專利名稱：肺表面活性物質(zhì)的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療需要這種治療的患者的呼吸窘迫綜合癥的方法， 所述方法包括以下步驟 a)以l-12cm水的壓力用經(jīng)鼻裝置為所述患者提供經(jīng)鼻的持續(xù)氣道正壓 (nCPAP); b)通過直徑為5-12Fr的管(優(yōu)選使用胃管)將懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中 的肺表面活性物質(zhì)給予到所述患者的氣管中；禾口
c)在給藥結(jié)束時(shí)除去所述管； 其中肺表面活性物質(zhì)懸浮液以至少40mg/ml的濃度施用并且粘度低于20mPas。 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及肺表面活性物質(zhì)用于生產(chǎn)藥物組合物的用途，所述藥物
組合物用于對患有呼吸窘迫綜合癥的患者給藥，所述給藥操作包括以下步驟 a)以l-12cm水的壓力用經(jīng)鼻裝置為所述患者提供經(jīng)鼻的持續(xù)氣道正壓
(nCPAP); b)通過直徑為5-12Fr的管(優(yōu)選使用胃管)將懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中 的肺表面活性物質(zhì)給予到所述患者的氣管中；禾口
c)在給藥結(jié)束時(shí)除去所述管； 其中肺表面活性物質(zhì)懸浮液以至少40mg/ml的濃度施用并且粘度低于20mPas。
本發(fā)明另外涉及試劑盒，包括 i)藥物組合物，包括以至少40mg/ml的濃度懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中的肺 表面活性物質(zhì)，所述組合物具有低于20厘泊的粘度；
ii)直徑為5-12Fr的細(xì)管； iii)用于以受控速率給予所述表面活性劑的裝置；禾口
iv)用于包含所述劑型、細(xì)管和裝置的容器。
定義 如本文中使用的，術(shù)語"經(jīng)過修飾的天然的肺表面活性物質(zhì)"是指切碎的哺乳動(dòng) 物肺的脂質(zhì)提取物，由于用于生產(chǎn)工藝的脂質(zhì)提取步驟，所述提取物不含親水性的蛋白質(zhì) SP-A和SP-D并且包含不同量的疏水性蛋白質(zhì)SP-B和SP-C。取決于提取方法，所述制備物 可以包含非表面活性劑脂質(zhì)和其它組分。 如本文中使用的，術(shù)語"重構(gòu)的肺表面活性物質(zhì)"是指由極性脂質(zhì)的混合物制成的合成的表面活性劑，主要是磷脂和可選的其它組分例如中性脂質(zhì)，其中添加有從動(dòng)物分離的表面活性劑蛋白質(zhì)/肽或通過重組技術(shù)(例如W0 95/32992中描述的那些)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)/肽或合成的表面活性劑蛋白質(zhì)類似物(例如，在W0 89/06657、 WO 92/22315和W000/47623中描述的那些)。 在本文中使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的"是指在對嬰兒給藥時(shí)不產(chǎn)生過敏反應(yīng)或類似不良反應(yīng)的介質(zhì)。 如本文中使用的，表述"改善臨床結(jié)果"是指表面活性劑在活性指數(shù)(即肺順應(yīng)
性、肺氣體容積、血液氣體和送氣機(jī)設(shè)置)方面的效力改善。
發(fā)明詳述 本發(fā)明公開了用于預(yù)防和/或治療需要這種治療的患者的呼吸窘迫綜合癥的方法，所述方法包括以下步驟 a)a)以約l-12cm水的壓力用經(jīng)鼻裝置為所述患者提供經(jīng)鼻的持續(xù)氣道正壓(nCPAP); b)通過直徑為5-12Fr的管將懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中的肺表面活性物質(zhì)
給予到所述患者的氣管中；禾口 c)在給藥結(jié)束時(shí)除去所述管； 其中肺表面活性物質(zhì)懸浮液以至少40mg/ml的濃度施用并且粘度低于20mPas。
有利地，本發(fā)明的方法被應(yīng)用于早產(chǎn)嬰兒，并且優(yōu)選24-35周胎齡的自主呼吸且表現(xiàn)出呼吸窘迫綜合癥的早期跡象(如臨床征象和/或需要補(bǔ)充氧氣(吸入氧氣的分?jǐn)?shù)(Fi02) > 30% )所指示的的早產(chǎn)極低出生體重嬰兒。所述治療應(yīng)該優(yōu)選在出生后的前24小時(shí)內(nèi)開始。 本發(fā)明的方法涉及預(yù)防和/或治療與表面活性劑不足或功能異常有關(guān)的嬰兒的呼吸窘迫綜合癥(RDS)以及其中可能存在有呼吸困難的病況(包括但不限于胎糞吸入和肺感染)。 本發(fā)明的方法還可以用于預(yù)防和/或治療兒童或成人的急性呼吸窘迫綜合癥。
本發(fā)明的方法包括根據(jù)已知的操作用經(jīng)鼻裝置(例如面罩、尖頭、或咽管)施加經(jīng)鼻的持續(xù)氣道正壓(nCPAP)。 優(yōu)選地，使用經(jīng)鼻面罩?？梢允褂萌魏问惺鄣慕?jīng)鼻面罩，例如由CPAP Store LLC和CPAP Company提供的那些。 經(jīng)鼻的CPAP典型地以l-12cm水的壓力，優(yōu)選2-8cm水施加，盡管所述壓力可以隨嬰兒和肺的狀況而變化。 有利地在給予肺表面活性物質(zhì)之前對嬰兒進(jìn)行nCPAP的施加并且貫穿在給藥和除去步驟過程的操作中持續(xù)進(jìn)行。 任選地，在操作之前，以5 ii g/kg體重的劑量i. v.給予阿托品。還可以任選地給予鎮(zhèn)靜和/或止痛藥物。 在給予肺表面活性物質(zhì)之前，借助喉鏡在嬰兒聲帶的直接可視化的情況下用Magill-鑷子放置胃管。 在放置胃管之后，除去喉鏡并通過用適合的裝置以受控速率在氣管中滴注給予肺表面活性物質(zhì)。
懸浮液形式的肺表面活性物質(zhì)借助直徑為5-12Fr的管來給予。 對于本發(fā)明的目的，可以使用醫(yī)院中常用的任何胃管或鼻胃管、動(dòng)脈或抽吸導(dǎo)管。 所述管可以由任何材料制成，優(yōu)選聚氨酯或硅樹脂。 優(yōu)選地，使用5Fr管，因?yàn)槠渚哂行〉闹睆剑峭瑫r(shí)其硬度足以允許容易地借助
Magill鑷子引入。優(yōu)選地，在管上標(biāo)記cm-標(biāo)度，以便允許引入正確的長度。 如果管具有旁孔，則這種孔不應(yīng)距離導(dǎo)管末端太遠(yuǎn)。與注射器的連接器也應(yīng)該小，
以避免不必要的無效空間。 優(yōu)選地，管的總長度為約30cm，以允許在口腔/鼻咽中的約10cm的長度和外部的 約20cm的長度以便于操縱。 適合的裝置包括無用容積小，優(yōu)選小于0. 5ml，更優(yōu)選小于0. 3ml的注射器或輸液 泵。 取決于要給予的體積，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該控制裝置的遞送速率，以便在1-5分 鐘的時(shí)間，優(yōu)選1-3分鐘的時(shí)間內(nèi)滴注表面活性劑。 肺表面活性物質(zhì)作為在無菌的藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中的懸浮液給予，優(yōu)選在經(jīng) 過緩沖的生理鹽水(0. 9% w/v氯化鈉)水溶液中給予，更優(yōu)選緩沖為pH 5. 5-6. 5。
表面活性劑的濃度最低為40mg/ml，優(yōu)選為40-80mg/ml。 施加的體積應(yīng)該不超過3. Oml，優(yōu)選不超過2ml，并且取決于肺表面活性物質(zhì)的濃 度和注射器的無用容積。 可以使用任何經(jīng)過修飾的天然的或重構(gòu)的肺表面活性物質(zhì)，條件是在含水介質(zhì)中 的相應(yīng)的懸浮液具有低于20mPas(lmPas相當(dāng)于1厘泊)的粘度，優(yōu)選粘度為5-15mPas，更 優(yōu)選為6-10mPas。 所述粘度可以通過任何已知的方法測定。優(yōu)選地，根據(jù)實(shí)施例1中報(bào)告的方法測 定粘度。 特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于其低粘度，被稱為豬肺磷脂的經(jīng)過修飾的天然的肺表面活 性物質(zhì)特別適合于通過胃管給藥。 特別地，其低粘度允許以最低40mg/ml的濃度給予表面活性劑。 以80mg/ml的濃度在鹽水(0. 9% w/v氯化鈉)水溶液中配制為無菌懸浮液的豬肺
磷脂可以以商標(biāo)Cu r o s u r f⑧購得。 為了實(shí)現(xiàn)40mg/ml的濃度或40-80mg/ml的范圍所含的其它濃度，可以將
Curosurf⑧用適當(dāng)量的鹽水溶液稀釋。 有利地，要給藥的肺表面活性物質(zhì)的劑量等于或高于80mg/千克體重，優(yōu)選為 100-200mg/千克體重。優(yōu)選的劑量是100mg/千克體重。 要給予的肺表面活性物質(zhì)的劑量隨患者的大小和成熟程度以及隨患者病況的嚴(yán) 重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定這些因素并調(diào)節(jié)通過細(xì)管給藥的劑量。
在表面活性劑的經(jīng)肺給藥之后，將細(xì)管取出。 然而，患者可以接受第二個(gè)肺表面活性物質(zhì)劑量，取決于個(gè)體病況的嚴(yán)重程度和 對第一次表面活性劑治療的響應(yīng)。特別地，如果需要的Fi(^高于40^，則可以通過細(xì)管滴 注表面活性劑，否則，如果需要的Fi(^超過60^，則可以在機(jī)械換氣的情況下通過氣管內(nèi)插 管滴注表面活性劑。
6
所述第二個(gè)劑量可以等于、高于或低于所述第一個(gè)劑量，取決于患者的需要和響 應(yīng)。 本發(fā)明還涉及試劑盒，包括藥物組合物，包括以至少40mg/ml的濃度懸浮在藥學(xué) 可接受的含水介質(zhì)中的肺表面活性物質(zhì)，所述組合物具有低于20厘泊的粘度；b)直徑為 5-12Fr的細(xì)管；c)用于以受控速率給予所述表面活性劑的裝置；和d)用于所述劑型、細(xì)管 和裝置的容器。 優(yōu)選所述肺表面活性物質(zhì)是豬肺磷脂。 本文中所述的組合物典型地如下制備，將肺表面活性物質(zhì)與適當(dāng)量的藥學(xué)可接受
的含水介質(zhì)(優(yōu)選鹽水溶液)混合以形成期望濃度的基本上均質(zhì)的含水懸浮液。 有利地，所述藥物組合物是無菌的并且作為單次使用的玻璃小瓶提供。 另外，在特定的實(shí)施方案中，所述無菌的藥物組合物可以直接在用于以受控速率
給予表面活性劑的裝置中提供。 所述組合物可以根據(jù)已知的方法滅菌。 以下實(shí)施例更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1-在生理鹽水溶液中的豬肺磷脂懸浮液的粘度測量 使用不同批次的CurOSUrf⑧(艮P，以80mg/ml濃度懸浮在生理鹽水溶液中的豬 肺磷脂)用流變儀SR 200(Rheometric Scientific)和40個(gè)平行板結(jié)構(gòu)在25。C進(jìn)行流變 將儀器校準(zhǔn)到0. 7mm的間隔。
剪切速率為0-500s一1。 對于所有批次的CurOSUrf⑥,粘度(n)接近6-10mPas(lmPas = 1厘泊)的重 現(xiàn)性良好的漸近值(最大剪切速率500s—0 。 實(shí)施例2-在極低出生體重嬰兒中通過胃管給予100mg/kg劑量的豬肺磷脂
研究的流程 在初步觀察研究中，在沒有插管的情況下施用表面活性劑的嬰兒與使用標(biāo)準(zhǔn)治療 的嬰兒之間沒有觀察到差異，盡管通過在沒有插管的情況下施用表面活性劑治療的嬰兒顯 著更小。 以下研究的主要任務(wù)是證明通過氣管內(nèi)滴注肺表面活性物質(zhì)治療極低出生體重
(VLBW)嬰兒能夠降低機(jī)械換氣的頻率。 研究的第二個(gè)目的是證明所提出的方法-與機(jī)械換氣的持續(xù)時(shí)間縮短和強(qiáng)度降低有關(guān)；禾口-與支氣管肺發(fā)育異常(BDP)的發(fā)生率降低有關(guān)， 同時(shí)在繼發(fā)性結(jié)果(死亡、腦室內(nèi)出血(IVH)III級和IV級、和腦室周圍白質(zhì)軟化 病(PVL))方面至少是與標(biāo)準(zhǔn)治療是等效的。
設(shè)計(jì) 前瞻的隨機(jī)多中心試驗(yàn)。
研究群體
7
參與標(biāo)準(zhǔn)-胎齡26+0-28+6周，-出生體重低于1500克-年齡0_12小時(shí)-知情同意書 排除標(biāo)準(zhǔn)-機(jī)械換氣-參與了其它研究 干預(yù) 對照組-如果Fi02超過0. 25，進(jìn)行CPAP
-根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行所有其它治療。 干預(yù)組-如果Fi02超過0. 25，進(jìn)行CPAP-如果Fi02超過0. 3和Silverman評分> 4，則進(jìn)行通過胃喂食管氣管內(nèi)給予表
面活性劑(以保持氧飽和度高于85% )-根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行所有其它治療。 干預(yù) 通過細(xì)(胃)管將劑量為100mg表面活性劑/千克體重的表面活性劑給予到自主呼吸嬰兒的氣管中。
在操作過程中持續(xù)施加CPAP (可以施加經(jīng)鼻的IPPV)。
在操作之前選擇性地使用阿托品(5 ii g/kg體重，i. v.)。
因?yàn)樵S多醫(yī)生不會(huì)在產(chǎn)房或出生后的第一小時(shí)/分鐘中采用鎮(zhèn)靜劑以插管，所
以鎮(zhèn)靜/止痛不是強(qiáng)制性的，由單獨(dú)的新生兒科醫(yī)生來決定是否使用。
借助喉鏡在聲帶的直接可視化的情況下用Magill-鑷子放置胃管。，在放置胃管之后，除去喉鏡并且在l-5分鐘過程中將表面活性劑(100mg/千克體
重)滴注到氣管中。 *其后，除去胃管。
在操作過程中必須密切觀察幼兒反應(yīng)是強(qiáng)制性的。
如果Fi(^超過0.4，可以重復(fù)表面活性劑給藥。
如果Fi(^超過0.6或幼兒發(fā)生嚴(yán)重的呼吸困難，應(yīng)該考慮插管和氣管內(nèi)表面活性劑給藥。
根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行所有其它治療。 主要結(jié)果的測量 在出生后的25-72小時(shí)之間進(jìn)行插管和機(jī)械換氣 或者 在出生后的25-72小時(shí)之間Fi02 > 0. 6 (以保持氧飽和度高于85% ) 或者 在出生后的25-72小時(shí)之間pC02 > 65mm Hg超過2小時(shí)。
樣本大小 基于當(dāng)前的多中心研究數(shù)據(jù)，我們觀察到在對照組中為60%和干預(yù)組40%的主 要結(jié)果測量頻率。因?yàn)?0%的嬰兒是隨機(jī)分到對照組，需要總共210名嬰兒(每組105名) 來檢驗(yàn)主要的假設(shè)(p = 0，05 ;13誤差0，2 ;雙側(cè)檢驗(yàn))。因?yàn)閰⑴c試驗(yàn)的各中心每年治療 250名能夠參與研究的患者，我們以60%的參與比例，需要30個(gè)月的時(shí)間來檢驗(yàn)該主要假 設(shè)。 繼發(fā)性結(jié)果 換氣率、IVH、PVL、BPD、死亡、由于視網(wǎng)膜病(ROP)引起的手術(shù)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉 (PDA)、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、腸穿孔、腦積水和心室_腹膜_分流、表面活性劑劑量數(shù)、 總的表面活性劑(mg/千克體重)、輔助換氣的天數(shù)、補(bǔ)充氧氣的天數(shù)、住院的持續(xù)時(shí)間、每 天的體重增加、氣胸、早產(chǎn)的其它并發(fā)癥(與用于遺傳學(xué)研究相同的定義)。
克服誤差的方法 在插管之前將嬰兒隨機(jī)化分組。為了避免干預(yù)組的嬰兒沒有插管的可能的誤差 (盡管它們滿足當(dāng)?shù)氐牟骞軜?biāo)準(zhǔn))，我們確定了使用在出生后的25-72小時(shí)過程中Fi02 > 0. 6以達(dá)到飽和度> 85%和/或pC02 > 65mm Hg超過2小時(shí)的組合的主要終點(diǎn)作為治療 失敗的指示。由護(hù)士觀察并記錄Fi02水平和p(A水平。不知情和在對照組中進(jìn)行偽操作 是不可能的。
權(quán)利要求
肺表面活性物質(zhì)用于生產(chǎn)藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于對患有呼吸窘迫綜合癥的患者給藥，所述給藥操作包括以下步驟a)以1-12cm水的壓力用經(jīng)鼻裝置為所述患者提供經(jīng)鼻的持續(xù)氣道正壓(nCPAP)；b)通過直徑為5-12Fr的管，優(yōu)選使用胃管將懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中的肺表面活性物質(zhì)給予到所述患者的氣管中；和c)在給藥結(jié)束時(shí)除去所述管；其中肺表面活性物質(zhì)懸浮液以至少40mg/ml的濃度施用并且粘度低于20mPas。
2. 權(quán)利要求1的用途，其中所述肺表面活性物質(zhì)是豬肺磷脂。
3. —種試劑盒，其包括i) 藥物組合物，包括以至少40mg/ml的濃度懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中的肺表面 活性物質(zhì)，所述組合物具有低于20mPas的粘度；ii) 直徑為5-12Fr的管；iii) 用于以受控速率給予所述表面活性劑的裝置；iv) 用于包含所述劑型、胃管和裝置的容器。
4. 權(quán)利要求3的試劑盒，其中所述藥物組合物是無菌的。
5. 權(quán)利要求4的試劑盒，其中所述藥物組合物作為單次應(yīng)用的玻璃小瓶提供。
6. 權(quán)利要求4的試劑盒，其中所述無菌的藥物組合物在用于以受控速率給予表面活性 劑的裝置中直接提供。
7. 權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述表面活性劑是豬肺磷脂。
8. 用于預(yù)防和/或治療需要這種治療的患者的呼吸窘迫綜合癥的方法，所述方法包括 以下步驟a) 以l-12cm水的壓力用經(jīng)鼻裝置為所述嬰兒提供經(jīng)鼻的持續(xù)氣道正壓(nCPAP);b) 通過直徑為5-12Fr的管將懸浮在藥學(xué)可接受的含水介質(zhì)中的肺表面活性物質(zhì)給予 到所述患者的氣管中；禾口c) 除去所述管；其中肺表面活性物質(zhì)懸浮液以至少40mg/ml的濃度施用并且粘度低于20mPas。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述粘度為5-15mPas。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述粘度為6-10mPas。
11. 權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述濃度為40-80mg/ml。
12. 權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的方法，其中所述肺表面活性物質(zhì)是經(jīng)過修飾的天然的表 面活性劑或重構(gòu)的表面活性劑。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述肺表面活性物質(zhì)是豬肺磷脂。
14. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述表面活性劑被懸浮在緩沖的生理鹽水溶 液中。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述表面活性劑懸浮在不超過3ml的體積中。
16. 權(quán)利要求14的方法，其中所述體積不超過2. 5ml。
17. 權(quán)利要求8的方法，其中所述呼吸困難是嬰兒呼吸窘迫綜合癥(RDS)。
18. 權(quán)利要求8的方法，其中所述呼吸窘迫綜合癥是由于胎糞吸入或肺感染引起的。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療需要這種治療的嬰兒的呼吸困難的方法，所述方法包括通過細(xì)管進(jìn)行肺表面活性物質(zhì)的氣管內(nèi)給藥。
文檔編號(hào)A61K35/42GK101765431SQ200880016725
公開日2010年6月30日 申請日期2008年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者E·赫廷, P·奇斯, W·戈佩爾 申請人:奇斯藥制品公司