專利名稱：：一種抑制hiv復(fù)制的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明描述了一種抑制或治療HIV感染的方法。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有的用于治療HIV感染的藥物包括直接影響編碼病毒的肽或蛋白的生成或功能的試劑。這些藥物中的許多種不僅對(duì)多數(shù)攜帶HIV的患者來(lái)說(shuō)是支付不起的，而且具有不良的副作用。本發(fā)明的發(fā)明者確立了一種通過(guò)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄抑制HIV復(fù)制的可選擇的方案。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一種實(shí)施方式提供了一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物在制備用于治療或抑制受試者HIV感染或復(fù)制的方法的藥物的方法中的應(yīng)用，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。所述藥物可以含有治療有效量的所述化合物或其鹽或其衍生物。典型的化合物為二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)。所述受試者可以為人類(lèi)。本發(fā)明的第二種實(shí)施方式提供了一種用于治療或抑制HIV感染或復(fù)制的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。典型的化合物為二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍和AICAR。所述化合物可以用于治療或抑制人類(lèi)受試者HIV的復(fù)制，特別地，通過(guò)給予所述受試者治療有效量的所述化合物。本發(fā)明的第三種實(shí)施方式提供了一種治療或抑制受試者HIV感染或復(fù)制的方法，該方法包括給予所述受試者一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的步驟，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。典型的化合物為二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍和AICAR。可以對(duì)受試者(典型地為人)給予治療有效量的所述化合物或其鹽或其衍生物?？梢越o予受試者所述化合物，而不需要還給予該受試者抗逆轉(zhuǎn)錄酶劑。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予受試者(特別是人類(lèi))一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，抑制或治療HIV感染的方法，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。已知的AMP-激活蛋白激酶(AMPK)激活劑為AICAR和二甲雙胍。二甲雙胍(l，l-二甲基雙胍)及其鹽鹽酸二甲雙胍(l，l-二甲基雙胍鹽酸鹽)為最常用的用于治療2型糖尿病和其它胰島素抗性綜合癥的口服藥劑。二甲雙胍的其它藥學(xué)上可接受的鹽為對(duì)氯苯氧乙酸二甲雙胍(metforminp-chlorophenoxyacetate)和雙羥萘酸二甲雙胍(metforminembonate)(雙羥萘酸二甲雙胍，metforminpamoate)。以前并沒(méi)有提出或研究使用二甲雙胍減少HIV陽(yáng)性患者體內(nèi)的病毒復(fù)制。二甲雙胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>腺苷類(lèi)似物5-氨基-l-(3-D-呋喃核糖基-lH-咪唑-4-甲酰胺(也被稱作5-氨基_4-咪唑甲酰胺核糖核苷、AICAR和阿卡地新(acadesine))也是一種AMPK激活劑(7)。AICAR用于在心臟外科手術(shù)后降低心血管并發(fā)癥(8)。以前并沒(méi)有報(bào)道過(guò)使用AICAR抑制病毒復(fù)制，特別是HIV復(fù)制。可以給予患者二甲雙胍或AICAR，代替涉及給予抗逆轉(zhuǎn)錄酶劑(ARVs)的現(xiàn)有的HIV治療方案。二甲雙胍和AICAR的副作用比ARVs緩和得多，因此優(yōu)于使用ARVs。通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例并不以任何方式對(duì)本發(fā)明的忠旨和范圍進(jìn)行限定。實(shí)施例1:AICAR在永生化細(xì)胞系中抑制HIV復(fù)制的應(yīng)用Ul細(xì)胞系是受HIV慢性感染的永生化人類(lèi)單核細(xì)胞系。病毒的基因組插入到宿主細(xì)胞DNA中，可以通過(guò)用細(xì)胞因子或氯化鈉處理而活化?；罨瘜?dǎo)致病毒的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，產(chǎn)生病毒顆粒(virileparticles),這些病毒顆?？梢允褂媚軌?qū)Σ《镜碾倪M(jìn)行定量檢測(cè)的ELISA測(cè)量，P24。將來(lái)自Ul細(xì)胞系(從約翰內(nèi)斯堡國(guó)家傳染性疾病研究所的LynMorris教授提供(ProfessorLynMorris,NationalInstituteofCommunicableDiseases:Johannesburg))的細(xì)胞在24孔板中以每毫升一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的濃度培養(yǎng)，每孔中0.5毫升，其中氯化鈉的濃度為60mmol/l，不同的AICAR(從美國(guó)圣路易斯(StLouis，MO,USA)MO的Sigma-AIdrich公司獲得)的濃度(0.1、0.2、0.35、0.4mmol/l)。在3(TC下培養(yǎng)3天后，從每個(gè)孔中小心地移走25AICAR實(shí)施例微升組織培養(yǎng)液，使用由美國(guó)波士頓MA的DuPont,MedicalProducts提供的P24ELISA測(cè)定P24存在的水平，用作對(duì)病毒水平的測(cè)定。還進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)，用不含有AICAR的氯化鈉刺激Ul細(xì)胞。使用臺(tái)盼藍(lán)拒染法(trypanblueexclusion)(10)測(cè)試細(xì)胞的活力。實(shí)施例2:二甲雙胍在永生化細(xì)胞系中抑制HIV復(fù)制的應(yīng)用重復(fù)實(shí)施例1所描述的過(guò)程，不同的是，向細(xì)胞培養(yǎng)基中加入O、4、8或16mmol/1的鹽酸二甲雙胍(由美國(guó)圣路易斯MO的Sigma-Aldrich公司提供)。結(jié)果將上述實(shí)施例中的各個(gè)樣品中得到的P24的水平表示為由對(duì)照樣品得到的值(將該值規(guī)定為100%)的百分比。表1列出了實(shí)施例1和2的結(jié)果。表1:用AICAR或二甲雙胍處理的HIV陽(yáng)性細(xì)胞的P24水平<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>4目對(duì)于對(duì)照P〈0.05(Wilcoxonmatchedpairstest(威氏配對(duì)秩符號(hào)檢驗(yàn)))。數(shù)據(jù)表示為平均值iSD。上述結(jié)果表明AICAR和二甲雙胍，兩者均為AMPK的激活劑，均能以劑量依賴的方式抑制HIV復(fù)制，這通過(guò)測(cè)量P24水平所評(píng)定。細(xì)胞活力測(cè)試表明病毒復(fù)制的降低不是歸因于U1細(xì)胞的死亡。實(shí)施例3和4:AICAR和二甲雙胍在分離的人類(lèi)外周血單核細(xì)胞中抑制HIV復(fù)制的應(yīng)用使用在人類(lèi)免疫缺陷病毒的存在下培養(yǎng)的分離的人類(lèi)外周血單核細(xì)胞(PBMCs)代替永生化細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)施例1和2描述的實(shí)驗(yàn)。本體系比實(shí)施例1和2描述的體系更接近于體內(nèi)環(huán)境。在本體系中得到的結(jié)果基本上與表1中所看到的結(jié)果相同，AICAR和二甲雙胍均能徹底抑制HIV復(fù)制。申請(qǐng)人設(shè)想，當(dāng)給予人AMPK的激活齊ij(特別是AICAR禾口/或二甲雙胍)時(shí)，應(yīng)該能夠得到相同或相似的結(jié)果。據(jù)信，AMPK的激活會(huì)導(dǎo)致核因子k-B(NF-kB)活性的降低。盡管仍需要進(jìn)行人類(lèi)臨床試驗(yàn)，但能夠想到的是，抑制人類(lèi)受試者HIV復(fù)制所需要的二甲雙胍和/或AICAR的劑量可能比目前用于治療2型糖尿病給藥的劑量要大。盡管結(jié)合特定的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，可以對(duì)權(quán)利要求進(jìn)行各種變更、修改和其它改變，而不脫離本發(fā)明的忠旨和范圍。參考文獻(xiàn)1.ChengH，TarnokJ,ParksWP.1998.Humanimmunodeficiencyvirustype1genomeactivationinducedbyhumanT-cellleukemiavirustype1TaxproteinisthroughcooperationofNF-kBandTat.JVirol72:6911-6916.2.AsinS，BrenGD,CarmonaEM，SolanNJ,PayaCV.2001.NF-kBcis-actingmotifsofthehumanimmunodeficiencyvirus(HIV)longterminalrepeatregulateHIVtranscriptioninhumanmacrophages.JVirol75:11408-11416.3.PalmieriC，TrimboliF,PucaA，F(xiàn)iumeGScalaQQuintoI.2004.InhibitionofHIV-1replicationinprimaryhumanmonocytesbytheIkappaB-alphaS32/36ArepressorofNF-kappaB.Retrovirology1:45.4.CacicedoJM,YagihashiN,KeaneyJFJr,RudermanNB,IdoY.2004.AMPKinhibitsfattyacid-inducedincreasesinNF-kappaBtransactivationinculturedhumanumbilicalveinendothelialcells.BiochemBiophysResCommun324:1204—1209.5.ZhouZ,MyersR，LiY，etal.2001.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest108:1167-1174.6.ZangM，ZuccolloA,HouX,etal.2004.AMP-activatedproteinkinaseisrequiredforlipidloweringeffectofmetforminininsulin-resistanthumanHepG2cells.JBiolChem279:47898-47905.7.CortonJM,GillespieJGHawleySA，HardieDG.1995.5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleoside.AspecificmethodforactivatingAMP-activatedproteinkinaseinintactcellsEurJBiochem229:558—565.8.ManganoDT.1997.Effectsofacadesineonmyocardialinfarction,stroke,anddeathfollowingsurgery.Ameta-analysisofthe5internationalrandomizedtrials.Themulticenterstudyofperioperativeischemia(McSPI)researchgroup.JAMA277:1325-1332.9.HadiganC，CorcoranC,BasgozN,DavisB，SaxP，GrinspoonS.(2000)MetformininthetreatmentofHIVlipodystrophysyndrome:Arandomizedcontrolledtrial.JAMA284:472-477.10.BaurH,KasperekS,PfaffE.(1975)Criteriaofviabilityofisolatedlivercells.HoppeSeylersZPhysiolChem.356:827-838.權(quán)利要求1、一種用于治療HIV感染的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，所述化合物為AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，該化合物選自由二甲只XM、鹽酸二甲X0H和AICAR所組成的組中。3、一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物在制備用于治療受試者HIV感染的藥物的方法中的用途，所述化合物為AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述藥物含有治療有效量的所述化合物或其鹽或其衍生物。5、根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的用途，其中，所述化合物選自由二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍和AICAR所組成的組中。6、一種治療或抑制受試者HIV感染的方法，該方^括給予所述受試者一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的步驟，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述化合物選自由二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍和AICAR所組成的組中。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，給予所述受試者治療有效量的所述化合物。9、一種用于抑制受試者HIV復(fù)制的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，所述化合物為AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，該化合物選自由二甲雙胍、鹽酸二甲OTI和AICAR所組成的組中。11、一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物在制備用于抑制受試者雨復(fù)制的藥物的方法中的用途，所述化合物為AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。12、根據(jù)權(quán)利要求ll所述的用途，其中，所述藥物含有治療有效量的所述化合物或其鹽或其f行生物。13、根據(jù)權(quán)禾腰求11或12所述的用途，其中，所述化合物選自由二甲麵、鹽酸二甲雙胍禾卩AICAR所組成的組中。14、一種抑審授試者HIV復(fù)制的方法，該方跑括給予所述受試者一種化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的步驟，所述化合物是AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述化合物選自由二甲OTL鹽酸二甲雙胍和AICAR所組成的組中。16、根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中，給予所述受試者治療有效量的所述化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種化合物以及一種用于抑制或治療受試者HIV感染的方法。所述化合物為AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活劑或這些激活劑的藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。所述AMPK的激活劑包括二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍和AICAR。二甲雙胍和AICAR的分子式如上。文檔編號(hào)A61K31/7056GK101677976SQ200880015036公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日發(fā)明者卡巴姆巴·班考雷迪·亞歷山大申請(qǐng)人:約翰內(nèi)斯堡威特沃特斯蘭德大學(xué)