專利名稱：：包封的吡鉑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
為適于口服給藥的抗癌有機(jī)鉑藥物P比鉑(picop1atin)的包封單位劑型、制備該單位劑型的方法以及j吏用該單位劑型的方法。吡鉑(picop1atin)是一種新一代有機(jī)鉑藥物，它對(duì)于多種惡性肺瘤的治療都具有良好前景，所述惡性肺瘤包括那些對(duì)原先的有機(jī)鈿藥物(例如順鉑或卡鉑)已經(jīng)具有抗性的惡性肺瘤。吡鉑對(duì)于多種癌癥或腫瘤的治療都展現(xiàn)出良好前景，所述癌癥或腫瘤包括小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和激素抵抗性前列腺癌。吡柏的結(jié)構(gòu)為其命名為順式一氨絡(luò)二氯(2-曱基吡啶)鉑(n)，或?yàn)閇SP-4-3]-氨絡(luò)(二氯)(2-甲基吡咬)鉑(n)。該化合物為二價(jià)鉑的平面復(fù)合物，該二價(jià)賴為四配位并具有三種不同的配體類型。其中兩個(gè)配體為陰離子性，另兩個(gè)為中性。；這樣使得吡鉑中的鉑帶+2電荷，吡鈿本身為中性化合物，并不需要存在抗衡離子。其名稱"吡鉑"指的是該分子中含有ot-皮考啉(2-曱基吡啶)，該名稱已經(jīng)過(guò)美國(guó)藥名委員會(huì)(USAN)、英國(guó)藥名委員會(huì)(BAN)和國(guó)際非專利藥名委員會(huì)(INN)的批準(zhǔn)。吡鉑在文獻(xiàn)中還被稱為NX473、ZD0473和AMD473,公開(kāi)于美國(guó)專利No.5，665，771、6，518,428和美國(guó)專利申請(qǐng)No.10/276,503中。公知的是平面四配位的鉑(n)容易被氧化，例如與氯形成八面體Pt(IV)復(fù)合物。另外還公知的是，平面的鉑(n)復(fù)合物會(huì)被多種親核試劑(例如鹵化物、胺類和含^/f匕合物，在某些條件下所述親核試劑還可能為水)軸向攻擊，從而發(fā)生配體取代反應(yīng)。因此，雖然在避光條件下，吡柏
背景技術(shù)：
件下(例如存在親核分子的條件下)仍會(huì)發(fā)生降解。參見(jiàn)^/ra刀cedT/zo/^a/7/cC力e邁/"iy，F(xiàn).AlbertCottonandGeoffreyWilkinson,SecondRevisedEdition(1966)andlatereditions,IntersciencePublishers,據(jù)信p比柏在給藥后會(huì)在患者體內(nèi)經(jīng)歷一定程度的轉(zhuǎn)化，從而通過(guò)兩個(gè)氯離子配體之一的取代轉(zhuǎn)化為兩種不同的水合形式。中性的水分子取代氯陰離子會(huì)導(dǎo)致生成陽(yáng)離子性物質(zhì)，除了吡鉑之外，這種陽(yáng)離子性物質(zhì)也能與細(xì)胞DNA發(fā)生相互作用而導(dǎo)致交聯(lián)，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。還已知吡鉑在存在某些金屬氧化物例如氧化鐵的條件下也不穩(wěn)定。以前都是將吡鉑以溶液形式通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)給藥提供給患者。吡鈿在標(biāo)準(zhǔn)條件下為固體，并且在水中的溶解度很低。吡鉑在水中相當(dāng)?shù)偷娜芙舛?低于1mg/邁L)使得必須通過(guò)靜脈內(nèi)送遞很大體積的液體才能提供范圍為lOOmg和更多的總劑量(也就是說(shuō)，當(dāng)濃度為0.5mg/mL時(shí)，必須通過(guò)靜脈輸注大約200mL的液體來(lái)提供100mg的劑量)。由于癌癥患者所需的人體劑量可為每次給藥幾百毫克的量級(jí)，而且每幾周就要再進(jìn)行給藥，因此每次給藥都需要通過(guò)IV途徑送遞很大體積的液體。由于靜脈給藥需要將針頭插入靜脈，并且在給予相當(dāng)大體積的吡鉑溶液時(shí)患者必須在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持靜態(tài)，這樣就使得靜脈內(nèi)輸注很不舒適。還已知吡鉑在溶液(例如IV劑型)中特別容易發(fā)生光降解。已經(jīng)證明吡鉑是可以被動(dòng)物通過(guò)口服利用的，但是由于其在水中的低溶解性、細(xì)胞毒性和致畸形傾向，使得難以制備有效的口服劑型。因此需要有效的吡鉑口服劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種吡柏的固體單位劑型，適用于將吡鈿通過(guò)口服給予哺乳動(dòng)物，例如患有癌癥的人類?？诜瓦菱毧勺鳛閱我凰幬锝o予或與至少一種其他抗癌藥物聯(lián)合給予。所述其他抗癌藥物優(yōu)選地為非鉑類抗癌藥物，并且優(yōu)選地也通過(guò)口服給藥。所述劑型優(yōu)選地含有基本上為水溶性的膠嚢外殼，所述外殼中包封著含有基本上干燥的精細(xì)微粒材料的制劑，所述基本上干燥的精細(xì)微粒材料含有約10至60wtW的吡鈿，基本上為水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多為約5wtX的潤(rùn)滑劑(或"助流劑")的混合物，其中所述吡賴為平均粒徑小于約10微米的生理形式的#^:。所述膠嚢外殼優(yōu)選地包括可生物降解和/或可消化的材料，例如硬明膠或軟明膠、PVA、聚乳酸、聚乙醇酸等等。所述吡鉑優(yōu)選地為平均粒徑為l-5微米的微粒。所述吡鉑微?？蔀槲⒎刍牧?例如通過(guò)噴射研磨制備)，或者可為微晶材料(例如通過(guò)沉淀法制備)，或者可為通過(guò)凍干方法制備的微粒，或者為通過(guò)上述三種方法的任意組合制備的材料。所述吡鉑微?？梢苑稚⒂谒鲋苿┓勰┑幕久恳粋€(gè)顆粒中。本發(fā)明還提供了制備適用于吡鉑的口服給藥的吡鉑的包封單位劑型的方法，所述方法包括制備一種包括基本上干燥的粉末的制劑，所述基本上干燥的粉末含有約20-55wtX的吡鉑微粒，基本上為水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多為5wt。y4的潤(rùn)滑劑，其中所述吡柏為平均粒徑小于約IO微米的微粒；然后將所述制劑包封于基本上為水溶性的膠嚢外殼中。任選地，所述制劑還包括有效量的如下所述的介狀劑。本發(fā)明還提供了一種在患有癌癥的哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括以足以為所述哺乳動(dòng)物提供有益效果的總劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間來(lái)口服給予含有本發(fā)明的包封單位劑型或由本發(fā)明方法制備的包封單位劑型的固體或液體劑型?？捎糜诒景l(fā)明的其他固體劑型(優(yōu)選地具有與藥物相容的包衣)包括丸劑、片劑、藥袋等等。所述吡鉑的單位劑型可為包封的液體或凝膠狀組合物5包衣藥片，貽庫(kù)送遞系統(tǒng)(depotdeliverysystem)或可攝入的液體組合物。通常，每次給藥的吡柏總劑量約為1網(wǎng)-400mg。對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的時(shí)間為每日給藥持續(xù)至少兩天，例如在每1-6周的時(shí)間內(nèi)持續(xù)給藥2-28天。所述吡鉑給藥可以與止吐治療聯(lián)合進(jìn)行，例如使用皮質(zhì)類固醇(例如地塞米爭(zhēng)>)、5-HT3抑制劑(例如帕洛諾司瓊或昂丹司瓊(ondansetron))、鎮(zhèn)靜劑(例如勞拉西泮)或者上述藥物的任意組合。可以容易地對(duì)本發(fā)明劑型中的吡鉤含量進(jìn)行調(diào)整，例如使得可以在一個(gè)單位劑型中送遞較小的劑量，例如約0.5-100ng或更少。因此，本發(fā)明提供了一種含有包封的吡鉑的單位劑型，所述包封的吡柏在所述劑型被哺乳動(dòng)物攝入后被所述哺乳動(dòng)物利用的生物利用度至少為約10%、20%、30%、40%或50%，所述哺乳動(dòng)物例如人類或家養(yǎng)動(dòng)物，例如狗、貓、牛、馬等等。8口服攝入后具有最高約40-50%的生物利用度。更具體而言，本發(fā)明的吡鉑口服劑型在口服攝入后在人類體內(nèi)具有約10-50%或約20-45%或約30-40%的生物利用度?；蛘?，本發(fā)明的吡柏口服劑型在被哺乳動(dòng)物口服攝入后具有約30-50%或約40-50%的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括對(duì)患有癌癥的哺乳動(dòng)物(例如人類)經(jīng)口服給予吡鉑，所述吡鉑的量能夠使所述哺乳動(dòng)物血液中的吡鉑濃度達(dá)到最大值或接近最大值，其中所述給藥每天進(jìn)行至少一次，持續(xù)約1至4天。優(yōu)選地，連續(xù)地對(duì)所述哺乳動(dòng)物(例如人類癌癥患者)每日口服給予一劑或多劑含有一定量吡鉑的固體單位劑型，以提供如本文所述的有效量的吡鉑。然后，對(duì)所述哺乳動(dòng)物的給藥中斷一段時(shí)間，以使得基本全部(例如約90-100%)的吡鉑被從所述哺乳動(dòng)物的血液中有效清除，以及/或者使其能夠從吡鉑引起的(如果存在的話)任何免疫抑制副作用或其他任何副作用中恢復(fù)。根據(jù)需要，所述恢復(fù)期可為約1-2周或更長(zhǎng)。根據(jù)需要，可以重復(fù)進(jìn)行持續(xù)多日的每日給藥以及隨后的恢復(fù)期的上述循環(huán)。對(duì)于人類癌癥患者而言，能夠有效地使吡鉤血漿水平達(dá)到最大值或飽和值的吡柏量可為約300-500mg/天，可以每天一次劑量給予或分成每天多次劑量給予。這種給藥方式能夠快速地使吡鉑的循環(huán)水平達(dá)到峰值或最大值，從而達(dá)到最大耐受水平，以積極有效地治療癌癥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物(例如患有癌癥的人類)口服給予吡鉑，所述吡鉑的量能夠有效地使所述哺乳動(dòng)物血液中的吡鉑濃度達(dá)到基本穩(wěn)定的水平并持續(xù)較長(zhǎng)的一段時(shí)間。所述水平比最大"載藥"水平或飽和水平相對(duì)低一些。以上水平可通過(guò)例如每日口服給予約1.0叫-10mg吡鉑，連續(xù)給藥最長(zhǎng)持續(xù)約3-5周而實(shí)現(xiàn)。然后對(duì)所述哺乳動(dòng)物的中斷給藥，持續(xù)一段恢復(fù)期，例如約1-2周，以使得吡鉑被從循環(huán)系統(tǒng)中有效清除。這一段時(shí)間還可使得所述哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)能夠從吡鉑引起的(如果存在的話)任何免疫抑制副作用或其他任何副作用中恢復(fù)。根據(jù)需要，可以重復(fù)這種低劑量給予吡鉑以及隨后的恢復(fù)期的相對(duì)較長(zhǎng)循環(huán)，例如2-10個(gè)循環(huán)。這種給藥方式能夠提供相對(duì)水平較低但是穩(wěn)定的吡鉑循環(huán)水平，從而使治療量的吡鉑與癌細(xì)胞持續(xù)接觸。9在有些情況下，每日給藥可以最長(zhǎng)持續(xù)約1-2年，中間沒(méi)有較長(zhǎng)的給藥中斷期。這種"節(jié)拍器式給藥"在輔助性治療或轉(zhuǎn)移性治療中和/或與另一種抗癌藥物聯(lián)合治療的方案中特別有用。在標(biāo)準(zhǔn)療法中，所謂較長(zhǎng)的給藥中斷期是指約2-3周的時(shí)間。本發(fā)明提供了適用于口服給藥的吡鉑的單位劑型用于治療癌癥的用途，優(yōu)選地，所述吡柏單位劑型與非賴類抗癌藥物的單位劑型一起〗吏用，所述非鈿類抗癌藥物優(yōu)選地也通過(guò)口服給藥。具體實(shí)施方式定義"吡鉑"指的是順式一氨絡(luò)二氯(2-曱基吡啶)鉑(n)，或者該藥物也被稱為[SP-4-3]-氨絡(luò)(二氯)(2-曱基吡咬)鉑(n),其結(jié)構(gòu)如上文所示。該化合物屬于過(guò)渡金屬?gòu)?fù)合物的大類，它是第三行過(guò)渡金屬鉑的復(fù)合物，其中的鉑處于+2氧化態(tài)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"單位劑型"或"包封單位劑型"指的是適于口服(例如攝入)給藥的生理劑型，其中所述劑型為受試者提供了預(yù)定量的劑量，所述劑量適于在給予所述劑型后在體內(nèi)提供所述藥物的完全釋放，所述釋放可為快速釋放、受控釋放或延長(zhǎng)的釋放。根據(jù)本發(fā)明，包括吡鉑和賦形劑的所述固體微粒制劑包含于一個(gè)基本上為水溶性的外殼中，所述外殼通常為明膠外殼或羥丙甲基纖維素(HPMC)外殼，所述外殼在儲(chǔ)存期和口服攝入期間包封所述制劑。"基本上為水溶性的"指的是所述膠嚢外殼具有足夠的水溶性，使得所述外殼能夠在哺乳動(dòng)物的胃腸(GI)道中溶解或崩解，從而使制劑中的活性成分吡鉑能通過(guò)GI道的粘膜而被吸收進(jìn)入哺乳動(dòng)物的血流。因此，基本上為水溶性的外殼的溶解過(guò)程發(fā)生于攝入的物質(zhì)通常停留于GI道中的那一段時(shí)間內(nèi)，例如發(fā)生于患者攝入所述膠嚢之后的幾小時(shí)時(shí)段以內(nèi)，優(yōu)選地為小于約30分鐘時(shí)段之內(nèi)，更優(yōu)選地為幾分鐘之內(nèi)。然而，雖然快速溶解是優(yōu)選的，但是在需要的情況下，也可以對(duì)所述片劑進(jìn)行進(jìn)一步包被或設(shè)計(jì)，以使得能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)吡鉬的受控釋放或延長(zhǎng)釋放。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"膠嚢帶，，或"帶"指的是包裹所述膠嚢的基本上為水溶性的帶，所述帶的作用是將膠嚢的兩半部分連接在一起，以使得所述膠嚢不易被給藥者或受試者拉開(kāi)而泄漏其中包封的吡鉑制劑。使用吡鉑包封劑型的優(yōu)點(diǎn)是能夠保護(hù)護(hù)理者、患者、參與包裝劑型的人以及其他可能與膠嚢接觸的人，使他們不會(huì)接觸到有細(xì)胞毒性的吡鉬。粉末形式的吡鉑可能以粉塵的形式被吸入、由于疏忽而誤服或者從皮膚的傷口處滲入。由壓制的粉末形成的片劑即使帶有包衣，也很容易剝落并且由片劑的外層形成粉塵。對(duì)藥片進(jìn)行操作時(shí)可能會(huì)使有細(xì)胞毒性的吡鉑沉積在皮膚上并隨后可能被攝入。與^目反的是，帶有固體材料例如明膠或HPMC的膠嚢為膠嚢中包封的固體吡鉑提供了物理屏障。這使得操作所述劑型的人例如藥劑師和護(hù)士在操作時(shí)更安全。作為更安全的一種設(shè)計(jì)，可以在填充后再用帶將由兩半組成的膠嚢繂好。所述帶覆蓋膠嚢的兩半之間的接縫，這防止了有意或無(wú)意地分開(kāi)膠嚢而使有細(xì)胞毒性的吡鉑粉末泄漏的可能。例如，可以以不可逆的密封方式將明膠帶固定在含有制劑的膠嚢上。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"光減弱"膠嚢外殼指的是所述膠嚢外殼經(jīng)過(guò)調(diào)整或處理，以使其能夠減弱穿過(guò)所述膠嚢外殼的光強(qiáng)度。所述光減弱外殼的含義包括所述外殼可以減弱入射光而不一定完全阻擋或反射所有的入射光。"不透明"外殼能夠阻擋或反射幾乎所有的入射光。本文所述的可在"弱光條件下"進(jìn)行的方法，是指使用比一般生產(chǎn)i殳備中所用的光強(qiáng)度低的光強(qiáng)度，也就是說(shuō)強(qiáng)度足以閱讀文字的照明。弱光也可以指光鐠分布中"安全光"區(qū)域的光，也就是主要由光鐠中黃光至紅光區(qū)的光頻率組成的光，在這種條件下等摩爾吡鉬的光吸收較弱。由于吡鉑具有潛在的光敏感性，因此，在實(shí)施本發(fā)明的方法的過(guò)程中使用弱光條件和能夠顯著減弱光的膠嚢外殼，使得所述本發(fā)明劑型中的吡鉑的穩(wěn)定性增強(qiáng)，并能夠維持高純度。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"制劑"指的是含有物理平均粒徑小于約IO微米的吡鉑樣乏粒的粉末，所述制劑還包括本文所定義的碳水化合物和潤(rùn)滑劑。所述核心還可以包括其他成分，例如分敉劑/崩解劑、抗氧化劑、緩沖劑、著色劑等等。所述制劑被膠嚢外殼包封從而提供本發(fā)明的單位劑型。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"碳水化合物"包括可在藥物組合物中用作填充劑或膨脹劑的碳水化合物，包括單聚、二聚、寡聚或多聚的糖衍生物，例如葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、核糖、半纖維素、纖維素、改性纖維素(例如纖維素醚等)等等。碳水化合物分子包括碳、氫和氧，其近似的摩爾比為1:2:1。但是，由這一通式衍生的分子(例如脫氧糖以及它們的寡聚物/多聚物)也包括在本文所述的"碳水化合物"這一術(shù)語(yǔ)的含義中，只要所述物質(zhì)中存在足夠的羥基以提供水溶性或吸水性即可。在不背離本發(fā)明的原則的前提下，碳水化合物還可含有其他的元素例如氮(例如氨基糖)和硫(例如磺酸糖)和磷(例如磷酸糖)。"基本上為水溶性的"碳水化合物意為所述碳水化合物具有足夠的水溶性，以使其能夠在幾小時(shí)內(nèi)(優(yōu)選地為幾分鐘內(nèi))溶解于胃腸(GI)道的水性環(huán)境中。基本上為水溶性的碳水化合物的實(shí)例為單糖，例如葡萄糖。"基本上可分散于水中的碳水化合物"意為所述碳水化合物雖然可能不能完全溶解于水，但是也具有足夠的親水性，以使其能夠自由地分散在水中。"基本上吸水性的"碳水化合物意為所述碳水化合物雖然不能完全溶解于水，甚至不能以任何明顯的程度溶于水中，但是它能夠?qū)⑺{、吸收或吸收至其物理結(jié)構(gòu)中。例如，纖維素(例如微晶纖維素)并不能溶解于水，但是它在有水存在的情況下可以發(fā)生水合，從而吸收自身重量幾倍的水。例如纖維素的物質(zhì)吸收水分的特性有助于吡鉤的溶解；據(jù)信，所述吸水性碳水化合物吸收水分，可使得水分子在物理上與精細(xì)微粒狀的吡賴保持接近，從而有助于吡鉑在GI道中的溶解。"基本上干燥"的材料指的是這樣的固體物質(zhì)，其中未加入外來(lái)的水，并且其中所含有的水的重量百分比也;f艮低，所述含有的水的重量百分比通常小于約5wt%、優(yōu)選地小于約l-3wt%、更優(yōu)選地小于約lwt%。本文所述的基本上干燥的材料不一定是完全無(wú)水的，但是所述材料中殘存的水的量是有限的。例如，含有5wt。/。的一水合乳糖可以用作所述劑型中的碳水化合物。"粉末"意為處于被細(xì)分為相對(duì)精細(xì)的顆粒的固體物理形式的材料。粉末可為研磨的粉末?？梢酝ㄟ^(guò)將更粗糙的粉末研磨至所需精細(xì)度而制備這類粉末。形成微粉化粉末的一種優(yōu)選方法是通過(guò)噴射研磨。被包封的粉末材料含有平均粒徑小于10微米的精細(xì)粉末狀吡鉑微粒和例如碳水化合物的較粗糙粉末，所述吡賴微?？梢耘c例如碳水化合物的較粗糙粉末共存或結(jié)合于其中，所述例如碳水化合物的較粗糙粉末的精細(xì)度應(yīng)足以通過(guò)20目篩或30目篩，但是不必具有小于IO微米的平均粒徑。在本文中，"孩^立狀"固體吡柏的物理形式指的是吡柏的相當(dāng)精細(xì)的粉末，其中所述吡鉑顆粒的平均直徑小于IO微米、優(yōu)選地小于7微米，最優(yōu)選地，在微粒狀材料樣品中至少約90%由的粒徑小于約5微米個(gè)體微粒組成。吡鉑的精細(xì)的微粒狀性質(zhì)使其能夠在患者的GI道中迅速而完全地溶解。所述吡鉑微?？蔀槲⒎刍牧?、微晶材料、凍干材料或以上材料的組合。"微粉化"材料為這樣一種微粒其中構(gòu)成粉末的大部分顆粒的粒徑為約10微米或更小。優(yōu)選地，所述平均粒徑小于約5微米或更小。在不背離本發(fā)明原則的前提下，所述粒徑的范圍可低至約l微米或更小。微粉化的固體可為晶質(zhì)或無(wú)定形的。"微晶"材料為這樣一種精細(xì)^^立其中固體為晶質(zhì)形式，并且其中大部分微晶體都具有特定的大小?？梢酝ㄟ^(guò)例如向所述物質(zhì)的溶液中加入另一種不能溶解該物質(zhì)的液體，以使得該物質(zhì)從溶劑中沉淀出來(lái)，由此制備微晶材料。"凍干"材料為通過(guò)將該物質(zhì)的溶液進(jìn)行凍干步驟所得的固體。凍干是本領(lǐng)域公知的技術(shù)，它包括從物質(zhì)的冷凍溶液中真空升華溶劑例如水和/或其他相容的溶劑，這樣一來(lái)當(dāng)所示溶劑被完全除去時(shí)，就可以獲得精細(xì)粉末狀的固體。本文中的術(shù)語(yǔ)"纖維素"意為主要由P(l-4)-交聯(lián)的D-葡萄糖單元的線性聚合而形成的多聚碳水化合物材料。纖維素通常來(lái)源于自然來(lái)源，例如木漿、棉花或細(xì)菌。纖維素可被研磨或粉碎生成精細(xì)耀^立狀材料?；蛘撸梢允褂梦⒕Юw維素，例如以商標(biāo)Avicel⑧出售的^L晶纖維素。例如所述Avicel⑧可為AvicelPH101。微晶纖維素意為經(jīng)過(guò)部分酸水解的纖維素，所述酸水解的作用是主要水解纖維素樣品中的無(wú)定形部分，同時(shí)保持更加晶質(zhì)化的部分完整。微晶纖維素的物理形式為精細(xì)粉末。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"改性纖維素"指的是經(jīng)過(guò)化學(xué)改性或生物學(xué)改性的纖維素。例如，如本領(lǐng)域所知，羧甲基纖維素鈉是一種上述含義中的改性纖維素，它是鈉鹽形式的帶有側(cè)鏈羧曱基基團(tuán)的纖維素。類似地，曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素(HPMC)都屬于本文所述的改性纖維素。交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(也被稱為"交聯(lián)羧曱基纖維素鈉")是一種交聯(lián)的改性纖維素，也包括在本文的含義中。交聯(lián)羧曱基纖維素鈉為屬于本文所用術(shù)語(yǔ)的含義中的分散劑/崩解劑。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"潤(rùn)滑劑"或"助流劑"意為用于覆蓋顆粒表面并13且在例如對(duì)粉末進(jìn)行處理操作時(shí)(例如填充膠嚢時(shí))減少顆粒間運(yùn)動(dòng)摩擦力的物質(zhì)。例如在通常用于生產(chǎn)本發(fā)明的單位劑型或由本發(fā)明方法制備的單位劑型的研磨、粉末加工和填充膠囊的工藝過(guò)程中，減少摩擦力可以減少靜電形成和顆粒簇集或聚集。"分散劑"或"崩解劑"是作為本發(fā)明制劑組分的物質(zhì)，它們?cè)诒景l(fā)明的精細(xì)微粒制劑與例如待給予本發(fā)明單位劑型的患者的GI道中的水性介質(zhì)接觸時(shí)，有助于所述精細(xì)微粒制劑的分散。據(jù)信分散劑能夠提高固體顆粒的表面在水性介質(zhì)中的溶劑化，由此減少顆粒與顆粒的粘附和簇集，從而通過(guò)提高表面的潤(rùn)濕度而促進(jìn)溶解。分散劑的實(shí)例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚維酮。聚維酮也被稱為聚(乙烯吡咯烷酮)，是一種在聚乙烯主鏈上帶有多個(gè)吡咯烷酮單元的聚合物材料。本發(fā)明提供了一種適用于吡鉑的口服給藥的吡鉑單位劑型，所述劑型包括基本上為水溶性的膠嚢外殼，所述膠嚢外殼包封著包括基本上干燥的粉末的制劑，所述基本上干燥的粉末中含有約10-60wt。/。(優(yōu)選地為約15-40wtW的吡柏、約40-80wt。/。的基本上為水溶性、可^t于水中或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多為約5wty。的潤(rùn)滑劑，其中所述吡鉑為生理形式的平均粒徑小于約10微米的樹(shù)^立。用于口服給予吡鉬的單位劑型包括包封著含有吡鉑的制劑的膠嚢外殼，其中所述膠嚢外殼由基本上為水溶性的材料形成。所述膠嚢外殼具有足夠的水溶性，使得所述外殼能夠在哺乳動(dòng)物的胃腸(GI)道中溶解或崩解，從而釋放制劑以便通過(guò)GI道的粘膜溶解和吸收而進(jìn)入血流。雖然任何適于人類攝取的無(wú)毒性的、可塑水溶性材料均可用于形成膠囊外殼，但是如本領(lǐng)域公知，所述膠嚢外殼材料優(yōu)選地由明膠例如硬明膠制成。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"明膠"為一種膠原衍生物，其中蛋白質(zhì)約占其干重的約98-99%。明膠的近似氨基酸組成為甘氨酸21%、脯氨酸12%、羥基脯氨酸12%、谷氨酸10°/。、丙氨酸9%、精氨酸8%、天冬氨酸6%、賴氨酸4%、絲氨酸4%、亮氨酸3%、纈氨酸2%、苯丙氨酸2%、蘇氨酸2%、異亮氨酸1%、羥基賴氨酸1%、曱硫氨酸和組氨酸<1%以及酪氨酸<0.5%。如本領(lǐng)域公知，明膠膠嚢外殼適于在GI道中快速溶解。具體而言，可使用3號(hào)明膠膠嚢作為外殼。所述膠嚢外殼也可以由明膠/PEG(—種用聚乙二醇衍生的明膠)或羥丙曱基纖維素("HPMC")組成。這種兩半型HPMC膠嚢包括可購(gòu)自ShionogiQualicaps的Quali-V⑧膠嚢。本發(fā)明的膠嚢外殼可以用帶束縛，也就是說(shuō)，使用優(yōu)選的由水溶性材料制成的用于覆蓋膠嚢外殼兩半之間接縫的帶進(jìn)行密封，從而將膠嚢的兩半固定在一起，以使得膠嚢不容易被拉開(kāi)而泄漏具有細(xì)胞毒性的吡鉑粉末。本發(fā)明的膠嚢外殼可被調(diào)整為能夠減少可能照射在所述單位劑型上的任何入射光。由于已知吡賴具有光不穩(wěn)定性，因此減少入射光能夠保持膠嚢劑型中所含的吡鉑的純度。所述膠嚢外殼可以顯著減弱入射光，優(yōu)選地，在正常居室光照條件下，可減弱入射光的程度至少為約50%、或至少約75%、或至少約90%、或至少約95%。這可以通過(guò)在所述外殼中摻入適合的不透光劑實(shí)現(xiàn)，例如金屬氧化物，例如1402或Fe203。所述不透光劑通過(guò)吸收或反射入射光而起到減弱入射光的作用。Ti02的顏色為白色并具有高反射率，能夠以高效率反射光譜中的全部可見(jiàn)光。在所述不透光劑可以被摻入到膠嚢外殼中(例如通過(guò)加入到明膠中)或者作為涂覆在膠嚢外殼外面的制劑中的組分，優(yōu)選地，所述制劑涂覆在外殼的外表面以避免金屬氧化物與吡鉑接觸。這可以保護(hù)膠嚢中的內(nèi)容物不受光照，并有助于保持其中所含的吡鉑的高純度。本發(fā)明的膠嚢外殼中裝有包括粉末的制劑，所述粉末含有平均粒徑小于約IO微米的生理形式的微粒狀吡鈿、碳水化合物和潤(rùn)滑劑的混合物?？梢院卸喾N形式的碳水化合物或潤(rùn)滑劑，或二者均有。在所述制劑中還可以存在其他成分，例如分敦劑，它可以使含有吡鉑粉末的顆粒介軟于患者的GI道中。還可以存在的其他成分包括穩(wěn)定劑例如抗氧化劑、緩沖劑、著色劑，或者其他藥物，包括抗癌藥物。如上所述，吡鉤是一種四配位的賴(n)復(fù)合物，已知這種復(fù)合物具有某些不穩(wěn)定性，而通過(guò)使用本發(fā)明的單位劑型能夠被消除或最小化這些不穩(wěn)定性。例如如上所述，四配位的鉑(n)復(fù)合物容易被分子氯加成。當(dāng)存在氯(卣素)和氧化劑(例如空氣中的分子氧)時(shí)，可以在原位形成分子氯。因此，優(yōu)選地，在制劑中不含有氯。優(yōu)選地，在制劑中排除可能使用的固體氧化劑，例如作為殺微生物劑的試劑，包括亞氯酸鹽、二氧化氯和聚維酮碘。另外，由于許多賦形劑(例如分散劑/崩解劑)中含有的化合物包括=冊(cè)、-NH2和-SH基團(tuán)，它們可以在原位或體內(nèi)與四配位的鉑(n)復(fù)合物例如吡鈿發(fā)生反應(yīng)，因此所述劑型中優(yōu)選地不包括任何這類化合物。吡輛在與包衣片劑中使用的一些金屬氧化物(例如氧化鐵、氧化鈦、15氧化銅、氧化鐵、氧化鋅等等)相接觸時(shí)可能發(fā)生分解。因此，使用吡鉑的包封口服劑型可能比片劑口服劑型具有優(yōu)勢(shì)，這是因?yàn)樵谀z嚢劑型中不需要另外對(duì)吡鉑制劑進(jìn)行緊密地或連續(xù)地包被以保護(hù)吡鉑。在包封制劑中，可能在膠嚢中作為不透光劑加入的任何金屬氧化物(例如氧化鈦)都不會(huì)與吡賴發(fā)生物理上的接觸。由于金屬氧化物(例如氧化鈦)很適于用作不透光劑，因此優(yōu)選地使用它們來(lái)阻擋吡鉑與光的接觸，可以在膠嚢材料(例如硬明膠或HPMC)中加入這類不透光劑或使用含有金屬氧化物不透光劑的材料包祐服嚢的外表面，這樣既實(shí)現(xiàn)了光減弱效果，又能避免由金屬氧化物導(dǎo)致的吡鉑的分解。雖然由于固體物質(zhì)的反應(yīng)活性相對(duì)較弱，所述外殼中含有的固體制劑在存在反應(yīng)活性官能團(tuán)(例如氨基)的條件下僅有中等的吡鉑降解敏感性，但是在制劑的配制過(guò)程以及特別是在膠嚢崩解和在胃中溶解的過(guò)程中，不存在反應(yīng)活性成分將有助于保持吡鉑的純度。在膠嚢溶解或崩解后，作為固體制劑被首先釋放至胃酸中的微環(huán)境中，制劑中的成分會(huì)在與溶解中的吡鉑顆粒表面非常接近的物理距離內(nèi)形成局部的高濃度。這些具有高表面積的小微粒完全進(jìn)入溶液的過(guò)程可能持續(xù)幾分鐘(可能不會(huì)更長(zhǎng))，在這一時(shí)間內(nèi)，制劑中除吡鉑之外的成分也會(huì)類似地溶解于溶液，并在溶解中的吡鉑顆粒附近形成高濃度。因此，優(yōu)選地在可以在上述胃中的微環(huán)境中以高濃度存在的物質(zhì)中不含有能與吡鉑反應(yīng)的官能團(tuán)。在制劑的粉末中含有的生理形式的吡鉑為平均粒徑小于約IO微米的微粒。所述吡柏微?？蔀槲⒎刍牧稀⑽⒕Р牧?、凍干材料或上述材料的組合?？梢酝ㄟ^(guò)噴射研磨或任何其他能提供具有合適的小平均粒徑的方法來(lái)研磨吡柏或?qū)⑵湮⒎刍Ｓ捎谖⒎刍木?xì)吡鉑顆粒具有合適的表面積質(zhì)量比，使得在給予所述劑型后有助于有效量的吡鉑在患者的GI道中迅速而完全地溶解。微粉化的吡柏可由晶質(zhì)吡鉑或無(wú)定形的固體吡鉑組成。吡鉑微粒還可為微晶固體，其中所述粉末由具有合適的較小物理尺寸的晶體構(gòu)成。如本領(lǐng)域所知，可以例如在高剪切或攪拌的條件下，通過(guò)例如向所述物質(zhì)的溶液中加入另一種不能溶解該物質(zhì)的液體以使得該物質(zhì)從溶劑中沉淀出來(lái)，由此制備微晶材料。所述吡賴微粒還可以為凍干粉末，例如通過(guò)凍干吡賴的溶液而形成。吡柏微粒還可以通過(guò)上述用于形成精細(xì)微粒的方法的任何組合而形成；例如，可以將通過(guò)噴射研磨減小顆粒體積，從而將微晶材料微粉化；或者，可以將通過(guò)凍干而從水性溶液中回收的材料微粉化，諸如此類。吡鉑、碳水化合物、潤(rùn)滑劑和任意其他可存在的成分的混合物也可以為粉末，但是不一定是像吡鉑微粒那么精細(xì)的粉末。所述制劑可為吡鉑微粒與其他成分的顆粒的混合物，或者優(yōu)選地，可以在構(gòu)成所述制劑的粉末的基本每一種顆粒中都加入多個(gè)吡鉑微粒，使得所述吡鈿#^分散于其他組分例如碳水化合物的顆粒中。所述制劑的粉末可為足夠精細(xì)的粉末，例如能夠通過(guò)20目篩或30目篩。所述混合的粉末可為研磨的粉末。優(yōu)選地，所述混合物為緊密混合物，其中吡柏微粒與制劑中的其他成分緊密地混合，這是因?yàn)榻M分中吡賴顆粒的表面積越大，所述吡鉑顆粒與碳7jc化合物和任選的*劑或崩解劑的混合就越緊密，在給予患者所述膠嚢后吡鉑的溶解或分散也就越迅速和完全。吡鉑的迅速而完全的溶解有利于為患者提供最有效的治療。被膠嚢外殼包封的粉末基本上為干燥形式；需要控制例如碳水化合物和^劑中的水含量，以使得制劑中水的重量百分比最小。水在某些條件下也會(huì)與吡鉑發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致吡鉑的降解。因此，所述劑型中的水含量?jī)?yōu)選地被限制為小于所述組合物重量的約5wt。/。以下，優(yōu)選地小于約l-3wt%,更優(yōu)選地小于約1wt°l應(yīng)當(dāng)理解，某些碳水化合物例如乳糖可能以水合物的形式存在，例如一水合物；在不背離本發(fā)明的原則的前提下可以使用這樣的水合物，但是優(yōu)選地應(yīng)盡可能地排除外源的水分。占據(jù)所述制劑的至少約10-20wt%、最多約55-60wty。的吡鉑優(yōu)選地為無(wú)水形式，并且在制劑過(guò)程中在保持干燥狀態(tài)的條件下進(jìn)行處理。合適的碳水化合物可以選自單糖、二糖、糖醇、纖維素、改性纖維素以及它們的混合物。碳水化合物為水溶性的、可^t于水中的或吸水性的，也就是說(shuō)，所述填充劑能夠完全溶解于水、自由地分散于水中或具有足夠的親水性以在其結(jié)構(gòu)中吸收大量的水。例如，果糖為水溶性的，某些半纖維素為可分散于水中的，纖維素為吸水性的。在所述劑型中可以存在一種以上的碳水化合物。制劑中的存在的碳水化合物總量?jī)?yōu)選地為約40-90wt%。單糖的一個(gè)實(shí)例為果糖。其他的實(shí)例包括但不限于葡萄糖、木糖、甘露糖、半乳糖、核糖等等。二糖的實(shí)例包括乳糖和蔗糖。糖醇的實(shí)例包括山梨糖醇、核糖醇、甘露醇和木糖醇。半纖維素的一個(gè)實(shí)例為來(lái)源于木頭的可溶于堿的半纖維素。纖維素的一個(gè)實(shí)例為微晶纖維素。另一種纖維素為精細(xì)研磨或粉碎的纖維素，例如已經(jīng)被研磨為粉末形式的高級(jí)木漿纖維素。改性纖維素的一個(gè)實(shí)例為羧甲基纖維素鈉。其他的實(shí)例包括但不限于曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙曱基纖維素。改性纖維素的一些實(shí)例為水溶性的，而另一些為可分散于水中的或吸水性的。本發(fā)明的制劑包括有效量的潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑(例如脂肪酸鹽，更具體地例如硬脂酸鎂)能夠在例如研磨和包封操作中有助于避免顆粒成團(tuán)，從而在加工制劑的粉末(特別是小于10微米的吡鉑粉末)時(shí)作為加工助劑。潤(rùn)滑劑的存在量最多可為所述制劑的約5wt%。分散劑的作用是促進(jìn)所述制劑的粉末在例如患者的GI道中的水性介質(zhì)中的分散，從而在膠嚢外殼崩解或溶解后促進(jìn)所述制劑的快速溶解。分散劑傾向于在顆粒首次接觸水性介質(zhì)時(shí)抑制聚集或簇集，從而有助于保證所述微粉化吡鉑粉末的有利的表面積質(zhì)量比。分散劑的一個(gè)實(shí)例為交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉，也被稱為交聯(lián)羧曱基纖維素。另一實(shí)例為聚維酮，也被稱為聚乙烯吡咯烷酮或PVP。所述制劑中可包括約5-10wt。/i的分散劑。在所述制劑中可存在一種以上的^t劑。所述制劑可包括其他成分，但是優(yōu)選地不包括氧化劑、金屬氧化物或含有卣素、=NH、-冊(cè)2或-SH基團(tuán)的化合物。例如可以包括抗氧化劑?？梢园ㄖ珓缡秤蒙?。因此，吡鉑、碳7jc化合物填充劑、*劑(如果存在的話)和助流劑的比例約為1:1.5-3.0:0.1-0.3:0.25-0.1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑型包括約200mg的精細(xì)微粒狀物質(zhì)的制劑，其中包括混合物形式的約50mg的微粉化吡鉑、約116mg的一水合乳糖、約20mg的微晶纖維素、約8mg的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、約4mg的聚維酮和約2mg的硬脂酸鎂，一起包含于明膠膠嚢中。優(yōu)選地，所述粉末含有約25wt%的吡鉑、約68wt%的乳糖和微晶纖維素的混合物、約6wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚維酮、以及約1wt%的硬脂酸鎂。所述明膠膠嚢優(yōu)選地為不透明的，這可以通過(guò)在所述膠嚢的明膠或纖維素質(zhì)外殼中加入Ti02或用含有Ti02的材料涂覆明膠膠嚢的外表面而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明還提供了一種制備吡鉑包封單位劑型的方法，其中所述劑型適用于吡鉑的口服給藥，所述方法包括制備包括基本上干燥的粉末的制劑，所述基本上干燥的粉末含有吡柏、基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多為約5wt^的潤(rùn)滑劑，其中所述吡鉑為平均粒徑小于約IO微米的生理形式的微粒；然后將所述制劑置于基本上為水溶性的膠嚢外殼中。在本發(fā)明的方法中使用的組分材料為上述本發(fā)明的單位劑型中所用的各組分材料。本發(fā)明的方法包括制備基本干燥的制劑粉末，然后使用所述材料填充膠嚢外殼。如上所述，所述膠嚢外殼為水溶性和光減弱性的。例如，將一水合乳糖、微晶纖維素和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂分別研磨至可通過(guò)20目篩，然后將它們與吡柏微粒在制粒機(jī)中一起混合。所述吡柏微?？梢灶A(yù)先通過(guò)噴射研磨方法制備,或可為微晶體，或可為凍干的形式，或通過(guò)能夠獲得具有所需粒徑的微粒的上述方法的任意組合而制備?？梢栽谥屏C(jī)的混合物中加入能夠通過(guò)20目篩的粉末狀分散劑，例如聚維酮。然后可通過(guò)使用高剪切?；椒ㄟM(jìn)行上述固體的混合，以形成各組分物質(zhì)的混合物。在與其他組分混合之前，所述吡柏可以與碳水化合物(例如乳糖)預(yù)先混合。這樣能夠減少吡鉑微粒上積累的靜電的量。將基本上不溶于水的吡鉑(其水溶性約為1mg/mL或約0.1%)與水溶性的、可分散于水中的或吸水性的碳水化合物、潤(rùn)滑劑和任選的分散劑相混合，可以促進(jìn)有效量的吡鉑在患者的GI道中迅速和基本完全地溶解。在研磨和混合過(guò)程之后，所述制劑可被干燥，例如將所述制劑撒在盤(pán)上成為薄層，然后保持在干燥的條件下。例如，可將所述盤(pán)上的粉末加熱至中等溫度，例如約40-80"C，并保持在部分真空或存在干燥劑例如P20s的條件下。控制殘留的水，以使得固體混合物中的水含量小于5wt%、更優(yōu)選地小于1-3wt°/4，再更優(yōu)選地小于lwt%。在干燥后，可以苒次進(jìn)行研磨。如果需要，可以通過(guò)篩子將較大塊的材料篩掉，以除去可能存在的任何較大的顆粒。例如，所述精細(xì)微粒狀材料的樣本的大部分能夠通過(guò)20目篩。優(yōu)選地，大部M末可以通過(guò)30目篩。通過(guò)使用合適的工程技術(shù)和控制可以使所述制劑的粉末保持基本上干燥，例如在受控的氣氛中儲(chǔ)存，在制備過(guò)程中插入合適的干燥步驟，以及在沒(méi)有環(huán)境水分的條件下儲(chǔ)存。還可在弱光條件下處理所述粉末，以使得光降解的吡鉑的量最小化，因?yàn)楣零K在光照條件下不穩(wěn)定?？梢允褂煤线m的工程控制來(lái)控制入射光，例如在不透明容器中加工所述材料，在覆蓋條件下或黑暗中進(jìn)行運(yùn)輸和干燥,或使用能夠用于#_影暗室中的安全光。需要在實(shí)施本發(fā)明方法的過(guò)程中盡量減少入射光。在進(jìn)行了所述方法的最終混合、干燥和篩選步驟之后，通過(guò)例如本領(lǐng)域公知的技術(shù)將制劑的粉末包封于膠嚢外殼中。另夕卜，優(yōu)選地，所述膠嚢填充和儲(chǔ)存的操作在弱光和基本上干燥的條件下進(jìn)行。本發(fā)明提供了與說(shuō)明性材料一起包裝的一種或多種劑型，所述說(shuō)明性材料說(shuō)明了所述劑型的給藥，或者所述說(shuō)明性材料包括標(biāo)記手段，例如標(biāo)簽、標(biāo)記、CD、DVD、錄音帶等等，用以說(shuō)明經(jīng)過(guò)政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的所述劑型的使用。所述劑型可包括為護(hù)理者(例如醫(yī)生或護(hù)士)提供有用的識(shí)別信息的手段，所述信息可包括藥物種類、濃度和有效期。這樣可以避免用藥錯(cuò)誤，并為護(hù)理者和患者提供正確用藥的額外保證。所述識(shí)別信息可為視覺(jué)不可見(jiàn)的形式，從而使其可以在弱光下被檢測(cè)，例如可以通過(guò)膠嚢的紋理特征、或標(biāo)識(shí)吡鈿和劑型的突起字母等形式?；蛘?，可以通過(guò)膠嚢的顏色來(lái)提供劑量信息或識(shí)別其內(nèi)容物。例如，如果一次治療期間需要^^用三種膠嚢，就可以通過(guò)例如顏色對(duì)膠嚢進(jìn)行編碼，以提示護(hù)理者某一膠囊在治療順序中的相對(duì)位置是第一個(gè)、第二個(gè)還是第三個(gè)。這樣在治療期間中，在護(hù)理者忘記了對(duì)已給藥的膠嚢進(jìn)行計(jì)數(shù)的情況下仍然能夠避免用藥錯(cuò)誤，例如過(guò)劑量或劑量不足。例如通過(guò)包裝于不透明材料中，對(duì)光敏感化合物吡鉑及其溶液進(jìn)行了避光保護(hù)。這樣，可以通過(guò)對(duì)本發(fā)明的劑型進(jìn)行使其與可見(jiàn)光的接觸減至最小的二次包裝，從而使其避光。本發(fā)明的單位劑型或由本發(fā)明方法制備的單位劑型中含有的吡鉑的實(shí)際含量可為相對(duì)于標(biāo)稱成分的約±10%范圍內(nèi)。例如，標(biāo)稱為200mg重量的單位劑型含有標(biāo)稱50mg的吡柏，對(duì)于個(gè)體樣品而言，可能測(cè)得的吡鉑含量為約45至55mg。本發(fā)明的單位劑型含有低含量和有限量的各種雜質(zhì)；例如它可能含有每種均不超過(guò)約1。yi的數(shù)種可能的殘留雜質(zhì)，所述雜質(zhì)是在吡鉑的生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，例如曱基吡啶、四氯鉑酸鉀、三氯曱基吡啶鉑酸鹽或三氯氨絡(luò)鉑酸鹽。其他可用的口服單位劑型包括2007年2月9日提交的Leigh等人的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/889,171和2007年7月16日提交的A.Chen的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/950,033中公開(kāi)的包衣片劑，上述文獻(xiàn)以援引的方式納入本文。本發(fā)明還提供了在患有癌癥的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括以足以提供有益效果的總劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間來(lái)口服給予所述哺乳動(dòng)物一劑或多劑本發(fā)明的單位劑型或由本發(fā)明方法制備的口服單位劑型。所述方法還可包括給予(優(yōu)選地口服給予)另一種非鉑類抗癌藥物，所述藥物優(yōu)選地通過(guò)口J5良給予。眾所周知，吡鉑對(duì)于已經(jīng)對(duì)"第一代"或"第二代"有機(jī)鉑抗癌藥物(例如順鉑和卡鉑)具有抗性或發(fā)展出抗性的腫瘤具有活性。例如，本發(fā)明的口服劑型或由本發(fā)明方法制備的口服劑型可用于治療患有血液性惡性肺瘤和非血液性惡性肺瘤的患者，特別是非血液性惡性腫瘤的患者，例如患有實(shí)體惡性腫瘤的患者，特別是患有對(duì)順鉑、奧沙利鉑或卡鉑具有抗性的腫瘤的患者?？梢允褂帽景l(fā)明的吡鉑口服劑型或由本發(fā)明方法制備的吡鉑口服劑型治療的實(shí)體惡性肺瘤包括但不限于肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、頭頸癌、GI/胃癌、皮膚癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、間皮瘤、前列腺癌(包括激素抵抗性前列腺癌)、宮頸癌/子宮癌、肝癌、睪丸癌、胰腺癌、直腸結(jié)腸癌、肉瘤、乳腺癌、類癌瘤、骨相關(guān)癌、非白血性白血病、淋巴癌(NHL)等等。可以一次給予患者多個(gè)本發(fā)明的口服劑型或由本發(fā)明方法制備的口服劑型，從而提供約lpg至約500mg(例如約50mg至400mg)的單次總劑量。所述總劑量可以通過(guò)合適數(shù)量的單位劑型給予，也就是說(shuō)，對(duì)于200mg劑量的吡柏，可以給予4單位劑型，每一單位劑型含有50mg的吡鈿?；蛘撸筛l繁地給予單次或多次單位劑型，例如每天一次，持續(xù)一天至幾周，例如1-10周。優(yōu)選地，對(duì)于一次給定的給藥劑量而言，可以在較短的時(shí)間間隔(例如5分鐘內(nèi))給予全部的多個(gè)單位劑型。因此，如果給定的給藥劑量包括標(biāo)稱200mg的吡鉑，并4吏用標(biāo)稱均含有50mg吡柏的劑型，那么應(yīng)基本同時(shí)給予所述患者全部四片藥片。對(duì)于總劑量水平為約0.001-400mg吡鉑的給藥而言，假定患者的平均體表面積為1.7m2,這些劑量分別等于約0.0006至235mg/m2?？梢园凑蔗t(yī)生的指示重復(fù)上述劑量；例如，按照醫(yī)生的指示，在每一治療期內(nèi)，可以給予單劑量或每日重復(fù)劑量給藥并持續(xù)一段時(shí)間(例如最長(zhǎng)達(dá)10周)，在各治療期之間有所間隔，例如所述間隔可為每周、約每?jī)芍堋⒓s每三周、約每四周、約每五周或約每六周。所述給藥優(yōu)選地使得在被治療的受試者體內(nèi)的吡鉑在21基本穩(wěn)定的治療水平上保持一段所需的時(shí)間，例如一天，至每日給藥持續(xù)幾周，例如約1-10周。本發(fā)明的治療方法還可包括在給予一個(gè)或多個(gè)含有吡鉑的單位劑型(例如本發(fā)明的單位劑型或由本發(fā)明方法制備的單位劑型)的時(shí)候，還優(yōu)選地序貫地(之前或之后)或同時(shí)地(同時(shí)或重疊地)通過(guò)口服或腸胃外途徑給予至少一種其他藥物和/或進(jìn)行抗癌治療(例如放療)。所述其他藥物可為抗癌藥物，優(yōu)選地為不含鉑的藥物，可以通過(guò)口服或靜脈內(nèi)途徑給予。例如，其他抗癌藥物可包括但不限于紫杉烷(例如紫杉醇或多烯紫杉醇)、生長(zhǎng)因子受體抑制劑(例如抗體，例如貝伐單抗或西妥昔單抗或AZD2171(Recentin))、抗代謝劑(卡培他濱、吉西他濱或含有或不含有甲酰四氫葉酸的5-FU)、PK抑制劑(例如甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate))、蒽環(huán)霉素(氨柔比星、多柔比星或脂質(zhì)體多柔比星)、長(zhǎng)春花生物堿或烷基化制劑(包括美法侖和環(huán)磷酰胺)。可用的藥物包括下列文獻(xiàn)中公開(kāi)的鈿類和非鉑類抗癌藥物(所述文獻(xiàn)均通過(guò)援引的方式納入本文)2003年9月4日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/276，503;2007年11月5日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/982，841;2007年11月6日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/935,979;2007年11月5日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/982，839;美國(guó)專利No.7，060，808和No.4,673,668;PCT國(guó)際專利申請(qǐng)>^布WO/98/45331和WO/96/40210;2007年2月9曰提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/889,171;2008年2月8日提交的，名稱為"UseofPicoplatinandBevacizumabtoTreatColorectalCancer"(代理人案號(hào)No.295.114PRV)的Martell等人的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.________;2008年2月8日提交的,名稱為"UseofPicoplatinandBevacizumabtoTreatColorectalCancer"(代理人案號(hào)No.295.115PRV)的Martell等人的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.________;2008年2月8日提交的，名稱為"PicoplatinandAmrubicintoTreatLungCancer"(代理人案號(hào)No.295.116PRV)的Karlin等人的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.________;以及2008年2月8日提交的,名稱為"CombinationChemotherapyComprisingStabilizedIntravenousPicoplatin"(代理人案號(hào)No.295.120PRV)的Martel1等人的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.________?；蛘?，所述其他藥物為不含鉑的抗癌藥物，選擇用于治療癌癥的并發(fā)癥或用于緩解所述受試者的至少一種癌癥癥狀。22優(yōu)選的抗癌藥物為可通過(guò)口服給藥實(shí)現(xiàn)有效劑量的藥物，例如下表1所列的藥物。表l.可口服給藥的藥物六曱蜜胺依西美坦對(duì)甲M酸拉帕替尼他莫昔芬阿那格雷法倔唑來(lái)那度胺替加氟/尿嘧啶阿納托唑非那雄胺來(lái)曲唑替莫唑胺(ZD1033)貝沙羅汀氟達(dá)拉濱奧沙特隆沙利度胺比卡魯胺吉非替尼多糖K托泊替康卡培他濱GMDP潑尼莫司汀托瑞米芬氯曱雙磷酸,L002Sl(吉美嘧啶/奧替拉西/替加氟)曲奧舒凡阿糖胞苷十羥基脲索布佐生曲洛司坦八烷基磷酸鹽達(dá)沙替尼伊班膦酸索拉非尼烏苯美司度他雄胺依達(dá)比星舒尼替尼長(zhǎng)春瑞濱埃羅替尼伊馬替尼他米巴羅汀伏立諾他優(yōu)選的藥物為下列藥物的口服制劑六甲蜜胺(烷基化試劑)(Hexalen)、卡培他濱(抗代謝劑)(Xeoda)、達(dá)沙替尼(TK抑制劑)(Spryce⑧)、埃羅替尼(EGF受體拮抗劑)(Tarceva)、吉非替尼(EGF抑制劑)(Iressa⑧)，、伊馬替尼(TK抑制劑)(Gleevec)、對(duì)甲M酸拉帕替尼(Tycerb⑧)(EGFR抑制劑、Her2抑制劑)、來(lái)那度胺(TNF拮抗劑)(Revlimid)、舒尼替尼(TK抑制劑)(Sutent⑧)、S-l(抗代謝劑)，索拉非尼(血管新生抑制劑)、替加氟/尿嘧啶(抗代謝劑)(UFT)、替莫唑胺(烷基化試劑)(Temodar⑧)、沙利度胺(Thalomid)(血管新生抑制劑)、托泊替康(Hycamptin)、長(zhǎng)春瑞濱(Navelbine)和伏立諾他(HDI)(Zolinza)。本發(fā)明還提供了一種藥盒，所述藥盒包括含有分離包裝的足夠數(shù)量的本發(fā)明的膠嚢單位劑型或由本發(fā)明方法制備的膠嚢單位劑型的包裝，以供應(yīng)一段時(shí)間的治療。藥盒還可包括說(shuō)明性材料，例如指導(dǎo)給藥劑量或給藥頻率的說(shuō)明書(shū)。例如，藥盒可包括足以進(jìn)行很長(zhǎng)時(shí)間(例如一周或幾周)的每日給藥劑量，或者當(dāng)所述劑量的重復(fù)頻率較低時(shí)，所述藥盒可包括用于單次給藥的多個(gè)單位劑型，例如日劑量。多個(gè)單位劑型可被分離但波此接近地包裝，例如包裝于泡狀包裝物中。所述藥盒還可包括分離包裝的、多個(gè)單位劑型的不含柏的抗癌藥物，優(yōu)選地為口服單位劑型。實(shí)施例1.口服生物利用度研究招募的人群為患有晚期非血液性惡性腫瘤、沒(méi)有有效的標(biāo)準(zhǔn)療法并且適用于使用單劑量的吡鉑進(jìn)行治療的患者。所述受試者可能先前接受過(guò)含鉑的藥物治療并被認(rèn)為是"鉑類藥物抵抗性"的(例如經(jīng)常接受基于鉑類藥物化療的患有肺癌、頭頸癌、卵巢癌或其他惡性腫瘤的受試者)或者可能在之前沒(méi)有接受過(guò)基于鉑類藥物化療(例如患有肉瘤、乳腺癌、類癌瘤等的受試者)。試驗(yàn)沒(méi)計(jì)為隨機(jī)、雙交叉、開(kāi)放標(biāo)記研究，其中通過(guò)IV或PO給予單劑量的吡鉑(循環(huán)1),然后在4周后再通過(guò)循環(huán)1中未使用的途徑再次給予單劑量的吡鉑(循環(huán)2)。所述IV劑量為120mg/m2，給藥持續(xù)1小時(shí)。這一劑量是從重度預(yù)處理的受試者的最大耐受劑量外推而得，似乎是被研究患者A^的特征性劑量。在不存在劑量限制毒性的條件下連續(xù)研究各口服劑量水平(每一劑量水平6個(gè)受試者)每一受試者總劑量為200mg、300mg或400mg。假定平均BSA為1.7m2,上述劑量分別等價(jià)于119、164和235mg/m2的近似平均劑量。假定所述口服制劑的相對(duì)生物利用度為50%,上述口服劑量應(yīng)等價(jià)于60、90和120mg/m'的靜脈內(nèi)注射劑量；或者，如果所述生物利用度為44%，則上述口服劑量應(yīng)等價(jià)于52、72和103mg/m'的靜脈內(nèi)注射劑量。在每次給予試驗(yàn)藥物后的特定時(shí)間點(diǎn)，取血樣和尿樣，分析血漿中(結(jié)合的鉑)和血漿超濾樣本(未結(jié)合的鉑)中的總鉑濃度。使用綠色的帶密封白色不透明的膠嚢。從瓶中取出預(yù)定劑量的合適數(shù)目的膠嚢并置于藥物袋(或其他容器)中，這樣〗吏得受試者在不接觸膠嚢的情況下能夠容易地將膠嚢滑入口中。優(yōu)選地，在將膠嚢交給受試者攝入的過(guò)程中避光。含有50mg吡鉑的膠嚢的組成示于下表2。表2.50mg吡鉑明膠膠嚢的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>患者使用240mL(8盎司)水(在服藥前4小時(shí)中僅消耗了純液體和進(jìn)行了止吐治療)在5分鐘之內(nèi)吞服全部預(yù)定劑量的吡鉑膠嚢。預(yù)先給予的止吐藥物包括地塞米松8-12mg(或等價(jià)的皮質(zhì)類固醇)和5-HT3受體拮抗劑，在PO或IV給予止吐藥物后立即給予試驗(yàn)藥物。在需要的情況下，還在治療后的幾天內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行止吐治療，例如口服勞拉西泮、丙氯拉溱或臨床上顯示相同效果的藥物。在循環(huán)1和循環(huán)2中，每一受試者必須接受相同的止吐治療(藥物、劑量和途徑均相同)。結(jié)果根據(jù)血漿鈿濃度的AUC測(cè)量結(jié)果，口服給予的劑量為119mg/n^和164mg/n^的吡鉑的生物利用度分別為39±15%和28±16%(P=NS)，根據(jù)血漿超濾樣本鉑濃度的AUC測(cè)量結(jié)果，口服給予的劑量為119mg/m2和164mg/m2的吡鉑的生物利用度分別為44%±4%和27%±10%。=0.015)。在上述劑量中存在藥物接觸飽和曲線。對(duì)于口服給藥，結(jié)合的和未結(jié)合的鉑濃度均在給藥后3-5小時(shí)達(dá)到峰值，對(duì)于IV給藥，結(jié)合的和未結(jié)合的鉑濃度均在給藥后1小時(shí)達(dá)到峰值(與輸注的結(jié)束相同步)。血漿超濾樣本(PUF)中的循環(huán)血漿半衰期與靜脈內(nèi)輸注所測(cè)得的相近，為55至77小時(shí)之間。在通過(guò)任一途徑給予吡賴4周后，僅能檢測(cè)到背景水平的循環(huán)鈿濃度，這表明在兩次給藥循環(huán)之間沒(méi)有藥物的累積。在通過(guò)IV和口服途徑給予吡鉑后，觀察到的血漿中鉑的最終半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，其平均值分別為125±10小時(shí)和134±20小時(shí)(P=NS)。循環(huán)1和循環(huán)2給藥的藥物動(dòng)力學(xué)之間沒(méi)有差異。所有劑量的耐受良好，口服給藥后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用。在口服給藥后沒(méi)有骨髓抑制的跡象。實(shí)施例2.預(yù)計(jì)的間斷給藥方案基于口服給藥后測(cè)得的鉤接觸水平，可以使用幾種給藥方案，包括間斷給藥。例如，可以口服給予吡鉑，每日一次，持續(xù)8周，使劑量接近和/或達(dá)到MTD。在給藥結(jié)束后2周，對(duì)于沒(méi)有出現(xiàn)肺瘤發(fā)展或沒(méi)有臨床限制性的明顯毒性跡象的患者，可以重復(fù)進(jìn)行下一個(gè)相同吡鉑劑量的8周循環(huán)。參與研究的患者人群應(yīng)與上述實(shí)施例1中研究的A^相近，即患有晚期非血液性惡性腫瘤、沒(méi)有有效的標(biāo)準(zhǔn)療法并且適用于^f吏用單劑量的吡鉑進(jìn)行治療的患者?；颊叩膶?shí)例可包括患有復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、胰腺癌、宮頸癌、前列腺癌或卵巢癌的患者，并且他們不適于或未選擇用目前市售的化療藥物進(jìn)行治療。應(yīng)在一系列試驗(yàn)中逐步加大口服吡柏的每日劑量，以達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。對(duì)于臨床上認(rèn)為適于進(jìn)行鉑類藥物化療和卡培他濱聯(lián)合治療的任何惡性腫瘤患者而言，可以在每日口服給予吡鉑進(jìn)行治療時(shí)再使用另一種非鉑類抗癌藥物(例如卡培他濱)進(jìn)行聯(lián)合治療，所述惡性腫瘤例如非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、胰腺癌、宮頸癌、肛門(mén)或直腸癌。所用的另一種藥物(例如卡培他濱)的劑量可根據(jù)針對(duì)相關(guān)癌癥的單一藥物(例如使用卡培他濱治療結(jié)腸直腸癌或乳腺癌)和低劑量組合臨床試驗(yàn)的相關(guān)的和適時(shí)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。此外，在研究開(kāi)始時(shí)，還應(yīng)根據(jù)相關(guān)的和適時(shí)的數(shù)據(jù)確定給藥頻率(即每日給藥持續(xù)7天，然后中斷7天的療法；或者每日給藥持續(xù)14天，然后中斷7天的療法)。應(yīng)重復(fù)所述聯(lián)合化療直至觀察到腫瘤發(fā)展或不可接受的毒性。初始的吡鉑每日劑量應(yīng)為實(shí)施例1中測(cè)定的MTD的50%，然后在一系列試驗(yàn)中逐漸加大，以確立與另一種藥物(例如卡培他濱)的初始劑量和給藥方案相結(jié)合的每日口服給予吡鉑的MTD。根據(jù)觀察到的不良事件和在所研究的另一種藥物的初始劑量和給藥方案的條件下的吡鉑的MTD，接下來(lái)的劑量試驗(yàn)可嘗試測(cè)定在不同劑量的另一藥物的條件下(比所研究的初始劑量高或低)和/或兩種藥物的給藥/停藥的不同方案條件下吡26柏的MTD。還可以每日一次給予吡鉑，持續(xù)5-7周，并與放療相結(jié)合，放療劑量例如180-200cGy,每周5天，以在5-7周的療程中達(dá)到約4500-6500cGy的總放療劑量。這種療法可對(duì)臨床上認(rèn)為適于進(jìn)行鉑類藥物化療和放療聯(lián)合治療的任何惡性腫瘤患者進(jìn)行。所述患者包括例如臨床表現(xiàn)良好但具有局部復(fù)發(fā)征兆的小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、胰腺癌、宮頸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或卵巢癌患者。初始的吡鉑每日劑量應(yīng)為實(shí)施例1中測(cè)定的MTD的50%,然后在一系列試驗(yàn)中逐漸加大，以確立放療過(guò)程中的每日口服給予吡鈿的MTD。吡鉑可通過(guò)本發(fā)明的膠嚢給予，或通過(guò)包衣片劑或丸劑給予，或通過(guò)攝入液體制劑給予。第三種間斷給藥方案可包括每日給予最高為約350-450mg劑量的吡鉑，連續(xù)給藥3天，然后停藥恢復(fù)約7天。這種給藥方案可用于迅速達(dá)到吡鉑的最佳治療水平，例如通過(guò)飽和而接近或達(dá)到血液循環(huán)中吡鉑的最大水平，由此積極有效地攻擊癌細(xì)胞。鑒于免疫抑制副作用，停藥恢復(fù)期可有助于免疫系統(tǒng)恢復(fù)，并使得在下一次給藥循環(huán)之前能夠?qū)⑦零K>^循環(huán)系統(tǒng)中基本清除，例如清除約90-100%。另一種不同的間斷給藥方案可能適用于能夠耐受更長(zhǎng)時(shí)間吡鉑接觸的患者。這種療法的一個(gè)實(shí)例可包括每日口服給予約1叫至IOmg劑量范圍的p比鉑，最長(zhǎng)持續(xù)約4周(28天)，然后停藥恢復(fù)1-3周(例如約14天)，以有助于免疫系統(tǒng)從吡鉑引起的抑制作用中恢復(fù)。根據(jù)患者的疾病狀態(tài)可以使用幾個(gè)給藥循環(huán)。這種給藥方案的目的是保持血液循環(huán)中吡鉑的穩(wěn)定水平，從而保持對(duì)癌細(xì)胞持續(xù)的接觸和作用。上述所有公開(kāi)出版物、專利以及專利申請(qǐng)均通過(guò)援引的方式納入本文。雖然在說(shuō)明書(shū)上文中參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，并且出于說(shuō)明的目的列出了許多技術(shù)細(xì)節(jié)，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不背離本發(fā)明的基本原則的前提下，本發(fā)明還有其他的實(shí)施方案，并且本文所述的某些技術(shù)細(xì)節(jié)也可以有較大的變化。權(quán)利要求1.一種適用于吡鉑的口服給藥的吡鉑單位劑型，包括基本上為水溶性的膠囊外殼，所述膠囊外殼中包封著含有基本上干燥的粉末的制劑，所述基本上干燥的粉末含有約10至60wt％的微粒狀吡鉑，基本上為水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多為約5wt％的潤(rùn)滑劑。2.權(quán)利要求1的單位劑型，其中所述微粒狀吡鉑的平均粒徑小于約10微米。3.權(quán)利要求2的單位劑型，其中約9(W的所述孩M立狀吡賴的粒徑小于約54.權(quán)利要求l、2或3的單位劑型，其中所述孩M立狀吡鉑為微粉化的、微晶的、凍干的或上述的組合。5.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所述微粒狀吡鉑*于所述制劑的粉末的基本每一個(gè)顆粒中。6.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所述制劑不含有氧化劑、金屬氧化物或者包括卣素、=N(H)、-NH2或-SH基團(tuán)的化合物。7.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所述碳水化合物包括單糖、二糖、糖醇、纖維素、改性纖維素或上述物質(zhì)的混合物。8.權(quán)利要求7的單位劑型，其中所述碳水化合物包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素或上述物質(zhì)的混合物。9.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所皿嚢外殼包括硬明膠、明膠/PEG或羥丙曱基纖維素。10.權(quán)利要求9的單位劑型，其中所述膠嚢外殼為一種兩部分的外殼，還包括覆蓋兩部分之間的接口的膠嚢帶。11.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所皿嚢外殼J^上為光弱化性的。12.權(quán)利要求ll的單位劑型，其中所皿嚢外殼為不透明的。13.權(quán)利要求12的單位劑型，其中所皿嚢外殼包括有效量的不透光劑，或者所皿嚢外殼的外面涂覆有有效量的不透光劑。14.權(quán)利要求13的單位劑型，其中所述不透光劑為T(mén)i02。15.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所述潤(rùn)滑劑包括脂肪酸的堿土金屬鹽。16.權(quán)利要求15的單位劑型，其中所述脂肪酸的堿土金屬鹽為柳旨酸鎂。17.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所述制劑還包括約5-10wtW的^t劑。18.權(quán)利要求17的單位劑型，其中所述*劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。19.權(quán)利要求17的單位劑型，其中所述*劑包括聚乙烯吡咯烷酮。20.權(quán)利要求7的單位劑型，其中所述改性纖維素包括纖維素醚。21.權(quán)利要求20的單位劑型，其中所述纖維素醚為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素，或者上述物質(zhì)的組合。22.權(quán)利要求1或2的單位劑型，其中所述碳7JC化合物占所述制劑的約40-80wt%。23.權(quán)利要求7的單位劑型，其中所述改性纖維素為微晶纖維素。24.權(quán)利要求4的單位劑型，其中所述p比鉑微粒經(jīng)過(guò)噴射研磨而被微粉化。25.權(quán)利要求9的單位劑型，包括一個(gè)基本上不透明的、有帶的膠嚢外殼，所皿嚢外殼包封著所述制劑，所述制劑含有約50至200mg的吡賴微粒，還含有乳糖、孩i晶纖維素、柳旨酸鎂，還^^有交^^羧甲基纖維素鈉和/或聚維酮。26.—種制備適用于吡鉑的口力M^藥的吡柏包封單位劑型的方法，所述方法包括制備一種包括基本上干燥的粉末的制劑，所述基本上干燥的粉末含有約10-60w"的吡鉑微粒，基本上為水溶性、可M于水或吸水性的碳7jc化合物以及有效量的最多為約5wt。/。的潤(rùn)滑劑；以及將所述制劑包封于基本上為水溶性的膠嚢外殼中。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述微粒狀吡鉑的平均粒徑小于約IO微米。28.權(quán)利要求27的方法，其中約90%的所述微粒狀吡鉑的粒徑小于約5微米。29.權(quán)利要求26的方法，其中所述p比鉑^:為樣ilH匕的、微晶的、凍干的或上述的組合。30.權(quán)利要求26或27的方法，其中所述微粒狀處柏*于所述制劑的粉末的差^^每一個(gè)顆粒中。31.權(quán)利要求26或27的方法，其中所述碳水化合物包括單糖、二糖、糖醇、纖維素、改性纖維素或上述物質(zhì)的混合物。32.權(quán)利要求26或27的方法，其中所述碳水化合物包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素或上述物質(zhì)的混合物。33.權(quán)利要求26或27的方法，其中所述潤(rùn)滑劑包括脂肪酸的堿土金屬鹽。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述脂肪酸的堿土金屬鹽為柳旨酸鎂。35.權(quán)利要求29的方法，其中所述微粉化的吡鉑孩M立是通過(guò)噴射研磨生成。36.權(quán)利要求26或27任一項(xiàng)的方法，其中所皿嚢外殼為一種兩部分的外殼，還包括M兩部分之間的接口的膠嚢帶。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述膠嚢外殼包括羥丙甲基纖維素。38.權(quán)利要求36的方法，其中所i^嚢外殼為硬明皿嚢。39.權(quán)利要求36的方法，其中所逸歐嚢外殼為光弱化性的。40.權(quán)利要求39的方法，其中所皿嚢外殼含有或涂覆有有效量的不透光劑。41.權(quán)利要求40的方法，其中所逸皎嚢外殼含有或涂覆有有效不透光量的Ti02。42.權(quán)利要求26或27任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑還包括約5-10wt。/。的棘劑。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述*劑包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。44.權(quán)利要求42的方法，其中所述^t劑包括聚乙烯吡咯烷酮。45.權(quán)利要求26或27的方法，其中所述吡鉑^上為無(wú)水形式。46.權(quán)利要求31的方法，其中所述碳水化合物包括纖維素醚。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述纖維素醚包括曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙曱基纖維素，或者上述物質(zhì)的混合物。48.權(quán)利要求26或27的方法，其中所述碳7jc化合物占所述組合物的約40-80wt%。49.權(quán)利要求31的方法，其中所述改性纖維素包括微晶纖維素。50.由權(quán)利要求26或27的方法制備的吡輛的單位劑型。51.權(quán)利要求50的單位劑型，包括約0.001-400mg的^L^立狀吡鈿。52.—種治療患有癌癥的人類的癌癥的方法，包括以足以提供有益效果的給藥總劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間來(lái)口月l給予至少一劑權(quán)利要求1的單位劑型。53.—種治療癌癥的方法，包括(a)對(duì)患有癌癥的人類每日連續(xù)口月M^予至少一劑含有吡鉑的單位劑型，從而使所i!A類的循環(huán)系統(tǒng)中的吡鉑達(dá)到最佳治療水平；以及(b)中斷所述給藥一段時(shí)間，所述時(shí)間使得所述哺乳動(dòng)物能有效地將吡鉑從其循環(huán)系統(tǒng)中基本清除。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述p比鉑在約3-5天內(nèi)iiJ"最佳治療水平。55.權(quán)利要求53的方法，其中所述最佳治療水平為吡鉑在循環(huán)系統(tǒng)中的飽和水平。56.—種治療癌癥的方法，包括(a)對(duì)患有癌癥的人類每日連續(xù)口服給予所述至少一劑含有吡鉑的單位劑型，從而使所iiA類的循環(huán)系統(tǒng)中的吡柏達(dá)到均一的亞最大水平；以及(b)中斷所述給藥一段時(shí)間，所述時(shí)間使得所i^A類能有效地將吡鉑從其循環(huán)系統(tǒng)中基本清除。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述每日給藥至少進(jìn)行一次，持續(xù)約3-5周。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述給藥持續(xù)進(jìn)行約5-7周。59.權(quán)利要求57的方法，其中所述給藥持續(xù)進(jìn)行最長(zhǎng)約l-2年。60.權(quán)利要求59的方法，其中在步驟(b)中，所述時(shí)間段不超過(guò)約2-3周。61.權(quán)利要求56的方法，其中所*藥為最大耐受劑量的10%或更低。62.權(quán)利要求53或56的方法，其中所述單位劑型中的約10-50%的吡鉑在口月MtA^可被所^類利用。63.權(quán)利要求53或56的方法，還包括重復(fù)進(jìn)行步驟(a)和(b)多次。64.權(quán)利要求53或56的方法，還包括與吡鉑同時(shí)口服給予或序貫口服給予所iiA類至少一種非鉑類抗癌藥物。65.—種藥盒，所述藥盒包括含有足夠數(shù)量的分離包裝的權(quán)利要求1的單位劑型的包裝，以供應(yīng)對(duì)患有癌癥的哺乳動(dòng)物進(jìn)行一段時(shí)間的治療。66.權(quán)利要求65的藥盒，還包括指導(dǎo)給藥劑量和/或給藥頻率的說(shuō)明性材料。67.權(quán)利要求66的藥盒，還包括分離包裝的多個(gè)非鉑類抗癌藥物的口月良單位劑型。全文摘要本發(fā)明提供了一種適用于吡鉑的口服給藥的吡鉑包封單位劑型，所述劑型包括基本干燥的粉末，其中含有約20-55wt％的生理形式的吡鉑微粒，其中吡鉑的平均粒徑小于約10微米。所述吡鉑顆粒分散于制劑粉末中，所述制劑粉末包括基本上為水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多為約5wt％的潤(rùn)滑劑。文檔編號(hào)A61K33/24GK101663040SQ200880011347公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日發(fā)明者A·J·利,A·菲利普斯,C·A·普羅西夏伊,H·B·布賴特斯申請(qǐng)人:帕納德制藥公司