專(zhuān)利名稱(chēng)：二肽基肽酶抑制劑的每周給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給予用于抑制二肽基肽酶IV的化合物和藥物組合物的方法以及基于
這種給藥的治療方法。
背景技術(shù)：
(相關(guān)領(lǐng)域描述) 二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC. 3.4. 14.5)是一種II型膜蛋白，在文獻(xiàn)中以多 種名稱(chēng)提及，包括DPP4、 DP4、 DAP-IV、 FAPI3 、腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白 (ADAbp) 、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸 (postproline) 二肽基氨基肽酶IV、淋巴細(xì)胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘 氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶^-脯氨酰二肽基氨基肽酶、p印X、白細(xì)胞抗 原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽 基-氨基肽酶IV、DPP IV/CD26、氨基?；?脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細(xì)胞觸發(fā)分子Tp103、 X-PDAP。 二肽基肽酶IV在本文中稱(chēng)為"DPP-IV"。 DPP-IV是一種非經(jīng)典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端) 除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已報(bào)道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依賴(lài) 性緩慢釋放。 DPP-IV在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤(pán))的上皮與內(nèi)皮細(xì)胞上被組成型表 達(dá)，也見(jiàn)于體液中。DPP-IV也在循環(huán)的T-淋巴細(xì)胞上被表達(dá)，已經(jīng)顯示與細(xì)胞_表面抗原 CD-26是同義的。 DPP-IV負(fù)責(zé)體內(nèi)某些內(nèi)源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)的代謝性裂解，并且 已經(jīng)證明有體外對(duì)抗多種其他肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白分解活性。
GLP-1 (7-36)是一種29個(gè)氨基酸的肽，由前胰高血糖素在小腸中的翻譯后加工衍 生而來(lái)。GLP-1 (7-36)具有多種體內(nèi)作用，包括剌激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進(jìn)飽 滿(mǎn)感和延緩胃排空?；谒纳韺W(xué)特性，認(rèn)為GLP-l(7-36)的作用有益于預(yù)防和治療II 型糖尿病，并可能有益于預(yù)防和治療肥胖。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GLP-l(7-36)在糖尿病患者中的 外源性給藥(連續(xù)輸注)對(duì)這種患者人群是有效的。令人遺憾的是，GLP-l(7-36)體內(nèi)迅 速降解，并已經(jīng)顯示具有很短的體內(nèi)半衰期(t1/2 = 1.5分鐘)。 基于遺傳培育DPP-IV剔除小鼠的研究和選擇性DPP-IV抑制劑的體內(nèi)/體外研 究，已經(jīng)顯示DPP-IV是體內(nèi)GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)被DPP-IV高效降解 為GLP-1 (9-36)，后者被推測(cè)充當(dāng)GLP-1 (7-36)的生理拮抗劑。因此認(rèn)為體內(nèi)抑制DPP-IV 可用于增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-l(7-36)水平和減弱其拮抗劑GLP-l(9-36)的生成。因而，認(rèn)為 DPP-IV抑制劑是可用于預(yù)防由DPP-IV介導(dǎo)的病癥、延遲其進(jìn)展和/或治療由DPP-IV介導(dǎo) 的病癥的藥物，尤其是糖尿病，更具體而言是2型糖尿病、糖尿病性血脂異常、葡萄糖耐量 降低(IGT)的病癥、空腹血糖減低(IFG)的病癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
—些化合物已顯示抑制DPP-IV。盡管如此，仍需要新型DPP-IV抑制劑，以及給予 這類(lèi)抑制劑用于治療疾病的方法。

發(fā)明內(nèi)容
(發(fā)明概述) 本發(fā)明提供一種方法，其包括對(duì)患者施用周劑量為1毫克/周至500毫克/周的 化合物I，任選12. 5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/ 周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/ 周的化合物I ，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I 。在一個(gè)變化方案中，施用 周劑量3. 125mg、12. 5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、 400mg或500mg的化合物I，任選施用周劑量100mg、 125mg、 150mg、 175mg、200mg、250mg或 400mg的化合物I。 還提供一種方法，其包括對(duì)患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，任選至少 275mg的化合物I，任選至少300mg的化合物I，任選至少350mg的化合物I，并且任選至少 400mg的化合物I。在一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。在 另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。在再另一個(gè)變化方案 中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的 化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合 物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中，對(duì)患者施用周劑量275mg、 300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。 在再另一個(gè)變化方案中，每周進(jìn)行1次給藥，并且可任選以單劑量每周進(jìn)行1次給 藥。任選地，每周1次給藥進(jìn)行至少1個(gè)月的期間，任選進(jìn)行至少2個(gè)月的期間，并任選進(jìn) 行至少3個(gè)月的期間。在一個(gè)變化方案中，在早上進(jìn)行給藥，并且任選在早上在患者當(dāng)天首 餐之前進(jìn)行給藥。 給藥可通過(guò)廣泛多種給藥途徑進(jìn)行，所述給藥途徑包括但不限于選自以下的途 徑經(jīng)口、胃腸外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、 經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。在一個(gè)特定的 變化方案中，經(jīng)口進(jìn)行給藥。 本發(fā)明還提供一種與一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合 物聯(lián)合施用化合物I的方法。在一個(gè)變化方案中，進(jìn)行這種聯(lián)合治療方法，其中周劑量是1 毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12. 5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選 20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選 50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物 I。在一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用周劑量3. 125mg、12. 5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、 125mg、 150mg、 175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I，聯(lián)合施用一種或多種除化合 物I以外的抗糖尿病化合物。 在另一個(gè)變化方案中，進(jìn)行這種聯(lián)合治療方法，其中對(duì)患者施用大于250mg的周 劑量的化合物I，任選至少275mg的化合物I，任選至少300mg的化合物I，任選至少350mg
5的化合物I，以及任選至少400mg的化合物I。在再另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合 物I的周劑量不大于500mg。在另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于 400mg。在再另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一 個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個(gè)變化 方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中， 對(duì)患者施用周劑量275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I，聯(lián)合施用一種或多種除 化合物I以外的抗糖尿病化合物。 關(guān)于以上各實(shí)施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或以其藥學(xué)上可接受的 鹽形式施用。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的HC1鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯 甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式施用。 本發(fā)明還提供藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了被制成單劑量形式的藥物 組合物，其中這種單劑量形式包含1毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12. 5毫克/ 周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/ 周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100 毫克/周至400毫克/周的化合物I。在特定的變化方案中，此藥物組合物包含3. 125mg、 12. 5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg 的化合物I。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了被制成單劑量形式的藥物組合物，其中這種單劑量 形式包含大于250mg的化合物I，任選至少275mg的化合物I，任選至少300mg的化合物I， 任選至少350mg的化合物I ，以及任選至少400mg的化合物I 。在一個(gè)變化方案中，此藥物組 合物包含不大于500mg的化合物I。在另一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含不大于400mg 的化合物I。在再另一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含不大于350mg的化合物I。在再另 一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I 。在另一個(gè)變化 方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它變化方案中，此 藥物組合物包含275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種在單劑量形式中包含化合物I和一種或多種除 化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物的藥物組合物。在一個(gè)變化方案中，化合物 I以以下劑量的量存在于單劑量形式中，1毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12. 5 毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20 毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且 任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在特定的變化方案中，此藥物組合物包含 3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg 或500mg的化合物I。 在另一個(gè)變化方案中，化合物I以以下劑量的量存在于單劑量形式中，大于250mg 的化合物I，任選至少275mg的化合物I，任選至少300mg的化合物I，任選至少350mg的化 合物I，以及任選至少400mg的化合物I。在另一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含不大于 500mg的化合物I。在另一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含不大于400mg的化合物I。在 再另一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一個(gè)變化方案 中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于5Q0mg的化合物I。在另一個(gè)變化方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I 。在其它變化方案中，此藥物組合物包 含275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。 對(duì)于以上關(guān)于藥物組合物的各實(shí)施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或以 其藥學(xué)上可接受的鹽形式存在于藥物組合物中。在特定的變化方案中，化合物I以化合物 I的HC1鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽存在。
同樣，對(duì)于以上關(guān)于藥物組合物的各實(shí)施方案及其變化方案，此藥物組合物可以 任選是適于口服給藥的單劑量形式，任選是適于口服給藥的固體制劑，并且任選是適于口 服給藥的片劑或膠囊。另外，對(duì)于以上關(guān)于藥物組合物的各實(shí)施方案及其變化方案，此藥物 組合物可以任選是適于胃腸外(表皮下、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi))給藥的單劑量形式，任選是 適于胃腸外給藥的溶液制劑，并且任選是適于胃腸外給藥的混懸液制劑。藥物制劑也可以 是適于口服的延長(zhǎng)釋放制劑。 同樣，對(duì)于以上關(guān)于藥物組合物的各實(shí)施方案及其變化方案，此藥物組合物可用 于預(yù)防或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥，如糖尿病，且更具體而言是2型糖尿?。惶悄虿⌒匝?異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖； 糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎臟疾??；高脂血癥， 包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動(dòng)脈硬化；高血壓；心 肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。 化合物I與一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物的組合提 供優(yōu)異的效果，如1)增強(qiáng)化合物I和/或抗糖尿病或腸降血糖素化合物的療效；2)減少化 合物I和/或抗糖尿病或腸降血糖素化合物的副作用；以及3)降低化合物I和/或抗糖尿 病或腸降血糖素化合物的劑量。因此，本發(fā)明包含與一種或多種其它抗糖尿病或腸降血糖 素化合物聯(lián)合施用化合物I的方法以及包含化合物I與一種或多種其它抗糖尿病或腸降血 糖素化合物的藥物組合物。應(yīng)當(dāng)注意，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谔囟ǖ目固悄虿『湍c降血糖素化 合物的多個(gè)不同劑量范圍。打算將本發(fā)明的范圍包括覆蓋化合物I的任何公開(kāi)范圍與其它 抗糖尿病或腸降血糖素化合物的任何本文所述劑量范圍的組合的藥物組合。
對(duì)于以上關(guān)于包含一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物 的方法和藥物組合物的各實(shí)施方案及其變化方案，此一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化 合物可選自許多已知的抗糖尿病和腸降血糖素化合物中的任何一種。在一個(gè)變化方案中， 與化合物I聯(lián)用的此一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物可任選選自胰島素信號(hào)途 徑調(diào)節(jié)劑，影響失調(diào)性肝葡萄糖生成的化合物，胰島素增敏劑和胰島素分泌增強(qiáng)劑。
與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物還可任選選自蛋白 質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺_果糖_6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖_6-磷酸酶 抑制劑、果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸 烯醇丙酮酸羧基激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、a -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑 制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、 GSK-3抑制齊U、PPAR調(diào)節(jié)齊U、二甲雙胍、胰島素、a2_腎上腺素能拮抗劑、脫乙酰基酶(例如， 白藜戸醇(reservatrol)、 sirtuin激動(dòng)劑、多酚類(lèi))和鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(SGLT2)抑制 劑。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物還可任選選自GSK-3抑制劑、類(lèi)視黃醇X受體激動(dòng)劑、P-3AR激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類(lèi)、 非_格列酮類(lèi)PPAR Y激動(dòng)劑、雙重PPAR Y /PPAR a激動(dòng)劑、抗糖尿病的含釩化合物，以及雙 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物還可以任選是選自 以下的噻唑烷二酮(S) - ((3， 4- 二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻 唑烷_(kāi)2， 4- 二酮，5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲 基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，
4- 二酮，5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]節(jié)基}-噻唑烷-2， 4- 二酮，5- (2-萘基磺酰基)-噻唑 烷-2，4-二酮，二 {4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷，5-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]-節(jié)基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-苯基-1-環(huán) 丙烷羰基氨基)_芐基]_噻唑烷_(kāi)2， 4- 二酮，5- {[4- (2- (2， 3- 二氫吲哚_1_基)乙氧基) 苯基甲基)-噻唑烷-2， 4- 二酮，5-[3- (4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑 烷-2， 4- 二酮，5- [3- (4-氯苯基])-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2， 4- 二 酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
5- {[4- (2- (5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2， 4- 二酮，5- {[4- ((3， 4- 二氫-6-羥基-2， 5， 7， 8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻 唑烷-2，4-二酮，5-[6-(2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-([2-(2-萘 基)-苯并噁唑-5-基]_甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲 基)-2_甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)變化方案中，與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙 胍。在一個(gè)特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含其一種或多種藥學(xué)上可接受的 鹽。在另一個(gè)特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含二甲雙胍HC1鹽。在再另一 個(gè)特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量125 2550mg施用。在再另一個(gè)變 化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量250 2550mg施用。在其它變化方案中，在此 組合中的二甲雙胍以立即釋放或延長(zhǎng)釋放制劑施用。 在另一個(gè)變化方案中，與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或 多種磺酰脲衍生物。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自格列派特、格列本 脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、 格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括其任何藥學(xué)上可接 受的鹽。在一個(gè)變化方案中，與化合物I聯(lián)合施用的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列 美脲。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自腸降血糖素激素或 其模擬物，P _細(xì)胞咪唑受體拮抗劑，以及短效胰島素促分泌劑。 在另一個(gè)變化方案中，與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種GLP-1激 動(dòng)劑，包括例如艾塞那肽。
與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種GLP-2激動(dòng)劑，包括例如，人重組GLP-2。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)變化方案中，與化合物I聯(lián)合施用的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種a -葡萄糖苷酶抑制劑。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)變化方案中，與化合物I聯(lián)合施用的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一個(gè)變化方案中，在此組合中的伏格列波糖以日劑量O. 1 lmg施用。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是羅格列酮，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)變化方案中，在此組合中的羅格列酮包含羅格列酮馬來(lái)酸鹽。
與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是匹格列酮，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮包含匹格列酮HC1鹽。在另一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量7. 5 60mg施用。在再另一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量15 45mg施用。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選包含二甲雙胍和匹格列酮。在一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮包含其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮包含匹格列酮HC1鹽。在再另一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量7. 5 60mg施用。在再另 一個(gè)變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量15 45mg施用。在上述各變化方案的另一個(gè)變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含二甲雙胍HC1鹽。在另一個(gè)特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量125 2550mg施用。在再另一個(gè)變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量250 2550mg施用。 化合物I和包含化合物I的藥物組合物可用于治療多種疾病。在一個(gè)變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療患者的I型或II型糖尿病疾病狀態(tài)。在另一個(gè)變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療前驅(qū)糖尿病患者。在再另一個(gè)變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療炎性腸病、克羅恩病、化學(xué)治療誘發(fā)的腸炎、口腔粘膜炎或短腸綜合征。在再另一個(gè)變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以增強(qiáng)骨髓移植后移植物植入的效能。在另一個(gè)變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療患有DPP-IV介導(dǎo)的病癥的患者，所述病癥如糖尿病，并且更具體而言是2型糖尿病；糖尿病性血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖；糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎臟疾??；高脂血癥，包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動(dòng)脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、
腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。 另外，化合物I和包含化合物I的藥物組合物可用于預(yù)防或治療由DPP-IV介導(dǎo)的諸如以下的病癥糖尿病，并且更具體而言是2型糖尿?。惶悄虿⌒匝惓?；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖；糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎臟疾?。桓咧Y，包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動(dòng)脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。 本發(fā)明還提供了包含多劑量根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的藥盒(Kit)。在一個(gè)變化方案中，此藥盒進(jìn)一步包含說(shuō)明書(shū)，其包含一種或多種形式的選自以下的信息表明給予藥物組合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予藥物組合物的說(shuō)明。 本發(fā)明還提供了包含多劑量根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造品(article ofma皿facture)。在一個(gè)變化方案中，此制造品進(jìn)一步包含包裝材料，如容納多劑量藥物組合物的容器和/或顯示一種或多種下述信息的標(biāo)簽給予化合物所針對(duì)的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說(shuō)明。 因此，本發(fā)明涉及[1] 一種方法，其包括對(duì)患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中該周劑量每周施用一次，[2]上述[1]的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量為至少275mg， [3]上述[1]的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量為至少300mg，[4]上述[1]的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量為至少350mg， [5]上述[1]的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量為至少400mg， [6]上述[1]-[5]任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg， [7]上述[1]-[4]任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg， [8]上述[1]-[3]任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg， [9]上述[1]的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg， [10]上述[1]的方法，其中對(duì)患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg， [11]上述[I]-[IO]任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以游離堿形式施用，[12]上述[I]-[IO]任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式施用，[13]上述[I]-[IO]任一項(xiàng)的方法，其中化合物I以琥珀酸鹽形式施用，[14] 一種制成為單劑量形式的藥物組合物，其包含大于250mg的化合物I， [15]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含至少275mg的化合物I， [16]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含至少300mg的化合物I， [17]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含至少350mg的化合物I， [18]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含不大于500mg的化合物I， [19]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含不大于400mg的化合物I，[20]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含不大于350mg的化合物I， [21]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含大于250mg且不大于500mg的化合物I， [22]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含大于250mg且不大于400mg的化合物I， [23]上述[14]_[22]任一項(xiàng)的藥物組合物，其中化合物I以游離堿形式存在于藥物組合物中，[24]上述[14]-[22]任一項(xiàng)的藥物組合物，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在于藥物
10組合物中，[25]上述[14]_[22]任一項(xiàng)的藥物組合物，其中化合物I以琥珀酸鹽形式存在于藥物組合物中，[26]化合物I用于制備上述[14]-[25]任一項(xiàng)藥物組合物的用途，[27]一種治療糖尿病的方法，其包括對(duì)患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次，[28] —種治療癌癥的方法，其包括對(duì)患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次，[29] —種治療自身免疫障礙的方法，其包括對(duì)患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次，[30] —種治療HIV感染的方法，其包括對(duì)患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次；等等。 關(guān)于上述所有實(shí)施方案，應(yīng)當(dāng)注意，所述實(shí)施方案應(yīng)被解釋為開(kāi)放性含義，即所述方法還可包括那些特別說(shuō)明的以外的作用，其包括對(duì)患者施用其它藥學(xué)活性物質(zhì)。相似地，除非另外指出，藥物組合物、藥盒和制造品可進(jìn)一步包括其它物質(zhì)，其包含其它藥學(xué)活性物質(zhì)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表明人類(lèi)單次經(jīng)口給予化合物I后血漿中DPP IV的抑制作用。
圖2表明人類(lèi)單次經(jīng)口給予化合物I后血漿中DPP IV的抑制作用。
發(fā)明詳述
(定義) 除非另外說(shuō)明，以下在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)具有以下出于本申請(qǐng)目的的含義。"疾病"具體包括動(dòng)物或其部分的任何不健康狀態(tài)，并包括可能由施用于該動(dòng)物的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)療法所導(dǎo)致或帶來(lái)的不健康狀態(tài)，即該療法的"副作用"。"藥學(xué)上可接受的"意指其可用于制備藥物組合物，它通常是安全的、無(wú)毒的，并且在生物學(xué)上或其它方面都不是不合乎需要的，且包括其對(duì)于獸醫(yī)用途以及人類(lèi)藥用是可接受的。"藥學(xué)上可接受的鹽"意指如上所定義的藥學(xué)上可接受的并具有所需藥理活性的鹽。這類(lèi)鹽包括但不限于與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)_氯苯磺酸、2_萘磺酸、對(duì)_甲苯磺酸、樟腦磺酸、4_甲基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4， 4' _亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。
藥學(xué)上可接受的鹽也包括但不限于堿加成鹽，當(dāng)酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)可以生成它們?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括但不限于氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、^甲基葡糖胺等。
"受試者"和"患者"包括人類(lèi)、非人類(lèi)哺乳動(dòng)物(例如，犬、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非-哺乳動(dòng)物類(lèi)(例如，禽類(lèi)等)。"治療有效量"意指當(dāng)對(duì)動(dòng)物給藥治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的該治療的化合物"治療"或"治療"意指治療有效量的化合物的任何給藥，并包括(1)在可能患有疾病、但是尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物中防止該疾病發(fā)生，(2)在正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物中抑制疾病(即阻止所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展)，或者(3)在正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物中改善疾病(即逆轉(zhuǎn)所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。(發(fā)明詳述)1. 2-[6-(3_氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4_ 二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈及其組合物
本發(fā)明一般性地涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基_2，4_ 二氧代_3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]-4-氟-芐腈(本文稱(chēng)為"化合物I")的給藥，其結(jié)構(gòu)提供 實(shí)施例1描述了一種合成化合物I的方法。應(yīng)當(dāng)注意，可使用合成化合物I的其它方法，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解這一點(diǎn)。如下文所詳述，化合物I具有長(zhǎng)效DPP-IV抑制效應(yīng)。 化合物I可以其游離堿形式施用，并且還可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為化合物I的游離堿的鹽、水合物和前體藥物形式施用。例如，以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法得自各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿的藥學(xué)上可接受的鹽形式施用化合物I，在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另外指出，如本文使用的，化合物I意欲包含化合物I的鹽、水合物和前體藥物。 化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選與化合物I的游離堿形式相比具有改善的藥物
動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽還可賦予化合物I期望的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，關(guān)于其在體內(nèi)
的治療活性，所述性質(zhì)不是先前具有的，并且甚至可積極地影響化合物的藥效學(xué)。 化合物I的鹽、水合物和前體藥物的特定實(shí)例包括但不限于由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成
的鹽，所述酸例如氫鹵酸類(lèi)如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸；其它無(wú)機(jī)酸和其對(duì)應(yīng)的鹽如硫酸鹽、
硝酸鹽、磷酸鹽等；烷基和單芳基磺酸鹽類(lèi)如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；以及其它
有機(jī)酸和其對(duì)應(yīng)的鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯
甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。另外的酸加成鹽包括但不限于己二酸鹽、海藻酸鹽、精
氨酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸
鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、磷酸二氫鹽、二硝基
苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate，來(lái)自粘酸)、半乳糖
醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己
酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽、
異_ 丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸酸、甲磺酸鹽、甲
12基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、3_苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和酞酸鹽。
在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的HC1鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式施用。實(shí)施例l描述了包括以下的化合物I的各種鹽形式的制備TFA鹽、HC1鹽、苯甲酸鹽、對(duì)_甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、R-(-)-扁桃酸鹽和苯磺酸鹽。2.化合物I的給藥和用途 本發(fā)明一般性地涉及一種包括對(duì)患者施用化合物I的方法，以周劑量1毫克/周至500毫克/周的化合物I施用，任選12. 5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20mg/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I?？墒褂玫木唧w劑量包括但不限于每周3. 125mg、12. 5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg和500mg的化合物I。應(yīng)當(dāng)注意，除非另外明確指出，化合物I可以其游離堿形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式施用。然而，本文提供的劑量和范圍總是基于化合物I游離堿形式的分子量。 本發(fā)明還一般性地涉及包含對(duì)患者施用化合物I的方法，以周劑量大于250mg的化合物I施用，任選至少275mg的化合物I，任選至少300mg的化合物I，任選至少350mg的化合物I，并且任選至少400mg的化合物I 。在一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。在另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。在再另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個(gè)變化方案中，對(duì)患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中，對(duì)患者施用周劑量為275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。應(yīng)當(dāng)注意，除非另外明確指出，化合物I可以其游離堿形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式施用。然而，本文提供的劑量和范圍基于化合物I游離堿形式的分子量。 化合物I可通過(guò)任何給藥途徑施用。然而，在特定的實(shí)施方案中，通過(guò)經(jīng)口給予化合物I進(jìn)行本發(fā)明的方法。這種類(lèi)型的給藥是有益的，由于其簡(jiǎn)單并且可由患者自我給藥。
化合物I可每周施用一次或多次。然而，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是化合物I可以本文指定的劑量水平每周一次有效地施用，并且還可以單劑量形式每周一次施用。由于能夠以本文指定的劑量水平僅每周一次并經(jīng)口施用化合物I，患者更易于自我給予化合物I，因此在需要體內(nèi)抑制DPP-IV活性的患者當(dāng)中改善了使用依從性。 有利的是，化合物I適于長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)使用，并可對(duì)患者施用一般長(zhǎng)時(shí)間。因此，可進(jìn)行此方法，其中化合物I對(duì)患者每周施用(任選每周1次)，施用至少1個(gè)月，任選至少2個(gè)月，任選至少3個(gè)月，并且如果需要，任選患者疾病特征的持續(xù)時(shí)間。 有利的是，化合物I可在一天的任何時(shí)間施用。任選地，化合物I每周施用一次，其中施用發(fā)生在早晨的餐前。因?yàn)楫?dāng)血糖水平達(dá)到100mg/dl及更高時(shí)，化合物I可剌激胰島素分泌，所以在餐后發(fā)生血糖水平升高之前體循環(huán)中具有化合物I可能是有益的。
化合物I可以對(duì)任何受益于導(dǎo)致體內(nèi)DPP-IV活性降低的治療過(guò)程的患者施用。如下文所詳述，圖1和2表明所觀察到的以下效應(yīng)單次口服給予給藥后，化合物I影響人血漿DPP-IV活性。如圖1所示的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，通過(guò)以本文指定的劑量水平給予化合物I，可以相對(duì)于疾病狀態(tài)(其中期望降低血漿DPP-IV活性)有效使用化合物I。由提供的數(shù)據(jù)看來(lái)， 認(rèn)為當(dāng)對(duì)患者施用至少12. 5mg的化合物I時(shí)，患者的血漿DPP-IV活性可相對(duì)于基線(xiàn)減少 大于10%，這種減少持續(xù)給藥后至少168小時(shí)的期間；當(dāng)對(duì)患者施用至少50mg的化合物I 時(shí)，患者的血漿DPP-IV活性可相對(duì)于基線(xiàn)減少大于35%，這種減少持續(xù)給藥后至少168小 時(shí)的期間；并且當(dāng)對(duì)患者施用200mg或400mg的化合物I時(shí)，患者的血漿DPP-IV活性可相 對(duì)于基線(xiàn)減少大于70%，這種減少持續(xù)給藥后至少168小時(shí)的期間。 給予化合物I的特定應(yīng)用的實(shí)例包括但不限于預(yù)防由DPP-IV介導(dǎo)的病癥、延緩其 進(jìn)展和/或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥，尤其是糖尿病并且更具體而言是2型糖尿病，糖尿 病性血脂異常，葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血糖降低(IFG)，代謝性酸中毒，酮癥，食欲調(diào) 節(jié)，肥胖和糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病，炎性腸病，克 羅恩病，化學(xué)治療誘發(fā)的腸炎，口腔粘膜炎，短腸綜合征和腎臟疾病。DPP-IV介導(dǎo)的病癥進(jìn) 一步包括高脂血癥，如高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動(dòng) 脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。 認(rèn)為對(duì)I型或II型糖尿病患者給予化合物I在最少治療至少30天后，將改善一 種或多種心血管測(cè)量結(jié)果。還認(rèn)為對(duì)I型或II型糖尿病患者聯(lián)合給予化合物I與一種或 多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物在最少治療至少30天后，將改善一種或多種心血管測(cè) 量結(jié)果?？筛纳频男呐K測(cè)量結(jié)果的實(shí)例包括但不限于降低平均收縮壓、增加HDL膽固醇、改 善LDL/HDL比率以及降低甘油三酯。 還認(rèn)為對(duì)患有胃腸炎性疾病(包括但不限于炎性腸病、克羅恩病、化學(xué)治療誘發(fā) 的腸炎、口腔粘膜炎和短腸綜合征)的患者聯(lián)合給予化合物I與一種或多種抗糖尿病或腸 降血糖素化合物在最少治療至少30天后，將改善胃腸道粘膜內(nèi)層的健康狀態(tài)。胃腸道粘膜 內(nèi)層健康狀態(tài)的改善可通過(guò)，但不限于，增加腸表面積、減少炎癥和/或增加營(yíng)養(yǎng)素的吸收 來(lái)證實(shí)。 每周一次以本文指定的劑量水平對(duì)2型糖尿病患者施用化合物I也可能是有益 的。服用化合物I的患者也可能具有胰島分泌胰島素的功能障礙，而不是已發(fā)展了外周胰 島素敏感組織/器官中胰島素抵抗的患者。 有利的是，每周一次以本文指定的劑量水平給予化合物I還可用于治療前驅(qū)糖尿 病患者。認(rèn)為在前驅(qū)糖尿病患者中給予化合物I可延緩II型糖尿病在此患者中的發(fā)展。血 糖持續(xù)增加使胰島功能脫敏，并損害胰島素分泌。通過(guò)改善P細(xì)胞中的環(huán)AMP水平和鈣動(dòng) 力學(xué)，此細(xì)胞激活修復(fù)受損細(xì)胞成分的基因，并且更不易受到葡萄糖毒性的損傷。
預(yù)期每周一次以本文指定的劑量水平給予化合物I具有多種希望的體內(nèi)生物效 應(yīng)。例如，當(dāng)與安慰劑對(duì)照相比較時(shí)，每周一次以本文指定的劑量水平給予化合物I降低患 者的血糖水平。這種餐后血糖水平的降低有助于糖尿病患者維持較低的葡萄糖水平。
還預(yù)期每周一次以本文指定的劑量水平給予化合物I具有增加患者胰島素水平 或胰島素敏感性的作用。胰島素促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪和幾種其它組織中。細(xì)胞可攝 取葡萄糖的機(jī)理是通過(guò)剌激胰島素受體的易化擴(kuò)散。c-肽和胰島素是由前胰島素(胰島素 的無(wú)活性前體)的激活和分裂產(chǎn)生的蛋白質(zhì)鏈。c-肽和胰島素在胰腺的e細(xì)胞中產(chǎn)生和 貯存。當(dāng)胰島素釋放進(jìn)入血流時(shí)，也釋放等量的c-肽。這使得c-肽可用作胰島素產(chǎn)生的
標(biāo)記物。預(yù)期給予根據(jù)本發(fā)明的化合物I增加患者的c-肽水平。
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還預(yù)期每周一次以本文指定的劑量水平給予化合物I具有降低患者血紅蛋白Ale 水平的作用，當(dāng)與安慰劑對(duì)照相比較時(shí)，用化合物I延長(zhǎng)治療后降低大于0. 5% 。另外，還預(yù) 期每周一次以本文指定的劑量水平給予化合物I具有降低患者血紅蛋白Ale水平的作用， 當(dāng)與安慰劑對(duì)照相比較時(shí)，用化合物1延長(zhǎng)治療后降低大于0.2%。已知在血紅細(xì)胞的壽命 期間Hb-Alc值與血中葡萄糖的濃度成正比。因此，Hb-Alc表明在以前最后90天，后延至 最近30天期間患者的血糖水平。因此，觀察到的患者血紅蛋白Ale水平的降低證實(shí)了患者 血糖水平持續(xù)降低是每天一次以本文指定的劑量水平給予化合物I的結(jié)果。3.包括化合物 I的聯(lián)合治療 本發(fā)明還涉及化合物I與一種或多種其它抗糖尿病和/或腸降血糖素化合物組合 的用途。這類(lèi)其它抗糖尿病化合物的實(shí)例包括但不限于胰島素信號(hào)途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白質(zhì) 酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制劑和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑；影 響失調(diào)性肝葡萄糖生成的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖_1，6_ 二磷 酸酶(F-l，6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯 醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胰島素敏感性增強(qiáng) 劑(胰島素致敏劑)；胰島素分泌增強(qiáng)劑(胰島素促分泌劑)；a-葡萄糖苷酶抑制劑；胃排 空抑制劑；葡萄糖激酶活化劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、GLP-2受體激動(dòng)劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié) 劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素；以及c^-腎上腺素能拮抗劑?；衔?I可與這類(lèi)至少一種其它抗糖尿病化合物以單劑量同時(shí)、以分開(kāi)的劑量同時(shí)或依次(即，一 個(gè)在另一個(gè)給予之前或之后施用)施用。 可與化合物I聯(lián)合使用的PTPase抑制劑的實(shí)例包括但不限于在美國(guó)專(zhuān)利 號(hào)6， 057， 316、6， 001， 867及PCT公開(kāi)號(hào)WO 99/58518、 WO 99/58522、 WO 99/46268、 WO 99/46267、W0 99/46244、 W099/46237、 WO 99/46236和WO 99/15529中公開(kāi)的那些化合物。
可與化合物I聯(lián)合使用的GFAT抑制劑的實(shí)例包括但不限于Mol. Cel 1. Endocrinol. 1997， 135 (1) ， 67-77中公開(kāi)的那些化合物。 可與化合物I聯(lián)合使用的G6Pase抑制劑的實(shí)例包括但不限于在PCT公開(kāi)號(hào)W0 00/14090、W0 99/40062和WO 98/40385、歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)EP682024及Diabetes 1998,47， 1630-1636中公開(kāi)的那些化合物。 可與化合物I聯(lián)合使用的F-l，6-Bpase抑制劑的實(shí)例包括但不限于在PCT公開(kāi)號(hào) W0 00/14095、W0 99/47549、W0 98/39344、W0 98/39343和W0 98/39342中公開(kāi)的那些化合 物。 可與化合物I聯(lián)合使用的GP抑制劑的實(shí)例包括但不限于在美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5， 998， 463、PCT公開(kāi)號(hào)W0 99/26659、W0 97/31901、W0 96/39384和W09639385及歐洲專(zhuān)利
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