專利名稱：：含水藥物制劑的制作方法含水藥物制劑本發(fā)明涉及包含1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2議，438，511，1(^8)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-c喹啉-2-基曱基)脲作為活性化合物的含水藥物組合物、適合用于制備所述含水藥物組合物的液體藥物組合物以及制備所述組合物的方法。1-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS,5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4，43，5，6，101)-六氫-211-吡喃并[3，2《1喹啉-2-基甲基)脲是有絲分裂動(dòng)力蛋白Eg5的特異性抑制劑，結(jié)構(gòu)式如下抑制動(dòng)力蛋白Eg5會(huì)導(dǎo)致紡錘絲斷裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞分裂過程中子細(xì)胞的染色體不再正確分裂。總之，這會(huì)導(dǎo)致有絲分裂停止，從而導(dǎo)致正在分裂的細(xì)胞相繼死亡。由于Eg5在細(xì)胞分裂(有絲分裂)過程中的特定功能，該作用主要涉及快速分裂的和不完全分化的細(xì)胞。1-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R,4aS，5R,10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-cl喹啉-2-基曱基)脲是一種很有前景的活性化合物，用于治療與血管生成增加相關(guān)的多種疾病和不適，如癌癥、腫瘤的形成、生長(zhǎng)與擴(kuò)散、動(dòng)脈硬化、眼疾病、脈絡(luò)膜新血管形成與糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、傷口愈合或移植物排斥反應(yīng)等。特別有意義的是該活性化合物用于治療或預(yù)防癌癥疾病的用途。在上下文中，"活性化合物"意指1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-cl喹啉-2-基曱基)脲。如果活性化合物用于危重癥的治療，如治療癌癥疾病，其能優(yōu)選以溶液形式胃腸外施用。因此，就治療應(yīng)用而言，能胃腸外施用的活性化合物的溶液、特別是水溶液是合乎需要的?；钚曰衔锏倪m宜水溶液應(yīng)當(dāng)與特定的治療要求相匹配，特別是它們應(yīng)當(dāng)包含治療必需量的活性化合物，并且具有足夠的貯存穩(wěn)定性。然而，在制備該活性化合物的能胃腸外施用的水溶液時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該化合物很不穩(wěn)定。因此，以水溶液的形式(例如活性化合物的生理鹽水溶液)在室溫下貯存僅數(shù)小時(shí)后該活性化合物就發(fā)生非常強(qiáng)烈的降解(2小時(shí)后大約降解20%)，以致于不再適合用于人的治療施用。由于快速降解，在實(shí)踐中不能確保在每種情況下以所需的量和質(zhì)量重復(fù)施用水溶液形式的活性化合物。而且，在水溶液中發(fā)生的活性化合物降解伴有降解產(chǎn)物的增加，從毒理學(xué)的角度看，這是不希望的。由于活性化合物的降解速度快，在施用前即刻制備活性化合物的水溶液也不能避免這些問題。另外，這種方法還有缺點(diǎn)，即這種方法將伴有顯著增加的后續(xù)操作復(fù)雜性，因此很難在常規(guī)臨床操作中執(zhí)行。總之，該活性化合物在水溶液中的不穩(wěn)定性使得不能胃腸外施用該活性化合物的水溶液。為了提供足夠穩(wěn)定的含水藥物組合物，已經(jīng)進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)。例如，試圖通過調(diào)節(jié)pH值或添加緩沖介質(zhì)來改善貯存穩(wěn)定性，但沒有成功。本發(fā)明的目的是提供一種能胃腸外施用并且具有足夠的貯存穩(wěn)定性的1-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4,43,5，6，101>六氫-2H-吡喃并[3，2-c會(huì)啉-2-基甲基)脲的含水組合物。另外，為了能胃腸外施用，該含水藥物組合物不應(yīng)包含任何毒理學(xué)上不可接受的輔料。令人驚奇的是，已經(jīng)能提供符合這些要求的組合物，條件是除了活性化合物以外，該組合物還包括至少一種非離子型表面活性劑和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。因此，本發(fā)明涉及一種含水藥物組合物，其包含作為活性化合物的l-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯^2S—7-^"i^^-j，，，，ii，J，u，ivu—v、^ii—rnj'i千^711^3，么-CJ"^^P1^-^一^^T^^J/K|^、玉少一種非離子型表面活性劑和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。在上下文中，"含水，，或"水溶液"意指水或者水與其他溶劑的混合物，特別是與有機(jī)溶劑的混合物。如果一種或多種物質(zhì)溶解在水或水與其他溶劑的混合物中，即是水溶液。如果水溶液包含一種或多種活性化合物，并且如果其適合于在人或動(dòng)物中進(jìn)行預(yù)防或治療應(yīng)用，即是含水藥物組合物。如果水溶液/含水藥物組合物包含有機(jī)溶劑，則后者優(yōu)選是適于胃腸外使用的那些，如二甲亞砜(DMSO)，特別是醇，如乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇和四氫吹喃聚乙二醇醚(glycofurol)。如果液體組合物只包含有機(jī)溶劑或者所存在的天然的和未稀釋形式的有機(jī)溶劑已經(jīng)具有一定的水含量(因此，例如，純乙醇具有約4%的水含量)，并不是含水組合物。然而，如果水或水溶液(例如生理鹽水溶液)被添加到該類組合物中，則產(chǎn)生了本申請(qǐng)意義上的含水組合物。在上下文中，"水"意指溶劑水或含有水作為溶劑的溶液，例如包含輔料如等滲劑如氯化鈉、磷酸鈉或葡萄糖的水溶液。含有水作為唯一溶劑的溶液的實(shí)例是生理鹽水溶液。1-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R,4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3,2-c]會(huì)啉-2-基甲基)脲可以以游離堿的形式或以其酸加成鹽之一的形式存在于藥物組合物中，所述酸加成鹽例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽或酒石酸鹽?；钚曰衔飪?yōu)選以游離堿的形式存在。非離子型表面活性劑意指與離子型表面活性劑不同、在水溶液中不離解成離子型物質(zhì)的表面活性物質(zhì)。作為表面活性物質(zhì)，非離子型表面活性劑具有表面活性劑的特征結(jié)構(gòu)，即，它們含有至少一個(gè)極性(親水性)官能團(tuán)和至少一個(gè)疏水性基團(tuán)。與只有在水溶液中由于離解成離子才產(chǎn)生親水性基團(tuán)的離子型表面活性劑不同，非離子型表面活性劑含有至少一個(gè)不離解成離子的極性非離子型官能團(tuán)。含水組合物優(yōu)選包含HLB值^的非離子型表面活性劑。HLB是親水親油平衡(根據(jù)Griffin)的縮寫。HLB值描述非離子型表面活性劑的親水/親油(兩親)性質(zhì)，是1至20之間的無量綱數(shù)值，其是由分子中親油與親水部分的分子量比值計(jì)算得到的。在此100%的親水部分對(duì)應(yīng)數(shù)值20。本發(fā)明的含水藥物組合物包含一種或多種毒理學(xué)上容易耐受的非離子型表面活性劑，特別是也能胃腸外施用的那些。這些特別是含有羥基和/或醚橋作為親水性官能團(tuán)的非離子型表面活性劑。該類非離子型表面活性劑的實(shí)例有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙二醇脂肪酸酯和聚乙二醇羥基脂肪酸酯等。聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨西旨)是公知的，尤其是以商品名Tween被公知。適宜的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯特別是聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯。優(yōu)選的是聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(例如Tween2(f)和聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(例如Tween80),其中特別優(yōu)選的是聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物也以INCI名泊洛沙姆械/^知。特別優(yōu)選的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆188(CAS9003-11-6，例如LutrolF68)。優(yōu)選的聚乙二醇羥基脂肪酸酯是聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯(聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯，Solutol11815@)(其也是歐洲藥典中標(biāo)題為聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯項(xiàng)下個(gè)論的主題內(nèi)容)或聚乙二醇蓖麻油酸酯(聚乙二醇35荒麻油，CremophorEL)。含水藥物組合物可以包含一種或多種非離子型表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明的含水藥物組合物特征在于所存在的一種或多種非離子型表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚乙二醇羥基脂肪酸酯。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的含水藥物組合物特征在于所存在的非離子型表面活性劑是聚乙二醇蓖麻油酸酯(例如CremophorEL)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(例如Tween80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(例如Tween20)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如LutrolF68⑧)和/或聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS15)。能使用的含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑特別是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明的含水藥物組合物特征在于一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。本發(fā)明的含水藥物組合物優(yōu)選包含作為醇的乙醇、丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇，特別優(yōu)選乙醇?？纱嬖诘拇己途垡叶际悄芘c水混溶并與其一起形成均一(水)相并且在毒理學(xué)的角度上是適宜的所有的醇和聚乙二醇，優(yōu)選還胃腸外耐受的那些。一元醇和多元醇意指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基(OH基團(tuán))代替的烴。乙醇、丙二醇(l，2-丙二醇)和甘油(l，2，3-丙三醇)分別是一元醇、二元醇和三元醇的實(shí)例。本發(fā)明的含水藥物組合物優(yōu)選包含作為醇的乙醇、丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇，特別優(yōu)選乙醇。聚乙二醇是通式HO-(CH2-CH2-0-)nH(其中n=3-200)的縮聚產(chǎn)物。在本發(fā)明的含水藥物組合物中能使用平均分子量為200至1500、優(yōu)選平均分子量為200至600的聚乙二醇。特別優(yōu)選的是平均分子量為400的聚乙二醇。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，含水藥物組合物特征在于一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，含水藥物組合物特征在于含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是乙醇。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案，含水藥物組合物特征在于其包含以重量計(jì)0.1-20%的一種或多種非離子型表面活性劑和以重量計(jì)0.05-20%的至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，含水藥物組合物特征在于其包含以重量計(jì)0.2-5%的一種或多種非離子型表面活性劑和以重量計(jì)0.1-5%的至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，含水藥物組合物特征在于其包含以重量計(jì)0.5-2%的一種或多種非離子型表面活性劑和以重量計(jì)0.2-2%的至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。含水藥物組合物特別優(yōu)選包含作為非離子型表面活性劑的聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS15⑧)和作為含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑的乙醇。因此，本發(fā)明的含水藥物組合物的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案特征在于其包含作為非離子型表面活性劑的聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯和作為含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑的乙醇。如果含水藥物組合物旨在胃腸外施用，例如靜脈內(nèi)施用，則該組合物優(yōu)選是等滲的。如果其包含多元醇如甘油或聚乙二醇，則能通過調(diào)節(jié)所存在的多元醇的量來達(dá)到等滲。如果不存在多元醇或聚乙二醇或者其存在的量不足以達(dá)到等滲，則另外的等滲劑可以以達(dá)到等滲所需的濃度存在，所述另外的等滲劑優(yōu)選是生理上耐受的鹽如氯化鈉或磷酸鈉或者生理上耐受的多元醇如葡萄糖或甘油。本申請(qǐng)中的"等滲"表示重量滲克分子濃度為250-350mOsmol/kg的含水組合物。該類含水組合物能直接靜脈內(nèi)施用或者還能基本上無痛地直接靜脈內(nèi)施用。研究已經(jīng)顯示，含水藥物組合物中的活性化合物僅非常緩慢地水解。即使貯存在室溫下，本發(fā)明的含水藥物組合物中的活性化合物也非常穩(wěn)定，以致于其能在制備后至少24小時(shí)期間內(nèi)毫無問題地胃腸外施用。如果將水溶液貯存在涼爽的條件下，例如貯存在冷藏溫度(2-8。C)下，或者將其冷凍，則穩(wěn)定時(shí)間再次顯著延長(zhǎng)。優(yōu)選將本發(fā)明的含水組合物貯存在冷藏溫度下。本發(fā)明的含水藥物組合物能通過將活性化合物和所述的其他成分溶解在所述的溶劑中來制備。活性化合物、一種或多種表面活性劑和任意其他輔料溶解在水性溶劑和/或有機(jī)溶劑中的順序能根據(jù)需要進(jìn)行根本改變。也能通過首先將不同物質(zhì)溶解在不同溶劑中、然后將所得溶液相互混合來進(jìn)行制備。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明的含水藥物組合物是通過以下方法制備的將活性化合物溶解在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中、溶解在至少一種非離子型表面活性劑中或溶解在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑與至少一種非離子型表面活性劑的混合物中，其中上面提到的溶液還可以任選包含其他輔料，并且如果活性化合物被溶解在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑與至少一種非離子型表面活性劑的混合物中，則隨后將所得的溶液與水合并并混合，如果活性化合物被溶解在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中，則將所得的溶液與至少一種非離子型表面活性劑和7jc合并并混合，如果活性化合物被溶解在至少一種非離子型表面活性劑中，則將所得的溶液與至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和水合并并混合。如果活性化合物最初是在至少一種非離子型表面活性劑中或在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中的溶液的形式，則仍然缺失的各組分(一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和水或一種或多種非離子型表面活性劑和水)能以任何所需的順序相繼被加入或以混合物的形式被一起加入。從實(shí)踐考慮，將仍然缺失的組分以混合物的形式一起加入是有利的。因此，如果活性化合物最初是在至少一種非離子型表面活性劑中的溶液的形式，則優(yōu)選的是通過將其與包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和水的混合物合并并混合來制備本發(fā)明的含水組合物。如果活性化合物最初是在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中的溶液的形式，則優(yōu)選通過將其與包含至少一種非離子型表面活性劑和水的混合物合并并混合來制備本發(fā)明的含水組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果將活性化合物溶解在存在于本發(fā)明的含水組合物中的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中和/或溶解在存在于本發(fā)明的含水組合物中的非離子型表面活性劑或表面活性劑混合物中，即，如果活性化合物以在至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中和/或在至少一種非離子型表面活性劑中的溶液的形式存在，則活性化合物在溶液中長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定。因此，活性化合物在一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中、在一種或多種非離子型表面活性劑中或在一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑與一種或多種非離子型表面活性劑的混合物中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性使得活性化合物能以穩(wěn)定的方式在這些溶液中長(zhǎng)時(shí)間貯存(貯存時(shí)間>1年)。因此，通過將其與仍然缺失的各組分合并并混合能由所述的這類貯存穩(wěn)定的溶液、即由活性化合物在一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中、在一種或多種非離子型表面活性劑中或在一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑與一種或多種非離子型表面活性劑的混合物中的溶液獲得本發(fā)明的水溶液?；旌先芤菏且环N簡(jiǎn)單的操作，其在臨床中也能毫無問題地進(jìn)行。因此，能以在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中和/或在非離子型表面活性劑或表面活性劑混合物中的溶液的形式以穩(wěn)定的方式長(zhǎng)時(shí)間貯存活性化合物并且在其胃腸外施用前即刻根據(jù)需要制備本發(fā)明的含水藥物組合物。然而，由于上面提到的以該方式得到的含水藥物組合物的穩(wěn)定性，后者不必須立即施用，而是也能毫無問題地暫時(shí)貯存，直到施用，在室溫下能貯存至少一天，在冷藏溫度(2-8。C)下能貯存至少一周。當(dāng)然也能在制備后立即施用所得溶液。如上所述，在一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑中、在一種或多種非離子型表面活性劑中或在一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑與一種或多種非離子型表面活性劑的混合物中的有機(jī)溶液形式的包含活性化合物的組合物長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定，并且使得本發(fā)明的含水組合物能在其施用前即刻以簡(jiǎn)單方式制備。因此，本發(fā)明還涉及適合用于制備本發(fā)明的含水藥物組合物的液體藥物組合物，其特征在于其包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和/或至少一種非離子型表面活性劑。該液體藥物組合物能包含以重量計(jì)至多15%的水，優(yōu)選以重量計(jì)少于5%的水，特別優(yōu)選以重量計(jì)少于2%的水。優(yōu)選最低可能的水含量，但是通常不能完全排除少量的水，特別是由于液體組合物中存在的來自所用的表面活性劑的水。12根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，適合用于制備本發(fā)明的含水藥物組合物的液體藥物組合物包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和至少一種非離子型表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，活性化合物的無水貯存形式(長(zhǎng)期穩(wěn)定的溶液)特征在于一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇，一種或多種非離子型表面活性劑是聚乙二醇蓖麻油酸酯(例如CremophorEL)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(例如Tween80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(例如Tween20)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如LutrolF68⑧)和/或聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS15)。如果存在一種或多種有機(jī)溶劑和一種或多種非離子型表面活性劑，則液體藥物組合物包含以重量計(jì)5-95%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)5-95%的一種或多種非離子型表面活性劑。因此，本發(fā)明涉及一種液體藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)5-95%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)5-95%的一種或多種非離子型表面活性劑。液體藥物組合物優(yōu)選包含以重量計(jì)30-70%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)70-30%的一種或多種非離子型表面活性劑，特別優(yōu)選包含以重量計(jì)45-55%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)45-55%的一種或多種非離子表面活性劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，液體藥物組合物特征在于其包含以重量計(jì)30-70%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)30-70%的一種或多種非離子型表面活性劑。根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，液體藥物組合物特征在于其包含以重量計(jì)45-55%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)45-55%的一種或多種非離子型表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案，含水藥物組合物是通過將包含活性化合物、至少一種非離子型表面活性劑和至少一種含有至少一個(gè)羥基的溶劑的液體組合物與水混合來制備的。本發(fā)明還涉及制備含水藥物組合物的方法，其特征在于將液體藥物組合物與各缺失的液體、即與水、與水和至少一種非離子型表面活性劑或者與水和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑合并。如果包含活性化合物的液體藥物組合物僅包含一種或多種有機(jī)溶劑或僅包含一種或多種非離子型表面活性劑作為液體組分，則優(yōu)選通過在各種情況下將液體藥物組合物與缺失的液體組分的混合物、即與水和至少一種非離子型表面活性劑的混合物或與水和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑的混合物合并來制備含水藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及制備含水藥物組合物的方法，其特征在于如果液體藥物組合物僅包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑或僅含有至少一種非離子型表面活性劑作為液體組分，則在每種情況下將液體藥物組合物與缺失液體組分的混合物、即與水和至少一種非離子型表面活性劑的混合物或與水和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑的混合物合并。本發(fā)明的水溶液能以特別簡(jiǎn)單的方式通過將包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和至少一種非離子型表面活性劑的液體藥物組合物加入到等滲水溶液例如生理鹽水溶液中來獲得。如果等滲水溶液存在于輸液袋中，則這能在將液體藥物組合物吸入到注射器中后再通過用套管刺入輸液袋將其直接注射到等滲水溶液中來進(jìn)行。一種或多種有機(jī)溶液和一種或多種非離子型表面活性劑當(dāng)然也能作為獨(dú)立的液體以同樣的方式加入到生理鹽水溶液中，其中這些液體中至少一種包含活性化合物，但優(yōu)選以混合物的形式將其加入。能方便地將液體藥物組合物和制備本發(fā)明的含水藥物組合物所需的另外的液體組分結(jié)合從而形成藥包(藥盒)。因此，本發(fā)明還涉及一種藥盒，其包含一個(gè)含有液體藥物組合物的容器，所述藥物組合物包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有^L溶劑和至少一種非離子型表面活性劑，和一個(gè)含有水的容器，所述的水適合用于制備本發(fā)明的含水藥物組合物。工作實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明。實(shí)施例1在多種溶劑和組合物中的穩(wěn)定性在穩(wěn)定-時(shí)間研究中測(cè)試了活性化合物在多種溶劑和所發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明的組合物中的穩(wěn)定性。為實(shí)現(xiàn)該目的，將制備的組合物貯存在各種溫度下，在某些時(shí)間將其從貯存處取出，用適宜的分析方法進(jìn)行研究。所選擇的氣候條件是冷藏溫度(2-8。C)和25。C，相對(duì)大氣濕度60。/。。活性化合物的可能的不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)為形成降解產(chǎn)物。穩(wěn)定性研究的結(jié)果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>件下包裝。實(shí)施例3l-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基畫9-三氟曱基-3，4，43，5，6,101>六氫-2H-吡喃并[3，2-c會(huì)啉-2-基曱基)脲乙醇/聚乙二醇(15)羥基>5更脂酸酯10mg/ml50/50(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(1S)羥基硬脂酸酯，加入乙醇(包括蒸發(fā)作用)達(dá)到目標(biāo)量。實(shí)施例4l陽(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基誦9-三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2畫c喹啉-2-基曱基)脲100mg/ml乙醇/聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯50/50(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯，加入乙醇(包括蒸發(fā)作用)達(dá)到目標(biāo)量。實(shí)施例5l一(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS，5R,10bS)-5-苯基-9畫三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-c喹啉-2-基曱基)脲50mg/ml乙醇/聚乙二醇(15)羥基^J旨酸酯/聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯50/25/25(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羥基^J旨酸酯，加入乙醇(包括蒸發(fā)作用)達(dá)到目標(biāo)量。實(shí)施例6l隱(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9畫三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2國(guó)c喹啉-2-基甲基)脲50mg/ml乙醇/聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯50/50(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分乙醇中。然后加入聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯，加入乙醇(包括蒸發(fā)作用)達(dá)到目標(biāo)量。實(shí)施例7l-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R,10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并3，2-c喹啉-2-基曱基)脲50mg/ml丙二醇/聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯50/50(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分丙二醇中。然后加入聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯，加入丙二醇達(dá)到目標(biāo)量。實(shí)施例8l畫(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基國(guó)9國(guó)三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并p，2-c喹啉-2-基甲基)脲50mg/ml丙二醇/聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯50/50(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分丙二醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)幾基硬脂酸酯，加入丙二醇達(dá)到目標(biāo)量。實(shí)施例9l畫(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基畫9-三氟曱基-3，4，4a，5,6，10b-六氫-2H-吡喃并[3,2畫c查啉-2-基甲基)脲丙二醇/乙醇/聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯50mg/ml25/25/50(m/m)首先將活性化合物混懸在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯，加入乙醇和丙二醇達(dá)到目標(biāo)量。本發(fā)明的含水組合物的制備實(shí)施例10活性化合物產(chǎn)品溶液A的基本配方l-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱|-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-c喹啉-2-基甲基)脲50mg/ml乙醇/聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯50/50(m/m)實(shí)施例11在100ml輸注溶液中包含20mg活性化合物的輸注溶液的制備將0.4ml上述活性化合物產(chǎn)品溶液A加入到含有100ml0.9%鹽水溶液和3ml乙醇/聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯50/50(m/m)組合物的輸液袋中。該組合物在制備與輸注之間所需的時(shí)間段中表現(xiàn)出穩(wěn)定性(在25。C下4小時(shí)后約0.5%水解)。作為對(duì)比在室溫下純活性化合物的水溶液在同等的時(shí)間段中表現(xiàn)出約45%降解。實(shí)施例12在100ml輸注溶液中包含100mg活性化合物的輸注溶液的制備將2.0ml上述活性化合物產(chǎn)品溶液A加入到含有100ml0.9%鹽水溶液和1.4ml乙醇/聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯50/50(m/m)組合物的輸液袋中。實(shí)施例13在100ml輸注溶液中包含170mg活性化合物的輸注溶液的制備將3.4ml上述活性化合物產(chǎn)品溶液A加入到含有100ml0.9%鹽水溶液的輸液袋中。該組合物在制備與輸注之間所需的時(shí)間段中表現(xiàn)出穩(wěn)定性(在25°0下4小時(shí)后約0.3%水解)。作為對(duì)比在室溫下純活性化合物的水溶液在同等的時(shí)間段中表現(xiàn)出約45%降解。實(shí)施例14在100ml輸注溶液中包含430mg活性化合物的輸注溶液的制備將8.6ml上述活性化合物產(chǎn)品溶液A加入到含有250ml0.9%鹽水溶液的輸液袋中。該組合物在制備與輸注之間所需的時(shí)間段中表現(xiàn)出穩(wěn)定性。作為對(duì)比在室溫下純活性化合物的水溶液在同等的時(shí)間段中表現(xiàn)出約45°/。降解。權(quán)利要求1.含水藥物組合物，其包含作為活性化合物的1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-c]喹啉-2-基甲基)脲、至少一種非離子型表面活性劑和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的含水藥物組合物，其特征在于一種或多種非離子型表面活性劑的HLB值>8。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含水藥物組合物，其特征在于一種或多種非離子型表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚乙二醇羥基脂肪酸酯。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含水藥物組合物，其特征在于一種或多種非離子型表面活性劑是甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和/或聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的含水藥物組合物，其特征在于一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含水藥物組合物，其特征在于一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含水藥物組合物，其特征在于所存在的有機(jī)溶劑是乙醇。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的含水藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)0.1-20%的一種或多種非離子型表面活性劑和以重量計(jì)0.05-20%的至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含水藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)0.2-5%的非離子型表面活性劑和以重量計(jì)0.1-5%的至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的含水藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)0.5-2%的非離子型表面活性劑和以重量計(jì)0.2-2%的至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的含水藥物組合物，其特征在于所存在的非離子型表面活性劑是聚乙二醇(15)羥基硬脂酸酯，所存在的含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑是乙醇。12.適合用于制備權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的含水藥物組合物的液體藥物組合物，其特征在于其包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和/或至少一種非離子型表面活性劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所迷的液體藥物組合物，其特征在于其包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和至少一種非離子型表面活性劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的液體藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)95-5%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)5-95%的一種或多種非離子型表面活性劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的液體藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)70-30%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)30-70%的一種或多種非離子型表面活性劑。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的液體藥物組合物，其特征在于其包含以重量計(jì)45-55%的一種或多種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑和以重量計(jì)45-55%的一種或多種非離子型表面活性劑。17.制備權(quán)利要求l-ll中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的含水藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求12-16中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的液體藥物組合物與各缺失的液體、即與水、與水和至少一種非離子型表面活性劑或與水和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有^L溶劑合并。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于如果液體藥物組合物僅包含至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑或者僅包含至少一種非離子型表面活性劑作為液體組分，則在每種情況下將液體藥物組合物與缺失的液體組分的混合物、即與水和至少一種非離子型表面活性劑的混合物或者與水和至少一種含有至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑的混合物合并。19.藥盒，其包含含有權(quán)利要求13-16中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的液體藥物組合物的容器和含有適合用于制備權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的含水藥物組合物的水的容器。全文摘要本發(fā)明涉及含有1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-吡喃并[3，2-c]喹啉-2-基甲基)脲作為活性成分的含水藥物制劑、適合用于制備所述含水藥物制劑的液體藥物制劑以及制備所述制劑的方法。文檔編號(hào)A61K31/00GK101677941SQ200880015535公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日發(fā)明者B·克梅雷爾,H·鮑爾,K·海爾,K·阿默爾,N·拉塞納克申請(qǐng)人:默克專利有限公司