專利名稱：：用于治療或預(yù)防登革熱感染的抗病毒藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用苯磺酰胺衍生物和類似物以及包含它們的組合物治療或預(yù)防與黃病毒科有關(guān)的病毒病，諸如登革熱，黃熱病，西尼羅河熱，圣路易腦炎，丙型肝炎，墨累河谷腦炎和日本腦炎。
背景技術(shù)：
：登革熱(DF)是由四種密切相關(guān)的病毒血清型(DEN-1，DEN_2，DEN-3和DEN-4)中的一種所引起的急性熱病。登革熱根據(jù)其臨床特征被分類為典型登革熱，或更嚴(yán)重形式即登革熱出血熱綜合征(DHF)和登革熱休克綜合征(DSS)。從一種血清型感染中痊愈導(dǎo)致對(duì)該特定血清型終身免疫，但是對(duì)任何其它的血清型僅提供短暫的和有限的防御作用(37)。登革熱是黃病毒科的成員，其是具有包膜的正意核糖核酸病毒，其人病原體還尤其包括西尼羅河熱病毒(WNV)，黃熱病病毒(YFV)，日本腦炎病毒(JEV)和由蜱傳播的腦炎病毒(TBEV)。登革熱傳輸借助于在全世界的熱帶和亞熱帶區(qū)域被發(fā)現(xiàn)的被感染的埃及伊蚊的叮咬所介導(dǎo)。每年，登革熱的區(qū)域性流行引起顯著的發(fā)病率和死亡率，社群瓦解，以及在住院治療和蚊蟲防治兩方面都對(duì)社會(huì)造成了實(shí)質(zhì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。登革熱被世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為是最重要的由節(jié)肢動(dòng)物傳播的病毒病，每年在全世界估計(jì)有5000萬例登革熱感染，包括500，000例DHF和24，000例死亡(37，38)。WHO預(yù)期世界人口的百分之四十(25億人)處在DF、DHF和DSS的危險(xiǎn)下(37)。登革熱還是NIAID的A類病原體，并且就生物防御而言，對(duì)美國(guó)海外軍隊(duì)造成了嚴(yán)重威脅。登革熱對(duì)北美洲正在造成威脅，在過去25年中，嚴(yán)重疾病急劇增加，包括在古巴和委內(nèi)瑞拉的大流行，和在得克薩斯和夏威夷的爆發(fā)(4)。不能控制蚊蟲傳病媒介和長(zhǎng)途遷移的增加都促進(jìn)了登革熱疾病的增加和散布。登革熱作為病毒性出血熱病毒的特征(由節(jié)肢動(dòng)物傳播，傳播廣泛，并能夠誘導(dǎo)大量細(xì)胞損傷并引起導(dǎo)致嚴(yán)重的出血、休克和死亡的免疫應(yīng)答)使得該病毒對(duì)被部署在全世界范圍內(nèi)的軍事人員造成獨(dú)特的威脅并且向熱帶地區(qū)轉(zhuǎn)移。出于對(duì)生物防御和公眾健康兩方面的準(zhǔn)備，由登革熱帶來的挑戰(zhàn)將要求開發(fā)新的疫苗和抗病毒藥治療藥。登革熱引起若干種病害，增加的嚴(yán)重程度部分地由在先感染不同血清型的病毒來確定。典型登革熱(DF)在被感染蚊蟲叮咬后3-8天開始，并且其特征為突然發(fā)熱，頭痛，背痛，關(guān)節(jié)痛，麻疹樣皮疹，以及惡心和嘔吐(21)。由于這些癥狀，DF通常被稱作"斷骨"熱。該疾病在兩周后通常消除，但是典型地發(fā)生痊愈時(shí)段延長(zhǎng)，并伴有虛弱和抑郁。該疾病的更嚴(yán)重類型即登革熱出血熱(DHF)與登革熱具有類似的開始和早期病情。然而，在發(fā)病后不久，該疾病的特征為高燒，肝腫大和由于血管滲透性導(dǎo)致出血現(xiàn)象，諸如從鼻、口和內(nèi)臟出血(38)。在登革熱休克綜合征(DSS)中，發(fā)生由血滲漏導(dǎo)致的循環(huán)衰竭和低血容量性休克，并且如果無代替血槳的話在12-24小時(shí)內(nèi)可導(dǎo)致死亡(38)。DHF/DSS的疾病死亡率在無治療條件下可高達(dá)20%。DHF在許多國(guó)家是引起住院治療和兒童死亡的主要原因，估計(jì)每年有500，000個(gè)病例要求住院治療，并且病例死亡率為約5%(37)。DHF/DSS的發(fā)病機(jī)理仍在研究中，但是認(rèn)為其部分地是由于在巨噬細(xì)胞中由異型抗體導(dǎo)致病毒復(fù)制增強(qiáng)，被稱作抗體依賴性增強(qiáng)(ADE)(8)。在繼發(fā)傳染期間，在不同血清型的登革熱病毒下，未中和的交叉反應(yīng)性抗體形成病毒-抗體復(fù)合物，其被單核細(xì)胞和郎格罕氏細(xì)胞(樹狀細(xì)胞)攝入并增加被感染細(xì)胞的數(shù)目(7)。這導(dǎo)致細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞被激活，其可引起血漿滲漏和作為DHF和DSS特征的出血特征(21)。感染的這一抗體依賴性增強(qiáng)是為什么開發(fā)成功的疫苗被證明是如此困難的一個(gè)原因。盡管不常發(fā)生，但是DHF/DSS可以在初次感染之后發(fā)生(33)，因此病毒毒性(16)和免疫激活也被認(rèn)為對(duì)所述疾病的發(fā)病機(jī)理有貢獻(xiàn)(26)。登革熱在非洲、美洲、東地中海、東南亞和西太平洋的超過100個(gè)國(guó)家中是地方病。在流行期間，易感人群的發(fā)病率可以高達(dá)80-90%。所有四種血清型的病毒在全世界出現(xiàn)，增加了疾病病例數(shù)以及爆發(fā)性爆發(fā)的次數(shù)。例如，在2002年，僅在美洲就報(bào)道有1，015，420例登革熱病例，其中14，374例是DHF病例，其是在1995年在美洲被報(bào)道的登革熱病例數(shù)的三倍(24)。登革熱基因組，為長(zhǎng)約llkb的線性的、單股的、傳染性的、正義RNA，其被翻譯成單一的長(zhǎng)多蛋白(參見(29)中的綜述)。該基因組包括七種非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白基因和三種結(jié)構(gòu)蛋白基因，其編碼核殼蛋白(C)，膜結(jié)合蛋白(M)和包膜蛋白(E)。非結(jié)構(gòu)蛋白牽涉病毒核糖核酸復(fù)制(35)，病毒組裝，和疾病的炎性元素(19)。結(jié)構(gòu)蛋白主要牽涉病毒顆粒形成(22)。前體多蛋白被細(xì)胞蛋白酶裂解以分離結(jié)構(gòu)蛋白(18)，而由病毒編碼的蛋白酶裂解多蛋白的非結(jié)構(gòu)區(qū)域(6)?；蚪M被加帽并且在3'末端不具有聚腺苷酸尾部，而是代之以具有穩(wěn)定的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)，其是基因組RNA穩(wěn)定性和復(fù)制所必需的(3)。病毒通過E蛋白與細(xì)胞受體結(jié)合并在溶酶體中進(jìn)行低PH融合后經(jīng)歷由受體介導(dǎo)的胞吞(20)。病毒基因組然后是無包膜的并且被翻譯成病毒前體多蛋白。共翻譯和翻譯后的蛋白酶解加工分離結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。依賴于RNA的RNA聚合酶與輔助因子一起合成負(fù)鏈RNA，其充當(dāng)用于合成后代正鏈RNA的模板(25)。病毒復(fù)制與膜相關(guān)(1，34)。復(fù)制之后，基因組被包被，并且被脂類包殼圍繞的不成熟的病毒芽殖進(jìn)入內(nèi)腔(9)。包膜蛋白發(fā)生糖基化并且成熟病毒被釋放到細(xì)胞外。在病毒生命周期期間的必要的階段或過程將可能成為抗病毒藥的抑制靶標(biāo)，并且包括病毒通過E蛋白結(jié)合到細(xì)胞，病毒被細(xì)胞所攝入，加帽機(jī)制，病毒蛋白酶，依賴于病毒核糖核酸的核糖核酸聚合酶，和病毒蝸牛酶。目前對(duì)涉及登革熱病毒的疾病的處置僅僅依賴于病媒防治。沒有被批準(zhǔn)用于治療或預(yù)防登革熱的抗病毒藥或疫苗。利巴韋林，一種鳥苷類似物，已被證明有效對(duì)抗一定范圍的核糖核酸病毒感染并且在組織培養(yǎng)中通過抑制登革熱2'-0-甲基轉(zhuǎn)移酶NS5結(jié)構(gòu)域而對(duì)抗登革熱(2，10)。然而，利巴韋林在小鼠模型(15)或恒河猴模型(17)中不顯示對(duì)登革熱有防護(hù)作用，而是代之以誘導(dǎo)貧血癥和血小板增多。盡管目前沒有可用的被批準(zhǔn)的疫苗，但是多價(jià)登革熱疫苗在人中已顯示一定程度的有限的可能性(5，12，13，28)。然而，疫苗開發(fā)的難題在于存在四種不同血清型的病毒，其各自都引發(fā)疾病。疫苗開發(fā)還面臨ADE的挑6戰(zhàn)，其中對(duì)不同病毒株的防護(hù)作用不平等事實(shí)上可增加更嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要靶向于所有血清型的登革熱的抗病毒藥。在登革熱感染早期被給予的抗病毒藥(其抑制病毒復(fù)制)將防止與DHF有關(guān)的高病毒負(fù)荷并且在疾病的治療和預(yù)防中是有吸引力的策略。抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥可以在去登革熱地方病區(qū)域之前被給予以預(yù)防患病，或者用于以前暴露于登革熱下的那些人們，可預(yù)防由另一種血清型病毒引起的感染，并降低危急生命的DHF和DSS的發(fā)生。擁有抗病毒藥還可通過在手邊具有用于治療并發(fā)癥的用具來幫助疫苗開發(fā)，這些并發(fā)癥由于針對(duì)不同血清型具有不平衡的免疫防護(hù)而出現(xiàn)。盡管成功的疫苗可能是有效生物防御的關(guān)鍵部分，但是免疫性開始的時(shí)間通常延遲，可能的副作用，成本，以及與大規(guī)模平民接種以對(duì)抗低威脅風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的后勤保障，暗示了全面的生物防御包括單獨(dú)的快速響應(yīng)元素。因此，仍然迫切需要開發(fā)安全和有效的產(chǎn)品以抵御黃病毒感染。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了包含藥學(xué)可接受的載體和由以下通式I表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物A「S一N其中R1和R2獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，炔基，或未被取代的或被取代的環(huán)烷基、芳基烷基、芳基，或者，R1和R2可一起形成被取代的或未被取代的環(huán)，其在環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；禾口Ar為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；所述環(huán)烷基、芳基烷基和芳基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，全氟烷基，全氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷基硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；酋０泛蛶€基。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防病毒感染或其相關(guān)疾病的方法，包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的下式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1和R2獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，炔基，或未被取代的或被取代的環(huán)烷基、芳基烷基、芳基，或者，R1和R2可一起形成被取代的或未被取代的環(huán)，其在環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；禾口Ar為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；所述環(huán)烷基、芳基烷基和芳基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，全氟烷基，全氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷基硫基，烷基亞磺?；榛酋；酋０泛蛶€基。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)從以下的說明書和權(quán)利要求書是顯而易見的。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物由以下通式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1和R2獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，炔基，或未被取代的或被取代的環(huán)烷基、芳基烷基、芳基，或者，R1和R2可一起形成被取代的或未被取代的環(huán)，其在環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；禾口Ar為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；所述環(huán)烷基、芳基烷基和芳基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，全氟烷基，全氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷基硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，磺酰胺和巰基。優(yōu)選R1和R2各自都是乙基。還優(yōu)選Ar是被單取代的苯基諸如酰胺基_苯基。酰胺基_苯基的實(shí)例包括異丁酰胺基苯基，對(duì)_[2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)_乙酰胺基]-苯基和對(duì)-[2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基)-乙酰胺基]-苯基。還優(yōu)選Ar是被二取代的苯基，一個(gè)取代基是酰胺基且另一個(gè)取代基是甲氧基。這類苯基的實(shí)例包括間_苯基_乙酰胺基_對(duì)_甲氧基_苯基和間_(3-甲基-丁酰胺基)_對(duì)_甲氧基_苯基o式I的化合物最優(yōu)選是N_(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(4_氧代-4H-喹唑啉_3-基)_乙酰胺。本發(fā)明的示例性化合物如表1所示。本發(fā)明的方法用于治療或預(yù)防病毒感染或其相關(guān)疾病，包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的如上所述的式I的化合物。哺乳動(dòng)物優(yōu)選是人，病毒感染優(yōu)選是黃病毒感染。黃病毒更優(yōu)選選自登革熱病毒、西尼羅河熱病毒、黃熱病病毒、日本腦炎病毒和由蜱傳播的腦炎病毒。黃病毒最優(yōu)選是選自DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4的登革熱病毒。病毒感染優(yōu)選與選自以下的病況有關(guān)登革熱，黃熱病，西尼羅河熱，圣路易腦炎，丙型肝炎，墨累河谷腦炎和日本腦炎。病毒感染最優(yōu)選與登革熱有關(guān)，其中所述登革熱選自典型登革熱、登革熱出血熱綜合征和登革熱休克綜合征。本發(fā)明的方法還可包括共同給予a)其它抗病毒藥諸如利巴韋林或西多福韋；b)疫苗；和/或C)干擾素或聚乙二醇化干擾素。定義根據(jù)該詳細(xì)說明，應(yīng)用以下的縮寫和定義。必需注意的是，本文使用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)所指，除非上下文清楚地表示不是這樣。本文討論的公報(bào)僅僅被提供用于它們的公開。本文不承認(rèn)對(duì)這些公報(bào)的提前發(fā)生。另外，提供的公布日期可能與真實(shí)的公布日期不同，這可能需要單獨(dú)進(jìn)行證實(shí)。當(dāng)提供了數(shù)值范圍時(shí)，很清楚，每個(gè)居中值被包含在內(nèi)。這些較小范圍的上限和下限可獨(dú)立地被引入到更小范圍內(nèi)，以所述范圍內(nèi)的任何被特別排除的端值為條件。當(dāng)所述范圍包括一個(gè)端點(diǎn)或兩個(gè)端點(diǎn)時(shí)，排除了這些被包括的端值之一或二者的范圍也被本發(fā)明所涵蓋。還考慮了適合所述范圍的任何值。除非另有定義，否則本文使用的所有的專業(yè)術(shù)語和科技術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所常規(guī)理解的相同含義。與本文所述的方法和材料類似或等價(jià)的任何方法和材料還可用于實(shí)踐或試驗(yàn)中。本文提及的所有的公報(bào)作為參考被并入本文，用于公開和描述與該公報(bào)有關(guān)的方法和/或材料。"患者"或"受試者"意在包括任何哺乳動(dòng)物。用于治療的"哺乳動(dòng)物"是指任何被分類為哺乳動(dòng)物的動(dòng)物，包括但不限于人，包括大鼠、小鼠和豚鼠在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，家畜和農(nóng)畜，以及動(dòng)物園動(dòng)物、運(yùn)動(dòng)動(dòng)物或玩賞動(dòng)物，諸如狗、馬、貓、牛等等。本文使用的術(shù)語"效力"在長(zhǎng)期給藥方案的背景中是指具體治療方案的有效性。效力可根據(jù)疾病過程響應(yīng)藥劑而發(fā)生的改變來測(cè)量。本文使用的術(shù)語"成功"在長(zhǎng)期給藥方案的背景中是指具體治療方案的有效性。其包括效力、毒性(例如制劑或劑量單位的副作用和患者耐受性)、患者依從性等之間的平衡。對(duì)于被認(rèn)為是"成功"的長(zhǎng)期給藥方案而言，其必需在患者護(hù)理的不同方面和效力之間平衡，從而獲得有利的患者預(yù)后。本文使用的術(shù)語"治療"等是指獲得所需的藥理學(xué)和生理學(xué)效果。就預(yù)防或部分預(yù)防疾病、其癥狀或病況而言，所述效果可以是預(yù)防性的，和/或就部分或完全治愈疾病、疾病的病況、癥狀或副作用而言，所述效果可以是治療性的。本文使用的術(shù)語"治療"覆蓋了對(duì)哺乳動(dòng)物諸如人中的疾病的任何治療，并且包括(a)預(yù)防疾病在可能傾向于患病但是還未被診斷為患病的受試者中發(fā)生，即，引起疾病的臨床癥狀在可能傾向于患病但是尚未經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的受試者中的發(fā)展；(b)抑制疾病，即阻止或減輕疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；和(c)緩解疾病，即引起疾病和/或其癥狀或病況的消退。涵蓋了治療遭受與病理性炎癥有關(guān)的疾病的患者。還涵蓋了在長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)預(yù)防、抑制或減輕由病理性炎癥引起的副作用和/或在長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)預(yù)防、抑制或減輕對(duì)生物系統(tǒng)中存在的不恰當(dāng)?shù)难装Y的生理性應(yīng)答引起的副作用。"烯基"是指優(yōu)選含2-10個(gè)碳原子和更優(yōu)選含2-6個(gè)碳原子并具有至少1個(gè)和優(yōu)選具有1-2個(gè)烯鍵不飽和度的烯基。"烷氧基"是指基團(tuán)"烷基-O-"，其包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等等。"烷基"是指含1-10個(gè)碳原子或含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。該術(shù)語的例子為諸如甲基，叔丁基，正庚基，辛基等等。"氨基"是指基團(tuán)_NH2。"芳基"是指含6-14個(gè)碳原子并具有單一環(huán)(如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的不飽和的芳族碳環(huán)基團(tuán)，該稠環(huán)可為芳族或不為芳族(例如2-苯并噁唑啉酮，2H-l，4_苯并噁嗪_3(4H)-酮等等)，條件是連結(jié)點(diǎn)通過芳環(huán)原子完成。"被取代的芳基"是指被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的芳基羥基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰基氧基，烷基，被取代的烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫脒基，氨基，氨基?；被驶趸?，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，被取代的芳基，芳基氧基，被取代的芳基氧基，環(huán)烷氧基，被取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，被取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，被取代的雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基_被取代的烷基，羧基_環(huán)烷基，羧基_被取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基_被取代的芳基，羧基雜芳基，羧基_被取代的雜芳基，羧基雜環(huán)，羧基_被取代的雜環(huán)，羧基酰胺基，氰基，硫醇，硫烷基，被取代的硫烷基，硫芳基，被取代的硫芳基，硫雜芳基，被取代的硫雜芳基，硫環(huán)烷基，被取代的硫環(huán)烷基，硫雜環(huán)，被取代的硫雜環(huán)，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，鹵代，硝基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)，環(huán)烷氧基，被取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，被取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，被取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-s(0)2_烷基，-S(0)2-被取代的烷基，-s(0)2-環(huán)烷基，-s(0)2-被取代的環(huán)烷基，-S(0)2_烯基，-S(0)2_被取代的烯基，-S(0)2_芳基，-S(0)2_被取代的芳基，-S(0)2_雜芳基，-s(o)廠被取代的雜芳基，-s(oh-雜環(huán)，-s(o)廠被取代的雜環(huán)，-os(o)廠烷基，-os(o)2-被取代的烷基，-os(o)2-芳基，-os(o)2-被取代的芳基，-os(o)2-雜芳基，-OS(0)2-被取代的雜芳基，-0S(0)2-雜環(huán)，-0S(0)2-被取代的雜環(huán)，-0S(0)2-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(0)2-烷基，-NRS(0)2-被取代的烷基，-NRS(0)2-芳基，-NRS(0)2_被取代的芳基，-NRS(0)2-雜芳基，-NRS(0)2-被取代的雜芳基，-NRS(0)2-雜環(huán)，-NRS(0)2_被取代的雜環(huán)，-NRS(0)2-NR-烷基，-NRS(0)2_NR-被取代的烷基，-NRS(0)2_NR-芳基，-NRS(0)2_NR-被取代的芳基，-NRS(0)2-NR-雜芳基，-NRS(0)2_NR-被取代的雜芳基，_NRS(0)2_NR-雜環(huán)，-NRS(O)廠NR-被取代的雜環(huán)，其中R是氫或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一(被取代的烷基)氨基和二(被取代的烷基)氨基，一芳基氨基和二芳基氨基，一(被取代的芳基)氨基和二(被取代的芳基)氨基，一雜芳基氨基和二雜芳基氨基，一(被取代的雜芳基)氨基和二(被取代的雜芳基)氨基，一雜環(huán)和二雜環(huán)氨基，一(被取代的雜環(huán))氨基和二(被取代的雜環(huán))氨基，不對(duì)稱的、被二取代的胺，其具有獨(dú)立地選自以下的不同的取代基烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)，并且被取代的芳基上的氨基被常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)諸如Boc、Cbz、甲?；热〈?，或者被_S02NRR取代，其中R是氫或烷基。"環(huán)烷基"是指含3-8個(gè)碳原子并具有單一環(huán)狀環(huán)的環(huán)烷基，包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)烯基等等。從該定義被排除的基團(tuán)是多環(huán)烷基，諸如金剛烷基等等。"鹵代"或"鹵素"是指氟代、氯代、溴代和碘代。"雜芳基"是指含2-10個(gè)碳原子和在環(huán)內(nèi)含1-4個(gè)選自氧、氮和硫原子或其氧化物的芳族碳環(huán)基團(tuán)。這些雜芳基可具有單一環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中稠環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)可為芳族的或不為芳族的，條件是連結(jié)點(diǎn)通過芳環(huán)原子完成。另外，雜芳基的雜原子可被氧化，即，形成吡啶N-氧化物或l，l-二氧代-l，2，5-噻二唑等等。另外，環(huán)的碳原子可被氧代(=0)取代。術(shù)語"在雜芳基環(huán)中具有兩個(gè)氮原子的雜芳基"是指在雜芳基環(huán)中含有兩個(gè)、并且只含有兩個(gè)氮原子的雜芳基并且任選地在雜芳基環(huán)中包含1或2個(gè)其它雜原子諸如氧或硫的雜芳基。"被取代的雜芳基"是指被1-3個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基羥基，?；；被虼驶被?，酰基氧基，烷基，被取代的烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫脒基，氨基，氨基?；?，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，被取代的芳基，芳基氧基，被取代的芳基氧基，環(huán)烷氧基，被取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，被取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，被取代的雜環(huán)基氧基，羧基，羧基烷基，羧基_被取代的烷基，羧基_環(huán)烷基，羧基_被取代的環(huán)烷基，羧基芳基，羧基_被取代的芳基，羧基雜芳基，羧基_被取代的雜芳基，羧基雜環(huán)，羧基_被取代的雜環(huán)，羧基酰胺基，氰基，硫醇，硫烷基，被取代的硫烷基，硫芳基，被取代的硫芳基，硫雜芳基，被取代的硫雜芳基，硫環(huán)烷基，被取代的硫環(huán)烷基，硫雜環(huán)，被取代的硫雜環(huán)，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，胍基，胍基砜，卣代，硝基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)，環(huán)烷氧基，被取代的環(huán)烷氧基，雜芳基氧基，被取代的雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，被取代的雜環(huán)基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-s(0)2_烷基，-S(0)2-被取代的烷基，-S(0)2-環(huán)烷基，-S(0)2-被取代的環(huán)烷基，-S(0)2-烯基，-S(0)2_被取代的烯基，-S(0)2_芳基，-S(0)2_被取代的芳基，-S(0)2_雜芳基，-S(0)2_被取代的雜芳基，-s(o)廠雜環(huán)，-s(o)廠被取代的雜環(huán)，-os(o)廠烷基，-os(oh-被取代的烷基，-os(o)2-芳基，-os(o)2-被取代的芳基，-os(o)2-雜芳基，-os(o)2-被取代的雜芳基，-OS(0)2-雜環(huán)，-OS(0)2-被取代的雜環(huán)，-0S02-NRR，其中R是氫或烷基，-NRS(0)2-烷基，-NRS(0)2-被取代的烷基，-NRS(0)2_芳基，-NRS(0)2-被取代的芳基，-NRS(0)2-雜芳基，-NRS(0)2-被取代的雜芳基，-NRS(0)2-雜環(huán)，-NRS(0)2-被取代的雜環(huán)，-NRS(0)2-NR-烷基，-NRS(0)2_NR-被取代的烷基，-NRS(0)2_NR-芳基，-NRS(0)2_NR-被取代的芳基，-NRS(0)2-NR-雜芳基，-NRS(0)2_NR-被取代的雜芳基，_NRS(0)2_NR-雜環(huán)，-NRS(O)廠NR-被取代的雜環(huán)，其中R是氫或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一(被取代的烷基)氨基和二(被取代的烷基)氨基，一芳基氨基和二芳基氨基，一(被取代的芳基)氨基和二(被取代的芳基)氨基，一雜芳基氨基和二雜芳基氨基，一(被取代的雜芳基)氨基和二(被取代的雜芳基)氨基，一雜環(huán)氨基和二雜環(huán)氨基，一(被取代的雜環(huán))氨基和二(被取代的雜環(huán))氨基，不對(duì)稱的、被二取代的胺，其具有獨(dú)立地選自以下的不同的取代基烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)，并且被取代的芳基上的氨基被常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)諸如Boc、Cbz、甲酰基等取代，或者被-S02NRR取代，其中R是氫或烷基。"磺?；?是指基團(tuán)-S(0)2R，其中R選自氫，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜環(huán)和被取代的雜環(huán)的定義如本文所述。"藥學(xué)可接受的載體"是指可用于制備藥物組合物或制劑的載體，其一般是安全的、無毒的，并且不是生物學(xué)不可接受的或在其它方面不可接受的，并且包括適于獸用以及人用藥物應(yīng)用的載體。藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種所述載體或超過一種的所述載體。"藥學(xué)可接受的陽離子"是指藥學(xué)可接受的鹽的陽離子。"藥學(xué)可接受的鹽"是指保持化合物的生物有效性以及不是生物學(xué)不可接受的或在其它方面不可接受的性質(zhì)的鹽。11藥學(xué)可接受的鹽是指化合物的藥學(xué)可接受的鹽，該鹽得自本領(lǐng)域公知的各種有機(jī)和無機(jī)抗衡離子，并且包括，例如，鈉，鉀，鈣，鎂，銨，四烷基銨等等；并且當(dāng)分子包含堿官能團(tuán)時(shí)，是有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽等等。藥學(xué)可接受的堿加成鹽可從無機(jī)堿和有機(jī)堿制備。得自無機(jī)堿的鹽包括，例如，鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂的鹽。得自有機(jī)堿的包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺的鹽，諸如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，(被取代的烷基)胺，二(被取代的烷基)胺，三(被取代的烷基)胺，烯基胺，二烯基胺，三烯基胺，(被取代的烯基)胺，二(被取代的烯基)胺，三(被取代的烯基)胺，環(huán)烷基胺，二(環(huán)烷基)胺，三(環(huán)烷基)胺，(被取代的環(huán)烷基)胺，二(被取代的環(huán)烷基)胺，三(被取代的環(huán)烷基)胺，環(huán)烯基胺，二(環(huán)烯基)胺，三(環(huán)烯基)胺，(被取代的環(huán)烯基)胺，二(被取代的環(huán)烯基)胺，三(被取代的環(huán)烯基)胺，芳基胺，二芳基胺，三芳基胺，雜芳基胺，二雜芳基胺，三雜芳基胺，雜環(huán)胺，二(雜環(huán))胺，三(雜環(huán))胺，混合的二胺和三胺，其中胺上的至少兩個(gè)取代基不同并且選自烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，被取代的環(huán)烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)等等。還包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基與氨基的氮一起形成雜環(huán)或雜芳基的胺。適當(dāng)?shù)陌返膶?shí)例包括，例如，異丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三(異丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，三甲醇胺，賴氨酸，精氨酸，組胺，咖啡因，普魯卡因，哈胺，膽堿，甜菜堿，乙二胺，氨基葡萄糖，N-烷基葡糖胺，可可堿，嘌呤，哌嗪，哌啶，嗎啉，N-乙基哌啶等等。還可理解的是，其它的羧酸衍生物也是可用的，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺，低級(jí)烷基甲酰胺，二烷基甲酰胺等等。藥學(xué)可接受的酸加成鹽可從無機(jī)酸和有機(jī)酸制備。得自無機(jī)酸的鹽包括得自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等的鹽。得自有機(jī)酸的鹽包括得自乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等等的鹽?；衔锟勺鳛榍绑w藥物被使用。前體藥物是指在當(dāng)這種前體藥物被給予到哺乳動(dòng)物受試者時(shí)在體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何化合物。前體藥物通過改變所存在的官能團(tuán)被制備，改變方式為該改變基團(tuán)可在體內(nèi)裂解以釋放母體化合物。前體藥物包括其中羥基、氨基或巰基的化合物與任何在體內(nèi)可裂解以分別再生成游離的羥基、氨基或巰基的基團(tuán)結(jié)合的化合物。前體藥物的實(shí)例包括但不限于羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基_羰基)等等。疾病的"治療"包括(1)預(yù)防疾病，即，導(dǎo)致疾病的臨床癥狀在可能暴露于疾病或傾向于患病但是尚未經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的哺乳動(dòng)物中不發(fā)展，(2)抑制疾病，即阻止或減輕疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，即引起疾病或其臨床癥狀的消退。"治療有效量"是指當(dāng)被給予到哺乳動(dòng)物用于治療疾病時(shí)，該化合物的足夠?qū)崿F(xiàn)疾病的治療的量。"治療有效量"根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度以及待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等的不同而異。化合物的藥物制劑通常，化合物通過這些化合物的任何可接受的給藥方式以治療有效量被給予?；衔锟赏ㄟ^多種途徑被給予，所述途徑包括但不限于，經(jīng)口，非腸道(例如皮下，硬膜下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，鞘內(nèi)，腹膜內(nèi)，腦內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，或病灶內(nèi)給藥途徑)，局部，鼻內(nèi)，局部化(例如，手術(shù)施用或手術(shù)栓劑)，經(jīng)直腸和經(jīng)肺(例如氣霧劑，吸入或粉末)。因此，這些化合物作為可注射和經(jīng)口給藥組合物都是有效的?；衔锟赏ㄟ^輸注或快速濃注的方式被連續(xù)給予?；衔锛椿钚猿煞值膶?shí)際量，根據(jù)許多因素的不同而異，所述因素為諸如疾病(即待治療的病況或疾病)的嚴(yán)重程度，受試者的年齡和相對(duì)健康狀況，所用化合物的效力，給藥途徑和形式，以及其它因素。這些化合物的毒性和治療效力可通過標(biāo)準(zhǔn)的藥物過程在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中來確定，例如，用于確定LD5。(導(dǎo)致群體的50%致命的劑量)和ED5。(在群體的50%中治療有效的劑量)。在毒性效果和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)并且其可用比率LD5。/ED5。表示。從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于制定在人中所用的劑量范圍。這些化合物的劑量處在包括只有很少毒性或沒有毒性的ED5。的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。該劑量可根據(jù)所用劑型以及所用給藥途徑的不同而在該范圍內(nèi)變化。對(duì)于使用的任何化合物而言，可最初從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)估計(jì)治療有效劑量。劑量可在動(dòng)物模型中制定以實(shí)現(xiàn)循環(huán)血漿濃度范圍，其包括在細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中所確定的IC5。(即，供試化合物實(shí)現(xiàn)癥狀的半數(shù)最大抑制所述的濃度)。這些信息可用于更精確地確定在人中可用的劑量?？赏ㄟ^例如高效液相色譜法測(cè)量血中水平。被給予到患者的藥物組合物的量將根據(jù)正被給予的物質(zhì)、給藥目的諸如預(yù)防或治療目的、患者的狀態(tài)和給藥方法等等的不同而改變。在治療應(yīng)用中，組合物以足以治愈或至少部分抑制疾病癥狀及其并發(fā)癥的量被給予到已患病的患者。足夠?qū)崿F(xiàn)這一目的的量被定義為"治療有效劑量"。有效用于這一應(yīng)用的量根據(jù)正被治療的疾病條件而定以及通過隨診臨床醫(yī)師根據(jù)諸如炎癥的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重和一般條件等因素來判斷。被給予到患者的組合物為上文所述的24種藥物組合物形式。這些組合物可通過傳統(tǒng)的滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌或者可進(jìn)行無菌過濾。得到的含水溶液可被包裝，按照包裝時(shí)的樣子被使用，或者被凍干，在給藥前將凍干制劑與無菌的含水載體合并。可理解，使用一些上文所述的賦形劑、載體或穩(wěn)定劑可形成藥物鹽?；钚曰衔镌趯挼膭┝糠秶鷥?nèi)是有效的并且一般以藥學(xué)有效量或治療有效量被給予。化合物的治療劑量將根據(jù)，例如，實(shí)施治療的具體應(yīng)用，化合物的給藥方式，患者的健康和狀況，以及開處方醫(yī)師的判斷而定。例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，劑量范圍典型地為約0.5毫克到約100毫克/千克體重。有效劑量可從得自體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)體系的劑量反應(yīng)曲線外推得到。典型地，臨床醫(yī)師將給予化合物直到達(dá)到實(shí)現(xiàn)所需效果的劑量為止。當(dāng)作為藥物被使用時(shí)，化合物通常以藥物組合物的形式被給予。藥物組合物包含上述的一種或多種化合物作為活性成分以及包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。所用的賦形劑通常適合對(duì)人受試者或其它哺乳動(dòng)物給藥。在制備組合物時(shí)，活性成分通常與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或被包封在載體內(nèi)，所述載體可以為膠囊、小袋、紙或其它容器的形式。當(dāng)賦形劑充當(dāng)稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體材料，其用于活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可為以下形式片劑，丸劑，粉劑，菱形劑，小袋，扁囊劑，酏劑，懸浮劑，乳劑，溶液劑，糖漿劑，氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)，包含例如最多10重量％的活性化合物的膏劑，軟明膠膠囊和硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射液，和無菌包裝粉劑。在制備制劑中，在與其它成分合并之前可能必需研磨活性化合物以提供適當(dāng)?shù)牧６?。如果活性化合物?shí)質(zhì)上是不溶的，其通常被研磨到小于200目的粒度。如果活性化合物實(shí)質(zhì)上可溶于水，則通常通過研磨來調(diào)整粒度從而提供在制劑中的實(shí)質(zhì)上均勻的分布，例如約40目。適當(dāng)?shù)馁x形劑的一些實(shí)例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸f丐，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸f丐，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，無菌水，糖漿劑和甲基纖維素。制劑可另外包括潤(rùn)滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑諸如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和芳香劑。本發(fā)明的組合物可通過本領(lǐng)域已知進(jìn)行配制，從而在對(duì)患者給藥后提供活性成分的迅速的、持續(xù)的或延遲的釋放?；钚曰衔镌谒幬锝M合物及其單位劑量形式中的量可根據(jù)具體應(yīng)用、引入方式、特定化合物的效力以及所需濃度而廣泛地改變或調(diào)節(jié)。術(shù)語"單位劑量形式"是指適合作為用于人受試者和其它哺乳動(dòng)物的整體式劑量的物理離散的單位，每個(gè)單位包含經(jīng)過計(jì)算以產(chǎn)生所需的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑?；衔锟稍谶m當(dāng)?shù)亩栊暂d體諸如無菌的生理鹽溶液中被配制用于非腸道給藥。被給予的劑量將根據(jù)給藥途徑來確定。通過靜脈內(nèi)制劑給予治療劑在制藥工業(yè)中是公知的。靜脈內(nèi)制劑除了其中治療劑是可溶的組合物之外還具有某些性質(zhì)。例如，該制劑將促進(jìn)活性成分的總體穩(wěn)定性，并且，制劑的制造應(yīng)當(dāng)是成本節(jié)約的。所有這些因素最終將決定靜脈內(nèi)制劑的總體成功性和有用性?？杀话谒幬镏苿┖突衔镏械钠渌妮o助添加劑如下溶劑乙醇，甘油，丙二醇；穩(wěn)定劑EDTA(乙二胺四乙酸)，檸檬酸；抗微生物防腐劑苯甲醇，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥苯甲酸丙酯；緩沖劑檸檬酸/檸檬酸鈉，酒石酸氫鉀，酒石酸氫鈉，乙酸/乙酸鈉，馬來酸/馬來酸鈉，酞酸氫鈉，磷酸/磷酸二氫鉀，磷酸/磷酸二氫鈉；和張力調(diào)節(jié)劑氯化鈉，甘露醇，葡萄糖。緩沖劑的存在是保持水性pH在約4到約8的范圍所必需的。緩沖系統(tǒng)一般是弱酸及其可溶性鹽的混合物，例如檸檬酸鈉/檸檬酸；或二元酸的單陽離子鹽或二陽離子鹽，例如酒石酸氫鉀；酒石酸氫鈉，磷酸/磷酸二氫鉀，和磷酸/磷酸氫二鈉。緩沖系統(tǒng)的用量根據(jù)(1)所需的pH;和(2)藥物的量而定。一般地，緩沖劑的用量為制劑的0.5:1到50:1摩爾比的緩沖劑藥物(buffenalendronate)(其中緩沖劑的摩爾數(shù)是緩沖劑成分如檸檬酸鈉和檸檬酸的摩爾數(shù)的和)從而保持pH—般為4到8。使用l:I到IO:l摩爾比的緩沖劑(總和)存在的藥物。有用的緩沖劑是每毫升5到50毫克的檸檬酸鈉/檸檬酸。檸檬酸足夠保持組合物的水性PH為4-6。緩沖劑還可存在以通過與溶解的金屬離子例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶性金屬配合物來防止藥物沉淀，所述金屬離子可從玻璃容器或橡皮塞中浸出或存在于普通自來水中。緩沖劑可充當(dāng)藥物的競(jìng)爭(zhēng)性絡(luò)合劑并生成可溶性金屬配合物，導(dǎo)致存在不受歡迎的微粒。另外，可能需要存在試劑例如以約1-8毫克/毫升的量存在的氯化鈉調(diào)節(jié)張力使其達(dá)到與人血是相同的值，從而避免當(dāng)靜脈內(nèi)制劑被給予時(shí)發(fā)生紅細(xì)胞的溶脹或收縮，導(dǎo)致不受歡迎的副作用諸如惡心或腹瀉以及可能導(dǎo)致有關(guān)的血液病。通常，制劑的張力與人血的張力匹配，處在282到288m0sm/kg的范圍內(nèi)，通常是285m0sm/kg，其等于與0.9%氯化鈉溶液相當(dāng)?shù)臐B透壓力。靜脈內(nèi)制劑可通過直接靜脈注射、靜脈內(nèi)濃注被給予，或者可通過加入適當(dāng)?shù)妮斪⑷芤褐T如0.9%氯化鈉注射液或其它適合的輸注溶液進(jìn)行輸注給藥。該組合物優(yōu)選以單位劑量形式進(jìn)行配制，每個(gè)劑量包含約5到約100毫克的、更通常為約10到約30毫克的活性成分。術(shù)語"單位劑量形式"是指適合作為用于人受試者和其它哺乳動(dòng)物的整體式劑量的物理離散的單位，每個(gè)單位包含經(jīng)過計(jì)算以產(chǎn)生所需的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑。活性化合物在寬的劑量范圍內(nèi)是有效的并且一般以治療有效量被給予。然而，可理解的是，化合物實(shí)際被給予的量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)環(huán)境而定，所述相關(guān)環(huán)境包括待治療的病況，所選的給藥途徑，給予的真正化合物，個(gè)體患者的年齡、體重和應(yīng)答，患者癥狀的嚴(yán)重程度等等。為了制備固體組合物諸如片劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合，形成固體預(yù)制劑組合物，其包含本發(fā)明化合物的均勻混合物。當(dāng)提到這些預(yù)制劑組合物是均勻時(shí)，其是指活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，從而使得該組合物可被容易地再分成同等有效的單位劑量形式諸如片劑、丸劑和膠囊。該固體預(yù)制劑然后被再分成上述類型的、包含例如0.1到約2000毫克的活性成分的單位劑量形式。片劑或丸劑可被包衣或以其它方式進(jìn)行配合，從而提供具有延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者為前者外的包衣形式。兩個(gè)組分可被腸溶層分開，所述腸溶層用于抵御在胃內(nèi)的崩解并使得內(nèi)部組分以完好形式進(jìn)入十二指腸或推遲釋放?？墒褂枚喾N材料用于這種腸溶層或包衣，這種材料包括多種聚合物酸和聚合物酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的混合物。其中可并入新型組合物用于經(jīng)口或注射給藥的液體形式包括含水溶液，經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑，水性或油性懸浮劑，和含有可食用油諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳劑，以及酏劑和類似的藥物媒介物。用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)可接受的水性溶劑或有機(jī)溶劑或其混合物中的懸浮劑，和粉劑。液體或固體組合物可包含上文所述的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的賦形劑。在藥學(xué)可接受的溶劑中的組合物可使用惰性氣體形成氣霧。氣霧化溶液可直接從氣霧裝置被呼吸或者氣霧裝置可連接到面罩管路或間歇性正壓呼吸機(jī)。溶液、懸浮劑或粉末組合物可從以適當(dāng)方式遞送該制劑的裝置被給予?；衔锟梢砸猿掷m(xù)釋放形式給予。持續(xù)釋放制劑的適當(dāng)實(shí)例包括包含化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)是成型制品的形式，例如薄膜或微膠囊。持續(xù)釋放基質(zhì)的實(shí)例包括聚酯，水凝膠(例如，Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15:167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12:98-105(1982)所述的聚(甲基丙烯酸酯-2-羥基乙酯)，或聚(乙烯基醇))，聚交酯(美國(guó)專利3，773，919)，L-谷氨酸和y乙基_L_谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers22:547-556，1983)，不可降解的乙烯-乙酸乙酯)，Langer等人，同上)，可降解的乳酸_羥基乙酸共聚物，諸如LUPR0NDEP0T(S卩，由乳酸-羥基乙酸共聚物和乙酸亮內(nèi)瑞林組成的可注射的微球體)，和聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP133,988)?；衔锟梢砸猿掷m(xù)釋放形式被給予，例如，以儲(chǔ)庫(kù)型注射劑，植入制劑，或滲透泵形式被給予，其可以使活性成分持續(xù)釋放的方式進(jìn)行配制。用于持續(xù)釋放制劑的植入劑是本領(lǐng)域中公知的。植入劑可用生物可降解或生物不可降解的聚合物配制而成，包括但不限于，微球體，厚片(slabs)。例如，乳酸和/或羥基乙酸的聚合物形成可被宿主充分耐受的易侵蝕的聚合物。還可使用透皮遞送裝置("貼劑")?？墒褂眠@種透皮貼劑來提供化合物以受控的量進(jìn)行連續(xù)或非連續(xù)輸注。用于遞送藥劑的透皮貼劑的構(gòu)建和應(yīng)用是本領(lǐng)域公知的。例如，參見美國(guó)專利5，023，252,1991年6月11日授權(quán)，其被并入作為參考。這種貼劑可被構(gòu)建用于藥劑的連續(xù)的、脈沖式的或一經(jīng)要求立即釋放。當(dāng)希望或必需將藥物組合物引入到腦中時(shí)可使用直接或間接的放置技術(shù)。制劑技術(shù)通常牽涉將藥物遞送導(dǎo)管放置到宿主的腦室系統(tǒng)內(nèi)以繞過血腦屏障。用于將生物因子轉(zhuǎn)運(yùn)到身體特定解剖區(qū)域的一個(gè)這種可移植型遞送系統(tǒng)在美國(guó)專利5，011，472中描述，其作為參考被并入本文。間接技術(shù)通常牽涉將組合物進(jìn)行配制以通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化成脂溶性藥物而進(jìn)行藥物潛效化處理。潛伏化作用一般通過將藥物上存在的羥基、羰基、硫酸基和伯胺基阻斷來實(shí)現(xiàn)從而使藥物具有更大的脂溶性并且可經(jīng)受住跨血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)的考驗(yàn)。作為替代，親水性藥物的遞送可通過動(dòng)脈內(nèi)輸注高滲溶液得以增強(qiáng)，所述高滲溶液可以瞬時(shí)打開血腦屏障。為了增強(qiáng)血清半衰期，化合物可被包封，被引入到脂質(zhì)體內(nèi)腔中，被制成膠體，或者可使用其它的常規(guī)技術(shù)來提供化合物的延長(zhǎng)的血清半衰期。可獲得多種方法用于制備脂質(zhì)體，例如如Szoka等人的美國(guó)專利4，235，871、4，501，728和4，837，028中所述的，其每篇文獻(xiàn)作為參考被并入本文。藥物組合物適用于多種藥物遞送系統(tǒng)中?？捎糜诒景l(fā)明的適當(dāng)?shù)闹苿﹨⒁奟emington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCompany，Philadelphia,PA，17thed.(1985)。提供的化合物和藥物組合物在治療和預(yù)防病毒感染和相關(guān)疾病中顯示了生物活性，并因此在治療包括人的哺乳動(dòng)物中的病毒感染和相關(guān)疾病諸如出血熱病毒中具有實(shí)用性。出血熱病毒(HFV)是核糖核酸病毒，其引起多種具有類似臨床特征的疾病綜合征。作為潛在的生物武器感興趣的HFV包括但不限于沙粒病毒(Junin病毒，Machupo病毒，Guanarito病毒，Sabia病毒和拉沙熱病)，絲狀病毒(埃博拉病毒和馬伯格氏病毒)，黃病毒(黃熱病病毒，鄂木斯克出血熱病毒和賈薩努爾森林熱病毒)和布尼亞病毒(流行性肝炎和克里米亞_剛果出血熱)。天然存在的沙粒病毒和可能的工程化沙粒病毒被歸入疾病控制禾口防御中心(theCentersforDiseaseControlandPrevention)所列舉的A類病原體中，是對(duì)于大量傷亡具有最大可能性的那些試劑。風(fēng)險(xiǎn)因素包括到非洲或亞洲旅行，動(dòng)物尸體的處理，接觸被感染的動(dòng)物或人，和/或節(jié)肢動(dòng)物叮咬。沙粒病毒在直接接觸被感染的血液和/或體分泌物后具有高度的傳染性。人通常通過接觸被感染的嚙齒類、被感染節(jié)肢動(dòng)物所叮咬，直接接觸動(dòng)物尸體，吸入傳染性嚙齒動(dòng)物的排泄物和/或攝入被嚙齒動(dòng)物排泄物所污染的食物而被感染。Tacaribe病毒已經(jīng)與蝙蝠有關(guān)。出血熱的空氣傳播是另一種方式。人人接觸還可在一些病例中發(fā)生。所有出血熱表現(xiàn)出類似的臨床癥狀。然而，臨床表現(xiàn)通常是非特異性和可變化的。潛伏期是約7-14天。發(fā)病的開始逐漸伴有發(fā)燒和不適，呼吸急促，相對(duì)心搏徐緩，低血壓，循環(huán)性休克，結(jié)膜感染，咽炎，淋巴結(jié)病，腦炎，肌痛，背痛，頭痛和眩暈，以及皮膚的感覺過敏。一些被感染的患者可能發(fā)展出血表現(xiàn)形式。在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的診斷方法包括通過抗原_捕獲酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)檢測(cè)抗原，通過抗體_捕獲酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)IgM抗體，逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)和病毒分離?？乖綔y(cè)(通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)和逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)在緊急臨床環(huán)境中是最有用的診斷技術(shù)。病毒分離具有有限的意義，因?yàn)槠湟蟀踩?jí)別為4(BSL-4)的實(shí)驗(yàn)室。實(shí)施例1-測(cè)定本發(fā)明化合物的抗登革熱-2活性已經(jīng)確立了敏感性和可重現(xiàn)性的高通量篩選(HTS)試驗(yàn)，用來測(cè)量由登革熱病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)。為了確定在5天內(nèi)產(chǎn)生完全CPE所需的登革熱病毒儲(chǔ)液的量，將Vero細(xì)胞單層接種到96孔板上并用登革熱病毒儲(chǔ)液的10倍系列稀釋液感染，提供了約0.OOIPFU細(xì)胞到O.1PFU/細(xì)胞的感染復(fù)數(shù)(MOI)。在感染后5天，將培養(yǎng)物用5%戊二醛固定并用O.1%結(jié)晶紫染色。用分光光度法在0Ds7。定量表示由病毒誘導(dǎo)的CPE。從該分析，選擇MOI為0.1PFU/細(xì)胞的登革熱病毒儲(chǔ)液用于HTS試驗(yàn)。為了建立96孔試驗(yàn)的信噪比(S/N)和評(píng)價(jià)孔-孔之間和試驗(yàn)_試驗(yàn)之間的變化性，進(jìn)行了5個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。將Vero細(xì)胞單層用0.1PFU/細(xì)胞的登革熱病毒儲(chǔ)液感染。每個(gè)板包含以下對(duì)照一式四份的被病毒感染的孔，一式四份的未被感染的細(xì)胞孔和在500、250、125和62iiM下利巴韋林的一式兩份的劑量反應(yīng)曲線作為參考標(biāo)準(zhǔn)。在感染后5天，對(duì)板進(jìn)行了如上所述的處理。將化合物溶解在匿SO中并在介質(zhì)中稀釋，從而使得在每孔中的最終濃度是5iiM化合物和0.5%DMSO。使用PerkinElmerMultiPROBEIIHTPLUS機(jī)器人系統(tǒng)將化合物自動(dòng)加入到培養(yǎng)基中。在加入化合物后，用登革熱病毒(DEN-2株，新幾內(nèi)亞島C)感染培養(yǎng)基。在培養(yǎng)5天后，對(duì)板進(jìn)行處理并在PerkinElmerEnvisionII讀板系統(tǒng)上定量表示CPE。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明了96孔試驗(yàn)形式是穩(wěn)固的和可再生的。S/N比(細(xì)胞對(duì)照孔的信號(hào)(信號(hào))/病毒對(duì)照孔的信號(hào)(噪音)的比率)是5.0±1.2.。測(cè)量了每個(gè)單個(gè)板的孔_孔的變化性并發(fā)現(xiàn)對(duì)于陽性對(duì)照孔和陰性對(duì)照孔二者之間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于10%，并且總體的試驗(yàn)_試驗(yàn)變化性小于15%。使用該試驗(yàn)，利巴韋林的ECs。值經(jīng)測(cè)定為125士25iiM。利巴韋林對(duì)抗登革熱的有效性隨著所用細(xì)胞類型的不同而變化，但是獲得的值在所公開的該化合物的范圍內(nèi)(2，14，32)。合起來，這些結(jié)果表明敏感性的和可重現(xiàn)性的HTS試驗(yàn)已經(jīng)成功地被開發(fā)，用來評(píng)價(jià)用于登革熱病毒復(fù)制抑制劑的化合物庫(kù)。該試驗(yàn)是登革熱病毒抑制劑的高通量篩選的基礎(chǔ)，針對(duì)登革熱病毒試驗(yàn)了210，000個(gè)化合物庫(kù)。進(jìn)一步考察了以至少50%抑制由登革熱病毒誘導(dǎo)的CPE的化合物的化學(xué)易處理性、效力和選擇性。最初，考察了符合條件的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)用于化學(xué)易處理性?；瘜W(xué)易處理的化合物被定義為使用合理的化學(xué)方法即可合成得到，并且其具有化學(xué)穩(wěn)定作用和可能的類似于藥物的性質(zhì)。評(píng)價(jià)了通過該藥物化學(xué)過濾器的符合條件的化合物的效力。通過評(píng)價(jià)在較大濃度范圍內(nèi)的抑制活性來確定化合物的效力。使用非線性回歸生成最佳擬合抑制曲線并用來計(jì)算50%有效濃度(EC5。)。17還考察了在初篩中具有活性的化合物在病毒產(chǎn)額試驗(yàn)中的活性。下面的表1顯示了在一定的濃度范圍內(nèi)在病毒產(chǎn)額試驗(yàn)中考察了對(duì)抗登革熱_2(新幾內(nèi)亞島C株)的活性的一些化合物。如上所述，將在12孔板中的Vero細(xì)胞在0.l感染復(fù)數(shù)(MOI)下用登革熱-2病毒感染，用化合物(或作為對(duì)照的匿SO)處理，在37t:培養(yǎng)，在感染后48小時(shí)收獲，并在Vero細(xì)胞上滴定。通過ExcelFU計(jì)算EC5。。具有低于1uM的活性的那些化合物用"A"標(biāo)示，活性在1到10iiM之間的那些化合物用"B"標(biāo)示，活性在10到25iiM之間的那些化合物用"C"標(biāo)示，和活性高于25uM的那些化合物用"D"標(biāo)示。表1-本發(fā)明化合物的列表及其抗登革熱2病毒活性<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例2-測(cè)定本發(fā)明化合物的選擇性或特異性對(duì)在上面實(shí)施例1中經(jīng)過鑒定在小于10iiM有效濃度下具有對(duì)抗登革熱-2的活性的那些化合物，檢驗(yàn)了它們?cè)诓《井a(chǎn)額試驗(yàn)中對(duì)抗每種血清型登革熱的活性，得到了EC5。值(表2)。還考察了被選擇化合物針對(duì)黃病毒科中其它成員的更廣譜的活性，包括摩多克鼠，其是鼠黃病毒，以及牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)，其是瘟病毒。因?yàn)榈歉餆岵《灸軌蛟诙鄠€(gè)細(xì)胞襯里中復(fù)制并且為了確保在vero細(xì)胞中觀察到的活性是一致的，還考察了被選擇的化合物在病毒產(chǎn)額試驗(yàn)中在C6/36蚊蟲細(xì)胞中對(duì)抗登革熱_2的有效濃度。表2-被選擇的化合物對(duì)抗Den-l、Den_2、Den_3、Den-4、莫多克鼠病毒和BVDV的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>biology.Science239:476_81.9.Hase，T.，P.LSummers,K.H.Eckels禾口W.B.Baze.1987.Anelect皿andimm皿oelectronmicroscopicstudyofdengue—2virusinfectionofculturedmosquitocells:maturationevents.ArchVirol92:273—91.10.Hillen，W.，G.Klock，I.Kaffenberger，LV.Wray和W.S.Reznikoff.1982.PurificationoftheTETrepressorandTEToperatorfromthetransposonTnIOandcharacterizationoftheirinteraction.JBiolChem257:6605—13.12.Kanesa-thasan，N.，W.Sun，G.Kim-Ahn，S.VanAlbert,J.R.Putnak，A.King,B.Raengsakulsrach，H.Christ—Schmidt，K.Gilson，J.M.Zahradnik，D.W.Vaughn,B.L.Innis，J.F.Saluzzo禾卩C.H.Hoke，Jr.2001.Safetyandimmunogenicityofattenuateddenguevirusvaccines(AventisPasteur)inhumanvolunteers.Vaccine19:3179-88.13.Kitchener,S.，M.Nissen，P.Nasveld，R.Forrat，S.Yoksan，J.Lang禾口J.F.Saluzzo.2006.Immunogenicityandsafetyoftwolive—atte皿atedtetravalentdenguevaccineformulationsinhealthyAustralianadults.Vaccine24:1238—41.14.Koff，W.C，J丄Elm，Jr.禾口S.B.Halstead.1982.Antiviraleffectsifribavirinand6_mercapto_9_tetrahydro_2_furylpurineagainstdenguevirusesinvitro.AntiviralRes2:69_79.15.Koff，W.C，R.D.Pratt，J.LElm，Jr.，C.N.Venkateshan和S.B.Halstead.1983.Treatmentofintracranialdenguevirusinfectionsinmicewithalipophilicderivativeofribavirin.AntimicrobAgentsChemother24:134—6.16.Leitmeyer，K.C，D.W.Vaughn,D.M.Watts，R.Salas，I.Villalobos，C.de，C.Ramos禾口R.Rico-Hesse.1999.Denguevirusstructuraldifferencesthatcorrelatewithpathogenesis.JVirol73:4738-47.17.Malinoski，F(xiàn).J.，S.E.Hasty，M.A.Ussery，andJ.M.Dalr卿le.1990.Prophylacticribavirintreatmentofdenguetypelinfectioninrhesusmonkeys.AntiviralRes13:139-49.18.Markoff，L.，A.Chang禾口B.Falgout.1994.Processingofflavivirusstructuralglycoproteins:stablemembraneinsertionofpremembranerequirestheenvelopesignalpeptide.Virology204:526—40.19.Medin，C.L.，K.A.Fitzgerald禾口A.L.Rothman.2005.DenguevirusnonstructuralproteinNS5inducesinterleukin_8transcriptionandsecretion.JVirol79:11053-61.20.Modis，Y.，S.Ogata，D.Clements禾口S.C.Harrison.2003.Aligand-bindingpocketinthedenguevirusenvelopeglycoprotein.ProcNatlAcadSciUSA100:6986-91.21.Monath，T.P.1994.Dengue:therisktodevelopedanddevelopingcountries.ProcNatlAcadSciUSA91:2395-概22.Mukhopadhyay,S.，R.J.Kuhn禾口M.G.Rossmann.2005.Astructural32perspectiveoftheflaviviruslifecycle.NatRevMicrobio13:13—22.24.PAHO.2006.Dengueanddenguehemorrhagicfeverhbtp://www.paho.orq/english/ad/dpc/cd/dengue,htm.25.Raviprakash，K.，M.Sinha，C.G.Hayes禾口K.R.Porter.1998.ConversionofdenguevirusreplicativeformRNA(RF)torep1icativeintermediate(RI)bynonstructuralproteinsNS_5andNS_3.AmJTropMedHyg58:90—5.26.Rothman，A.L.禾口F.A.Ennis.1999.ImmunopathogenesisofDenguehemorrhagicfever.Virology257:1—6.28.Sabchareon，A.，J.Lang，P.Chanthavanich，S.Yoksan，R.Forrat，P.Attanath，C.Sirivichayakul，K.Pengsaa，C.Pojjaroen—Anant，WChokejindachai,A.Jagsudee，J.F.Saluzzo禾口N.Bhamarapravati.2002.Safetyandimm皿ogenicityoftetravalentlive—attenuateddenguevaccinesinThaiadultvolunteers:roleofserotypeconcentration,ratio,andmultipledoses.AmJTropMedHyg66:264—72.29.Schlesinger，S.禾口M.J.Schlesinger.1990.Replicationoftogaviridaeandflaviviridae，p.697-710.InB.N.Fields,D.M.Knipe，R.M.Chanock，M.S.Hirsch，J丄Melnick，T.P.Monath，andB.Roizrnan(ed.)，Virology,2ed，vol.1.RavensPress,NewYork.30.0'Brien，J.，I.Wilson,T.0rton禾口F.Pog鍾.2000.InvestigationoftheAlamarBlue(reazurin)fluorescentdyefortheassessmentofmammaliancellcytotoxicity.EurJBiochem.267:5421-5426.32.Takhampunya，R.，S.Ubol，H.S.Houng，C.E.Cameron禾口R.Padmanabhan.2006.Inhibitionofdenguevirusreplicationbymycophenolicacidandribavirin.JGenVirol87:1947-52.33.Thein，S.，M.M.Aung，T.N.Shwe，M.Aye，A.Zaw，K.Aye，K.M.Aye禾口J.Aaskov.1997.Riskfactorsindengueshocksyndrome.AmJTropMedHyg56:566-72.34.Uchil，P.D.禾卩V.Satchida薩dam.2003.Architectureoftheflaviviralreplicationcomplex.Protease,nuclease,anddetergentsrevealencasementwithindouble—layeredmembranecompartments.JBiolChem278:24388—98.35.Umareddy，I.，A.Chao，A.Sampath，F(xiàn).Gu禾卩S.G.Vasudevan.2006.DenguevirusNS4BinteractswithNS3anddissociatesitfromsingle—strandedRNA.JGenVirol87:2605-14.36.Whitby，K.，T.C.Pierson，B.Geiss，K.Lane，M.Engle，Y.Zhou，R.W.Doms禾口M.S.Diamond.2005.Castanospermine，apotentinhibitorofdenguevirusinfectioninvitroandinvivo.JVirol79:8698—706.37.WHO.2002.Dengueanddenguehaemorrhagicfever，http://www.who.int/tnediacentre/factsheets/fsi17/en/.38.WHO.1997.Denguehaemorrhagicfever,http://www.who.int/csr/resources/publications/dengue/Denguepublication/en/index,html.所有參考的所有出版物被全文并入作為參考。已經(jīng)參考本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解可對(duì)其進(jìn)行更廣泛的改變。本發(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求書進(jìn)行限定。權(quán)利要求包含藥學(xué)可接受的載體和由以下通式I表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物其中R1和R2獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，炔基，或未被取代的或被取代的環(huán)烷基、芳基烷基、芳基，或者，R1和R2可一起形成被取代的或未被取代的環(huán)，其在環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；和Ar為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；所述環(huán)烷基、芳基烷基和芳基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷基硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，磺酰胺和巰基。F2008800170490C00011.tif2.權(quán)利要求1的組合物，其中R1是乙基。3.權(quán)利要求1的組合物，其中R2是乙基。4.權(quán)利要求1的組合物，其中Ar是被一取代的苯基。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述被一取代的苯基是酰胺基_苯基。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述酰胺基-苯基選自異丁酰胺基苯基，對(duì)-[2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)—乙酰胺基]-苯基和對(duì)-[2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基)-乙酰胺基]-苯基。7.權(quán)利要求1的組合物，其中Ar是被二取代的苯基。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述被二取代的苯基具有一個(gè)為酰胺基的取代基和另一個(gè)為甲氧基的取代基。9.權(quán)利要求8組合物，其中所述被二取代的苯基是間_苯基_乙酰胺基_對(duì)_甲氧基苯基o10.權(quán)利要求8組合物，其中被二取代的苯基是間_(3-甲基-丁酰胺基)_對(duì)_甲氧基苯基o11.權(quán)利要求1的化合物，其中式I的化合物選自N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(4-氧代-411-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；^(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-異丁酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪_3-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；鵢苯基)-2-(4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶_3-基)-乙酰胺；2-(6-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-N-[4-(異丙基_甲基_氨磺?；?_苯基]_乙酰胺；2-(7-氟-4-氧代-4H-喹唑啉_3_基)_N_[4-(異丙基_甲基_氨磺酰基)_苯基]_乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(1，4-二氧代-3，4-二氫-1H-酞嗪-2-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(1，3-二氧代-IH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；鵢苯基)_2_(5，6-二甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶_3-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(6-乙基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；?2-甲基-苯基)-2-(7-硝基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-2-(l，3-二甲基-2，6-二氧代-l，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-乙酰胺^-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-丁酰胺^-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；1-[2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-磺酸二乙基酰胺；N-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；N-[4-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-2-(4-氧代-4H-喹唑啉_3_基)-乙酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-2-(4-氧代_4H_苯并[d][1，2，3]三嗪_3-基)_乙酰胺；和戊酸(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)_酰胺。12.權(quán)利要求1的組合物，其中式I的化合物是N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺。13.治療或預(yù)防病毒感染或其相關(guān)疾病的方法，包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的下式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1和R2獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，炔基，或未被取代的或被取代的環(huán)烷基、芳基烷基、芳基，或者，R1和R2可一起形成被取代的或未被取代的環(huán)，其在環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；和Ar為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基；所述環(huán)烷基、芳基烷基和芳基的取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卣素，全氟烷基，全氟烷氧基，羧基，氰基，硝基，酰胺基，酰胺基烷基，甲酰胺，烷基硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，磺酰胺和巰基。14.權(quán)利要求13的方法，其中R1是乙基。15.權(quán)利要求13的方法，其中R2是乙基。16.權(quán)利要求13的方法，其中Ar是被一取代的苯基。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述被一取代的苯基是酰胺基_苯基。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述酰胺基_苯基選自異丁酰胺基苯基，對(duì)_[2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺基]-苯基和對(duì)-[2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，2，3]三嗪-3-基)-乙酰胺基]-苯基。19.權(quán)利要求13的方法，其中Ar是被二取代的苯基。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述被二取代的苯基具有一個(gè)為酰胺基取代基和另一個(gè)為甲氧基的取代基。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述被二取代的苯基是間_苯基_乙酰胺基_對(duì)_甲氧基苯基o22.權(quán)利要求20的方法，其中被二取代的苯基是間_(3-甲基-丁酰胺基)_對(duì)_甲氧基苯基o23.權(quán)利要求13的方法，其中式I的化合物選自N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(4-氧代-411-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；^(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-異丁酰胺；N-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-2-(4-氧代-4H-苯并[d][l，2，3]三嗪_3-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；鵢苯基)_2-(4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酰胺；2-(6-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)_N-[4_(異丙基_甲基_氨磺?；?_苯基]_乙酰胺；2-(7-氟-4-氧代-4H-喹唑啉_3_基)_N_[4_(異丙基_甲基_氨磺酰基)_苯基]_乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(1，4-二氧代-3，4-二氫-1H-酞嗪-2-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(1，3-二氧代-IH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺酰基_苯基)_2_(5，6-二甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酰胺；N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)_2-(6-乙基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；?2-甲基-苯基)-2-(7-硝基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-2-(l，3-二甲基-2，6-二氧代-l，2，3，6-四氫-嘌呤-7-基)-乙酰胺^-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-丁酰胺^-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁酰胺；N-(5-二乙基氨磺?；鵢2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；1-[2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙?；鵠-2，3-二氫_1H_吲哚-5-磺酸二乙基酰胺；N-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；N-[4-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-2-(4_氧代_4H_喹唑啉_3_基)-乙酰胺^-(5-二乙基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-2-(4-氧代-4H-苯并[d][l，2，3]三嗪_3-基)_乙酰胺；和戊酸(5-二乙基氨磺?；鵢2-甲氧基-苯基)_酰胺。24.權(quán)利要求13的方法，其中式I的化合物是N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺。25.權(quán)利要求13的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。26.權(quán)利要求13的方法，其中病毒感染是黃病毒感染。27.權(quán)利要求26的方法，其中黃病毒選自登革熱病毒、西尼羅河熱病毒、黃熱病病毒、日本腦炎病毒和由蜱傳播的腦炎病毒。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述病毒感染與選自以下的病況相關(guān)登革熱，黃熱病，西尼羅河熱，圣路易腦炎，丙型肝炎，墨累河谷腦炎和日本腦炎。29.權(quán)利要求27的方法，其中所述病毒是登革熱病毒。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述登革熱病毒選自DEN-1，DEN-2，DEN-3和DEN-4。31.權(quán)利要求26的方法，其中所述病毒感染與登革熱有關(guān)。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述登革熱選自典型登革熱，登革熱出血熱綜合征和登革熱休克綜合征。33.權(quán)利要求13的方法，還包括共同給予至少一種選自抗病毒藥、疫苗和干擾素的藥劑。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述抗病毒藥是利巴韋林。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述抗病毒藥是西多福韋。36.權(quán)利要求33的方法，其中所述干擾素是聚乙二醇化干擾素。全文摘要本發(fā)明公開了用于治療病毒感染的化合物、方法和藥物，通過給予治療有效量的某些化合物進(jìn)行。還公開了制備化合物的方法以及使用化合物及其藥物組合物的方法。特別地，公開了治療和預(yù)防病毒感染諸如由黃病毒引起的病毒感染，所述黃病毒包括但不限于登革熱病毒，西尼羅河熱病毒，黃熱病病毒，日本腦炎病毒和由蜱傳播的腦炎病毒。文檔編號(hào)A61K31/519GK101743008SQ200880017049公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2007年5月23日發(fā)明者丹尼斯·E·赫魯比,切爾西·M·伯德,戴冬成,托維·博爾肯,羅伯特·喬丹申請(qǐng)人:西佳技術(shù)公司