專利名稱：三唑基氨基嘧啶化合物的制作方法
專利說明三唑基氨基嘧啶化合物 Plk1屬于以已知為極體箱域(polo box domain)的磷酸絲氨酸/蘇氨酸結(jié)合域為特征的蛋白質(zhì)激酶的小家族。Plk1在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)上起著中心作用。在眾多功能當(dāng)中，Plk1被認(rèn)為是調(diào)節(jié)有絲分裂的起始、發(fā)展和離去，即當(dāng)癌細(xì)胞分裂時的階段。因此，阻斷癌細(xì)胞中的Plk1可防止癌細(xì)胞的分裂或有絲分裂。
已經(jīng)確定了干涉有絲分裂的有效力的抗癌劑，如長春花生物堿

紫杉類

和局部異構(gòu)酶II抑制劑


是抑制26S蛋白體的抗腫瘤劑。然而，這些藥物對正常、非分裂性細(xì)胞引起相當(dāng)大的副作用。Plk抑制劑的特定目標(biāo)針對分裂性細(xì)胞并能夠避免不希望有的毒性。
Plk1的抑制劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。參見例如WO 06/066172。另外，WO 06/021548公開某些二氫蝶啶酮類似物(例如，BI-2536)作為Plk1的抑制劑。目前，BI-2536處于第II階段臨床試驗中，但具有高的清除率(CL＞1000ml/min)，并且由于在人體中骨髓抑制作用而受到劑量限制。仍然需要具有改進(jìn)效力或藥物動力學(xué)性能的抑制Plk1的其它化合物。
本發(fā)明提供被認(rèn)為在臨床上可用于通過抑制Plk1來治療癌癥的新型三唑基氨基嘧啶化合物。這些化合物中的某些被認(rèn)為具有與在WO06/066172中公開的化合物相比得到改進(jìn)的效力。另外，本發(fā)明的這些化合物中的某些被認(rèn)為具有與BI-2536相比得到改進(jìn)的藥物動力學(xué)性能例如廓清率。此外，由于所試驗的本發(fā)明化合物的口服生物利用率，可以相信這些化合物中的某些可以口服給藥。
本發(fā)明提供通式I的化合物
其中 R1是甲基，甲氧基，羥基，氨基，氯，氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)乙氧基，2-氰基丙-2-基，(2-羥基-2-甲基)-1-丙氧基，(2-羥基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，二氟甲基羰基，三氟甲基羰基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羥基)-(2，2，2-三氟)乙基，2-(氨基)乙氧基，2-(羥基)乙氧基，1-((N-(2-羥基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，2-(羥基)乙基磺?；?-(氨基)環(huán)丙基，1-(甲基氨基)環(huán)丙基，1-氨基(環(huán)丁基)，1-氨基環(huán)戊-2-基，環(huán)戊酮-2-基，四氫呋喃-2-基，吡咯烷-2-基，氮雜環(huán)丙烯-2-基，或(嗎啉-4-基)甲基； R2是氫或氨基，前提條件是如果R2是氨基，R1和R2形成稠合到苯基上的吡咯環(huán)；或如果R1是氨基，R1和R2能夠形成稠合到苯基上的吡咯或吡啶環(huán)； R3是氫，氯，或氟； R4是氫，甲基，氯，或氟； R5是氫，羥甲基，或甲基；和 R6是氫，羥甲基，或甲基；或 它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供了在哺乳動物體內(nèi)治療選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供藥物組合物，它包括通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明還提供用作藥物的通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明提供通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽用于制造治療癌癥的藥物的用途。尤其，這些癌癥選自非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥。另外，本發(fā)明提供了用于治療選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的藥物組合物，該組合物包括通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
本發(fā)明還提供以下通式的化合物
其中 R1是甲基，甲氧基，羥基，氨基，氯，氨基(C1-C2烷基)，二甲基氨基甲基，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基甲基，2-(N-甲基氨基)乙氧基，(2-羥基-2-甲基)-1-丙氧基，二氟甲基，2-(氨基)乙氧基，2-(羥基)乙氧基，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，[N-(2-羥基)乙基-N-甲基]-氨基甲基，2-(羥基)乙基磺?；?-(氨基)環(huán)丙基，四氫呋喃-2-基，或(嗎啉-4-基)甲基； R2是氫或氨基，前提條件是如果R2是氨基，R1和R2形成稠合到苯基上的吡咯環(huán)；或如果R1是氨基，R1和R2能夠形成稠合到苯基上的吡咯或吡啶環(huán)； R3是氫或鹵素；和 R4是氫或鹵素；或 它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
在以上通式中使用的一般化學(xué)術(shù)語具有它們通常的意義。例如，術(shù)語“(C1-C4烷基)”指甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，和叔丁基。術(shù)語“(C1-C3烷基)”包括在“(C1-C4烷基)”的意義之內(nèi)并且指甲基，乙基，正丙基，和異丙基。術(shù)語“(C1-C2烷基)”包括在術(shù)語“(C1-C4烷基)”之內(nèi)并且指甲基和乙基。
術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴和碘。
當(dāng)取代基通過在術(shù)語“氨基(C1-C4烷基)”或“二甲基氨基(C1-C2烷基)”或“(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)”中的烷基如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基來連接時，取代基的連接可以通過烷基的任何碳來實現(xiàn)。使用氨基乙基[氨基(C2烷基)]作為例子，下面連接方式是所預(yù)期的
本領(lǐng)域中的讀者可以理解，本發(fā)明的絕大部分或全部的化合物能夠形成鹽。本發(fā)明的化合物是胺類，并且因此與許多無機(jī)和有機(jī)酸中的任何一種進(jìn)行反應(yīng)而形成藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。此類的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽以及制備它們的常用方法是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。參見，例如，P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTSPROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.MBerge等人，“Pharmaceutical Salts，”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 66，No.1，January 1977。
優(yōu)選的是通式I的化合物，其中 a)R1是氨基(C1-C4烷基)； b)R1是1-(氨基)乙基； c)R2是氫； d)R3是氟； e)R4是氟； f)R5是氫或甲基； g)R5是甲基； h)R6是氫； i)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-氰基丙-2-基，(2-羥基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羥基)-(2，2，2-三氟)乙基，1-((N-(2-羥基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，或(嗎啉-4-基)甲基； j)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，(2-羥基)乙基氨基羰基甲基，或(嗎啉-4-基)甲基；和 R6是氫； k)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，或(嗎啉-4-基)甲基； R3是氟； R4是氟； R5是氫或甲基；和 R6是氫； 1)R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，或(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)； R3是氟； R4是氟； R5是氫或甲基；和 R6是氫； m)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是1-(氨基)乙基，R3是氟，R4是氟，R5是氫，和R6是氫；和 n)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是1-(氨基)乙基，R3是氟，R4是氟，R5是甲基，和R6是氫。
反應(yīng)路線與制備例和實施例舉例說明了本發(fā)明的化合物的合成。
反應(yīng)路線I 在反應(yīng)路線中的化合物5是通過在起始原料1與2，或起始原料3與4之間的鈀(0)偶聯(lián)反應(yīng)來制備的。合適的鈀催化劑，如四(三苯膦)-鈀(O)或[1，1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM的配合物(1∶1)[Pd(dppf)Cl2]。Pd(dppf)Cl2是在堿如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下使用的。反應(yīng)是在溶劑如四氫呋喃(THF)、二噁烷和水中進(jìn)行，一般在約100℃到150℃的溫度下使用油浴或微波反應(yīng)器。

化合物5使用在四氫呋喃(THF)和硼酸三異丙酯中的二異丙基胺化鋰來鋰化，就地形成苯并[b]噻吩硼酸酯(boronate)物質(zhì)，隨后與2，4-二氯嘧啶(化合物6)進(jìn)行鈀(O)偶聯(lián)反應(yīng)而得到化合物7。該硼酸酯一般是在低溫如-78℃下形成的。緊接著采用以上對于制備化合物5所述的條件進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物然后通過其中化合物7與化合物8反應(yīng)的親核取代反應(yīng)來制備。此類反應(yīng)是在溶劑如正丁醇，二噁烷，N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中進(jìn)行的。該反應(yīng)是通過使用油浴或微波反應(yīng)器在約120℃到150℃的溫度下進(jìn)行。使用約2當(dāng)量的2-(氨基-乙基)-1，2，3-三唑(化合物8)。胺堿，如三乙基胺和二異丙基乙基胺用作除酸劑。
反應(yīng)路線II 或者，本發(fā)明的化合物能夠通過起始原料2和9或4和10之間的Suzuki反應(yīng)，采用如上所述的條件來制備。

因為兩種偶聯(lián)反應(yīng)用于本發(fā)明的化合物的合成中，所以與反應(yīng)路線I相比，反應(yīng)路線II的起始原料9和10代表了反向的偶聯(lián)順序。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會認(rèn)識到，不是所有的在本發(fā)明化合物中的取代基將能夠容忍用于合成該化合物的反應(yīng)條件。這些結(jié)構(gòu)部分可以在合成中的合適時刻被引入，或根據(jù)需要或按照希望來保護(hù)和去保護(hù)。本領(lǐng)域中技術(shù)人員會認(rèn)識到，可在本發(fā)明的化合物的合成中的任何方便的時間點上引入或除去保護(hù)基團(tuán)。引入和除去氮和氧保護(hù)基團(tuán)的方法是現(xiàn)有技術(shù)中公知的；參見，例如，Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons，New York，Chapter 7(1999)。例如手性合成，(R)-叔丁基亞磺酰胺能夠同時1)用作手性助劑，與醛縮合形成亞磺酰亞胺，隨后進(jìn)一步進(jìn)行立體有擇反應(yīng)，例如與(三氟甲基)三甲基硅烷反應(yīng)而形成保護(hù)的非對映體的亞磺酰胺和2)一旦非對映體的亞磺酰胺已經(jīng)分離時用作容易除去的氨基保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明的實施例中的一些是從本發(fā)明的其它實施例制備的。此外，本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在許多情況下，結(jié)構(gòu)部分引入的順序不是關(guān)鍵的。為了生產(chǎn)本發(fā)明的化合物所需要的步驟的具體順序可取決于所要合成的具體化合物，起始化合物，和取代的結(jié)構(gòu)部分的相對不穩(wěn)定性。
本發(fā)明的化合物中的一些含有不對稱中心。在這種情況下，在本發(fā)明中考慮對映異構(gòu)體以及外消旋物。

version 10.0用于產(chǎn)生實施例名稱。
制備例1 2-苯并[b]噻吩-7-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷 將7-溴-苯并[b]噻吩(426mg，2mmol)，雙(頻哪醇基)二硼(756mg，3mmol)，Pd(dppf)Cl2(81mg，0.1mmol)，乙酸鉀(294mg，3mmol)在燒瓶內(nèi)的二甲亞砜(DMSO)(10mL)中摻混。將氮氣鼓泡通入到混合物中達(dá)5分鐘(min)。密封該燒瓶并放在油浴中在100℃下加熱4小時(h)。用氯仿/異丙醇(IPA)(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20％乙酸乙酯)提純，獲得無色固體形式的標(biāo)題化合物(342mg，66％)。MS(ES)m/z 261[M+1]+。
制備例2 苯并[b]噻吩-7-硼酸(boronic acid) 在裝有機(jī)械攪拌器的12L莫頓(Morton)燒瓶中將7-溴苯并[b]噻吩(300g，1.41mmol)和硼酸三異丙酯(403.6g，2.15mmol)在無水四氫呋喃(THF)(4L)中摻混，然后在干冰/丙酮浴中在氮氣氛圍中冷卻至-70℃。將正丁基鋰(在己烷中1.6M濃度，714g，1.68mmol)滴加進(jìn)去，滴加速率要求保持內(nèi)部溫度低于-67.5℃。在添加結(jié)束之后，讓反應(yīng)混合物在這一溫度下攪拌1小時。移走冷卻浴，然后慢慢地添加4L的水，它引起溫度升高至大約-5℃。接著，添加濃HCl(75mL)直到溶液的pH是大約pH＝2。讓該淤漿攪拌1小時。添加足夠的5N NaOH水溶液以便調(diào)節(jié)混合物的pH到大約pH＝12，然后轉(zhuǎn)移至22-L底部滴液漏斗中。分離和保留下水層。用4L的甲基叔丁基醚稀釋上有機(jī)層，然后用1L的5N NaOH水溶液萃取。分離該水層，與先前的水性萃取物摻混，然后放回在分液漏斗中。水層用附加的甲基叔丁基醚(4L)洗滌。再次分離該水層和轉(zhuǎn)移到裝有機(jī)械攪拌器的12L的3頸圓底燒瓶中。用冰-水浴將溶液冷卻至+5℃。慢慢地添加濃HCl，直到溶液的pH是大約pH＝2。攪拌混合物30分鐘，然后濾出所得固體。在漏斗上用2L的水漂洗固體物兩次，然后空氣干燥30分鐘。將固體物放入到50℃的真空烘箱中，然后在真空下干燥一夜。干燥固體用2L的正庚烷經(jīng)過30分鐘制成淤漿，以除去黃色。再次過濾出固體物，空氣干燥30分鐘，然后在40℃下真空干燥一夜而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(188.8g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)。
制備例3 1-(2-溴-苯基)-乙酮肟 將1-(2-溴-苯基)-乙酮(4.5g，22.6mmol)，50％羥胺水溶液(2.3g，69.6mmol)和1mL的乙酸在壓力容器內(nèi)的15mL的二噁烷中摻混。密封該容器和在油浴中在150℃下加熱混合物3小時。冷卻混合物到室溫(RT)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離兩層，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。用柱色譜法(20％的在二氯甲烷(DCM)中的THF)提純，得到標(biāo)題化合物(4.0g，83％)。MS(ES)m/z 214/216[M+1]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例5 1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基胺 在氮氣氛圍中將由硼氫化鈉(3.1g，86mmol)和四氯化鈦(在甲苯中1M濃度，43mL，43mmol)在40mL的干燥1，2-二甲氧基乙烷中所形成的溶液冷卻到0℃。將1-(2-溴-苯基)-乙酮肟(4.6g，21.5mmol)滴加到以上溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。用200mL的水淬滅該反應(yīng)。用氫氧化銨將該混合物調(diào)節(jié)成堿性。將粗產(chǎn)物萃取到甲苯和乙酸乙酯中。分離兩層，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。在真空中濃縮得到粗產(chǎn)物(4.0g，100％)。MS(ES)m/z 200/202[M+1]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例8 2-(2-溴-4-氯苯基)-2-氟乙腈 將在DCM(6mL)中的2-溴-4-氯-苯甲醛(3.5g，16mmol)添加到含有碘化鋅(8mg)的燒瓶中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。用冰水浴冷卻混合物到0℃。將三甲基甲硅烷基氰化物(2.14mL，15.99mmol)添加到劇烈攪拌的混合物中。移走冷卻浴和在室溫下攪拌18小時。添加DCM(20mL)和冷卻混合物到0℃。將二乙基氨基硫三氟化物(2.32mL，18mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加到先前的反應(yīng)混合物中，然后攪拌混合物一夜。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水(50mL)中，然后分離出有機(jī)層。有機(jī)層用水，0.5N HCl，水，飽和NaHCO3和水洗滌。在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法(己烷/乙酸乙酯，10∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(2.40g，74％)。MS(GC)249[M]+。
用與以上所述的程序類似的程序來制備下列中間體 制備例10 2-(2-溴-4-氯苯基)-2-氟乙胺，鹽酸鹽 將2-(2-溴-4-氯苯基)-2-氟乙腈(2.45g，9.86mmol)溶解在THF(50mL)中。冷卻混合物到0℃，然后添加BH3-THF配合物(1N，20mL，20mmol)，并且攪拌一夜。添加乙醇(5mL)，然后用乙醇HCl溶液調(diào)節(jié)到酸性。在除去溶劑后，添加DCM (20mL)到固體上。過濾和用DCM洗滌，然后干燥得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。MS(ES)m/z 254[M+1]+。
用與以上所述的程序類似的程序來制備下列中間體 制備例12 2-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙腈 在0℃下將氫化鈉(1g，42.1mmol)添加到(2-溴-4-氟-苯基)-乙腈(3g，14mmol)在10mL的二甲基甲酰胺(DMF)中的攪拌溶液中。在0℃至室溫下攪拌混合物半小時。添加甲基碘(6g，42mmol)。攪拌另外30分鐘。用水淬滅反應(yīng)。將產(chǎn)物萃取到DCM中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，濃縮得到油性殘留物。由快速柱色譜法(FCC)(從己烷到在己烷中20％乙酸乙酯，作為梯度洗脫)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.2g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.47(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，1.88(s，6H)。
制備例13 2-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙酸 將2-(2-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(1g，4.13mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠(醚)-6)(100mg，1wt％)與氫氧化鈉(10M，20mL，200mmol)在乙醇(5mL)中混合。加熱混合物使之回流3小時。用1N HCl淬滅反應(yīng)。產(chǎn)物用氯仿萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，濃縮得到油性殘留物。由FCC(在DCM中10％甲醇作為洗脫劑)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1g，93％)。MS(ES)m/z 260/262[M+1]+。
制備例14 2-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺 在0℃下將硼烷-THF配合物(在THF中2M，10mL，20mmol)添加到由2-(2-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(0.8g，3.30mmol)在10mL的THF中形成的攪拌溶液中。在0℃到室溫下攪拌混合物一個周末。用稀氫氧化銨淬滅反應(yīng)。產(chǎn)物用氯仿萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，濃縮得到標(biāo)題化合物(0.8g，99％)。MS(ES)m/z 246/248[M+1]+。
制備例15 1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇 將已溶于THF(50mL)中的2-溴-4-氟-苯甲醛(6.1g，30.1mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(5.4g，36.1mmol)加入到100-mL圓底燒瓶中。在氮氣氛圍中冷卻溶液到0℃。添加Bu4NF(0.3g，1.20mmol)。在0℃下攪拌混合物另一個小時。將氯化氫(40mL，1M，40mmol)添加到混合物。在室溫下攪拌混合物一夜。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，和真空濃縮得到粗產(chǎn)物。由FCC(己烷/乙酸乙酯，4/1)提純，得到標(biāo)題化合物，為黃色油(7.40g，90％)。MS(ES)m/z 273/275[M+1]+。
制備例16 1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮 將已溶于20mL DCM中的1-(2-溴-4-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(12g，43.9mmol)添加到由3，3，3-三乙酰氧基-3-碘苯酞(52g，122.6mmol)和18-冠(醚)-6(0.6g)在DCM(400mL)中所形成的攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌混合物4小時，然后傾倒在NaHCO3/NaS2O3溶液中。有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空濃縮。所得粗產(chǎn)物由FCC(在己烷中20％乙酸乙酯，作為洗脫劑)提純，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(9g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.51(m，1H)，7.20(m，1H)。
制備例17 1-(2-溴-4-氟苯基)丙-1-醇 在0℃和氮氣氛圍中將乙基溴化鎂(在乙醚中1M，8.37mL，8.37mmol)添加到由2-溴-4-氟苯甲醛(1g，4.93mmol)在乙醚(15mL)中形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。慢慢地添加水，隨后用2M HCl調(diào)節(jié)混合物至酸性條件。用氯仿/IPA(3/1)萃取產(chǎn)物。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮溶液，得到黃色油。由柱色譜法(在己烷中30％乙酸乙酯)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(1.1g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，2H)，4.99(m，1H)，7.03(m，1H)，7.25(m，1H)，7.53(m，1H)。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例20 N-(2-(2-溴-4-氟苯基)丙-2-基)甲酰胺 在氮氣氛圍和在-20℃下將98％硫酸(3g，31mmol)滴加到在25-mL圓底燒瓶中的2-(2-溴-4-氟-苯基)-丙-2-醇(2.4g，10.30mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(2.04g，59mmol)的混合物中。將燒瓶從冷卻浴中移動出來，在室溫下攪拌混合物一夜。用冰-水稀釋混合物，然后用氫氧化銨中和到pH＝8。用氯仿/IPA(3/1，100mL)萃取產(chǎn)物。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，和真空濃縮得到粗產(chǎn)物。由FCC(在DCM中20％THF，作為洗脫劑)提純，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2g，75％)。MS(ES)m/z 260/262[M+1]+。
制備例21 1-(1-疊氮基-2，2，2-三氟乙基)-2-溴-4-氟代苯 分幾份將4，5-二氯-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲腈(5g，22mmol)添加到三苯膦(5.76g，22mmol)在50mL的DCM中的攪拌溶液中。在攪拌2分鐘后，添加四-N-丁基疊氮化銨(6.25g，22mmol)。將由1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4g，14.7mmol)在10mL的DCM中形成的溶液添加到以上混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時，然后濃縮到約30mL。將混合物裝入到硅膠柱上。用從己烷到在己烷中20％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為棕色油(0.8g，18％)。MS(ES)m/z298/300[M+1]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例24 1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙胺 將拉內(nèi)鎳(1.58g，26.8mmol)添加到由1-(1-疊氮基-2，2，2-三氟-乙基)-2-溴-4-氟-苯(0.8g，2.68mmol)，甲酸(1.24g，26.8mmol)，和肼(0.86g，26.8mmol)在10mL的乙醇中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，過濾出過量的鎳。母液用水稀釋，然后用氯仿萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，然后濃縮得到標(biāo)題化合物，為棕色油(0.73g，100％)。MS(ES)m/z 272/274[M+1]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例26 1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丁烷羧酸 將氫氧化鉀(8.39g，150mmol)和四丁基胺溴化物(0.3g，催化)添加到由2-(2-溴-4-氟苯基)乙腈(4g，18.69mmol)和1，3-二溴丙烷(4.15g，20.5mmol)在甲苯(20mL)中所形成的溶液中。在100℃溫度下攪拌它2小時?；旌衔镉盟♂專缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層用1N HCl和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。蒸鎦得到1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丁烷甲腈(沸點110-120℃/0.3乇)(1.5g，31％)。MS(GC)m/z 253[M]+。
將6mL的HCl飽和甲醇添加到以上固體中，然后攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑到干燥。添加NaHCO3(1M，30mL)和乙醚(20mL)。攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，水層用乙醚萃取。合并該醚溶液，然后除去溶劑。將殘留物溶解在甲醇(10mL)和KOH(1.5g)中并攪拌一個周末。除去甲醇和添加水(30mL)。用乙酸乙酯萃取，然后用HCl將水層酸化。用乙酸乙酯萃取酸性溶液，在MgSO4上干燥，然后除去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.0g，24％)。MS(ES)m/z 271[M-1]-。
制備例27 1-(2-溴-4-氯苯基)乙胺 在氮氣氛圍中在環(huán)境溫度下將1-(2-溴-4-氯苯基)乙醇(2.33g，10mmol)，鈦異丙醇鹽(6mL，20mmol)和氨乙醇溶液(25mL，50mmol)的混合物攪拌6小時。添加四氫硼酸鈉(0.6g，15mmol)和攪拌混合物3小時。用氫氧化銨(2N，25mL)淬滅反應(yīng)。過濾除去不溶性物質(zhì)。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，然后用HCl溶液(1N，30mL)萃取。用乙酸乙酯洗滌水層，然后用NaOH (2N)溶液處理到pH10-12。水層用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑得到標(biāo)題化合物(1.5g，64％)。MS(ES)m/z236[M+1]+。
制備例28 2-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)戊酮 在氮氣氛圍中將2-溴-4-氟-1-碘代苯(4.5g，15mmol)，環(huán)戊酮(2.65mL，29.9mmol)，碳酸銫(10.72g，32.9mmol)，4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(0.54g，0.9mmol)，和鈀2(二亞芐基丙酮)3[Pd2(dba)3)](0.35g，0.37mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加熱至80℃保持22小時。在冷卻混合物到室溫之后，用乙醚稀釋，經(jīng)由賽力特硅藻土墊片過濾，然后除去溶劑。由柱色譜法(己烷∶乙醚/20∶1)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.55g，15％)。MS(GC)m/z 258[M]+。
制備例29 1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2-二氟乙酮 在氮氣氛圍中，在-100℃下經(jīng)過15分鐘將正丁基鋰(8.86mL，14.18mmol)慢慢地添加到由2-溴-4-氟-1-碘代苯(4.27g，14.2mmol)在THF(50mL)中形成的溶液中。攪拌溶液30分鐘。添加二氟乙酸乙酯(2.81mL，26.9mmol)，然后攪拌3小時。添加HCl(50mL，2N)溶液，將溶液升溫至室溫。分離有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，然后除去溶劑。由柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯/10∶1)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(2.3g，64％)。MS(GC)m/z 252[M]+。
制備例30 5-(2-溴-4-氟苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯 在N2氣氛中在-20℃下用二異丙基胺化鋰(LDA)(13mL，31.45mmol)處理由1-乙烯基吡咯烷-2-酮(2g，8.58mmol)在干燥THF(30mL)中形成的溶液，然后在同一溫度下攪拌30分鐘。然后添加2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(2g，8.58mmol)和攪拌它一個周末。添加HCl(12N，9mL)溶液和水(12mL)。除去該THF和添加HCl(12N，12mL)和水(15mL)。加熱它到100℃保持15小時。冷卻混合物到室溫，然后添加5％NaOH溶液。用乙醚萃取該溶液，在硫酸鎂上干燥，然后除去溶劑。由柱色譜法(己烷到乙酸乙酯)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.42g，27％)。MS(ES)m/z 244[M+1]+。
制備例31 2-(2-溴-4-氟苯基)吡咯烷 在-40℃下將四氫硼酸鈉(146mg，3.7mmol)添加到由5-(2-溴-4-氟苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯(420mg，1.73mmol)在甲醇-乙酸(飽和；10mL)混合物中所形成的溶液中。在升溫到室溫后，添加水(10mL)，然后用NaOH溶液(2N)調(diào)節(jié)溶液成堿性。溶液用DCM萃取，有機(jī)溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在碳酸鉀上干燥，和除去有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題化合物(300mg，71％)。MS(ES)m/z 236[M+1]+。
制備例32 1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丁基氨基甲酸叔丁酯 在室溫下將三乙胺(0.52g，5.13mmol)和疊氮基二苯基膦(1.11g，4.03mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丁烷羧酸(1.0g，3.65mmol)在叔丁醇(7.3mL)中形成的溶液中。在50℃下攪拌它30分鐘，然后在90℃攪拌一夜。用乙醚稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。分離有機(jī)層，然后在硫酸鎂上干燥。過濾和真空濃縮，得到殘留物。由柱色譜法[己烷∶乙醚/20∶1]提純殘留物，得到標(biāo)題化合物[1.26g，48％]。MS(ES)m/z 368[M+23]+。
制備例33 2-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酰胺 將(2-溴-4-氟-苯基)-乙酰氯(3.5g，14mmol)，氫氧化銨(在水中8.8M，50mL，0.45mmol)和THF(10mL)在壓力容器中摻混。密封該容器和在室溫下攪拌混合物一夜。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀釋該混合物。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮該溶液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.0g，93％)。MS(ES)m/z232/234[M+1]+。
制備例34 1-(2-溴-4-氟苯基)丙-1-胺 將三苯膦(2.48g，9.44mmol)和碘(2.40g，9.44mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加1H-咪唑(0.97g，14.2mmol)和在室溫下攪拌10分鐘。添加1-(2-溴-4-氟苯基)丙-1-醇(11g，4.72mmol)和在室溫下攪拌2小時。將疊氮化鈉(0.62g，9.44mmol)在DMF(5mL)中形成的懸浮液添加進(jìn)去，攪拌一夜。用DCM稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮溶液，得到黃色油。
將肼(0.57mL，17.4mmol)和甲酸(0.69mL，17.4mmol)的混合物添加到由以上黃色油(0.9g，3.49mmol)在乙醇(5mL)中形成的溶液中。在0℃下慢慢地添加拉內(nèi)鎳(1.02g，17.4mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。過濾除去過量的鎳。液體用水稀釋，然后用氯仿萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。在真空中濃縮溶液，得到淺黃色油。由柱色譜法(從DCM到在DCM中10％甲醇)提純，得到標(biāo)題化合物，為無色油(0.7g，87％)。MS(ES)m/z 233[M+1]+。
制備例35 (2-溴-4-氟-苯基)-N-(2-羥乙基)-乙酰胺 將亞硫酰氯(1.5g，12.6mmol)添加到由(2-溴-4-氟-苯基)-乙酸(0.3g，1.26mmol)在DCM(3mL)中形成的溶液中?；旌衔锘亓?小時。在減壓下除去溶劑和過量的亞硫酰氯，得到中間體(2-溴-4-氟苯基)-乙酰氯。將殘留物溶解在DCM(3mL)中，然后在0℃下添加到由乙醇胺(0.15mL，2.52mmol)在DCM(3mL)中形成的攪拌溶液中。攪拌混合物一夜。用DCM稀釋，然后用飽和NaHCO3，水，和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮該溶液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(300mg，86％)。MS(ES)m/z 276[M+1]+。
制備例36 2-氨基-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇 將三甲基甲硅烷基氰化物(1.01mL，7.39mmol)和二碘化鋅(0.11g，0.37mmol)添加到由2-溴-4-氟苯甲醛(1.5g，7.39mmol)在DCM(10mL)中形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。除去溶劑。將殘留物溶解在THF (5mL)中，然后冷卻在0℃。添加硼烷-THF配合物(11.1mL，11.1mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。緩慢地添加1M HCl，然后攪拌15分鐘。用飽和碳酸鈉調(diào)節(jié)該pH到堿性。用DCM萃取。在硫酸鈉上干燥它，然后濃縮得到標(biāo)題化合物，為無色油(1.5g，86％)。MS(ES)m/z235[M+1]+。
制備例37 1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丙胺 在氮氣氛圍中在-70℃下將乙基溴化鎂(3N，53.9mL，74.9mmol)添加到由2-溴-4-氟芐腈(15g，73.5mmol)和四異丙氧基鈦(23mL，162mmol)在乙醚(25mL)中形成的溶液中。在該溫度下攪拌10分鐘后，讓它升至室溫，攪拌一個小時。慢慢地添加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(BF3OEt2)(16.8mL，147mmol)到溶液中，攪拌另外一個小時。在添加1N HCl(200mL)和乙醚(150mL)后，分離該醚層。添加10％NaOH(150mL)到該水溶液中，用乙醚萃取它。分離有機(jī)層，然后在硫酸鎂上干燥。過濾和真空濃縮，得到殘留物。由柱色譜法(乙醚)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(7.5g，44％)。MS(ES)m/z 230[M+1]+。
制備例38 1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯 將NaOH(0.78g，19.5mmol)和重碳酸二叔丁酯[(Boc)2O](4.2g，19.1mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)環(huán)丙基胺(3.5g，15.2mmol)在叔丁醇(18mL)和水(26mL)中形成的溶液中。在室溫下攪拌1小時之后，用乙醚萃取反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，然后在硫酸鎂上干燥它。過濾，真空濃縮。由柱色譜法(己烷/乙醚)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(4.45g，89％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ7.61(bs，1H)，7.25(dd，J＝7.6，4Hz，1H)，6.95(t d，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.547(s，1H)，1.372(s，9H)，1.1(m，2H)，0.881(m，2H)。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例42 [1-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將二異丙基乙胺(1.5g，12mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙基胺(4g，20mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.5g，30mmol)在20mL的DCM中形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。用氯仿/IPA(3/1)稀釋混合物，用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空濃縮。由柱色譜法(在DCM中10％甲醇)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(2.0g，33％)。MS(ES)m/z 244/246[M-叔丁基]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例51 (R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 通過手性色譜法(

OD-H柱40％甲醇，在CO2中0.2％異丙胺；流動速率，5ml/min；檢測225nm)分離(R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 478[M+1]+。通過震動圓形二色性(Vibration Circular Dichroic，即VCD)光譜法測定手征性。
制備例52 1-(2-溴-4-氟苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(0.89g，22.4mmol，在礦物油中的60％分散體)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.75g，14.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加甲基碘(1.86mL，29.9mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥，然后濃縮。由柱色譜法(從己烷到在己烷中20％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為無色油(4.9g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ1.32(s，9H)，1.45(t，J＝8.0Hz，3H)，2.58(s，3H)，5.39(br，1H)，7.00(m，1H)，7.28(m，2H)。
用與以上所述的程序類似的程序來制備下列中間體 制備例54 2-(2-溴-4-氟苯基)氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸叔丁酯 將氫氧化鉀(1.15g，17.5mmol，新鮮的粉末)添加到由2-(2-溴-4-氟苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.19g，3.56mmol)和對甲苯磺酰氯(0.75g，3.88mmol)在干燥THF(50mL)中形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。用DCM稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥，然后濃縮。由柱色譜法(從己烷到在己烷中5％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為無色油(0.46g，41％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ1.47(s，9H)，2.08(d，J＝3.2Hz，1H)，2.67(d，J＝5.6Hz，1H)，3.59(dd，J＝3.6Hz，6.0Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.28(m，1H)，7.35(m，1H)。
制備例55 1-(2-溴-4-氟-苯基)-3-[1，3]二噁烷-2-基-丙-1-醇 在氮氣氛圍中在0℃下將(1，3-二噁烷-2-基乙基)溴化鎂(在THF中0.5M，40mL，20mmol)添加到由2-溴-4-氟-苯甲醛(3g，15mmol)在THF(20mL)中形成的溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌混合物48小時。用1N HCl淬滅反應(yīng)混合物，隨后用稀的氫氧化銨堿化至～pH 9。用氯仿/IPA(3/1)萃取產(chǎn)物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。真空濃縮該溶液。由柱色譜法(在DCM中10％甲醇)提純，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(24.5g，95％)。MS(ES)m/z 319/321[M+1]+。
制備例56 1-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-1，4-二醇 將1-(2-溴-4-氟-苯基)-3-[1，3]二噁烷-2-基-丙-1-醇(4.0g，12.5mmol)和乙酸(20mL，280mmol)的混合物在100℃下加熱30分鐘。用碳酸鈉溶液(2N)稀釋反應(yīng)混合物。產(chǎn)物萃取到氯仿中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。在真空中濃縮溶液，得到中間體醛。向以上中間體在甲醇(50mL)中形成的溶液中添加硼氫化鈉(1.42g，37.6mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用稀HCl淬滅反應(yīng)。產(chǎn)物萃取到氯仿中。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。在真空中濃縮該溶液，得到標(biāo)題化合物，為黃色油(2.5g，76％)。MS(ES)m/z 288[M+Na]+。
制備例57 2-(2-溴-4-氟-苯基)-四氫呋喃 將1-(2-溴-4-氟-苯基)-丁-1，4-二醇(1g，3.8mmol)，六氟銻酸銀(I)(131mg，0.4mmol)，氯化鉑(II)(40mg，0.2mmol)在壓力管中的1，2-二氯乙烷(10mL)中摻混。密封該管和在110℃下加熱混合物一夜。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀釋該混合物。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。真空濃縮該溶液。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(0.72g，77％)。
制備例58 2-[2-(2-溴-苯氧基)-乙氧基]-四氫吡喃 將2-溴-苯酚(10g，57.80mmol)添加到由氫化鈉(在礦物油中60％分散體，2.77g，69.36mmol)在DMF(6mL)中形成的懸浮液中。攪拌混合物1小時。添加2-(2-溴-乙氧基)-四氫吡喃(13.54g，64.74mmol)。在室溫下攪拌溶液一夜。用乙酸乙酯和水稀釋混合物。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。真空濃縮該溶液。由柱色譜法(在己烷中10％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物(13.9g，80％)，為淺黃色油。MS(ES)m/z 323[M+Na]+。
制備例59 [2-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將重碳酸二叔丁酯(2.7g，12.4mmol)添加到由2-溴苯-乙基胺(1.65g，8.25mmol)、三乙胺(3.45mL，24.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(100mg)在DCM(16.5mL)中形成的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。用DCM稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，隨后用飽和NH4Cl洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，和通過硅石墊片過濾和用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 244[M-叔丁基]-。
制備例60 {2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 將Pd(dppf)Cl2(71mg，84.9μmol)添加到由[2-(2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.83mmol)，雙(頻哪醇)二硼(810mg，3.11mmol)，和乙酸鉀(830mg，8.49mmol)在1，4-二噁烷(11.3mL)中形成的懸浮液中，然后在100℃下加熱5小時。冷卻到室溫和進(jìn)行濃縮。將殘留物溶解在DCM中，然后經(jīng)由硅石墊片(在30mL燒結(jié)玻璃漏斗中1cm墊片)過濾，用20mL的DCM洗滌。濃縮得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 248[M-Boc]+。
制備例61 1-(2-溴-4-氟-苯氧基)丙-2-酮 將2-溴-4-氟-苯酚(1g，4.89mmol)和K2CO3(1.8g，13.2mmol)在DMF(10mL)中的懸浮液在冰浴中在氮氣氛圍中冷卻到0℃。在30分鐘的時間中添加氯丙酮(678mg，7.33mmol)。在室溫下攪拌混合物一夜。添加水和用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮該溶液。用柱色譜法(從己烷到在己烷中10％乙酸乙酯)提純，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(0.75g，59％)。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ2.35(s，3H)，4.51(s，2H)，6.73(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.32(m，1H)。
制備例62 1-(2-溴-4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇 將1-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丙-2-酮(520mg，2.10mmol)在THF(4mL)中的溶液在冰浴中在氮氣氛圍中冷卻到0℃。滴加甲基氯化鎂(在THF中3.0M，0.84mL，2.53mmol)。在0℃下攪拌混合物另外半小時。添加水和用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮該溶液。用柱色譜法(從己烷到在己烷中30％乙酸乙酯)提純，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(230mg，42％)。MS(ES)m/z 285[M+Na]+。
制備例63 2-溴-1-溴甲基-4-氟-苯 將2-溴-4-氟-1-甲基-苯(15g，79.3mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(18.08g，101.6mmol)，和2，2-偶氮二異丁腈(3.9g，23.8mmol)在裝有回流冷凝器的圓底燒瓶中的四氯化碳(150mL)中摻混。在回流狀態(tài)下加熱混合物21小時。冷卻混合物和在減壓下除去溶劑。將粗混合物懸浮在DCM中，然后用水洗滌。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過濾和在減壓下除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物。由柱色譜法(在己烷中1％乙酸乙酯→在己烷中10％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為油性白色固體(18.5g，87％)。GCMS m/z 268[M]+。
制備例64 4-(2-溴-4-氟-芐基)-嗎啉 將2-溴-1-溴甲基-4-氟-苯(4g，14.9mmol)，嗎啉(2.6mL，29.8mmol)，和二異丙基乙胺(5.2mL，29.8mmol)在乙腈(10.0mL)中摻混。將反應(yīng)混合物在81℃下加熱2小時，然后冷卻到室溫。在減壓下除去溶劑。用DCM稀釋和用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。過濾和在減壓下除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(3.9g，95％)。LCMS(ES)m/z 274[M+1]+。
制備例65 (2-溴-4-氟芐基)-二甲基-胺 將2-溴-4-氟苯甲醛(5g，24.63mmol)，二甲胺(2M，49.26mL，98.52mmol)和乙酸(8.47mL，147.78mmol)在DCM(50mL)中摻混，然后攪拌30分鐘。在該混合物中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(49.26mmol，10.44g)和在室溫下攪拌一夜。用飽和NaHCO3溶液(100mL)洗滌，用飽和氯化鈉水溶液干燥，然后在硫酸鈉上干燥。過濾該有機(jī)層和在減壓下除去溶劑，得到棕色油形式的標(biāo)題化合物(4.56g)。GCMS m/z 232[M]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例68 N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2，2-二氟乙酰胺 在0℃下將二氟乙酸(777mg，8.1mmol)添加到由1-(2-溴-4-氟苯基)乙胺(1.18g，5.4mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.55g，8.1mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1.24g，8.1mmol)，和三乙胺(2.26mL，16.2mmol)在DCM(20mL)中形成的混合物中。在室溫下攪拌混合物一夜?；旌衔镉肈CM稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，然后在硫酸鈉上干燥。過濾，真空濃縮。由柱色譜分離法(在己烷中5％-50％乙酸乙酯)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(1.06g，44％)。MS(ES)m/z 296[M+1]+。
制備例69 N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2，2-二氟乙胺 將硼烷-THF配合物(10.69mL，10.7mmol)添加到由N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2，2-二氟乙酰胺(1.06g，3.56mmol)在THF(3mL)中形成的溶液中?；旌衔锘亓?7小時。用鹽酸(5N，8mL)淬滅反應(yīng)。攪拌溶液1小時。添加飽和NaHCO3?；旌衔镉肈CM稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，然后在硫酸鈉上干燥。過濾和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.94g，93％)。MS(ES)m/z 282[M+1]+。
制備例70 2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯酚 將7-溴-苯并[b]噻吩(6.53g，30.64mmol)，5-氟-2-羥基苯基硼酸(4.87g，31.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.25g，1.53mmol)，2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.28g，0.92mmol)，碳酸鈉(2M，30.64mL，61.92mmol)在燒瓶內(nèi)的二噁烷(60mL，備選THF)中摻混。在100℃下加熱混合物2小時。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮該溶液。由柱色譜法(從己烷到在己烷中10％乙酸乙酯)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(6.0g，80％)，為黃色固體。MS(ES)m/z 243[M-1]+。
用與以上所述的那些程序類似的程序來制備下列中間體 制備例82 [2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(424mg，18mmol)添加到2-苯并[b]噻吩-7-基-苯酚(1g，4.4mmol)在10mL的DMF中的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，然后添加(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2g，8.9mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物另外4小時。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀釋該混合物。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。真空濃縮溶液。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.4g，86％)。MS(ES)m/z 392[M+Na]+。
通過與以上所述的程序類似的程序來制備下列中間體 制備例84 [2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(620mg，26mmol)添加到2-苯并[b]噻吩-7-基-4-氟-苯酚(1g，2.6mmol)在15mL的DMF中的溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時和添加甲基碘(3.7g，26mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物另外4小時。用氯仿-IPA(3∶1，100mL)稀釋該混合物。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到黃色油。由柱色譜法(在己烷中20％乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.85g，82％)。MS(ES)m/z 424[M+Na]+。
通過與以上所述的程序類似的程序來制備下列中間體 制備例89 2-氯-5-氟-4-(7-{2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶 在500mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍中將2-[2-(2-苯并[b]噻吩-7-基-苯氧基)-乙氧基]-四氫吡喃(500mg，1.41mmol)和硼酸三異丙酯(530mg，2.82mmol)在THF(30mL)中的溶液冷卻到-70℃。經(jīng)過30分鐘的時間向溶液中逐漸添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M，1.41mL，2.82mmol)。將混合物在冷卻浴中連續(xù)攪拌另外1小時。經(jīng)過30分鐘的時間將混合物逐漸轉(zhuǎn)移到2，4-二氯-5-氟嘧啶(353mg，2.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(57.6g，0.07mmol)和碳酸鈉(在水中2M，1.8mL，3.6mmol)在THF(20mL)中的回流溶液中?；亓鬟M(jìn)行另外1小時。冷卻混合物到室溫和用氯仿/IPA(3/1)和水稀釋。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮。由FCC(在己烷中20％乙酸乙酯)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(550mg，80％)。MS(ES)m/z 507[M+Na]+。
通過使用合適的起始原料，基本上利用對于2-氯-5-氟-4-(7-{2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶所使用的那些程序來制備下列中間體 制備例105 2-(2-(5-(羥甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮 將2-(2-疊氮基乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(12g，55.5mmol)和2-丙炔-1-醇(3.88mL，66.6mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在密封反應(yīng)器中于90℃加熱3天。冷卻到室溫和收集固體。由柱色譜法(從DCM到在DCM中2％甲醇)提純，得到標(biāo)題化合物(第一級分)，為白色固體(4.7g，31％)。MS(ES)m/z 273[M+1]+。
由以上色譜法的第二級分分離下列區(qū)域異構(gòu)體 制備例107 2-(2-(4-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮 將三苯基膦(0.29g，1.10mmol)和碘(0.28g，1.10mmol)在DCM(4mL)中的混合物攪拌10分鐘。添加1H-咪唑(0.12g，1.84mmol)和攪拌10分鐘。添加2-(2-(4-(羥甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.2g，0.73mmol)和在室溫下攪拌一夜。用DCM稀釋以及用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由柱色譜法(從DCM到在DCM中20％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.22g，78％)。MS(ES)m/z 383[M+1]+。
用與以上所述的程序類似的程序來制備下列中間體 制備例109 2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮在氫氣球的氣氛下將2-(2-(4-(碘甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮(1g，2.62mmol)和0.2g的10％鈀/碳在乙醇(10mL)中的混合物攪拌一夜。過濾除去固體和進(jìn)行濃縮。由柱色譜法(從DCM到在DCM中20％乙酸乙酯)提純，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.5g，74％)。MS(ES)m/z 257[M+1]+。
使用與對于2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮描述的那些相類似的程序來制備下列中間體 制備例111 2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-異吲哚-1，3-二酮 將1H-1，2，3-三唑(250g；3.51mol)，N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(942g；3.52mol)和1500mL的DMF添加到裝有機(jī)械攪拌器、氮氣導(dǎo)入管和測溫探頭的5升圓底燒瓶中。冷卻混合物到15℃。攪拌混合物直到全部固體幾乎溶解為止，然后在冰-水浴中冷卻。經(jīng)過10分鐘將碳酸銫(1145g；3.51mol)分幾份添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物放熱升溫到21℃。攪拌混合物，恢復(fù)到室溫保持一夜。將反應(yīng)混合物傾倒在含有8L冰水的12升燒瓶中。將懸浮液攪拌30分鐘，然后過濾和用3升水漂洗固體。空氣干燥2小時。從7L的絕對乙醇中重結(jié)晶區(qū)域異構(gòu)體的混合物。過濾分離固體，空氣干燥。再次從16L的絕對乙醇中重結(jié)晶。過濾分離出固體，用新鮮的乙醇(1000mL)漂洗。在40℃下真空干燥固體得到白色固體形式的標(biāo)題化合物，292.7g(34％)。MS(EI)m/z 243[M+1]+。
制備例112 2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺 將2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-異吲哚-1，3-二酮(106g；437.59mmol)溶解在含2升絕對乙醇的5升圓底燒瓶內(nèi)。在氮氣氛圍中將該攪拌混合物加熱到70℃；在這一溫度下經(jīng)過10分鐘滴加肼一水合物(23mL；463.76mmol；23.69g)。混合物變均勻且變成黃色。在這一溫度下約30分鐘之后，在反應(yīng)中開始形成固體，隨著時間的推移顏色逐漸變得不太黃。在7小時之后移走加熱源，經(jīng)過1小時冷卻到室溫。在硅藻土上過濾，然后用1000mL的乙醇漂洗。蒸發(fā)成半固體。溶于2升的CH2Cl2中，在硅藻土上過濾，和進(jìn)行蒸發(fā)。用甲苯(1500mL)稀釋殘余物，在硅藻土上過濾而除去不溶性的褐色固體。蒸發(fā)和在真空下放置一夜。將油溶解在100mL的CH2Cl2中，然后經(jīng)由硅藻土的墊片再次過濾。蒸發(fā)得到43.9g(90％)的標(biāo)題化合物，為渾濁的油。MS(EI)m/z 112[M]+。
使用與對于2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺所用的那些程序相類似的程序制備下列中間體 使用與對于后面2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯氧基)乙醇所述的那些程序相類似的程序來制備下列中間體 使用與對于后面N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例138 [2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將2M碳酸鈉溶液(1.08mL，2.16mmol)添加到由{2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.08mmol)，[4-(7-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(450mg，1.08mmol)，和Pd(dppf)Cl2(45mg，53.99μmol)在1，4-二噁烷(4.32mL)中所形成的懸浮液中，然后在100℃下加熱4小時。冷卻到室溫和進(jìn)行濃縮。將殘留物懸浮在DCM中，然后在60mL燒結(jié)玻璃漏斗中經(jīng)由2cm硅石墊片過濾。用50mL DCM和50mL(1∶1乙酸乙酯/己烷)洗脫。然后用200mL的乙酸乙酯洗脫以收集產(chǎn)物。濃縮和在硅石上通過用在1∶1DCM/己烷中的10％乙醇洗脫進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 560[M+1]+。
使用與對于[2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯所述的那些程序相類似的程序來制備以下中間體 制備例140 (R)-1-((R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯 將二異丙基乙胺(43mg，335μmol)添加到由(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(80mg，167μmol)，(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酸-氯化物(83mg，251μmol)在1，4-二噁烷(5mL)中形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。用氯仿/IPA(3/1，100mL)稀釋混合物，用水/飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在真空中濃縮。由FCC(在DCM中的10％甲醇作為洗脫劑)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(129mg，100％)。MS(ES)m/z 770[M+1]+。
實施例1 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)苯氧基)乙醇
在壓力容器內(nèi)將2-氯-5-氟-4-(7-{2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶(250mg，0.52mmol)和2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺(140mg，1.29mmol)在叔丁醇(2.6mL，備選二噁烷，正丁醇，二噁烷-NMP，NMP單獨作為溶劑)和NMP(1.3mL)中摻混。將混合物在油浴中在120-150℃下加熱一夜(或在微波反應(yīng)器中加熱一段時間)。用氯仿/IPA(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮溶液。由柱色譜法(從DCM到在DCM中10％甲醇)提純，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(160mg，65％)。MS(ES)m/z 477[M+1]+。
使用與對于2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯氧基)-乙醇所述的那些程序相類似的程序來制備以下實施例


實施例14 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g，0.26mmol)，7-溴-5-氟-1H-吲哚(64mg，0.28mmol，基于參考文獻(xiàn)來合成ManfredS.；Assunta G.；Frédéric L.，Eur.J.Org.Chem.2006，2956-2969)，氫氧化鋇八水合物(0.24g，0.77mmol，或者碳酸鈉，碳酸鉀，氟化銫)，Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)在DMF(或者二噁烷，DMSO)和水(4/1，v/v)的2mL混合溶劑中摻混。用N2吹掃混合物三次。將反應(yīng)混合物加熱到80℃保持4小時(HPLC監(jiān)測器)(或微波反應(yīng)器)。冷卻至室溫。用氯仿/IPA(3∶1，v/v)50mL稀釋。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法(己烷到乙酸乙酯，和二氯甲烷和甲醇)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.053g，43％)。MS(ES)m/z 474[M+1]+。
使用與對于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相類似的程序制備以下實施例





使用與對于以上[2-(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯所述的那些程序相類似的程序制備以下實施例
實施例49 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(氨基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
將(2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)和干燥TFA酸(2.0mL)在干燥DCM(2.2mL)中摻混。在室溫下攪拌溶液1小時。除去溶劑。添加DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液、水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，然后在硫酸鎂上干燥。過濾，真空濃縮。由柱色譜法[在甲醇/DCM中0.1％到2％2M氨溶液]提純，得到標(biāo)題化合物(78mg，96％)。MS(ES)m/z 446[M+1]+。
使用與對于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(氨基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺所述的那些程序相類似的程序來制備以下實施例


實施例65 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺
將2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯甲醛(800mg，1.8mmol)，氰基硼氫化物(硅石擔(dān)載的，1mmol/g，2.7g，2.7mmol)，三甲基乙酸(0.55g，4.7mmol)，和單甲基胺(0.42g，5.4mmol)在12mL的二噁烷中摻混。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱20分鐘。冷卻至室溫。用氯仿/IPA(3∶1，v/v)，50mL稀釋。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。除去有機(jī)溶劑。由柱色譜法[氯仿/甲醇/氫氧化銨(在水中35％)，7/3/0.05]提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(425mg，38％)。MS(ES)m/z 460[M+1]+。
使用與對于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相類似的程序，從相應(yīng)的苯甲醛或酮制備以下實施例

實施例72 2-((1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基)(甲基)氨基)乙醇
將1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙酮(0.1g，0.21mmol)，在二噁烷中10％三甲基乙酸(2mL)，2-(甲基氨基)乙醇(18.2mg，0.252mmol)和硅石擔(dān)載的氰基硼氫化物(0.276g，0.262mmol)進(jìn)行摻混。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在160℃下加熱2小時。添加2-(甲基氨基)乙醇(0.157g，2.1mmol)和硅石擔(dān)載的氰基硼氫化物(0.138g，0.131mmol)。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在160℃下加熱4小時。將粗的反應(yīng)混合物傾倒在強(qiáng)陽離子交換(SCX)(10g)柱上。用2N氨/甲醇溶液(40mL)洗脫，然后濃縮。由正相色譜法(在12g硅石柱上，0-100％B，在25mL/分鐘下經(jīng)過25分鐘，溶劑ADCM，溶劑B在DCM中10％2N氨-甲醇溶液)提純殘留物，得到標(biāo)題化合物(41mg，36％)。MS(ES)m/z 536[M+1]+。
實施例73 (R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
由手性色譜法(

OD-H柱移動相，40％甲醇，在CO2中0.2％異丙胺；流動速率，5ml/min；檢測，225nm)分離外消旋物(4-{7-[2-(1-氨基-乙基)-5-氟-苯基]-苯并[b]噻吩-2-基}-5-氟-嘧啶-2-基)-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺(180mg)得到標(biāo)題化合物(61mg，33％)。MS(ES)m/z 478[M+1]+?；蛘呤褂檬中訦PLC

AS-H柱(100％MeOH/0.02％二甲基乙基胺(DMEA)\CO2，5mL/min，225nm)。由震動圓形二色性(VCD)光譜法測定該手征性。
通過使用與以上所列的那些相類似的手性層析法從它們的外消旋物分離出下列實施例



實施例93 N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(2-氨基丙-2-基)-5-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
將N-(2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)丙-2-基)甲酰胺(120mg，231μmol)和氫氧化鈉(5N，10mL，50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃下加熱3小時。用冰水稀釋混合物，然后用氯仿/IPA(3/1，100mL)萃取。用水/飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，和真空濃縮。由FCC (DCM到氯仿/甲醇/氫氧化銨7/3/0.05，作為梯度)提純粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，為灰色固體(82mg，75％)。MS(ES)m/z 492[M+1]+。
實施例94 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺
將過氧化氫滴加到2-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(140mg，279μmol)，1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(14mg，1wt％)，和碳酸鈉(1M，5mL，5mmol)在10mL乙醇中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物48小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用DCM萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，然后真空濃縮。由FCC (在DCM中的10％甲醇作為洗脫劑)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(110mg，76％)。MS(ES)m/z 520[M+1]+。
實施例95 (R)-N-((R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)-4-氟苯基)乙基)-2-氨基丙酰胺
將{1-[1-(4-氟-2-{2-[5-氟-2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-7-基}-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(129mg，167μmol)溶解在哌啶(5mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后用氯仿/IPA(3/1，100mL)稀釋。用水/飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，和真空濃縮。由FCC(在DCM中10％甲醇到氯仿/甲醇/氫氧化銨(7/3/0.05)作為梯度)提純粗產(chǎn)物，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(72mg，78％)。MS(ES)m/z 549[M+1]+。
實施例96 實施例88的手性合成 (R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-5-氟芐基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
A.(S，E)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙叉基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺 在室溫下將(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(15g，73.89mmol)添加到2-溴-4-氟苯甲醛(9.85g，81.28mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的攪拌混合物中。然后將Ti(OEt)4(25.28g，4.78mol)添加到混合物中，然后在室溫下攪拌一夜。在冰/水浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物在1/2英寸賽力特硅藻土墊片上過濾，然后用二氯甲烷(4×150mL)洗滌過濾出的物質(zhì)。分離有機(jī)層，用150mL DCM洗滌水層。合并有機(jī)層，在MgSO4上干燥，過濾和濃縮。利用硅石色譜法，用己烷到8∶2己烷∶乙酸乙基酯洗脫，來提純殘留物。合并所需級分，濃縮得到產(chǎn)物，為非常淺黃色的油(21.5g，95％)。GCMS m/z 305[M]+。
B.(S)-N-((R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺 將三苯基二氟硅酸四丁銨鹽(29.8g，55.19mmol)添加到(S，E)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙叉基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(13g，42.46mmol)在THF中的攪拌混合物中。將混合物冷卻到約-60℃，然后經(jīng)過約10分鐘添加(三氟甲基)三甲基硅烷。升溫至-55℃和攪拌2小時。繼續(xù)升溫至0℃。再冷卻混合物到-30℃，然后用飽和NH4Cl(150mL)淬滅反應(yīng)。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(2×200mL)中。合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。在700g硅石上用8∶2到1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫來提純該物質(zhì)，得到粗物質(zhì)。結(jié)晶該物質(zhì)，得到長針狀物(9.7g，91％)。MS(ES)m/z 377[M+1]+。
C.(S)-N-((R)-1-(2-((2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)甲基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺 使用與對于N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-5-氟-4-(7-(5-氟-1H-吲哚-7-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-胺所述的那些程序相類似的程序來制備標(biāo)題化合物。
D.(R)-N-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基)-4-(7-(2-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)-5-氟芐基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺 將(S)-N-((R)-1-(2-((2-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)甲基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(10.5g，16.52mmol)和HCl(16.52mL，66.07mmol，在二噁烷中)在甲醇(100mL)中的混合物攪拌2小時。濃縮該混合物，用NaOH(1N)稀釋。產(chǎn)物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有機(jī)層用1∶1水/飽和氯化鈉水溶液以及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。將該物質(zhì)在加熱下溶解在DCM/己烷中，然后通過冷卻讓該物質(zhì)在3小時中凝固。過濾出固體，得到標(biāo)題化合物(8.1g褐色固體，92％)。MS(ES)m/z 546[M+1]+。
Plk1已經(jīng)表明在許多人腫瘤中過分表達(dá)，如在非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳頭瘤，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥中。此外，Plk1表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，黑素瘤，結(jié)腸直腸癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥中具有預(yù)后意義(Strebhardt，K.and A.Ullrich.Nature Reviews Cancer 6(4)321-30(2006))。Plk1磷酸化的底物通過協(xié)調(diào)中心體熟化、進(jìn)入有絲分裂、姐妹染色單體分離和胞質(zhì)分裂來調(diào)控有絲分裂的進(jìn)展[Eckerdt F.StrebhardtK.Cancer Research.66(14)6895-8，2006；Strebhardt and Ullrich 2006；vande Weerdt，B.C.and R.H.Medema.Cell Cycle 5(8)853-64(2006)]。通過使用抗體注射、顯性陰性Plk1的表達(dá)和反義mRNA還原來抑制Plk1功能可以產(chǎn)生單極紡錘體(monopole spindles)和分裂后期阻滯，導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞系中有絲分裂性細(xì)胞死亡，但是在正常的非轉(zhuǎn)變的原發(fā)細(xì)胞系中的可逆的G2阻滯。
另外，已經(jīng)報道Plk可用于橫紋肌樣瘤(rhabdoid tumors)的治療，(Morozov A.等人，Clinical Cancer Research.13(16)4721-30，(Aug 15，2007)。
BI-2536在使用HCT116、A549和NCIH460鼠異種移植的臨床使用前的模型中顯示活性(Baum，A.，P.Garin-Chesa等人(2006).#C191 Invivo activity of BI 2536，a potent and selective inhibitor of the mitotickinase PLK 1，in a range of cancer xenografts.AACR-NCI-EORTCInternational Conference on″Molecular Targets and Cancer Therapeutics″，Philidelphia，PA)。
下列分析的結(jié)果表明了本發(fā)明的化合物可用作抗癌劑的證據(jù)。在這里描述的某些實施例化合物是外消旋混合物。這些化合物是作為外消旋混合物和/或作為單種對映異構(gòu)體進(jìn)行試驗。至少一種對映異構(gòu)體或外消旋物滿足下面的分析標(biāo)準(zhǔn)。
Plk1的表達(dá)和提純 人Plk1cDNA可以在它的一個末端上直接與表達(dá)His6標(biāo)記(tag)如C-末端FLAG-His6標(biāo)記物的多核苷酸序列相連，然后被插入到合適的表達(dá)載體如pFastBacTM載體(Invitrogen)并轉(zhuǎn)染到合適的體系如桿狀病毒中，后者類似于Yue-Wei Qian等人，Science，282，1701(1998)對于xPlkk1所報道的類型。如果使用病毒表達(dá)體系，則該病毒(例如，攜帶Plk1-Flag-His6標(biāo)記多核苷酸構(gòu)造段的桿狀病毒)感染到合適的宿主細(xì)胞如Sf9細(xì)胞的培養(yǎng)物中。當(dāng)足夠量的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白已經(jīng)表達(dá)時，例如，在感染后的約46小時，該培養(yǎng)物應(yīng)該用岡田酸(0.1μM)處理足夠的時間(例如3小時)。該Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白通過使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法，采用金屬親合性樹脂如TALONTM從細(xì)胞碎片提純得到。提純的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白以小的等分部分在-80℃下被貯存在合適介質(zhì)中，如10mM HEPES，150mM NaCl，0.01％

X-100，1mM二硫蘇糖醇(DTT)，10％甘油，pH7.5，直到使用為止。提純的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合蛋白的身份由MALDI(基質(zhì)輔助的激光解吸/電離(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization))證實。
GST-Cdc25C(1-206)的表達(dá)和提純。
人Cdc25C cDNA(可由合適的來源獲得)可以在任何合適的表達(dá)體系中表達(dá)，在此之后由與Bin Ouyang等人，Oncogene，18，6029-6036(1999)描述的方法類似的眾所周知的方法來進(jìn)行提純。一種合適的體系包括用pGEX-2T載體(Amersham)轉(zhuǎn)變的大腸桿菌(E.coli BL21)在18℃下的一夜生長，在該載體中已經(jīng)設(shè)計了人Cds25C的cDNA以便用于采用1mM異丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷的誘導(dǎo)表達(dá)。表達(dá)的GST-Cdc25C(1-206)-Plk1的底物-可以(例如由GLUTATHIONE

4B)提純，并以小的等分部分在-80℃下在合適的溶液中貯存，如在10mM HEPES，100mM NaCl，pH7.5中。
Plk1抑制分析 Plk1激酶反應(yīng)物含有在緩沖液中的Plk1-Flag-His6標(biāo)記融合酶(0.2ng/μL)，該緩沖液含有50mM HEPES，pH7.3，1.0mM二硫蘇糖醇，5.0μm ATP，10mM MgCl2，0.01％

X-100，0.4μCi 33P-ATP，和0.06μg/μL GST-Cdc25c(1-206)肽。化合物作為在DMSO中的10mM貯備液來提供。化合物在20％DMSO中按1∶3系列稀釋而產(chǎn)生10點濃度響應(yīng)曲線，隨后在反應(yīng)混合物中按1∶5稀釋(20μM至0.001μM最終，在4％最終DMSO濃度中)，以測定化合物活性。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘，然后通過添加60μL的10.0％H3PO4來淬滅。反應(yīng)混合物(85μL)被轉(zhuǎn)移到已用30μL的10.0％H3PO4預(yù)潤濕的96孔磷酸纖維素過濾板中，在室溫下培養(yǎng)20-30分鐘，然后用0.5％H3PO4洗滌三次。干燥這些孔，然后添加40μL的MicroScintTM20(Packard)，然后在Wallac

Jet上計數(shù)。從10點濃度響應(yīng)數(shù)據(jù)得到的百分抑制值隨后進(jìn)行分析，例如通過使用ACTIVITY BASETM軟件(IDBS)，采用4-參數(shù)邏輯斯諦(logistic)方程。從所得的曲線擬合計算絕對IC50值。全部的舉例化合物具有低于100nM的IC50，且有3.6的IC50的最低顯著性比率(Minimum Significant Ratio，MSR)，預(yù)示著外消旋混合物和/或至少一種對映異構(gòu)體具有低于100nM的IC50。例如，實施例57外消旋物具有11nM的IC50。這表明本發(fā)明的化合物是Plk1的有效抑制劑。
pHH3(S10)，有絲分裂細(xì)胞，和DNA含量分析 希拉細(xì)胞以200個細(xì)胞/孔被點在96孔Beckman DickinsonBIOCOATTM板中，并在37℃，5％CO2下在有10％FBS(胎牛血清)的MEM(極限必需培養(yǎng)基)中培養(yǎng)24小時。通過在跨越0.5μM-0.0098μM范圍的10點上按劑量向培養(yǎng)基中添加化合物(在0.25％DMSO中)來處理細(xì)胞。在接觸到化合物后的23小時，細(xì)胞例如用PREFERTM固定劑固定30分鐘，然后用在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中的0.1％

X100進(jìn)行滲透15分鐘。細(xì)胞用PBS洗滌3次，然后用50μg/mL RNAse消化。主要抗體，anti-phosphohistone H3Serine 10，在4℃下按照在有1％牛血清清蛋白(BSA)的PBS中的1∶500比率被添加到細(xì)胞中保持一夜。在3次PBS洗滌后，細(xì)胞在室溫下用Alexa488標(biāo)記的二級抗體培養(yǎng)1小時。再次它們用PBS洗滌3次，然后經(jīng)過30分鐘添加15μM碘化丙啶來染色核。熒光板用ACUMEN EXPLORERTM[激光掃描熒光微板血細(xì)胞計數(shù)器(包括488nm氬離子激光器激發(fā)和多重光電倍增管檢測)，由TTPLABTECH LTD制造]掃描以測量phosphohistone H3、DNA含量和由DNA凝聚(condensation)測量的有絲分裂細(xì)胞。以細(xì)胞熒光信號為基礎(chǔ)進(jìn)行圖像分析，以確定不同亞群的細(xì)胞。通過高于閾值的在500-530nm的平均強(qiáng)度確認(rèn)pHH3(S10)陽性細(xì)胞。從碘化丙啶/DNA獲得的在655-705nm處的總強(qiáng)度用于確定個體細(xì)胞(具有2N-4N的DNA含量的細(xì)胞)和在細(xì)胞周期中的亞群(2N細(xì)胞，4N細(xì)胞)。在575-640nm處的峰強(qiáng)度用于確定DNA凝聚(condensation)，后者用作標(biāo)記物來確定在4N細(xì)胞當(dāng)中的有絲分裂細(xì)胞。分析輸出數(shù)據(jù)是各個確定的亞群的百分?jǐn)?shù)，％pHH3，％2N，％4N，％有絲分裂和總細(xì)胞數(shù)。通過使用ACTIVITY BASETM，由曲線擬合到各輸出數(shù)據(jù)的四參數(shù)邏輯斯諦(four parameter logistic)來測定EC50。所得到的PHH3(s10)、DNA含量和有絲分裂的EC50分別具有2.6、2.4和2.5的最低顯著性比率(MSR)。例如，實施例57外消旋物具有pHH3(s10)EC50＝37nM，DNA含量EC50＝40nM和有絲分裂EC50＝36nM。
抗增殖分析 化合物對于細(xì)胞增殖的影響作用能夠通過使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的細(xì)胞和細(xì)胞增殖方法來測定(Robert C.Squatrito等人，GynecologicalOncology，58，101-105，(1995))。例如，HCT116細(xì)胞(可從美國模式培養(yǎng)物保藏所獲得)可以以～2000個細(xì)胞/孔接種在96孔板中，然后在加濕的CO2培養(yǎng)器中在37℃下放置一夜。在20-24小時培養(yǎng)之后，添加半log系列稀釋的化合物，將這些板送回到培養(yǎng)器中。在合適的暴露時間(例如，72小時)之后，使用眾所周知的方法估算細(xì)胞增殖。在一種方法中，10μL的四唑鹽如Alamar BlueTM被添加到細(xì)胞板中。在染料中的合適暴露之后，測定熒光(530nm激發(fā)，580nm發(fā)射)。所得IC50具有3.1的最低顯著性比率(Minimum Significant Ratio，即MSR)。例如，實施例57外消旋物具有119nM(n＝2)的平均IC50。這表明本發(fā)明的化合物可用于治療增殖病癥，其中包括各種類型的癌癥。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選被配制成通過各種途徑給藥的藥物組合物。最優(yōu)選，此類組合物用于口服或靜脈內(nèi)給藥。此類藥物組合物和制備它們的方法是本領(lǐng)域中公知的。參見，例如，REMINGTONTHE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro等人編著，19th ed.，MackPublishing Co.，1995)。
通式I的化合物一般在寬的劑量范圍中是有效的。例如，每天的劑量通常是在約1-約10mg/kg的體重，更優(yōu)選2-6.5mg/kg的體重的范圍內(nèi)。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能是足夠的，而在其它情況下可以使用更大的劑量而不會引起任何有害的副作用，因此以上劑量范圍無論如何不希望限制本發(fā)明的范圍。可以理解的是，實際上施用的化合物的量是由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定的，這些情況包括所要治療的病狀，所選擇的給藥途徑，施用的實際化合物，個體患者的年齡、體重和響應(yīng)，以及患者癥狀的嚴(yán)重。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽
其中
R1是甲基，甲氧基，羥基，氨基，氯，氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)乙氧基，2-氰基丙-2-基，(2-羥基-2-甲基)-1-丙氧基，(2-羥基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，二氟甲基羰基，三氟甲基羰基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羥基)-(2，2，2-三氟)乙基，2-(氨基)乙氧基，2-(羥基)乙氧基，1-((N-(2-羥基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，2-(羥基)乙基磺?；?，1-(氨基)環(huán)丙基，1-(甲基氨基)環(huán)丙基，1-氨基(環(huán)丁基)，1-氨基環(huán)戊-2-基，環(huán)戊酮-2-基，四氫呋喃-2-基，吡咯烷-2-基，氮雜環(huán)丙烯-2-基，或(嗎啉-4-基)甲基；
R2是氫或氨基，前提條件是如果R2是氨基，R1和R2形成稠合到苯基上的吡咯環(huán)；或如果R1是氨基，R1和R2能夠形成稠合到苯基上的吡咯或吡啶環(huán)；
R3是氫，氯或氟；
R4是氫，甲基，氯，或氟；
R5是氫，羥甲基，或甲基；和
R6是氫，羥甲基，或甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，氨基羰基(C1-C3烷基)，1-((1-氨基)乙基羰基氨基)乙基，2-氰基丙-2-基，(2-羥基)乙基氨基羰基甲基，(1-氟)-(2-氨基)乙基，(1-氟)-(1-甲基)-(2-氨基)乙基，二氟甲基，1-((2，2-二氟)乙基氨基)乙基，(1-氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-甲基氨基)-(2，2，2-三氟)乙基，(1-羥基)-(2，2，2-三氟)乙基，1-((N-(2-羥基)乙基)-(N-甲基)-氨基)(C1-C2烷基)，4-(羥基)哌啶-1-基-甲基，1-(哌嗪-1-基)乙基，或(嗎啉-4-基)甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，(2-羥基)乙基氨基羰基甲基，或(嗎啉-4-基)甲基；和
R6是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)，或(嗎啉-4-基)甲基；
R3是氟；
R4是氟；
R5是氫或甲基；和
R6是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是氨基(C1-C4烷基)，二甲基氨基(C1-C2烷基)，或(C1-C2烷基)氨基(C1-C2烷基)；
R3是氟；
R4是氟；
R5是氫或甲基；和
R6是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1是1-(氨基)乙基，R2是氫，R3是氟，R4是氟，R5是氫，和R6是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1是1-(氨基)乙基，R2是氫，R3是氟，R4是氟，R5是甲基，和R6是氫。
8.藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-7的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
9.在哺乳動物體內(nèi)治療選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療癌癥的三唑基氨基嘧啶化合物。
文檔編號A61P35/00GK101679395SQ200880015768
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日
發(fā)明者H·B·布魯克斯, J·Z·克里奇, J·R·亨利, 紅 胡, 蔣德爐, 李宏宇, W·T·麥米倫, J·S·索耶, M·K·斯拉特, 延 王 申請人:伊萊利利公司