS，株式會(huì)社ア一ムシステツクス)進(jìn)行分析。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)于給予甜味劑的情況和對(duì)照，通過(guò)上述(1)的方法對(duì)血中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)。
使用低聚果糖(明治制果(株)制)作為待測(cè)甜味劑，經(jīng)口給予6g/kg/10mL。作為對(duì)照給予純化水。其結(jié)果，給予低聚果糖6g/kg的組與對(duì)照組相比，給予后30、60、180、360分鐘后的血漿中活化型GLP-1的水平均顯著地顯示高值。
結(jié)果示于圖1。
此外，使用木糖和木糖醇作為待測(cè)甜味劑，它們各經(jīng)口給予3～6g/kg/10mL，同樣地進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果，給予這些糖類的組與對(duì)照組相比，血漿中活化型GLP-1的水平顯示顯著高的值。
實(shí)施例2并用DPP4抑制化合物和甜味劑帶來(lái)的GLP-1分泌促進(jìn)作用(血中活化型GLP-1水平上升作用)(1) (1)試驗(yàn)方法 使用雄性SD(CD)/Crj大鼠(日本チヤ一ルスリバ一)(使用時(shí)6周齡)或雄性C57BL/6J小鼠(日本クレア)(使用時(shí)9周齡)進(jìn)行試驗(yàn)。
這些試驗(yàn)動(dòng)物預(yù)先以體重為指標(biāo)進(jìn)行分組后使用。對(duì)這些動(dòng)物經(jīng)口給予(10mL/kg)待測(cè)DPP4抑制化合物(或作為對(duì)照的純化水)。其給予30分鐘后，經(jīng)口給予(10mL/kg)待測(cè)甜味劑的溶液(或作為對(duì)照的純化水)，在0、30、60、180、300分鐘后采集血液樣品。對(duì)這些樣品測(cè)定血漿中活化型GLP-1濃度。
血漿中活化型GLP-1濃度的測(cè)定與上述實(shí)施例1的(1)同樣地進(jìn)行。
對(duì)于測(cè)定結(jié)果，通過(guò)鄧恩多重比較(雙側(cè)檢驗(yàn))實(shí)施甜味劑負(fù)荷組和對(duì)照組的比較，檢驗(yàn)組間差異的顯著性。此外，顯著性水平采用5％，使用統(tǒng)計(jì)分析軟件(生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)EXSA S，株式會(huì)社ア一ムシステツクス)分析。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)于并用DPP4抑制化合物和甜味劑的情況、和各自單獨(dú)給予的情況，通過(guò)上述(1)的方法，對(duì)血中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)。
作為試驗(yàn)動(dòng)物，使用C57BL/6J小鼠。
作為DPP4抑制化合物，經(jīng)口給予(10mL/kg)(2S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲基氨基羰基)環(huán)己基氨基]乙?；量┩辂}酸鹽(以下，稱為化合物A。)10mg/kg。作為對(duì)照，經(jīng)口給予(10mL/kg)純化水。
此外，作為甜味劑，經(jīng)口給予(10mL/kg)低聚果糖(明治制果(株)制)6g/kg。作為對(duì)照，經(jīng)口給予(10mL/kg)純化水。
其結(jié)果，給予化合物A(10mg/kg)和低聚果糖(6g/kg)兩者的組與對(duì)照組相比，給予后30、60、180、300分鐘后血漿中活化型GLP-1均顯示顯著高的值，可知活化型GLP-1水平持續(xù)維持在較高的水平。另一方面，在只給予化合物A(10mg/kg)或只給予低聚果糖(6g/kg)的組中，沒(méi)有確認(rèn)到血漿中活化型GLP-1的水平的上升。結(jié)果示于圖2。
此外，作為待測(cè)甜味劑使用木糖，與化合物A(10mg/kg)組合經(jīng)口給予木糖6g/kg，同樣地進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果，與化合物A組合給予木糖的組與對(duì)照組相比，可看到血漿中活化型GLP-1的水平的顯著上升。
實(shí)施例3并用DPP4抑制化合物和甜味劑帶來(lái)的體重減少作用(1) (1)試驗(yàn)方法 〔使用了DIO(diet-induced obesity)小鼠進(jìn)行的體重減少作用試驗(yàn)〕 使用高脂肪食負(fù)荷的雄性C57BL/6J小鼠(DIO小鼠)進(jìn)行試驗(yàn)。
使3周齡的雄性C57BL/6J小鼠(日本クレア)自由攝取作為飼料的脂肪含量37.2w/w％、5.578kcal/g的高脂肪食(オリエンタル酵母公司制)，來(lái)實(shí)施高脂肪食的負(fù)荷。使正常食對(duì)照小鼠自由攝取CRF-1(脂肪含量5.7w/w％，3.59kc al/g，オリエンタル酵母公司制)。
將這樣進(jìn)行高脂肪食負(fù)荷而飼育到39周齡的小鼠供于試驗(yàn)。
試驗(yàn)動(dòng)物預(yù)先以體重和血糖值為指標(biāo)進(jìn)行分組。
對(duì)這些動(dòng)物經(jīng)口給予或混食給藥待測(cè)DPP4抑制化合物和待測(cè)甜味劑。
經(jīng)口給予的情況下，每天2次經(jīng)口給予待測(cè)物質(zhì)〔待測(cè)DPP4抑制化合物(或作為對(duì)照的純化水)和待測(cè)甜味劑的溶液(或作為對(duì)照的純化水)〕10mL/kg，最長(zhǎng)反復(fù)給予2周。
混食給藥的情況下，使用瑪瑙研缽將待測(cè)物質(zhì)(待測(cè)DPP4抑制化合物和待測(cè)甜味劑)細(xì)粉化，再添加到飼料(高脂肪食，オリエンタル酵母公司制)中，最長(zhǎng)混食給藥2周。
開(kāi)始給予待測(cè)物質(zhì)后，經(jīng)時(shí)測(cè)定體重和攝食量。
進(jìn)而，確認(rèn)到體重減少作用時(shí)，在戊巴比妥麻醉下(70mg/kg，i.p.)，使用實(shí)驗(yàn)小鼠專用X射線體脂肪率測(cè)定裝置(PIXImus2，GE Medical System公司)，測(cè)定身體組成。
對(duì)于測(cè)定結(jié)果，通過(guò)鄧恩多重比較(雙側(cè)檢驗(yàn))實(shí)施甜味劑負(fù)荷組和對(duì)照組的比較，檢驗(yàn)組間差異的顯著性。此外，顯著性水平采用5％，使用統(tǒng)計(jì)分析軟件(生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)EXSAS、株式會(huì)社ア一ムシステツクス)進(jìn)行分析。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)于并用DPP4抑制化合物和甜味劑的情況、和各自單獨(dú)給予的情況，通過(guò)上述(1)的方法，對(duì)體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)。
作為DPP4抑制化合物，混食給藥(2S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲基氨基羰基)環(huán)己基氨基]乙?；量┩辂}酸鹽(以下，稱為化合物A。)10mg/100g。
作為甜味劑，混食給藥低聚果糖(明治制果(株)制)10w/w％。
其結(jié)果，給予化合物A(10mg/100g)和低聚果糖(10w/w％)兩者的組與對(duì)照組相比，給予后2天～14天后的體重均顯著降低，確認(rèn)到體重減少作用。另一方面，只給予化合物A(10mg/100g)的組與對(duì)照組相比，體重沒(méi)有變化。此外，只給予低聚果糖(10w/w％)的組，雖然看到體重稍微降低的傾向，但與對(duì)照組相比，沒(méi)有顯著差異。結(jié)果示于圖3。
此外，給予15天后測(cè)定身體組成，結(jié)果給予化合物A(10mg/100g)和低聚果糖(10w/w％)兩者的組中，無(wú)脂肪重量(lean mass，瘦體重)(g)與對(duì)照組相比沒(méi)有變化，只有脂肪重量(fat mass)(g)與對(duì)照組相比顯著減少了。由此認(rèn)為，通過(guò)給予化合物A和低聚果糖兩者，獲得了體脂肪減少作用。
實(shí)施例4通過(guò)并用DPP4抑制化合物和甜味劑帶來(lái)的GLP-1分泌促進(jìn)作用(血中活化型GLP-1水平上升作用)(2) (1)試驗(yàn)方法 使用雄性C57BL/6J小鼠(日本クレア)(使用時(shí)7周齡)進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)動(dòng)物通過(guò)前一晚絕食后以體重為指標(biāo)進(jìn)行分組后使用。對(duì)這些動(dòng)物經(jīng)口給予(10mL/kg)待測(cè)DPP4抑制化合物(或作為對(duì)照的純化水)。其給予30分鐘后，經(jīng)口給予(10mL/kg)待測(cè)甜味劑的溶液(或作為對(duì)照的純化水)，0、30、60、180、300分鐘后采集血液樣品。對(duì)這些樣品測(cè)定血漿中活化型GLP-1濃度。
血漿中活化型GL P-1濃度的測(cè)定和測(cè)定結(jié)果的分析及檢驗(yàn)，與上述實(shí)施例1的(1)同樣地進(jìn)行。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 作為甜味劑，使用低聚果糖(明治制果(株)制)、蔗果三糖(明治制果(株)制、GF2)、棉籽糖(和光純藥(株)制)、蜜二糖(和光純藥(株)制)、低聚木糖(三得利(株)制)、木糖(和光純藥(株)制)、木糖醇(和光純藥(株)制)、山梨糖醇(和光純藥(株)制)、D-甘露糖醇(和光純藥(株)制)、赤蘚糖醇(和光純藥(株)制)、麥芽糖醇((株)林原生物化學(xué)研究所制)、三氯蔗糖(三榮源FFI(株)制)或安賽蜜(和光純藥(株)制)，經(jīng)口給予(10mL/kg)6g/kg、3g/kg或1g/kg。
此外，作為DPP4抑制化合物，使用(2S)-2-氰基-1-[反式-4-(二甲基氨基羰基)環(huán)己基氨基]乙?；量┩楸交撬猁}(以下，稱為化合物A’。)10mg/kg(作為對(duì)照使用純化水)，將其經(jīng)口給予(10mL/kg)。
對(duì)于并用這些各種甜味劑和DPP4抑制化合物的情況，通過(guò)上述(1)的方法，對(duì)血中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)(各組n＝4～5)。
結(jié)果示于表1。給予各種甜味劑(6g/kg、3g/kg或1g/kg)和化合物A’(10mg/kg)兩者的組，其血中活化型GLP-1濃度(給予后1小時(shí))，用相對(duì)于給予低聚果糖(6g/kg)和化合物A’的組的血中活化型GLP-1濃度(給予后1小時(shí))的相對(duì)值表示。
給予表1的各種甜味劑(6g/kg、3g/kg或1g/kg)和化合物A’的各組中，確認(rèn)到活化型GLP-1水平的上升，其上升與給予低聚果糖(6g/kg)和化合物A’(10mg/kg)的組中的上升程度相同或獲得了更大的上升。
表1
*以通過(guò)給予化合物A’和低聚果糖(6g/kg)而獲得的血漿中活化型GLP-1濃度(給予后1小時(shí))作為100時(shí)的相對(duì)值 實(shí)施例5并用DPP4抑制化合物和甜味劑帶來(lái)的GLP-1分泌促進(jìn)作用(血中活化型GLP-1水平上升作用)(3) (1)試驗(yàn)方法 與上述實(shí)施例4的(1)同樣地進(jìn)行試驗(yàn)。
血漿中活化型GLP-1濃度的測(cè)定和測(cè)定結(jié)果的分析和檢驗(yàn)，與上述實(shí)施例1的(1)同樣地進(jìn)行。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 作為DPP4抑制化合物，使用西他列汀(MK-0413)10mg/kg、阿格列汀(SYR-322)1mg/kg、維格列汀(LAF 237)10mg/kg、沙格列汀(BMS-477118)3mg/kg、化合物A’10mg/kg、或化合物B〔(2S)-2-氰基-1-[t-4-(4-丙?；?1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-環(huán)己基氨基]乙酰基吡咯烷〕10mg/kg，將它們經(jīng)口給予(10mL/kg)。作為對(duì)照，經(jīng)口給予純化水(10mL/kg)。
此外，作為甜味劑，使用D-甘露糖醇(和光純藥(株)制)3g/kg、蜜二糖(和光純藥(株)制)6g/kg、或安賽蜜(和光純藥(株)制)3g/kg，將它們經(jīng)口給予(10mL/kg)。作為對(duì)照，經(jīng)口給予(10mL/kg)純化水。
對(duì)于并用這些各種DPP4抑制化合物和各種甜味劑的情況，通過(guò)上述(1)的方法，對(duì)血中活化型GLP-1水平上升作用進(jìn)行試驗(yàn)(各組n＝5)。
結(jié)果示于圖4a、圖4b、圖4c和表2。
如圖4a、圖4b、圖4c所示，給予各種甜味劑和各種DPP4抑制化合物的組與對(duì)照組(只給予各種甜味劑的組)相比，給予后30、60、180、360分鐘后，血漿中活化型GLP-1的水平均顯示高的值。
此外，如表2所示，給予各種甜味劑和DPP4抑制化合物的組與對(duì)照組(只給予各種甜味劑或只給予DPP4抑制化合物的組)相比，血漿中活化型GLP-1水平的上升(AUC增加量)顯示顯著高的值。
表2
a)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)、n＝5、*p＜0.05，**p＜0.01(根據(jù)鄧恩多重比較法，與對(duì)照組的差異具有顯著性) 實(shí)施例6通過(guò)并用DPP4抑制化合物和甜味劑帶來(lái)的體重減少作用(2) (1)試驗(yàn)方法 〔使用了DIO(diet-induced obesity)小鼠進(jìn)行的體重減少作用試驗(yàn)〕 與上述實(shí)施例3的(1)同樣地進(jìn)行試驗(yàn)。使用進(jìn)行高脂肪食負(fù)荷而飼育到14～22周齡的雄性C57BL/6J小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)動(dòng)物預(yù)先以體重和血糖值為指標(biāo)進(jìn)行分組。
對(duì)這些動(dòng)物混食給藥待測(cè)DPP4抑制化合物和待測(cè)甜味劑，最長(zhǎng)給予15天。
開(kāi)始給予待測(cè)物質(zhì)后，經(jīng)時(shí)測(cè)定體重和攝食量。與上述實(shí)施例3的(1)同樣地對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)和分析。
此外，確認(rèn)到體重減少作用時(shí)，與上述實(shí)施例3的(1)同樣地測(cè)定身體組成。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 作為甜味劑，使用D-甘露糖醇(和光純藥(株)制)、蜜二糖(和光純藥(株)制)或安賽蜜(和光純藥(株)制)，各自混食給藥5w/w％。此外，作為DPP4抑制化合物，混食給藥10mg/100g化合物A’。
對(duì)于并用這些各種甜味劑和DPP4抑制化合物的情況，通過(guò)上述(1)的方法，對(duì)體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)(各組n＝9)。
結(jié)果示于圖5a、圖5b、圖5c、表3-a、表3-b和表3-c。
如圖5a、圖5b和圖5c所示，給予各種甜味劑(D-甘露糖醇、蜜二糖或安賽蜜)和DPP4抑制化合物兩者的組與對(duì)照組相比，從給予后2天到給予后13天后(或12天后)，體重均顯著減少，確認(rèn)到體重減少作用。
另一方面，只給予化合物A’的組，與對(duì)照組相比，體重沒(méi)有變化。
此外，只給予各種甜味劑(D-甘露糖醇、蜜二糖或安賽蜜)的組中，與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著差異。
給予后13天后(或12天后)的數(shù)據(jù)如表3(a)、表3(b)、和表3(c)所示。
由這些結(jié)果可以認(rèn)為，通過(guò)各種甜味劑(D-甘露糖醇、蜜二糖或安賽蜜)和DPP4抑制化合物，獲得了體重減少的增強(qiáng)效果。
表3-a a)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)、n＝9、*p＜0.05，**p＜0.01(根據(jù)鄧恩多重比較法，與對(duì)照組的差異具有顯著性) 表3-b a)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)、n＝9、*p＜0.05，**p＜0.01(根據(jù)鄧恩多重比較法，與對(duì)照組的差異具有顯著性) 表3-c a)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)、n＝9、*p＜0.05，**p＜0.01(根據(jù)鄧恩多重比較法，與對(duì)照組的差異具有顯著性) 此外，使用D-甘露糖醇和安賽蜜作為甜味劑的組中，給予15天后測(cè)定身體組成，結(jié)果給予化合物A’和D-甘露糖醇或給予化合物A’和安賽蜜兩種情況的組與對(duì)照組相比，無(wú)脂肪重量(lean mass)(g)沒(méi)有變化，只有脂肪重量(fat mass)(g)與對(duì)照組相比顯著減少了。
實(shí)施例7并用DPP4抑制化合物和甜味劑帶來(lái)的體重減少作用(3) (1)試驗(yàn)方法 〔使用了DIO(diet-induced obesity)小鼠進(jìn)行的體重減少作用試驗(yàn)〕 與上述實(shí)施例3的(1)同樣地進(jìn)行試驗(yàn)。使用進(jìn)行高脂肪食負(fù)荷而飼育至16周齡的雄性C57BL/6J鼠進(jìn)行試驗(yàn)。
試驗(yàn)動(dòng)物事先以體重為指標(biāo)進(jìn)行分組。
對(duì)這些動(dòng)物混食給藥待測(cè)DPP4抑制化合物和待測(cè)甜味劑，最長(zhǎng)給予到15天后。開(kāi)始給予待測(cè)物質(zhì)后，經(jīng)時(shí)測(cè)定體重和攝食量。
(2)試驗(yàn)結(jié)果 作為甜味劑，使用山梨糖醇(和光純藥(株)制)或赤蘚糖醇(和光純藥(株)制)，各自混食給藥5w/w％。此外，作為DPP4抑制化合物，混食給藥10mg/100g的化合物A’。對(duì)于并用這些各種甜味劑和DPP4抑制化合物的情況，通過(guò)上述(1)的方法，對(duì)體重減少作用進(jìn)行試驗(yàn)(各組n＝7)。
結(jié)果示于表4。
如表4所示，給予各種甜味劑(山梨糖醇或赤蘚糖醇)和DPP4抑制化合物兩者的組與對(duì)照組相比，確認(rèn)到體重的減少。
此外，通過(guò)另外進(jìn)行的試驗(yàn)，只給予各種甜味劑(山梨糖醇或赤蘚糖醇)的情況與對(duì)照組相比，沒(méi)有確認(rèn)到體重的減少。
表4
a)平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)、n＝7、*p＜0.05，**p＜0.01(根據(jù)鄧恩多重比較法，與對(duì)照組的差異具有顯著性) 產(chǎn)業(yè)上的可利用性 本發(fā)明的藥物組合物、治療或預(yù)防方法、或使用對(duì)于具有肥胖癥狀的患者的體重減少和/或體脂肪減少是有用的，在肥胖的治療或預(yù)防中是有用的。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其由二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑組合而成。
2.一種藥物組合物，其特征在于，其含有二肽基肽酶IV抑制化合物，且與具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑并用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是非代謝性和/或難消化吸收性的糖類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是非糖質(zhì)系甜味劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自以下的(1)、(2)、(3)、(4)和(5)中的甜味劑
(1)選自低聚果糖、蔗果四糖、蔗果三糖和蔗果五糖中的糖類；
(2)木糖；
(3)選自蜜二糖、棉籽糖、異麥芽糖、木二糖和低聚木糖中的低聚糖類；
(4)選自甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇和木糖醇中的糖醇類；和
(5)選自安賽蜜和三氯蔗糖中的非糖質(zhì)系甜味劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自低聚果糖、蔗果四糖、蔗果三糖和蔗果五糖中的糖類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自蜜二糖、棉籽糖、異麥芽糖、木二糖和低聚木糖中的低聚糖類。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇和木糖醇中的糖醇類。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自安賽蜜和三氯蔗糖中的非糖質(zhì)系甜味劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自蜜二糖、甘露糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇和安賽蜜中的甜味劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是選自蜜二糖、甘露糖醇和安賽蜜中的甜味劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是蜜二糖或甘露糖醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑是安賽蜜。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防肥胖。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于減少體重或減少體脂肪。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于減少具有肥胖癥狀的患者的體重或減少其體脂肪。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于減少II型糖尿病和具有肥胖癥狀的患者的體重或減少其體脂肪。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其除了二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑之外，還包含至少1種藥物上可接受的載體或賦形劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為用于同時(shí)、分別、依次或者連續(xù)地使用的組合制劑。
20.一種治療或預(yù)防肥胖的方法，其特征在于，對(duì)具有肥胖癥狀的患者給予有效量的(a)二肽基肽酶IV抑制化合物和(b)具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的治療或預(yù)防方法，其用于減少該患者的體重或減少其體脂肪。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的治療或預(yù)防方法，其中，具有肥胖癥狀的患者是并發(fā)II型糖尿病的患者。
23.根據(jù)權(quán)利要求20～22中任一項(xiàng)所述的治療或預(yù)防方法，其中，(a)的給予以與(b)的給予同時(shí)、或在(b)的給予前、或在(b)的給予后的任一種方式進(jìn)行。
24.一種配合物在藥物制造中的應(yīng)用，該配合物為二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑的配合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，該藥物是用于治療或預(yù)防肥胖的藥物。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，該藥物是用于減少體重或減少體脂肪的藥物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，該藥物是用于減少具有肥胖癥狀的患者的體重或減少其體脂肪的藥物。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，該藥物是用于減少II型糖尿病和具有肥胖癥狀的患者的體重或減少其體脂肪的藥物。
29.一種商品包裝物，其同時(shí)包含作為有效成分的二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑、以及指示書(shū)，所述指示書(shū)是為了治療或預(yù)防肥胖而同時(shí)、分別或連續(xù)地使用上述有效成分的指示書(shū)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可發(fā)揮優(yōu)異的抗肥胖效果(體重減少效果和/或體脂肪減少效果)的新型治療或預(yù)防方法、藥物組合物、以及它們的應(yīng)用。由二肽基肽酶IV抑制化合物和具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑組合而成的藥物組合物、以及其在藥物制造中的應(yīng)用。此外，一種肥胖的治療或預(yù)防方法，其特征在于，對(duì)具有肥胖癥狀的患者，給予有效量的(a)二肽基肽酶IV抑制化合物和(b)具有GLP-1分泌促進(jìn)作用的甜味劑。
文檔編號(hào)A61K45/06GK101652147SQ20088001116
公開(kāi)日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2008年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月3日
發(fā)明者鹽谷正治, 石原知美, 松下千亞紀(jì) 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社